陈克秀医生的科普号

2024年1月1日起，新版国家医保目录生效。新版目录中，肺癌领域的多个备受瞩目的创新药物和新适应症被纳入。其中包括全球首个获批针对EGFR突变肺癌TKI耐药后治疗的PD-1抑制剂信迪利单抗，其新增适应症被纳入医保目录，成为其第七项医保适应症。这也意味着EGFR突变的非小细胞肺癌患者，在靶向治疗耐药后还可以从免疫治疗中获益，并能享受医保报销，进一步提高了创新治疗的可及性。“阻断这条路，我们就换另一条路走，路路通罗马”，免疫治疗为靶向药物耐药的患者再延生存。2022年国家癌症中心报告显示，肺癌年发病人数约82.8万，居恶性肿瘤发病率与死亡率之首。其中非小细胞肺癌占80%-85%，而表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性患者在非小细胞肺癌中占比40%-55%。EGFR突变阳性非小细胞肺癌的标准治疗是EGFR-TKI靶向治疗，但耐药问题一直是难题。单纯EGFR突变患者阻断EGFR通路后，肿瘤会停止生长，但EGFR可能再次突变或旁路激活，导致原发或继发耐药。尽管靶向药物不断迭代，疗效逐渐提升，但仍无法避免耐药性的出现。那么对于这部分患者，如何能够进一步延长生存期呢？以信迪利单抗免疫治疗为主的综合治疗方案，结合化疗和抗血管靶向治疗，成功为EGFR突变阳性患者带来更佳生存效果。此方案能显著抑制肿瘤进展，相比标准化疗，联合治疗方案的中位无进展生存时间明显延长。创新药物医保落地，为患者带来治疗新选择的同时提高药物可及性2024年1月1日起，新版医保目录实施，多种肺癌创新药纳入其中。我们医生考虑治疗方案时主要考虑疗效、副作用和价格，信迪利单抗在这方面具有综合优势。纳入医保后，可报销80%，新医保目录进一步减轻患者经济负担。二十年前，肺癌晚期5年生存率仅为3%-4%，但近十几年创新药研发取得显著进展，生存率提升至20%甚至接近30%。尽管仍有提升空间，但已取得巨大进步。相信，在未来会有更多的药物供给肺癌患者使用，价格也会让我们普通老百姓能够接受。

在淋巴瘤的病理学分类中，没有小B细胞淋巴瘤这个分类。只是从形态学上而言，将小B细胞淋巴瘤归纳为一组与弥漫大B细胞淋巴瘤相对的、主要由中小B淋巴细胞构成的肿瘤。小B细胞淋巴瘤包括滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤和淋巴浆细胞淋巴瘤等。临床实践中各种不同类型小B细胞淋巴瘤的诊断常会遇到困难，而诊断正确与否直接关系到治疗的时机、治疗方案的选择和预后的评估。治疗方案可按照淋巴瘤进行，包含化疗、放疗、特异性靶向治疗和免疫治疗，及干细胞移植。1、化疗：大多数的淋巴瘤患者都要进行化疗，即使用化疗药物进行治疗。常用的有CHOP方案，即注射用环磷酰胺+注射用盐酸多柔比星+注射用硫酸长春新碱+醋酸泼尼松龙注射液。DHAP方案，即地塞米松注射液+高剂量注射用阿糖胞苷+注射用顺铂等，具体应由肿瘤科或血液科专科医生根据患者的具体情况选择；2、放疗：部分淋巴瘤患者会采取放疗，尤其对于病灶比较局限的情况下，放疗甚至可以达到临床治愈的疗效。多数小B细胞淋巴瘤都对放射线高度敏感，因此治疗效果往往明显。但是患者是否适合放疗，要采取何种放疗方式，需要肿瘤放疗科医生根据患者的影像资料进行判断，比如体外照射、腔内放疗等；3、特异性靶向治疗和免疫治疗：常用的药物是西妥昔单抗注射液，针对存在CD20表达的淋巴瘤，并且和化疗联合使用。除此之外，还有泽布替尼胶囊、伊布替尼胶囊、盐酸昂丹司琼注射液等免疫靶向治疗方式，具体要根据患者的分子病理学特征选择合适的药物；4、干细胞移植：主要是指自体造血干细胞移植，这种治疗方式风险较大，但在一部分高危侵袭性淋巴瘤中仍有着较重要的作用。通过联合化疗、西妥昔单抗等治疗，可提高干细胞移植治疗淋巴瘤的成功率。总之，小B细胞淋巴瘤的治疗方案复杂，一定要结合肿瘤的具体类型、患者自身的情况等多种因素分析制定，而且在整个治疗过程中往往会采取多种联合治疗方案。小B细胞淋巴瘤的诊断小B细胞淋巴瘤是一组与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相对的，主要由中、小B淋巴细胞构成的肿瘤。小B细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的46.3％，B细胞淋巴瘤（BCL）的56.7％，包括：滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤（NMZL）、结外黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（MALToma）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）等。2008年WHO恶性淋巴瘤分类将这几种淋巴瘤都归于各自具有临床表现、形态学、免疫表型、遗传学特点的独立疾病。临床实践中各种不同类型小B细胞淋巴瘤的诊断常会遇到困难，而诊断正确与否直接关系到治疗的时机、治疗方案的选择和预后的评估。本文就各种小B细胞淋巴瘤的临床表现、细胞形态、免疫表型、遗传学特征进行总结。　　一、小B细胞淋巴瘤的共同特征　　以中老年发病多见，临床进展缓慢，呈惰性临床经过（MCL除外），但可向侵袭性淋巴瘤转化，治疗后可缓解，但难以治愈。形态学以小的成熟淋巴细胞为主，部分可以出现中等大小淋巴细胞。免疫表型以表达成熟B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）单一轻链（k或l）为特征。都具有免疫球蛋白重链（IgH）或/和轻链（IgL）基因重排。　　二、FL　　FL是一种较常见的惰性NHL，来源于淋巴结的生发中心，中位发病年龄约60岁，20岁以下罕见。多数患者诊断时即处于晚期（Ⅲ/Ⅳ），主要侵犯淋巴结、脾和骨髓，偶尔累及外周血，极少数累及胃肠道和皮肤等结外器官。　　FL细胞形态特点是滤泡中心细胞和中心母细胞增生，多为滤泡样生长方式，也可有弥漫区域，常伴硬化。根据滤泡多少可分为滤泡为主性（滤泡>75％）、滤泡和弥漫性（滤泡25％~75％）和弥漫性（滤泡25％）。中心细胞小至中等大小，伴有裂的细胞核；中心母细胞较大，核圆，数个核仁靠近和摸下，胞质少、嗜碱性。FL大多数以中心细胞为主，存在少量中心母细胞。根据母细胞数量的多少（包括滤泡母、生发中心母及免疫母细胞），将FL分为3级：1级为每个高倍镜视野可见0~5个中心母细胞；2级为6~15个中心母细胞；3级为15个以上中心母细胞，FL3级可以进一步分为3a和3b，3b表现为中心母细胞呈片状分布并且缺乏中心细胞（以标准物镜为准）。　　FL细胞表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，生发中心抗原CD10、BCL2和BCL6阳性。结合CD5阴性和CD10阳性可以和SLL相鉴别；CD5和cyclinD1阴性和CD10阳性可以和MCL相鉴别。BCL-2只能用于鉴别肿瘤性滤泡和反应性滤泡（反应性滤泡BCL-2阴性），但不能用来区别FL和其他小B细胞淋巴瘤。　　FL主要的细胞遗传学异常为t(14；18)(q32；q21)或变异性t(2；18)和t(18，22)[可以进行荧光原位杂交(FISH)检测]，由此产生的Bcl-2/IgH融合基因，引起BCL-2蛋白的过度表达，见于85％~90％FL。但还有10％的FL即使存在t(14；18)也不表达BCL2蛋白，因此不能将BCL2的表达作为FL的诊断指标。BCL6是一种转录抑制因子，在FL中的高表达可以和反应性淋巴细胞、其他小B细胞淋巴瘤鉴别，BCL6也是FL最有意义的标记。　　三、MCL　　MCL多呈侵袭性，预后不良。中位发病年龄约60岁，男s女=2~4s1。多数患者诊断时即处于晚期（Ⅲ/Ⅳ），大多表现为全身淋巴结肿大，结外播散常见（口咽环、消化道、骨髓、外周血）。　　MCL细胞由形态单一的小至中等大的淋巴细胞构成，核边缘明显不规则或有切迹，类似于生发中心的中心细胞，染色质致密，核仁不明显，胞质较少。生长方式有多种，包括：套区生长（即围绕反应性滤泡生长）、不明显结节状生长和弥漫性生长。MCL缺乏胞质嗜碱性的转化大细胞和由幼淋巴细胞和副免疫母细胞组成的增殖中心，且不伴有浆细胞分化。少数形态学亚型类似原始细胞（母细胞变异型，细胞体积较大，染色质分散，有小核仁，胞质少）或者多形细胞。极少数形态学类似SLL细胞，甚至免疫表型为CD5阳性、CD23阳性，故cyclinD1阳性或t(11；14)(q13；q32)至关重要。　　MCL免疫表型表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，同时表达CD5和cyclinD1，CD10、CD23（25％弱阳性）、CD11c和BCL6常阴性。CD20、CD79b和sIg表达比SLL强，且CD23阴性或弱阳性、CD11c阴性，可以与SLL相鉴别。　　t(11；14)是MCL特征性的染色体异常。FISH是检测t(11；14)的理想技术（敏感性为80％~100％），常规细胞遗传学检测t(11；14)敏感性为50％~75％，PCR的敏感性仅为30％~50％。极少数患者t(11；14)(q13；q32)阴性。t(11；14)(q13；q32)易位导致cyclinD1mRNA即蛋白过度表达，进而细胞周期功能异常，细胞增殖活性高，所以MCL临床具有较强侵袭性。在母细胞变异型MCL中可有p53基因突变，提示预后较差。　　约5％的cyclinD1阴性MCL，不表达cyclinD1，但表达cyclinD2或cyclinD3，诊断可FISH检测涉及cyclinD2、cyclinD3的融合基因等。MCL细胞核表达SOX11（SOX11-C1单抗）是cyclinD1的主要补充，特别是对于cyclinD1阴性MCL患者的诊断具有重要价值。　　此外，临床还存在惰性MCL（iMCL）[不同于原位MCL(套区无扩张、散在分布t(11；14)淋巴细胞)]，常表现为淋巴细胞轻度增多（白血病表现），且脾轻度肿大，淋巴结无明显肿大，Ki-67低于30％，PET-CT的SUVmax<6，70％~90％免疫球蛋白重链可变区(IGVH)基因有突变，无p53突变，无或低表达SOX11。如何鉴别iMCL目前还没有统一标准。　　四、SLL　　SLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多数患者表现为骨髓和外周血累及，具有慢性淋巴细胞白血病（CLL）的组织形态与免疫表型特征，国际CLL工作组（IWCLL）定义：淋巴结肿大、无淋巴瘤细胞骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞<5×109/L。SLL中位发病年龄60~75岁，男s女=2s1。　　SLL主要由中、小B细胞构成，可以表现为弥漫性肿瘤性小淋巴细胞浸润，期间散在分布一些由幼淋巴细胞和副免疫母细胞构成的灶性淡然区域，即增殖中心。SLL细胞类似或稍大于正常小淋巴细胞，染色质凝块状，核圆或偶尔不规则，可见小核仁。幼淋巴细胞中等大小，核圆，染色质中毒凝集，具有明显的单个小核仁，胞质中等、淡然。副免疫母细胞类似免疫母细胞，但体积稍小，胞质较少、淡染。SLL可伴有浆细胞分化，也可出现高度恶性转化细胞，如免疫母细胞样细胞、中心母细胞样细胞和R-S样细胞。　　SLL典型免疫表型：sIg+（M+/-D）弱表达，CD5+，CD20弱表达，CD23+，CD43+，bcl-6-，CD10-，cyclinD1-。某些SLL表现为不典型免疫表型：CD5阴性或CD23阴性、sIg或CD20强阳性。CD43有利于鉴别SLL与FL，后者常阴性，但MCL也常表达CD43。MCL与SLL一样表达CD5，但CD23阴性。CD200在SLL细胞中高表达，而在其他小B细胞淋巴瘤中表达阴性或低表达。　　由于SLL细胞为相对成熟的淋巴细胞，分裂能力差，常规核型分析难以获得中期分裂相，CpG刺激的染色体核型分析尽管可以将染色体异常检出率提高到近80％，但技术要求高。间期FISH不受细胞是否分裂的影响，是目前国内外最常用的细胞遗传学检测技术，采用FISH与一组探针可以发现大约80％的SLL患者存在细胞遗传学的异常，常见的遗传学异常包括：del(13q14)、+12、del(11q22.3)、del(17p13)、del(6q23)等。一般认为具有单纯del(13q)的SLL患者预后较好，染色体正常和+12预后中等，而具有del(11q)（ATM基因缺失）或del(17p)（p53基因缺失）的SLL患者预后明显差于染色体正常或单纯del(13q)的患者。　　五、边缘区淋巴瘤（MZL）　　包括NMZL、MALToma和SMZL。NMZL发病年龄相对年轻，女性多见，表现为局部或全身淋巴结肿大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴结外部位和脾脏受累，部分患者可向侵袭性淋巴瘤转化。结外MALToma约占NHL病例的5％，中位发病年龄约60岁，女性发病率稍高于男性。该病经常累及胃肠道、肺、眼附属器、腮腺、乳腺、甲状腺等黏膜组织，临床大多数为I~II期，病变局限，局部治疗能治愈。SMZL以50岁以上多见，男女发病率无差异。在南欧发现此病与HCV感染相关。SMZL最显著的特征为脾大，脾门淋巴结常受累，浅表淋巴结和结外组织常不累及，大多数SMZL患者存在外周血和骨髓受累。1/3患者存在单克隆免疫球蛋白。对于CD5阴性难以分类的B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD），特别是脾脏明显肿大而无淋巴结肿大的患者，应考虑SMZL。　　MZL主要由边缘区细胞（类似中心细胞，但胞质较丰富、淡染）、单核细胞样B细胞、小淋巴细胞、浆细胞以及转化大细胞组成。其中MALToma形态特征为淋巴上皮病变（边缘区细胞浸润上皮）、反应性滤泡即滤泡植入（边缘区或单核细胞样B细胞侵入反应性滤泡）、边缘区细胞和/或单核细胞样B细胞、小淋巴细胞、浆细胞和散在的转化大细胞。NMZL细胞以单核细胞样B细胞为主，中等大小，核圆或稍凹陷，胞质中等量、透明或淡染，常呈滤泡旁和窦性分布。SMZL常累及脾白髓的边缘区，多伴有残留的生发中心和套区，SMZL细胞为成熟小淋巴细胞，无核仁。几乎所有SMZL患者外周血和骨髓均受累，具有特征性的极性绒毛。骨髓活检可见结节样的间质性浸润，该特点有助于排除毛细胞白血病（HCL）。诊断SMZL的最低标准为：①脾组织学+CLL免疫表型积分≤2分；或②如不能获得脾组织学时，典型血液和骨髓形态学+免疫表型+窦内CD20阳性细胞浸润。即脾肿大患者，如不能获得脾组织学时，典型的血液和骨髓表现可以诊断。　　MZL免疫表型为表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，但无特异性抗原表达。CD5、CD23、CD10和CD38阴性，CD5和CD23阴性可与SLL鉴别；cyclinD1和CD5阴性可与MCL鉴别；CD10和BCL6阴性可与FL鉴别。抗体DBA44在SMZL与伴有绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤（SLVL）石蜡包埋样本中多为阳性。SLVL患者可表达CD11c和DBA44，但CD25和CD103阴性，与HCL鉴别。　　MZL无特异性遗传学异常。NMZL和MALToma常见的遗传学异常包括：+3、+18和t(11；18)(q21；q21)/API2-MALT1。SMZL常见的遗传学异常包括：7q21-32缺失占40％以上，+3占17％，涉及7q和17p异常提示预后不良；以IGHV1-2（31％）、IGHV4-34（13％）、IGHV3-23（8％）常见；NOTCH2突变为较特征性的异常，发生率较高（23.1％）。　　六、LPL　　LPL是一种浆细胞样淋巴增殖性疾病，典型肿瘤由小B细胞、淋巴浆样淋巴细胞和浆细胞组成，多累及骨髓、淋巴结和脾脏，但很少累及其他结外部位和外周血。中位发病年龄约60岁，常累及骨髓、淋巴结和脾，表现为全血细胞减少，淋巴结和脾肿大。大多数患者伴有单克隆免疫球蛋白增多，多数为IgM，此时诊断为华氏巨球蛋白血症（WM），并出现高黏滞综合征（HVS）。　　LPL由小淋巴细胞、淋巴浆细胞样淋巴细胞（胞质多、嗜碱性，似浆细胞，核似淋巴细胞）和浆细胞组成，LPL细胞可以弥漫分布（无增殖中心），也可呈滤泡旁和窦性分布。部分胞质内（Russell小体）或者细胞核内（Dutcher小体）的PAS阳性的球形包涵体，还可见少量免疫母细胞。　　LPL表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，CD38和CD138阳性，大部分患者不表达CD5、CD10和CD23，但也有10％~20％的患者表达CD5、CD10及CD23。肿瘤细胞表面和一些细胞质中有免疫球蛋白，通常IgM型，也可IgG型，不表达IgD。　　LPL无特异性遗传学异常，6q21-q23缺失是最常见的结构异常，发生30％~50％的患者，但并非是LPL患者的特征性改变，其他遗传学异常包括13q-（10％~13％）、+18（11％~17％），+4（10％~20％）、17p-（7％~10％）。最近有文献报道LPL患者MYD88L265P突变发生率高达90％以上，对LPL的诊断与鉴别诊断可能具有重要的价值。　　七、综合诊断与鉴别诊断　　各小B细胞淋巴瘤的免疫表型及遗传学特征见表1。通过系统的常规病理、免疫表型分析，结合细胞遗传学及分子生物学检测可以对绝大多数小B细胞淋巴瘤进行诊断与鉴别诊断，但在临床工作中，仍有极小部分小B细胞淋巴瘤不能明确分类，这类患者的生物学行为及其治疗等有待进一步研究。　　小B细胞淋巴瘤的诊断在强调传统细胞形态学重要性的基础上，提倡结合免疫表型、细胞遗传学、分子生物学以及疾病临床特征的综合诊断模式，同时随着二代测序和芯片等高通量技术的出现，将进一步完善和丰富小B细胞淋巴瘤诊断体系。苯达莫司汀说明书【适应症】苯达莫司汀（bendamustine）适用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤。【用法用量】苯达莫司汀（bendamustine）可单独(单药治疗)或与其他药物合用，以不同剂量注入静脉30-60分钟。苯达莫司汀（bendamustine）治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）：100mg／㎡静脉输注，输注时间超过30分钟，第1、2天用药，28天一个疗程，进行6个疗程。苯达莫司汀（bendamustine）治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）：120mg/㎡静脉输注，输注时间应超过60分钟，第1、2天用药，21天为一个疗程，共进行8个疗程。苯达莫司汀（bendamustine）治疗多发性骨髓瘤：苯达莫司汀在第1天、第2天静脉输注120-150mg/㎡（根据身高和体重）；泼尼松（Prednisone）在第1-4天静脉输注60mg/㎡（根据身高和体重）；3周后重复循环至少6次。【不良反应】苯达莫司汀常见不良反应包括有：外周水肿/疲劳/头痛/头晕/失眠/皮疹/脱水/恶心/腹泻/口腔炎/淋巴细胞减少/白细胞减少/中性粒细胞减少/血清胆红素升高等等。【注意事项】服用苯达莫司汀（bendamustine，Treanda）进行治疗可能会导致骨髓抑制。骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少和贫血）是一种常见的毒性反应；患者在治疗期间若出现这种症状，可能需要延迟治疗或减少剂量；患者应经常监测血细胞计数（最低点通常发生在治疗的第三周）。服用苯达莫司汀（bendamustine）进行治疗可能会导致肝毒性。并且在该药品的实验中已报告严重和致命的肝损伤病例，通常在开始苯达莫司汀治疗的前3个月内。一些患者的混杂因素包括联合治疗、进展性疾病或乙肝再激活。患者应监测肝功能。服用苯达莫司汀（bendamustine）进行治疗可能会导致低钾血症：在该药品的实验中已报告有低钾血症；密切监测心脏病患者的钾。肿瘤靶点—CD201、介绍：CD20是一种跨膜磷蛋白，对B淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞高表达：超过95%的B淋巴细胞瘤都有CD20的表达，因此，CD20被认为是一个治疗B细胞恶性肿瘤及自体免疫疾病的重要靶点。其在正常B淋巴细胞表面也有表达，虽然攻击带有CD20蛋白的肿瘤细胞的同时，也会误杀正常B细胞，但副作用相对可控（只在少量正常B淋巴细胞，而在造血干细胞、原始B淋巴细胞、正常血细胞以及其他组织上不表达）CD20单抗自上世纪90年代问世以来，迅速成为治疗某些非霍奇金淋巴瘤特定类型的标准方案，延续至今。2、作用机制先在体外利用CD20做抗原定制一批抗体，抗体会依赖多种机制：细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）：也就是利妥昔结合到癌细胞上后，给人体的NK细胞等免疫细胞指明杀伤目标，由它们解决掉癌细胞；补体依赖细胞毒作用（CDC）：利妥昔与一部分补体结合后，激活一系列由补体主导的机制，在癌细胞表面形成攻膜复合物，将癌细胞的细胞膜打碎；被利妥昔“黏上”的癌细胞，增殖分裂也会受限，甚至有可能直接凋亡，这是第三种杀伤机制；利妥昔结合引发的癌细胞周期、代谢路径等等变化，可以增强化疗药物对癌细胞的杀伤力。3、适应症：B细胞来源的肿瘤，如霍奇金淋巴瘤，每年新发病人数超过50万；恶性淋巴瘤，最常见的血液系统恶性肿瘤，是我国发病率和死亡率较高的十大恶性肿瘤之一，且近年来发病率呈上升的趋势，可分为HL、NHL（非霍奇金淋巴瘤）两类。国内NHL最常见的类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，约占40~50%（西方国家约30~40%）。DLBCL属于中度恶性到高度恶性的侵袭性淋巴瘤，进展较快，若不经治疗患者生存时间仅几个月。在淋巴瘤领域有得DLBCL市场者得天下这一说法；滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见的淋巴瘤类型，其发生率占NHL的25%，占惰性淋巴瘤的70%。iNHL具有发展缓慢病程长、易复发的特点，因此临床治疗以延缓复发，延长缓解期，提高生存质量为主要目标。自身免疫疾病，包括多发性硬化症、类风湿关节炎等，因为，涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中也会表达CD20蛋白，中国的硬化症患者规模：2016年数据显示，全球MS患病人数约222万，自1990年增长了10.4%，其中中国大陆MS患病人数超10万。CD20×CD3双抗的临床试验更多为联合用药的应用探索，这一点在罗氏的临床开发中得到充分体现，两款抗体与自家CD20单抗（利妥昔单抗或奥妥珠单抗）、CD79b靶点ADC药物Polivy、PD-L1单抗（阿替利珠单抗）、TIGIT单抗以及化疗等搭配成丰富的联用药物组合。

原创赵玉洲赵玉洲手术团队一、经典两药方案1.mFOLFOX6方案：奥沙利铂85mg/m2,静脉输注2小时，第1天输注，q14d。左亚叶酸钙LV400mg/m2，静脉输注2小时，第1天输注，q14d。5-Fu（5-氟尿嘧啶）400mg/m2，静脉推注，第1天推注。然后总量2400mg/m2，输注46-48小时。2.XELOX方案：奥沙利铂130mg/m2,静脉输注2小时，第1天输注，q21d。卡培他滨1.5g/m2，每日两次，口服，第1-14天口服，q21d。3.SOX方案：奥沙利铂130mg/m2,静脉输注2小时，第1天输注，q21d。替吉奥：体表面积＞1.3m2，40mg/m2，每日2次，口服，第1-14天口服，q21d，共1年；体表面积＜1.3m2，20mg/m2，每日2次，口服，第1-14天口服，q21d。二、经典三药方案FLOT方案：多西他赛50mg/m2，静脉输注90分钟，第1天输注，q14d。奥沙利铂85mg/m2,静脉输注2小时，第1天输注，q14d。左亚叶酸钙LV400mg/m2，静脉输注2小时，第1天输注，q14d。5-Fu（5-氟尿嘧啶）2600mg/m2，输注46小时），q14d。FLOT方案应在化疗开始前一天、化疗开始第一天、化疗开始后第二天口服地塞米松片，每次10片，每日两次。三、联合PD1方案XELOX方案/SOX方案/FLOT方案＋PD1：PD1用药200mg/m2，静脉输注60min，0.9%Nacl100ml配置，可在化疗前和化疗后用。XELOX方案、SOX方案和FLOT方案同上述常规用药。两药方案一般在2-3个周期后进行评估，三药或联合PD1方案在4个周期后进行评估。新辅助化疗的方案具体应该怎么选择，目前国际上尚无明确定论。

王玉猛NCCN指南解读摘要：结肠癌MSI-H/dMMR肿瘤术后是否需要化疗？-2022V3版NCCN指南解读-（2023-3-7）★一、总结:（注：本文涉及的内容均为结肠癌的术后辅助治疗环节,，若非特别表明均为N0M0情况下）T3，T4伴有MSI-H/dMMR，治疗上直接降级为T1，T2水平结肠癌T分期有T1，T2，T3，T4，临床分期T1-2N0M0为I期；T3-4N0M0为II期；任何T，只要N+为III期；M1为IV期。（见下图）在术后辅助治疗环节，MSI-H/dMMR只对T3，T4肿瘤有意义，即只对II期患者有意义。T3，T4肿瘤要区分MSI-H/dMMR和MSS/pMMR，T3，T4肿瘤伴有MSI-H/dMMR，复发转移几率低，治疗等同于T1，T2肿瘤，不需要化疗，密切监测即可。【dMMR（DeficientDNAMismatchRepair）；d（缺陷）M（错）M（配）R（修复）；（dMMR错配修复缺陷）】★二、NCCN指南算法术后辅助治疗导读导读★三、结肠癌术后辅助治疗通俗解读：T1，T2，T3，T4是四个敌人，对应武力值1,2，3,4级；T3、T4武力强，武力值是3、4级；有缺陷（dMMR）等于有破绽，武力值降到1,2级；武力值减弱敌人可忽略，术后化疗不需要，密切监测，随访观察。反转T3、T4虽然有缺陷（dMMR），但是如果怀里揣着两炸弹（淋巴结阳性，N+），缺陷弥补，武力值恢复，爆表成劲敌，若想打败他，化疗3到6个月。结肠癌术后辅助治疗通俗解读（注释）T1，T2，T3，T4是四个敌人，把T1，T2，T3，T4想象成4个敌人，是患者健康的敌人。对应武力值1,2，3,4级；T1，T2，T3，T4分期不同，预后各不相同，T1，T2复发转移可能性低，术后不需要化疗。T3、T4武力强，T3，T4复发转移可能性大，武力值是3、4级；对患者的威胁大。有缺陷（dMMR）等于有破绽，如果T3，T4伴有MSI-H/dMMR，肿瘤发生转移的可能性降低，对患者健康的威胁减小。武力值降到1,2级；T3，T4伴有MSI-H/dMMR，肿瘤发生转移的可能性降低，武力值减弱敌人可忽略，指南对T3，T4伴有MSI-H/dMMR肿瘤的辅助治疗，推荐参照T1，T2肿瘤对待。术后化疗不需要，术后不需要化疗。密切监测，随访观察。密切监测即可。总结:MSI-H/dMMR只对T3，T4肿瘤有意义，即只对II期患者有意义。反转T3、T4虽然有缺陷（dMMR），T3，T4伴有MSI-H/dMMR的肿瘤，虽然复发转移几率低，但是如果怀里揣着两炸弹（淋巴结阳性，N+），但是一旦出现淋巴结转移（N+），MSI-H/dMMR的“良好本质”就被忽略不计，肿瘤马上变成了“恶魔”，恶性程度等同于MSS/pMMR肿瘤，缺陷弥补，武力值恢复，爆表成劲敌，复发转移的几率变高，若想打败他，化疗3到6个月。术后需要常规化疗，事实上指南对所有T3，T4伴N+的患者一视同仁，一样对待，不再区分MSI-H/dMMR和MSS/pMMR，术后都推荐化疗。附：NCCN指南Discussion相关内容翻译微卫星不稳定性【翻译解读】几个概念【摘自2020CSCO指南】MMR---错配修复蛋白；dMMR---错配修复功能缺陷；pMMR---错配修复功能完整；MSI---微卫星不稳定；MSS---微卫星稳定；MSI-L---微卫星低度不稳定；MSI-H---微卫星高度不稳定；错配修复（MMR）蛋白的检测：免疫组织化学方法检测4个常见MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表达，阳性表达定位于细胞核。任何1个蛋白表达缺失为dMMR（错配修复功能缺陷），所有4个蛋白表达均阳性为pMMR（错配修复功能完整）。微卫星不稳定（MSI）：建议采用美国国家癌症研究院（NCI）推荐的5个微卫星（MS）检测位点（BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250）。判断标准为三级：所有5个位点均稳定为MSS（微卫星稳定），1个位点不稳定为MSI-L（微卫星低度不稳定），2个及2个以上位点不稳定为MSI-H（微卫星高度不稳定）。MSI多由MMR基因突变及功能缺失导致，也可以通过检测MMR蛋白缺失来反映MSI状态。一般而言，dMMR相当于MSI-H，pMMR相当于MSI-L或MSS。NCCN指南要点：●II期结直肠癌患者在术后决定是否辅助化疗时，必须考虑MSI状态。●MSI-H肿瘤发生转移的可能性降低，在分期越晚的患者中发现MSI-H的比例越低。●在II期患者中，MSI-H状态可作为预后标志物，这样的患者预后好。●II期dMMR结直肠癌患者5-FU辅助化疗非但无益，反而有害。然而也有不同的结论，有研究表明dMMR不能预测辅助化疗有益还是有害。●5-FU辅助化疗对III期dMMR结直肠癌患者无害。●对于MSI-H的II期结直肠癌患者组织学低分化不被认为是高风险特征。●NCCN指南专家组的最终意见，II期MSI-H肿瘤患者可能预后良好，不能从5-FU辅助治疗中获益，低危II期MSI-H肿瘤患者不应进行辅助治疗。NCCN指南原文翻译（节选）【1】在决定是否对II期结直肠癌患者进行辅助化疗时，MSI是要考虑的重要因素。MMR基因的突变或修饰（例如，甲基化）可导致MMR蛋白缺失和微卫星不稳定。MSI的肿瘤被归类为MSI-H或MSI-Low(MSI-L)，这取决于所测试标志物的不稳定性程度，而没有这种特征的肿瘤被归类为MSS。具有MMR缺陷(dMMR)的患者在生物学上与MSI-H的患者相同。【2】MMR基因MLH1、MSH2、MSH6和/或PMS2或EpCAM中的种系突变见于林奇综合征患者，占结肠癌病例的2%至4%。据报道，大约19%的结直肠肿瘤发生了体细胞MMR缺陷，据报道MLH1基因启动子的体细胞高甲基化（与MLH1基因失活有关），发生于多达52%的结肠肿瘤。【3】来自PETACC-3试验的数据显示，以MSI-H为特征的肿瘤标本在II期疾病中比在III期疾病中更常见（分别为22%和12%；P<.0001）。在另一项大型研究中，以MSI-H为特征的IV期肿瘤的百分比仅为3.5%。【解读】：结直肠癌期别MSI-H发生率II期22%III期12%IV期3.5%这些结果表明MSI-H（即dMMR）肿瘤发生转移的可能性降低。事实上，大量证据表明，在II期患者中，MMR蛋白表达缺失或MSI-H状态可作为预后标志物预示着更好的结果。相反，错配修复缺陷（dMMR）的“利好”似乎在III期结肠癌中很有限，并且可能因原发肿瘤位置而异。【4】这些研究还表明，MMR蛋白表达缺失或MSI-H的II期患者单独使用氟尿嘧啶类辅助治疗获益减少甚至可能产生不利影响。一项涉及根据MSI状态评估的II期和III期疾病患者的长期随访的回顾性研究表明，MSI-L或MSS的患者通过5-FU辅助治疗改善了结果。然而，MSI-H的肿瘤患者并未显示在手术后5-FU辅助化疗有统计学上的显著获益，相反，比单独接受手术的患者5年生存率更低。同样，另一项来自Sargent等人的辅助试验汇总数据的回顾性研究结果表明，在特征为dMMR的肿瘤中，5-FU辅助化疗似乎对II期患者有害，但对III期患者无害。【5】然而，与Sargent等人的发现相反，最近对QUASAR研究中1913名II期CRC患者（其中一半接受了辅助化疗）的研究表明，尽管dMMR具有预后作用（dMMR肿瘤的复发率为11%vs.pMMR肿瘤的26%），但是它不能预测化疗有益还是有害。最近在CALGB9581和89803试验中对患者进行的一项研究得出了类似的结论。MMR状态可预测II期结肠癌患者的预后，但不能预测辅助治疗（伊立替康+推注5-FU/LV[IFL方案]）的益处或害处。【6】专家组建议对所有有结肠癌或直肠癌个人史的患者进行MMR或MSI检测，以识别林奇综合征患者，以告知转移性疾病患者使用免疫疗法，并为II期疾病患者的决策提供信息。II期MSI-H肿瘤患者可能预后良好，不能从5-FU辅助治疗中获益，低危II期MSI-H肿瘤患者不应进行辅助治疗。应该注意的是，对于MSI-H的II期疾病患者组织学低分化不被认为是高风险特征。

原创医悦汇在临床真实世界对医师最有启发意义的就是病例分享，面对千变万化的病人如果能够抓住临床诊治的核心，那么万变不离其宗，病人是否获得良好的长期生存，往往就在医师的一个关键选择，因此作为肿瘤临床医师不断学习最新知识，不断总结临床经验，用心细致分析病情变化极为重要。我们消化肿瘤团队病床数达到200张，每年收治消化肿瘤1500人次，为我省消化肿瘤病人解除病痛努力拚博，获得广泛好评。本期病例分享，青年医师不约而同选择了自己行医历程中印象深刻的，给病人带来较好疗效的成功病例，我们看到从掌握基础知识出发，推理临床实践和应用，在多线治疗病情仍然进展危害病人生命时，尽可能根据精准医学指导，选择最新的免疫治疗或靶向治疗，使病人峰回路转柳暗花明重获新生。正文如下摘要免疫检查点抑制剂的出现为晚期结直肠癌患者的治疗带来了新的希望。在转移性结直肠癌患者中，高度微卫星不稳定（highmicrosatelliteinstability，MSI-H）/DNA错配修复缺陷（mismatchrepairdefect，dMMR）人群占有5%，MSI-H/dMMR患者是免疫治疗的“敏感人群”。国内外权威指南推荐PD-1单抗单药可有效用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的治疗，但如何进一步提高MSI-H/dMMR患者的疗效和预后仍值得进一步探讨。本文介绍1例RAS野生、dMMR的左半结肠癌患者，经过多线化疗及靶向治疗进展后，四线治疗给予信迪利单抗联合贝伐珠单抗取得了令人惊喜的肿瘤退缩效果，病灶完全消失，持续CR（完全缓解）中，PFS（疾病无进展时间）已经超过17个月，且不良反应轻。本例报道提示，在晚期结直肠癌的治疗中，应结合二代测序基因检测和多学科讨论，为患者争取最合适的治疗，以取得较长的疾病控制时间和长期的生存获益。前言结直肠癌在全球范围带来沉重的疾病负担，据估算，2018年全球有近185万例患者新发结直肠癌，有88万例患者因结直肠癌导致死亡。中国新发结直肠癌病例数超过52万，结直肠癌严重危害我国居民健康[1]。超过半数结直肠癌患者在诊断时已为晚期（Ⅲ～Ⅳ期）[2，3]，预后不佳，存在远处转移的患者5年总生存率(overallsurvival，OS)＜15%[4]。近年来免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICI）在多种恶性肿瘤的治疗中取得了突破性的进展，包括晚期结直肠癌。免疫治疗成为继传统放化疗、靶向治疗之后能为肿瘤患者带来生存新希望的重要治疗手段。目前已有3种免疫检查点抑制剂（PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗、CTLA-4抑制剂ipilimumab）在美国食品和药品监督管理局（FDA）获批用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的治疗。如何采用免疫联合治疗方案进一步提高MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者的疗效是未来的研究重点和方向。病例介绍初步诊断患者男性，61岁，身高167cm，体重63kg，美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeoncologyGroup，ECOG）体能状况评分（performancescore，PS）0分。因腹胀腹痛1月余至南昌大学第一附属医院就诊，无其他不适。吸烟史1包/天，20多年，既往体健，无糖尿病及高血压等慢性疾病，否认家族肿瘤病史。完善术前影像学等检查示降结肠占位，累及浆膜层伴周围淋巴结转移。于2019年11月行机器人辅助下根治性左半结肠癌切除术，术后病理示：（左半结肠）粘液腺癌，侵及全层，溃疡型，肠旁淋巴结21枚，其中2枚可见癌转移（2/21）。免疫组化示：CerbB2（30%2+），MLH1（70%2+），MSH2（-），MSH6（-），PMS2（90%2+）。初诊诊断为：（左半结肠）腺癌，T4N1M0，IIIB期，dMMR。第一次手术后复发2019年8月至12月期间行6周期XELOX方案化疗。辅助化疗接近结束之前，患者出现腹痛腹胀及呕吐等肠梗阻症状，复查影像学CT示肿瘤复发（图1）。为缓解患者梗阻情况，经过多学科讨论外科评估后于2020年1月再次行局部手术切除（腹腔镜下空肠肿瘤切除术+膈肌修补术），术后病理示：（空肠）低分化腺癌，部分为粘液腺癌，肿瘤由浆膜层侵及粘膜层，结合病史考虑结肠来源。（两切断）未见癌累及。手术后，患者的梗阻缓解，腹痛症状较前好转。第二次手术后复发鉴于患者第一次术后辅助治疗期间出现疾病进展，因此第二次术后更改为FOLFIRI方案。1周期化疗后，患者手术区疼痛明显加重，复查影像提示肿瘤再次复发，肿瘤与周围组织无间隙（图1）。复发转移灶NGS检测基因特征：KRAS/NRAS野生、BRAF野生、HER2突变、dMMR、NTRK1突变（图2）。三线治疗予以伊立替康、雷替曲塞联合西妥昔单抗治疗，2周期后复查CT示SD（病灶较前稍增大，图3），但患者疼痛未见缓解，明显加重。后线治疗再次回顾患者的基因检测结果示该结肠癌患者为dMMR，根据国内外权威指南推荐，并与患者充分沟通后，2020年4月给予患者的四线治疗方案为：信迪利单抗（200mg）联合贝伐珠单抗（400mg）。2周期后，患者诉疼痛明显缓解，影像复查为PR（部分缓解）。截止2021年9月，患者已接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗21周期，病灶完全消失，持续CR中（完全缓解，详见图4）。这位RAS野生、dMMR晚期左半结肠癌患者采用免疫治疗联合抗血管靶向取得了非常好的肿瘤退缩效果，肿瘤持续得到缓解，疼痛症状消失，生活质量好。用药期间的不良反应主要为：轻度皮疹、鼻出血等，对症治疗后减轻可耐受。讨论既往MOSAIC研究中结肠癌术后辅助化疗的五年DFS率是58.9%-66.4%[5]。很遗憾，这位患者在术后1年内出现瘤床复发并出现梗阻，MDT会诊讨论后考虑该患者为寡病灶复发，于2020年1月再次局部手术切除，同时行复发病灶的NGS测序结果示：KRAS/NRAS/BRAF全野生型、HER2突变、dMMR、NTRK1突变。因该患者在术后1年内出现肿瘤迅速进展复发，术后辅助化疗XELOX方案则作为一线治疗。二线治疗更改为FORFIRI方案后疾病再次进展。患者既往未使用过西妥昔单抗，三线治疗选择伊立替康、雷替曲塞联合西妥昔单抗，2周期后肿瘤仍有增大。这位dMMR的晚期结直肠癌患者，既往多次化疗及靶向治疗都快速进展，疗效差，后线治疗应如何选择呢？近年来，免疫治疗的快速发展为晚期结直肠癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）的治疗取得了突破性的进展。基于Keynote-164[6]和Keynote-158[7]研究，帕博利珠单抗能给经治的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者带来33%的客观缓解率（ORR），并且有长期生存获益的趋势。此外，Checkmate142研究[8]发现，多线治疗失败后的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者接受纳武利尤单抗治疗后，达到客观缓解的患者有34.8%，持续缓解时间超过12个月。从2017年起，NCCN指南中推荐帕博利珠单抗和纳武利尤单抗为MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者的后线标准治疗。2020年6月的ASCO会议上公布的Keynote-177研究结果，改写了MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的一线标准治疗。该研究评估了帕博利珠单抗对比标准治疗一线治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的疗效和安全性[9]。结果显示：免疫单药组患者的中位PFS较标准化疗组明显延长（16.5个月vs8.2个月，p=0.0002），获得了3年OS率达61%的喜人结果。因此，国内外权威指南一致推荐PD-1抑制剂成为不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗新标准。目前，MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的免疫治疗已经进入了后MSI-H时代，研究者们都在竭力探索如果进一步提高MSI-H人群免疫治疗的疗效，例如选择联合抗血管靶向治疗及局部放疗等。在目前已有的抗血管靶向治疗联合免疫治疗的REGONIVO、REGOTORY、或是肝细胞癌中IMbrave150、ORIENT-32等[10，11]研究中，“免疫”+“抗血管”联合治疗产生了“1+1>2”的抗肿瘤效果。以上研究结果为我们的临床工作带来了重要启迪。结合该患者的病情，DNA错配修复基因状态为缺失型（dMMR），既往分别在2次手术后短时间内复发进展，患者肿瘤生物学行为较差，因此我们采用了联合治疗的方案，即信迪利单抗（200mg）联合贝伐珠单抗（400mg）。2周期治疗后，患者诉疼痛明显缓解，影像复查为PR。4周期后疼痛症状消失，肿瘤完全缓解（CR），患者目前已接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗21周期，病灶完全消失，仍持续CR中，PFS超过17个月。本例晚期结肠癌患者得益于MDT讨论及精准医学的临床实践，多学科强强联手，造福我们的肠癌患者，两次手术后复发，多次进展，在后线治疗中采用免疫治疗联合抗血管靶向治疗，肿瘤获得完全缓解，且不良反应轻，生活质量好，为患者和临床医生提供了一个优化的治疗选择。针对MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者，免疫治疗已是金标准，但仍然需要更多的数据，去进一步提高疗效、扩大适应症，进而提高患者的生存期和生活质量。项晓军、熊建萍点评该病例有如下特点：1、患者对常规化疗属于原发耐药。患者在两次根治术后，分别采用XELOX方案6周期后、及FOLFIRI方案1周期后即出现复发。2、该患者病变位于左半结肠、且KRAS/NRAS/BRAF野生，但是对于含西妥昔单抗的方案也不敏感。3、本例dMMR型患者接受PD-1单抗联合贝伐单抗作为多线后的治疗方案，获得CR，且17个月后仍持续緩解中。研究表明，合并HER-2过表达的RAS野生型的大肠癌患者易对EGFR单抗产生耐药，但HER-2仅是突变、无HER-2过表达不影响EGFR单抗的疗效。本例患者合并HER-2突变，但未发现扩增、且免疫组化的HER-2表达为2+，西妥昔耐药是否与之相关值得商榷。MSI-H/dMMR可以预测PD-1单抗治疗疗效的优势患者。然而在该人群中，如何识别出其中对PD-1单抗无效的患者，或将PD-1单抗联合其他治疗进一步提高疗效（如在MMS型患者中，将PD-1单抗联合化疗，或抗血管药物、或放疗、或其他免疫药物等），该患者选择免疫联合抗血管治疗模式获得较好疗效值得在更多患者中尝试，也丞待更多研究提供出循证依据。参考文献1.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,SiegelRL,TorreLA,JemalA:Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries.CACancerJClin2018,68(6):394-424.2.LiX,ZhouY,LuoZ,GuY,ChenY,YangC,WangJ,XiaoS,SunQ,QianM,ZhaoG:TheimpactofscreeningonthesurvivalofcolorectalcancerinShanghai,China:apopulationbasedstudy.BMCPublicHealth2019,19(1):1016.3.LeeYH,KungPT,WangYH,KuoWY,KaoSL,TsaiWC:Effectoflengthoftimefromdiagnosistotreatmentoncolorectalcancersurvival:Apopulation-basedstudy.PLoSOne2019,14(1):e0210465.4.AsaokaY,IjichiH,KoikeK:PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency.NEnglJMed2015,373(20):1979.5.TournigandC,AndreT,BonnetainF,ChibaudelB,LledoG,HickishT,TaberneroJ,BoniC,BachetJB,TeixeiraL,deGramontA:AdjuvanttherapywithfluorouracilandoxaliplatininstageIIandelderlypatients(betweenages70and75years)withcoloncancer:subgroupanalysesoftheMulticenterInternationalStudyofOxaliplatin,Fluorouracil,andLeucovorinintheAdjuvantTreatmentofColonCancertrial.JClinOncol2012,30(27):3353-3360.6.LeDT,KimTW,VanCutsemE,GevaR,JagerD,HaraH,BurgeM,O'NeilB,KavanP,YoshinoT,GuimbaudR,TaniguchiH,ElezE,Al-BatranSE,BolandPM,CrocenziT,AtreyaCE,CuiY,DaiT,MarinelloP,DiazLA,Jr.,AndreT:PhaseIIOpen-LabelStudyofPembrolizumabinTreatment-Refractory,MicrosatelliteInstability-High/MismatchRepair-DeficientMetastaticColorectalCancer:KEYNOTE-164.JClinOncol2020,38(1):11-19.7.YapTA,NakagawaK,FujimotoN,KuribayashiK,GurenTK,CalabroL,Shapira-FrommerR,GaoB,KaoS,MatosI,PlanchardD,ChatterjeeA,JinF,NorwoodK,KindlerHL:Efficacyandsafetyofpembrolizumabinpatientswithadvancedmesotheliomaintheopen-label,single-arm,phase2KEYNOTE-158study.LancetRespirMed2021,9(6):613-621.8.OvermanMJ,McDermottR,LeachJL,LonardiS,LenzHJ,MorseMA,DesaiJ,HillA,AxelsonM,MossRA,GoldbergMV,CaoZA,LedeineJM,MaglinteGA,KopetzS,AndreT:NivolumabinpatientswithmetastaticDNAmismatchrepair-deficientormicrosatelliteinstability-highcolorectalcancer(CheckMate142):anopen-label,multicentre,phase2study.LancetOncol2017,18(9):1182-1191.9.AndreT,AmonkarM,NorquistJM,ShiuKK,KimTW,JensenBV,JensenLH,PuntCJA,SmithD,Garcia-CarboneroR,SevillaI,DeLaFouchardiereC,RiveraF,ElezE,DiazLA,Jr.,YoshinoT,VanCutsemE,YangP,FarooquiM,LeDT:Health-relatedqualityoflifeinpatientswithmicrosatelliteinstability-highormismatchrepairdeficientmetastaticcolorectalcancertreatedwithfirst-linepembrolizumabversuschemotherapy(KEYNOTE-177):anopen-label,randomised,phase3trial.LancetOncol2021,22(5):665-677.10.FukuokaS,HaraH,TakahashiN,KojimaT,KawazoeA,AsayamaM,YoshiiT,KotaniD,TamuraH,MikamotoY,HiranoN,WakabayashiM,NomuraS,SatoA,KuwataT,TogashiY,NishikawaH,ShitaraK:RegorafenibPlusNivolumabinPatientsWithAdvancedGastricorColorectalCancer:AnOpen-Label,Dose-Escalation,andDose-ExpansionPhaseIbTrial(REGONIVO,EPOC1603).JClinOncol2020,38(18):2053-2061.11.RenZ,XuJ,BaiY,XuA,CangS,DuC,LiQ,LuY,ChenY,GuoY,ChenZ,LiuB,JiaW,WuJ,WangJ,ShaoG,ZhangB,ShanY,MengZ,WuJ,GuS,YangW,LiuC,ShiX,GaoZ,YinT,CuiJ,HuangM,XingB,MaoY,TengG,QinY,WangJ,XiaF,YinG,YangY,ChenM,WangY,ZhouH,FanJ,groupO-s:Sintilimabplusabevacizumabbiosimilar(IBI305)versussorafenibinunresectablehepatocellularcarcinoma(ORIENT-32):arandomised,open-label,phase2-3study.LancetOncol2021,22(7):977-990.

原创点击关注→大道至检e课堂2022dMMR结直肠癌我国是结直肠癌高发国家，根据GlobalCancer2020年数据，全球结直肠癌新发病例约为193万，死亡病例约为93万，而我国结直肠癌发病率位居第2位，新发病例约55万人，死亡率位居第4位1。自从2020年KEYNOTE-177将免疫治疗带入dMMR晚期结直肠癌一线治疗开始，免疫治疗已成为结直肠癌诊疗中非常重要的方案，提高了患者生存获益。接下来我们就盘点一下dMMR结直肠癌的一些治疗进展。错配修复系统及其机制MMR（MismatchRepair）系统是机体内DNA修复机制的一种重要形式，主要作用为防止基因突变、维持基因组稳定性和DNA复制高保真。当MMR基因出现缺陷时，引起细胞DNA错配修复功能丧失，导致自发突变频率增加，癌基因、抑癌基因及肿瘤相关基因突变积累。MMR系统既非癌基因，也非抑癌基因，是另一类肿瘤相关基因2。MMR基因功能主要靠蛋白质来完成，每个蛋白质有同源类似物，人类的主要为MutS和MutL。MutS主要由MSH2+其他一个同源类似物（MSH6或MSH3）组成，MutL由MLH1+其他一个同源类似物（PMS2、MLH3或PMS1）组成。基因所编码的错配修复蛋白可相互作用形成一种多聚复合物，MutS异二聚体主要识别并结合到DNA链的错配区，MutL异二聚体主要在ATP作用下修复DNA错配3（图1）。图1.MMR基因修复机制（图片来源于参考文献3）当MMR基因出现缺陷，则引起MMR功能缺陷，导致MMR蛋白表达缺失，称为dMMR(Deficientmismatchrepair)。另一方面，当MMR修复功能缺失，导致DNA短重复序列的插入或缺失，称为微卫星不稳定(microsatelliteinstability,MSI)。dMMR与MSI均可反应MMR基因状态，两者分别使用IHC及PCR技术进行检测。MMR与结直肠癌MMR对于结直肠癌的临床价值主要表现在3个方面：1.Lynch综合征的筛查与诊断。2.免疫治疗生物标志物。3.指导治疗方案的选择：dMMR/MSI-HⅡ期结直肠癌患者对5Fu产生耐药，dMMR/MSI-HⅡ期结直肠癌术后可不用化疗。不同分期的结直肠癌dMMR亚型占比不同，在Ⅱ期结直肠癌患者中检测到约5%~20%，Ⅲ期为11%，Ⅳ期仅为5%4、5。dMMR晚期结直肠癌免疫治疗进展一线治疗Keynote177开启了dMMR结直肠癌一线免疫治疗的新篇章，该研究是多中心、国际性、开放标签的Ⅲ期研究，在23个国家的193个研究中心进行；入组标准为：MSI-H/dMMRⅣ期结直肠癌；允许患者接受过针对结直肠癌的辅助化疗，但前提是完成时间距离随机分组至少6个月等。研究共计852例患者接受了筛选，307人被随机分配接受帕博利珠单抗治疗（153例患者）或标准化疗（154例患者）；研究主要终点为PFS和OS，次要终点为ORR。实验结果表明：帕博利珠单抗组中位PFS为16.5个月（95%CI,5.4to32.4）vs化疗组8.2个月(95%CI,6.1to10.2)，ORR率分别为43.8%和33.1%。帕博利珠单抗较化疗组PFS2（PFS2为下一次治疗中，从随机化到疾病进展的时间）显著延长，中位54.0个月(95%CI44·4–NR)vs中位24.9个月(95%CI16.6–32.6);HR0·61(95%CI0·44–0·83);p=0·00086。基于该研究，2021年6月15日，国家药监局（NMPA）批准帕博利珠单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌患者的一线治疗，标志着国内肠癌治疗领域正式开启了免疫治疗时代。Checkmate-1427纳入了组织学确诊转移性结直肠癌、检测确认患者为dMMR/MSI-H型及转移性疾病，其中一线治疗组的方案为纳武利尤单抗+伊匹木单抗，结果显示与对照组相比，双免组的ORR为69%(INV评估)vs62%(BICR评估)。HCRNGI14-1868是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究，包括一个安全试验队列，没有随机或盲法，探寻帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌有效性和安全性(无论MMR状态)，结果显示中位PFS为8.8个月。二线及以后KYNOTE-0169是在实体瘤中探寻帕博利珠单抗单药疗效的实验，入组标准为：经治的转移性实体瘤；ECOG：0或1；所有患者需接受过至少1线及以上的治疗；其他癌肿至少接受过1种肿瘤治疗（为dMMR）。实验共分为3组，即：CohortA:dMMR结直肠腺癌；CohortB:pMMR结直肠腺癌；CohortC:dMMR其他癌肿。主要终点为：免疫相关的ORR及20周免疫相关的PFS率。结果如下：该实验以其优秀的结果，于2015年荣登新英格兰杂志，并开启了dMMR肿瘤（包括dMMR结直肠癌）的免疫治疗之路。KEYNOTE-16410扩大了样本量，共纳入了124名结直肠癌患者，评估帕博利珠单抗在既往接受过治疗、不可切除、局部晚期或转移的MSI-H/dMMR结直肠癌的有效性和安全性。结果显示，≥1线及≥2线的客观缓解率均为33%，中位无进展生存期分别为：4.1个月和2.3个月。中位总生存期分别为未达到和31.4个月。KEYNOTE-164验证了帕博利珠单抗在后线dMMR结直肠癌中的疗效。CHECKMATE-14211后线治疗组，后线治疗组主要为纳武利尤单抗及双免联合治疗组，结果显示，纳武利尤单抗组ORR为31.1%，68.9%患者疾病控制超过12周，中位缓解持续时间未达到，34.8%持续反应时间≥12个月。双免联合的ORR为55%。115个患者人群中，78%TMB比基线降低。中位反应时间为2.8个月（1-14个月），94%的患者反应持续时间达到了cutoff，83%的患者对药物的反应持续时间≥6个月。基于该项研究，FDA批准纳武利尤单抗，用于标准化疗后进展的dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者。dMMR结直肠癌免疫新辅助治疗进展结直肠癌新辅助免疫治疗机制新辅助免疫治疗的目的是增强机体对于肿瘤抗原的整体免疫力，其基础是诱导肿瘤早期T细胞的增殖，并通过靶向原发肿瘤中内源性肿瘤抗原水平的升高来减少T细胞功能的损伤。因此，新辅助免疫治疗能够杀死肿瘤细胞，消除微转移，促进术前降期，提高R0切除率和病理缓解率，降低术后复发率12。临床研究进展NICHE13是一项探索性研究，旨在评估调查了非转移结肠癌术前短期应用伊匹木单抗/纳武利尤单抗（联合或不联合塞来昔布）的安全性、可行性、效果以及免疫学相关性。该研究主要纳入Ⅰ-Ⅲ期的结肠腺癌（无论MMR状态），用药方案为伊匹木单抗+纳武利尤单抗，（Group1）和伊匹木单抗+纳武利尤单抗+塞来昔布（Group2）。结果显示：所有(20/20）dMMR患者的肿瘤都有病理学反应。19(5%)名患者达到了病理学显著缓解（残留存活肿瘤≤10%），这些患者中12（60%）名患者达到了病理学完全缓解。NICHE研究揭示了免疫治疗在dMMR结直肠癌新辅助治疗中的疗效。基于此，设计了NICHE2研究。NICHE2是研究者发起的非随机、多中心研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新辅助治疗在dMMR局晚期结肠癌患者中的疗效和安全性。2022年ESMO公布了最新的数据，显示：主要病理缓解（定义为术后标本中残留存活肿瘤≤10%，包括原发肿瘤中pCR，但淋巴结中有残留存活肿瘤的肿瘤）率为95%，pCR（原发肿瘤和淋巴结的残留存活肿瘤均为0%）率为67%。在中位随访13.1个月后，没有患者出现疾病复发。通过NICH1和NICH2研究，我们看到了免疫治疗在新辅助治疗中的确定疗效，这标志着新辅助免疫治疗有可能成为dMMR结直肠癌的标准治疗方法。NRG-GI00214是一项前瞻性的、开放标签的、Ⅱ期随机临床试验，旨在评估全程新辅助治疗用于局部晚期直肠癌的疗效和安全性。研究主要纳入了Ⅱ/Ⅲ期局部晚期直肠癌（LARC），分为对照组和帕博利珠单抗组。结果显示：两组的pCR分别为29.4%和31.9%（P=0.75），临床完全缓解（cCR）分别为13.6%和13.9%（P=0.95）。帕博利珠单抗+放化疗新辅助治疗安全性良好，无预期之外毒性发生，但未能改善患者NAR评分。次要终点（包括PFS和OS）尚未达到。SUMMARY总结与展望免疫检查点抑制剂在肿瘤中的应用非常广泛，自KEYNOTE-177将帕博利珠单抗推至dMMR晚期结直肠癌一线治疗后，免疫检查点抑制剂也开始了在晚期结直肠癌中的辉煌旅程，为更多的患者带来生存获益，同时，研究者们也在不断的向治疗前线探索，以期能在辅助、新辅助治疗中介入免疫检查点抑制剂，从根本上提升患者的生存期。目前免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的成功应用，大部分为dMMR肿瘤，而pMMR肿瘤获益有限，故在临床中，如何精准的区分这两个人群显得至关重要，目前的主要使用的检测方法为IHC或PCR。两者不能相互替代，各有千秋，这对于病理科检测的精准性提出了更高的要求。精准治疗，诊断先行。总之，dMMR结直肠癌的诊疗道路依旧任重道远。参考文献1.ZongshouZheng,SiweiZhang,HongmeiZeng,ShaomingWang,KexinSun,RuChen,LiLi,WenqiangWei,JieHe,CancerincidenceandmortalityinChina,2016,JournaloftheNationalCancerCenter,Volume2,Issue1,2022,Pages1-9.2.LahueRS,AuKG,ModrichP.DNAmismatchcorrectioninadefinedsystem.Science.1989Jul14;245(4914):160-4.doi:10.1126/science.2665076.PMID:2665076.3.Pećina-ŠlausN,KafkaA,SalamonI,BukovacA.MismatchRepairPathway,GenomeStabilityandCancer.FrontMolBiosci.2020Jun26;7:122.doi:10.3389/fmolb.2020.00122.PMID:32671096;PMCID:PMC7332687.4.FanA,WangB,WangX,NieY,FanD,ZhaoX,LuY.Immunotherapyincolorectalcancer:currentachievementsandfutureperspective.IntJBiolSci.2021Sep3;17(14):3837-3849.doi:10.7150/ijbs.64077.PMID:34671202;PMCID:PMC8495390.5.ZaananA,ShiQ,TaiebJ,AlbertsSR,MeyersJP,SmyrkTC,JulieC,ZawadiA,TaberneroJ,MiniE,GoldbergRM,FolprechtG,VanLaethemJL,LeMalicotK,SargentDJ,Laurent-PuigP,SinicropeFA.RoleofDeficientDNAMismatchRepairStatusinPatientsWithStageIIIColonCancerTreatedWithFOLFOXAdjuvantChemotherapy:APooledAnalysisFrom2RandomizedClinicalTrials.JAMAOncol.2018Mar1;4(3):379-383.doi:10.1001/jamaoncol.2017.2899.PMID:28983557;PMCID:PMC5784452.6.DiazLAJr,ShiuKK,KimTW,JensenBV,JensenLH,PuntC,SmithD,Garcia-CarboneroR,BenavidesM,GibbsP,delaFourchardiereC,RiveraF,ElezE,LeDT,YoshinoT,ZhongWY,FogelmanD,MarinelloP,AndreT;KEYNOTE-177Investigators.Pembrolizumabversuschemotherapyformicrosatelliteinstability-highormismatchrepair-deficientmetastaticcolorectalcancer(KEYNOTE-177):finalanalysisofarandomised,open-label,phase3study.LancetOncol.2022May;23(5):659-670.doi:10.1016/S1470-2045(22)00197-8.Epub2022Apr12.PMID:35427471;PMCID:PMC9533375.7.LenzHJ,VanCutsemE,LuisaLimonM,WongKYM,HendliszA,AgliettaM,García-AlfonsoP,NeynsB,LuppiG,CardinDB,DragovichT,ShahU,AbdullaevS,GricarJ,LedeineJM,OvermanMJ,LonardiS.First-LineNivolumabPlusLow-DoseIpilimumabforMicrosatelliteInstability-High/MismatchRepair-DeficientMetastaticColorectalCancer:ThePhaseIICheckMate142Study.JClinOncol.2022Jan10;40(2):161-170.doi:10.1200/JCO.21.01015.Epub2021Oct12.PMID:34637336.8.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02375672?term=NCT02375672&draw=2&rank=19.LeDT,UramJN,WangH,BartlettBR,KemberlingH,EyringAD,SkoraAD,LuberBS,AzadNS,LaheruD,BiedrzyckiB,DonehowerRC,ZaheerA,FisherGA,CrocenziTS,LeeJJ,DuffySM,GoldbergRM,delaChapelleA,KoshijiM,BhaijeeF,HuebnerT,HrubanRH,WoodLD,CukaN,PardollDM,PapadopoulosN,KinzlerKW,ZhouS,CornishTC,TaubeJM,AndersRA,EshlemanJR,VogelsteinB,DiazLAJr.PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency.NEnglJMed.2015Jun25;372(26):2509-20.doi:10.1056/NEJMoa1500596.Epub2015May30.PMID:26028255;PMCID:PMC4481136.10.LeDT,KimTW,VanCutsemE,GevaR,JägerD,HaraH,BurgeM,O'NeilB,KavanP,YoshinoT,GuimbaudR,TaniguchiH,ElezE,Al-BatranSE,BolandPM,CrocenziT,AtreyaCE,CuiY,DaiT,MarinelloP,DiazLAJr,AndréT.PhaseIIOpen-LabelStudyofPembrolizumabinTreatment-Refractory,MicrosatelliteInstability-High/MismatchRepair-DeficientMetastaticColorectalCancer:KEYNOTE-164.JClinOncol.2020Jan1;38(1):11-19.doi:10.1200/JCO.19.02107.Epub2019Nov14.PMID:31725351;PMCID:PMC7031958.11.OvermanMJ,LonardiS,WongKYM,LenzHJ,GelsominoF,AgliettaM,MorseMA,VanCutsemE,McDermottR,HillA,SawyerMB,HendliszA,NeynsB,SvrcekM,MossRA,LedeineJM,CaoZA,KambleS,KopetzS,AndréT.DurableClinicalBenefitWithNivolumabPlusIpilimumabinDNAMismatchRepair-Deficient/MicrosatelliteInstability-HighMetastaticColorectalCancer.JClinOncol.2018Mar10;36(8):773-779.doi:10.1200/JCO.2017.76.9901.Epub2018Jan20.PMID:29355075.12.ZhangX,WuT,CaiX,DongJ,XiaC,ZhouY,DingR,YangR,TanJ,ZhangL,ZhangY,WangY,DongC,LiY.NeoadjuvantImmunotherapyforMSI-H/dMMRLocallyAdvancedColorectalCancer:NewStrategiesandUnveiledOpportunities.FrontImmunol.2022Mar17;13:795972.doi:10.3389/fimmu.2022.795972.PMID:35371084;PMCID:PMC8968082.13.ChalabiM,FanchiLF,DijkstraKK,VandenBergJG,AalbersAG,SikorskaK,Lopez-YurdaM,GrootscholtenC,BeetsGL,SnaebjornssonP,MaasM,MertzM,VeningaV,BounovaG,BroeksA,Beets-TanRG,deWijkersloothTR,vanLentAU,MarsmanHA,NuijtenE,KokNF,KuiperM,VerbeekWH,KokM,VanLeerdamME,SchumacherTN,VoestEE,HaanenJB.NeoadjuvantimmunotherapyleadstopathologicalresponsesinMMR-proficientandMMR-deficientearly-stagecoloncancers.NatMed.2020Apr;26(4):566-576.doi:10.1038/s41591-020-0805-8.Epub2020Apr6.PMID:32251400.14.RahmaOE,YothersG,HongTS,RussellMM,YouYN,ParkerW,JacobsSA,ColangeloLH,LucasPC,GollubMJ,HallWA,KachnicLA,VijayvergiaN,O'RourkeMA,FallerBA,ValicentiRK,SchefterTE,GeorgeS,KainthlaR,StellaPJ,SigurdsonE,WolmarkN,GeorgeTJ.UseofTotalNeoadjuvantTherapyforLocallyAdvancedRectalCancer:InitialResultsFromthePembrolizumabArmofaPhase2RandomizedClinicalTrial.JAMAOncol.2021Aug1;7(8):1225-1230.doi:10.1001/jamaoncol.2021.1683.Erratumin:JAMAOncol.2022Jul1;8(7):1073.PMID:34196693;PMCID:PMC8251652.

以下文章来源于中华肿瘤杂志，作者中华肿瘤杂志中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J].中华肿瘤杂志,2021,43(3):269-2-281.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.摘要肺癌患者脑转移发生率高、预后差、自然生存时间短。近年来，随着外科手术、放射治疗和内科治疗水平的不断提高，肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多，生存时间得以延长。为了及时反映国内外肺癌脑转移治疗的新进展，进一步提高肺癌脑转移患者的规范化治疗水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家编写了《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》，以供临床医师参考。【关键词】肺肿瘤;脑转移;治疗;规范原发性肺癌(以下简称肺癌)是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据国家癌症中心2019年发布的统计数据，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；2015年中国肺癌死亡病例约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡率的第1位。肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1～2个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的生活质量、延长了生存时间。为了进一步规范我国肺癌脑转移患者的治疗，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织全国专家在《中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版)》的基础上，编写了《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》。一流行病学特点脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异，美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果(Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER)数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中为40%～50%，生存2年以上的患者脑转移达60%～80%，是影响SCLC患者生存和生活质量的重要因素之一。二临床表现肺癌脑实质内转移和脑膜转移临床表现有其共性，又各有特点。(一)脑实质转移脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。1．颅内压增高：颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。除这3个主要症状外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。症状常常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。2．局灶性症状和体征：大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征，包括：(1)精神症状：常见于额叶肿瘤，可表现为性情改变、反应迟钝、痴呆等；(2)癫痫发作：额叶肿瘤较多见，其次为颞叶、顶叶肿瘤。可为全身阵挛性大发作或局限性发作；(3)感觉障碍：为顶叶转移瘤的常见症状，表现为两点辨别觉、实体觉和对侧肢体的位置觉障碍；(4)运动障碍：表现为肿瘤对侧肢体或肌力减弱或完全性上运动神经元瘫痪；(5)失语症：见于优势大脑半球语言中枢区转移瘤，可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等；(6)视野损害：枕叶和顶叶、颞叶深部肿瘤因累及视辐射，而引起对侧同象限性视野缺损或对侧同向性偏盲。丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为：对侧的感觉缺失和(或)刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感和记忆障碍。小脑转移瘤的临床表现：(1)小脑半球肿瘤：可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；(2)小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒；(3)肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水和颅内压增高表现。脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪和感觉障碍。根据受损脑神经可定位转移瘤的位置，如第Ⅲ对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对脑神经麻痹则肿瘤位居脑桥；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对脑神经麻痹则肿瘤侵犯延髓。(二)脑膜转移脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。脑膜转移的主要临床表现有：(1)脑实质受累和脑膜刺激表现：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；(2)颅神经受累表现：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；(3)颅内压增高表现(头痛、呕吐、视神经乳头水肿)和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现(智力障碍、步行障碍、尿失禁)等；(4)如同时伴有脊膜播散则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现，这些也有助于脑膜转移的诊断，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等。三辅助检查1．头颅磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)：头颅平扫MRI典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访中均具有重要作用，应作为首选的影像学检查方法。2．头颅计算机断层扫描(computedtomography,CT)：CT平扫时脑转移瘤多表现为等密度或低密度，少数为高密度灶。典型脑转移瘤在增强CT上强化明显，周围可见水肿。CT对于肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访具有重要意义，有头颅MRI检查禁忌证的患者应行CT检查。3．正电子发射计算机断层扫描(positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT)：PET-CT能够评价肿瘤和正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤。由于正常脑组织对18F-脱氧葡萄(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG，简称为FDG)呈高摄取，故FDGPET-CT对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率。4．腰椎穿刺和脑脊液检查：腰椎穿刺可测量脑脊液压力、收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细胞病理学检查，脑转移尤其是脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高，如细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。5．血清肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)、细胞角蛋白片段19(cytokeratinfragment,CYFRA21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCC)等，SCLC具有神经内分泌特征，可有促胃泌素释放肽前体(progastrin-releasingpeptide,ProGRP)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)、肌酸激酶BB(creatinekinaseBB,CK-BB)以及嗜铬蛋白A(chromograninA,CgA)等异常升高。上述肺癌相关的血清肿瘤标志物可作为监测疗效和病情变化的辅助指标。6．分子病理检测：对于腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在进行病理诊断的同时常规进行表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)融合基因和ROS1融合基因检测。如有必要可进行转染时发生重排(rearrangedduringtransfection,RET)融合基因、鼠类肉瘤病毒癌基因(kistenratsarcomariraloncogenehomolog,KRAS)、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B(v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB,BRAF)基因V600E突变、人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)基因突变、神经营养型受体酪氨酸激酶(neurotrophicreceptorkinase,NTRK)融合基因、间质上皮转化(mesenchymaltoepithelialtransition,MET)基因扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变等分子检测。脑脊液标本经细胞病理学诊断后，如发现肿瘤细胞，可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和(或)无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本。四治疗(一)治疗原则肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗(wholebrainradiotherapy,WBRT)、立体定向放疗(stereotacticradiotherapy,SRT)、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。1．NSCLC患者脑转移的治疗：对于无症状的NSCLC脑转移患者，可先行全身治疗：(1)EGFR基因敏感突变阳性的患者优先推荐第三代和第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)治疗，如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；ALK融合基因阳性的患者优先推荐第二代间变性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制剂(anaplasticlymphomakinase-tyrosinekinaseinhibitors,ALK-TKIs)治疗，如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，第一代ALK-TKIs作为可选方案，如克唑替尼；ROS1融合基因阳性患者推荐ROS1酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼治疗。(2)EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性、ROS1融合基因阴性，或上述驱动基因表达状况未知并伴有脑转移的患者，参考《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》。对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者，应积极进行局部治疗。如脑转移瘤数目≤3个，可采用以下治疗方案：(1)手术切除脑转移瘤；(2)SRT；(3)SRT联合WBRT。如脑转移瘤数目>3个，可行WBRT或SRT。2．SCLC患者脑转移的治疗：对于初治无症状的SCLC脑转移患者，可先行全身化疗后再行WBRT；对于有症状的SCLC脑转移患者，应积极行WBRT，预期生存时间>4个月的患者，可采用序贯SRT或同步加量的调强放疗对脑转移灶进行更高剂量的治疗。之前接受过全脑预防照射(prophylacticcranialirradiation,PCI)等WBRT的复发患者，再次进行WBRT时要谨慎评估，或建议对复发病灶进行SRT治疗。(二)外科手术治疗与内科治疗和放疗相比，外科手术具有如下优点：(1)全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；(2)获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；(3)外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。1．外科手术适应证：(1)活检术：明确组织病理和分子病理诊断，以指导下一步治疗。①肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；②肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于诊断；③明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗效果。(2)手术切除：脑转移瘤患者是否适合外科手术切除需考虑肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身状况等，以上因素要单独评估，但手术选择还应整合所有因素，综合权衡。值得注意的是，脑转移的患者均为晚期，手术选择应该谨慎。①脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除。虽为单发，但对放、化疗敏感的病理类型，如SCLC等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和(或)水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术，为下一步放疗或内科治疗争取时间和空间。②多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目≤3个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者同样也能获得满意的治疗效果。>3个脑转移病灶的治疗应首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命的症状和特征时，也应行手术减压。③肿瘤大小：肿瘤最大径>3cm者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径<5mm，尤其位于脑深部(丘脑、脑干等)宜首选放疗或内科治疗；如肿瘤最大径为1～3cm，则根据患者全身状况、手术风险等综合评估，再决定首选手术还是其他治疗。④肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医师的技术可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上较浅表或非功能区的手术致残率高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。2．外科手术方法：(1)手术辅助技术：目前，多模态神经影像技术、神经导航、术中超声以及术中电生理监测等辅助措施能最大限度地减少手术副损伤，对功能区转移瘤手术十分重要。(2)手术入路：①大脑皮质下转移瘤：经皮质入路，环形切开肿瘤表面薄层脑组织，全切肿瘤。但如肿瘤位居功能区，则严禁此术式，应在肿瘤表面皮质或脑沟进行纵向切口，先瘤内分块切除，再全切肿瘤，尽量减少对瘤周脑组织的损伤。②位于脑沟两侧或脑沟深部的转移瘤：经脑沟入路，分开脑沟，在其侧面或底部切除肿瘤。③脑白质深部转移瘤，可经皮质或经脑沟入路切除。④岛叶转移瘤则分开侧裂切除肿瘤。⑤中线部位转移瘤最好经纵裂入路切除。⑥脑室肿瘤则可经胼胝体或皮层入路切除。⑦小脑转移瘤切除则以最短的经小脑实质径路为佳。(3)对于脑膜转移的患者，可植入Ommaya储液囊行脑室内化疗，对合并交通性脑积水的患者，可行脑室-腹腔分流术以降低颅内压、缓解症状，但脑室-腹腔分流术可能增加肿瘤腹腔转移的机会。(4)复发脑转移瘤的再次手术：脑转移瘤术后复发有两种情况：手术残留、肿瘤在原位复发和原发部位以外的新发脑转移瘤，如经肿瘤个数、全身状况等因素整体评估适合手术，则再次手术切除也能够改善患者的生活质量和预后。(三)放射治疗1．WBRT:WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。WBRT对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但因其受正常脑组织的剂量限制，难以根治颅内病变，约1/3脑转移患者WBRT后颅内病变未控，50%脑转移患者死于颅内病变进展。WBRT仅可延迟0.5～1年颅内新发病灶的出现，甚至有的患者在WBRT过程中又出现新的颅内转移灶。在SRT和内科治疗等迅速发展的今天，很多NSCLC脑转移患者生存时间明显延长，脑转移进展时间延迟，即使对于多发性脑转移瘤的患者，约50%亦可避免接受WBRT。因此，对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留待作为挽救治疗手段。WBRT的适应证包括：(1)NSCLC脑转移患者立体定向放射外科治疗(stereotacticradiosurgery,SRS)失败后的挽救治疗；(2)>3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量；(3)NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；(4)对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；(5)广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者发生脑转移时WBRT通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高；(6)SCLC患者既往接受过PCI治疗，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择WBRT。目前总体认为，大部分肺癌脑转移患者WBRT照射剂量和分割方式为30Gy(分10次完成)和40Gy(分20次完成)。对预后差的脑转移患者，如多发、老年患者，可考虑予以20Gy(分5次完成)的短疗程WBRT分割方案。对于初诊肺癌脑转移且未行全身治疗的患者，不建议予以短疗程WBRT，主要考虑该原发肿瘤可能对全身治疗比较敏感，患者可能获得生存获益，短疗程放疗会给患者带来晚期毒性反应。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为全脑40Gy(2Gy/次，分20次完成)、全脊髓36Gy(1.8Gy/次，分20次完成)。治疗中应充分考虑患者的症状、脑转移病灶的数目、脑水肿情况以及对认知功能的影响，合理地选择剂量分割，并结合术后、SRT进行进一步的研究。随着肺癌脑转移患者生存时间的逐渐延长，必须注意到WBRT导致的神经认知功能损伤，主要表现为短期和长期记忆力下降，降低患者的生活质量，这可能与照射诱导海马结构损伤有关。因此，多项研究对保护海马的WBRT进行探索，将海马区最大照射剂量限制在9～16Gy，这样可降低神经认知功能下降的发生率，且治疗后海马区出现转移的概率仅为1.4%～4.5%。Ⅲ期临床研究NRGCC001结果显示，接受WBRT联合美金刚组对比接受海马区保护的WBRT联合美金刚组，颅内中位无进展生存时间和总生存时间差异无统计学意义，但保护海马区组的认知功能障发生率比未保护海马区组减少了26%，且差异有统计学意义。2．SRT：脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗(fractionatedstereotacticradiotherapy,FSRT)和大分割立体定向放射治疗(hypofractionatedstereotacticradiotherapy,HSRT)。2006年，美国放射肿瘤学会(AmericanSocietyforRadiationOncology,ASTRO)和美国神经外科医师协会(AmericanAssociationofNeurologicalSurgeons,AANS)联合定义SRS为单次剂量或者2～5分次的SRT。SRS具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，且对神经认知功能影响小，已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。最初SRS仅推荐用于单发小体积转移瘤的治疗，但随着放疗机器和图像引导设备的日渐先进，SRS与FSRT的适应证越来越广泛。目前，SRT和FSRT治疗的主要适应证为：(1)单发直径4～5cm以下的转移瘤(SCLC除外)的初程治疗；(2)≤4个转移灶的初程治疗；(3)WBRT失败后的挽救治疗；(4)颅内转移灶切除术后的辅助治疗；(5)既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑SRS。RTOG90-05研究探讨了SRS治疗复发性原发脑瘤或脑转移瘤的耐受剂量，以SRS治疗后3个月内发生4～5级或不可逆的3级神经毒性为观察终点，结果显示，SRS的最大耐受剂量在肿瘤最大径≤2cm、2.1～3cm和3.1～4cm时分别为24Gy、18Gy和15Gy；(6)局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗。对于1～4个病灶的脑转移瘤，单纯SRT比单纯WBRT具有生存优势，且能更好地保留认知功能。多项研究结果表明，>5个甚至>10个转移病灶应用SRT作为初程治疗，亦可达到不劣于寡转移灶的局部控制率(diseasecontrolrate,DCR)。因此，SRT在多发脑转移瘤的治疗中展现了越来越大的潜力。不可否认的是，接受单纯SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT，所以对于多发性脑转移瘤患者，初程SRT后需进行密切随访，一般2～3个月复查1次，监测颅内新发病灶的发生情况，并且对患者进行颅内转移风险分层。颅内转移的高危因素包括>4个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积>6cm3以及原发灶诊断和脑转移诊断时间<60个月等，推荐对于高危患者行SRT联合WBRT，反之则行单纯SRT。对于大体积病灶(通常为>3cm)，单次SRS难以达到良好的局部控制效果，且治疗毒性明显提高，因此建议采用FSRT。有研究显示，采用SRS或FSRT或HSRT治疗大体积脑转移瘤的1年DCR为61%～96.6%，不良反应可耐受。FSRT的单次剂量建议3.5～4Gy，总剂量52.5～60Gy。对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗的模式，给予40～50Gy后，休息1～2个月，待肿瘤缩小后再进行补量。由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发，故术后行术区局部调强适形放疗(对术区较大者)或FSRT治疗很有必要，尤其是对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者，包括大体积病灶，术后SRS或FSRT可以达到WBRT联合手术的局部控制效果，同时使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。3．同步加量放疗：对不适合SRS但预期生存时间仍较长的患者，可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)。多个研究显示，采用IMRT或螺旋断层放射治疗技术实现WBRT联合肿瘤病灶同步加量，其疗效优于单纯WBRT，和SRS的差异无统计学意义。如果放疗1个月内的增强MRI检查发现脑转移灶离海马距离>2cm，则可以使用保护海马的同步加量技术，在提高疗效的基础上进一步保护记忆和认知功能。(四)内科治疗1．NSCLC脑转移患者的化疗：尽管传统观点认为，化疗药物由于分子量较大，携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用，但化疗仍然是NSCLC脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段之一。以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合第三代细胞毒类药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。培美曲塞在非鳞NSCLC中有良好的抗肿瘤活性，是非鳞NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组患者的总生存时间(overallsurvival,OS)明显长于自然生存时间。GFPC07-01研究纳入初治NSCLC脑转移患者，应用标准剂量的顺铂联合培美曲塞方案化疗6个周期，化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT，脑转移病灶的有效率(overallresponserate,ORR)为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月。培美曲塞可以成为NSCLC脑转移患者一个有效的治疗选择。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可在人体内转化成有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高DCR、延长OS。替莫唑胺(或联合其他化疗药物)与WBRT序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的DCR，为NSCLC脑转移患者提供新的治疗手段。目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，结果显示，替莫唑胺在NSCLC脑转移患者的治疗中安全、有效，但由于样本量较少，尚需大规模的Ⅲ期临床研究进一步证实。2．SCLC脑转移患者的化疗：化疗是SCLC脑转移患者综合治疗的一种有效手段。含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。对于基线伴脑转移的SCLC患者，有研究显示，伊立替康联合卡铂化疗的颅内ORR为65%，依托泊苷联合顺铂化疗的颅内ORR为37%。因此，建议对于广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者的一线治疗可优先采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。Ⅱ期临床研究结果显示，拓扑替康二线治疗SCLC脑转移患者的颅内ORR为33%。3．分子靶向治疗：靶向治疗是NSCLC脑转移患者的重要治疗手段。(1)表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)：多项研究结果表明，EGFR-TKIs治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，均可获得较好的客观缓解率。而对于NSCLC脑转移患者，不同EGFR-TKIs的颅内缓解情况存在不同程度的差异。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的研究多为回顾性或Ⅱ期临床研究，不同研究间的颅内ORR差异较大，大约为50%～80%。厄洛替尼的血脑屏障渗透率和脑脊液浓度明显高于吉非替尼。但一项回顾性研究对比了厄洛替尼和吉非替尼分别用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的一线治疗，结果显示，两者颅内ORR差异无统计学意义。埃克替尼对比WBRT±化疗分别用于EGFR基因敏感突变NSCLC脑转移患者的Ⅲ期随机对照临床研究(BRAIN研究)结果显示，埃克替尼显著改善了伴有脑转移患者的颅内ORR(分别为65%和37%,P＝0.001)和颅内中位PFS(分别为10个月和4.8个月，HR＝0.56,P＝0.014)。第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达克替尼，在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者后线治疗的颅内ORR为35%，颅内DCR为66%。阿法替尼一线用于EGFR敏感突变型NSCLC脑转移患者的回顾性研究数据显示，颅内ORR为72.9%。LUX-Lung7研究的脑转移患者亚组分析结果显示，阿法替尼对比吉非替尼分别用于基线伴脑转移的EGFR基因敏感突变型NSCLC患者的OS差异无统计学意义。由于ARCHER1050研究中未纳入脑转移患者，因此达克替尼治疗NSCLC脑转移的证据尚缺乏。第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。动物实验结果显示，奥希替尼在脑组织中的分布较吉非替尼和阿法替尼更高，药物的峰浓度(maximumconcentration,Cmax)脑组织/血浆比(brain/plasmacmaxratio)在奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼分别为3.41、0.21和<0.36。FLAURA研究中，脑转移亚组患者的分析结果显示，奥希替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的中位PFS获益明显优于第一代EGFR-TKIs(分别为19.1和10.9个月)。AURA3研究中，脑转移亚组患者的分析结果显示，奥希替尼治疗EGFRT790M突变阳性NSCLC患者的颅内中位PFS(分别为11.7和5.6个月)及颅内ORR(分别为70%和31%)较培美曲塞联合铂类化疗组均明显提高。基于中国NSCLC脑转移患者的APOLLP研究结果显示，奥希替尼对于EGFR-TKIs治疗进展后的EGFRT790M突变阳性的脑转移NSCLC患者的颅内ORR为68.8%，颅内DCR为90.9%。奥希替尼对于脑膜转移的NSCLC患者也显示出了良好的疗效，BLOOM研究结果显示，对于既往应用第一代或第二代EGFR-TKIs治疗后进展且伴脑膜转移的晚期NSCLC患者，后续应用奥希替尼治疗的颅内ORR为62%，颅内缓解时间为15.2个月。AURA系列研究的回顾性汇总分析结果显示，对于具有EGFRT790M突变且脑膜转移的NSCLC患者，奥希替尼治疗的颅内ORR为55%。另外一项针对具有软脑膜转移且EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者的研究结果显示，接受奥希替尼治疗组较其他治疗组(包括其他EGFR-TKIs、化疗、鞘内注射化疗、免疫治疗、全脑放疗等)的OS明显延长(分别为17.0和5.5个月，P<0.01)，且与EGFRT790M的突变状态无关。阿美替尼和伏美替尼为国产第三代EGFR-TKIs，在Ⅱ期关键注册临床研究中均纳入了脑转移患者，阿美替尼治疗EGFRT790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为60.9%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS为10.8个月。伏美替尼治疗EGFRT790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为65.2%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS未达到；其中160mg剂量组的颅内ORR为84.6%，颅内中位PFS为19.3个月。一项Meta分析结果显示，EGFR-TKI联合脑部放疗对比单药EGFR-TKI治疗EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内中位PFS和总体中位OS均明显优于EGFR-TKI单药治疗组(P<0.05)，但是不良反应数据缺失。目前，关于EGFR-TKIs联合WBRT或SRT是否可获益、毒性能否耐受的前瞻性研究结论不甚一致，需要进行更深入的临床研究证实。在临床实践中，部分初治NSCLC脑转移患者服用EGFR-TKIs后原发病灶和脑转移灶同时得到缓解，对这样的患者还应择期适时进行SRT或WBRT。一般脑转移瘤体积越小的患者，采用SRS能获得更好的局部控制和对周围脑组织较小的损伤。(2)间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplasticlymphoma-tyrosinekinaseinhibitors,ALK-TKIs)：ALK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点。NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为5%。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3%～11%。目前，中国已经获批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。早期对于克唑替尼用于ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的治疗效果主要是与化疗进行对比。多项研究结果显示，与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高，但是与二代ALK-TKIs比较，颅内转移病灶的疗效欠佳。阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中，脑转移亚组患者分析结果显示，阿来替尼的颅内ORR为81%，颅内缓解持续时间(durationofresponse,DOR)为17.3个月；克唑替尼的颅内ORR为50%，颅内DOR为5.5个月。此外，一项研究汇总分析了两项克唑替尼耐药后应用阿来替尼治疗的Ⅱ期临床研究中脑转移NSCLC患者的结果，阿来替尼的颅内ORR为64%，颅内DOR为10.8个月。塞瑞替尼的ASCEND系列研究中均纳入不同比例的脑转移患者，颅内ORR为30%～70%。ASCEND7研究入组的患者全部为有症状或进展期的脑转移和(或)脑膜转移ALK融合基因阳性的NSCLC患者，结果显示，无论之前是否接受过克唑替尼治疗或脑部放疗，塞瑞替尼均显示较好的颅内疗效，对于伴脑膜转移的NSCLC患者，颅内ORR为20%。Ⅱ期临床研究结果显示，恩莎替尼用于克唑替尼治疗后进展的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为70%。布加替尼Ⅱ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析结果显示，90mg剂量组用于克唑替尼治疗后进展的脑转移患者的颅内ORR为42%，180mg剂量组的颅内ORR为67%。布加替尼与克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析结果显示，布加替尼组和克唑替尼组的颅内ORR分别为78%和29%。劳拉替尼与克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析结果显示，劳拉替尼组的颅内ORR为82%，颅内CR率为71%；克唑替尼组的颅内ORR为23%，颅内CR率为8%。(3)c-ros原癌基因1酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制剂(c-rosoncogene1receptortyrosinekinase-tyrosinekinaseinhibitors,ROS1-TKIs)：大约1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。克唑替尼为目前中国唯一批准的ROS1-TKI，可以作为NSCLC脑转移患者的治疗选择。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研究的汇总结果显示，恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为55.0%。4．抗血管生成药物：贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的。一项贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果，多项研究表明，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。5．免疫治疗：免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1(programmeddeathprotein-1,PD-1)和程序性死亡受体配体1(programmeddeathligand-1,PD-L1)对于肺癌脑转移有一定治疗效果。回顾性分析结果显示，纳武利尤单抗单药二线及二线以后治疗NSCLC脑转移患者的颅内ORR为9%～28.1%，颅内PFS为2.2～3.9个月，中位OS为7.5～14.8个月。帕博利珠单抗单药一线和一线以后治疗PD-L1≥1%的NSCLC脑转移患者的颅内ORR为29.7%。KEYNOTE-189研究中对脑转移患者的亚组分析显示，与安慰剂联合培美曲塞和铂类相比，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类显著延长了脑转移患者的OS，分别为19.2和7.5个月(HR＝0.41，95%CI为0.24～0.67)。OAK研究对比了阿特珠单抗或多西他赛二线治疗NSCLC患者的疗效，在脑转移的患者中，阿特珠单抗组与多西他赛化疗组的中位OS分别为16和11.9个月，虽然差异无统计学意义，但阿特珠单抗组患者出现新发脑转移灶的中位时间比化疗组明显延长，分别为未达到和9.5个月。因绝大多数肺癌免疫治疗的前瞻性临床研究均排除了脑转移患者，目前PD-1和PD-L1单抗治疗肺癌脑转移的研究多为回顾性分析，这些研究均显示了疗效。6．鞘内注射：鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘内注射给药相比，经Ommaya储液囊给药安全性更好，可避免鞘内注射误将药物注射到硬膜外间隙的风险；对于伴有血小板减少症的患者，可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内注射常用的化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物的同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性、缓解症状。腰椎穿刺时行脑脊液常规、生化和细胞学检查有助于监测疗效并指导治疗。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。(五)对症治疗肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的NSCLC脑转移患者的癫痫发作风险，因此一般仅用于有癫痫发作症状的患者，不做预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。1．甘露醇：20%甘露醇125～250ml静脉注射，依据症状每6～8h1次，同时严密监测血浆电解质和尿量。甘露醇通过提高血浆渗透压，导致包括脑、脑脊液等组织内的水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低颅内压和脑脊液容量及其压力，可用于治疗脑转移瘤引起的脑水肿和颅高压，防止脑疝的发生。既往国内外动物实验和临床研究表明，甘露醇具有暂时性开放血脑屏障、促进化疗药物向患者颅脑病灶渗透、提高颅内血药浓度和疾病缓解率的作用。2．糖皮质激素：糖皮质激素是脑转移瘤周围水肿重要的治疗用药，具有改善肿瘤颅内转移相关症状的作用。其中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。对于没有占位效应的无症状脑转移患者，目前没有足够的证据支持应用激素治疗。对于轻微症状性脑转移患者，推荐使用激素以暂时缓解继发性颅内压增高和脑水肿引起的症状，建议地塞米松的起始剂量为4～8mg/d。有中度至重度占位效应相关症状的脑转移患者，建议提高地塞米松剂量，如16mg/d及以上。手术切除脑转移瘤前应用糖皮质激素可减轻术前和术后脑水肿，放疗时应用糖皮质激素可减轻早期放疗反应。需警惕糖皮质激素的不良反应，防止消化性溃疡、血糖升高等。糖尿病患者必须慎用糖皮质激素。3．利尿剂：呋塞米20～40mg静脉推注，依据颅内压增高程度、临床症状和24h尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。4．抗癫痫治疗：部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫，亦有部分患者在病情发展过程中出现癫痫发作。应根据患者病情适时应用抗癫痫药物，并警惕抗癫痫治疗潜在的副作用，如肝功能异常、认知障碍和共济失调等。五、预后在分级预后系统(gradedprognosticassessment,GPA)的基础上，根据不同原发肿瘤脑转移的差异进一步提出了诊断特异性GPA(diagnosis-specific,DS-GPA)。在DS-GPA中，肺癌脑转移的预后因素包括年龄、卡氏评分(Karnofsky,KPS)、颅外转移和脑转移数目，具体评分标准如表1。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分别为3.02、5.49、9.43和14.78个月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分SCLC患者的中位OS分别为2.79、4.90、7.67和17.05个月。NSCLC和SCLC脑转移患者的中位OS分别为7.0和4.9个月。六随访肺癌脑转移患者诊治后应定期随访并进行相应的检查。检查方法包括病史、体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等，频率一般为治疗后每2～3个月随访1次，病情变化时随时就诊，以根据病情变化采取相应的诊疗措施。本指南参考了国内外权威的肺癌诊疗指南以及最新的研究进展。由于临床实践中肺癌脑转移患者存在较大的个体差异，需根据具体情况决定每位患者的治疗策略，本指南仅供参考。

结直肠癌分期是结直肠癌治疗中非常关键的一环，不同分期的治疗方式和预后都不同；结直肠癌的分期在医学上使用的是TNM分期，通过TNM分期把结直肠癌分为四期，分为别用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期来表示结肠癌的不同状态。接下来铭医严选就跟大家讲讲结直肠癌TNM分期及其对应的I-IV分期。一、什么是结直肠癌TNM分期TNM分期是诊断与治疗结直肠癌的基石，美国癌症联合会（AJCC）在1986年由首次提出，该分期主要是从T（Tumor，肿瘤）、N（Node，淋巴结）、M（Metastasis，转移）三个维度来综合评估结直肠癌的发展阶段。二、结直肠癌TNM分期介绍T原发肿瘤Tx：为原发肿瘤，无法进行评估T0：无原发肿瘤证据Tis：表示为原位癌，是指肿瘤位于上皮内或粘膜固有层，没有突破黏膜肌层T1：表示肿瘤已经发展到了粘膜下层T2：表示肿瘤已经侵犯了固有肌层T3：表示肿瘤已经穿透固有肌层到达浆膜下层，侵犯到了浆膜下或无腹膜被覆的结肠或直肠旁组织T4：表示肿瘤已经侵透脏层腹膜和/或直接侵犯到了其他器官或结构T4a：表示肿瘤已经穿透脏层腹膜表面T4b：表示肿瘤直接侵犯或附着于其他邻近的器官或结构N区域淋巴结人体中有很多淋巴结，淋巴结能够抵御癌细胞的侵袭，但当淋巴结被癌细胞“打败”，那么癌细胞就会“占领”这些淋巴结，开始向远处扩散，也就是说，N分期越高，淋巴结转移的数量就越多。Nx：区域淋巴结不能评价N0：无区域淋巴结转移N1：有1-3个区域淋巴结转移，或无区域淋巴结转移，但存在任意数目的肿瘤结节N1a：1个区域淋巴结转移N1b：有2-3个区域淋巴结转移N1c：无区域淋巴结转移，但在浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植N2：有4个及以上区域淋巴结转移N2a：有4-6个区域淋巴结转移N2b：有7个以上区域淋巴结转移M远处转移结直肠癌到了晚期非常容易发生远处转移，最常见的部位是肝、肺、骨、脑，分期越高代表转移的器官和组织越多。MX：远处转移无法评价M0：影像学检查无远处转移M1：出现远处转移，存在1个或多个远隔部位、器官或腹膜转移M1a：单个器官或部位发生远处转移，无腹膜转移M1b：2个以以上器官或部位发生远处转移，无腹膜转移M1c：腹膜转移，伴或不伴其他部位或器官转移二、结直肠癌TNM分期对应的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期0期结直肠癌：又被称为原位结直肠癌，是结直肠癌的早期阶段。这个时期癌细胞只存在于结肠或直肠的粘膜或内层。I期结直肠癌：这个阶段的肿瘤已经侵犯了结肠壁粘膜层，并开始向粘膜下层或固有肌层扩散，但还未向淋巴结和其他器官扩散和转移。II期结直肠癌：这一阶段主要是看肿瘤的扩散程度以及是否扩散到其他器官，此阶段分为IIA期，IIB期和IIC期。III期结直肠癌：这一分期主要是看肿瘤是否扩散到淋巴结，扩散到了哪里的淋巴结，数量是多少，细分为IIIA期，IIIB期和IIIC期。IV期结直肠癌：这个阶段癌细胞往往已经通过血液和淋巴结开始向全身扩散，最常见就是肺转移和肝转移，此阶段的结直肠癌可以细分为IVA期，IVB期和IVC期。分期对照总结0期对应：Tis、N0、M0I期对应：T1/T2、N0、M0IIA期对应：T3、N0、M0IIB期对应：T4a、N0、M0IIC期对应：T4b、N0、M0IIIA期对应：T1/T2、N1/N1c、M0或T1、N2a、M0IIIB期对应：T3/T4a、N1/N1c、M0或T2/T3、N2a、M0或T1/T2、N2b、M0IIIC期对应：T4a、N2a、M0或T3/T4a、N2b、M0或T4b、N1/N2、M0IVA期对应：任何T、任何N、M1aIVB期对应：任何T、任何N、M1bIVC期对应：任何T、任何N、M1c结直肠癌分期关系着患者后续的治疗方向，针对不同分期选择适合的治疗方式才能延长患者的生存期，提高预后；除分期外，结直肠癌的治疗还与患者身体耐受情况、心理状况、治疗方案风险等因素相关，临床经验丰富的医生能够综合考虑患者情况制定出更适合患者的治疗方案。参考来源：[1]中国临床肿瘤协会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2021[2]cancerColorectalCancerStages

肿瘤分期是临床诊断和治疗的依据，目前常用的方法为TNM分期。第八版的更新再次强调了结直肠癌生物学信息和基因检测的重要性。一、T、N、M定义1T:代表原发肿瘤的情况Tx：原发肿瘤无法评价T0：无原发肿瘤证据Tis：原位癌，黏膜内癌（肿瘤侵犯黏膜固有层但未突破黏膜肌层）T1：肿瘤侵犯黏膜下层（肿瘤侵犯黏膜下层但未累及固有肌层）T2：肿瘤侵犯固有肌层T3：肿瘤穿透固有肌层到达结直肠旁组织T4a：肿瘤穿透脏层腹膜（包括肉眼可见的肿瘤部位肠穿孔，以及肿瘤透过炎症区域持续浸润到达脏层腹膜表面）T4b：肿瘤直接侵犯或附着于邻近器官或结构2N：代表区域淋巴结Nx：区域淋巴结无法评价N0：无区域淋巴结转移N1：有1-3枚区域淋巴结转移（淋巴结中的肿瘤直径≥0.2mm），或无区域淋巴结转移、但存在任意数目的肿瘤结节（tumordeposit，TD）N1a：有1枚区域淋巴结转移N1b：有2-3枚区域淋巴结转移N1c：无区域淋巴结转移，但浆膜下、肠系膜内、或无腹膜覆盖的结肠/直肠周围组织内有肿瘤结节N2：有4枚及以上区域淋巴结转移N2a：有4-6枚区域淋巴结转移N2b：有≥7枚区域淋巴结转移3M：代表远处转移，表示肿瘤扩散到其他部位Mx：远处转移无法评价M0：影像学检查无远处转移，即远隔部位和器官无转移肿瘤存在的证据（该分类不应该由病理医师来判定）M1：存在一个或多个远隔部位、器官或腹膜的转移M1a：远处转移局限于单个远离部位或器官，但没有腹膜转移M1b：远处转移分布于两个及以上的远离部位或器官，无腹膜转移M1c：腹膜转移，伴或不伴有其他部位或器官转移二、结直肠癌TNM分期对应的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期0期结直肠癌：又被称为原位结直肠癌，是结直肠癌的早期阶段。这个时期癌细胞只存在于结肠或直肠的粘膜或内层。I期结直肠癌：这个阶段的肿瘤已经侵犯了结肠壁粘膜层，并开始向粘膜下层或固有肌层扩散，但还未向淋巴结和其他器官扩散和转移。II期结直肠癌：这一阶段主要是看肿瘤的扩散程度以及是否扩散到其他器官，此阶段分为IIA期，IIB期和IIC期。III期结直肠癌：这一分期主要是看肿瘤是否扩散到淋巴结，扩散到了哪里的淋巴结，数量是多少，细分为IIIA期，IIIB期和IIIC期。IV期结直肠癌：这个阶段癌细胞往往已经通过血液和淋巴结开始向全身扩散，最常见就是肺转移和肝转移，此阶段的结直肠癌可以细分为IVA期，IVB期和IVC期。分期对照总结0期对应：Tis、N0、M0I期对应：T1/T2、N0、M0IIA期对应：T3、N0、M0IIB期对应：T4a、N0、M0IIC期对应：T4b、N0、M0IIIA期对应：T1/T2、N1/N1c、M0或T1、N2a、M0IIIB期对应：T3/T4a、N1/N1c、M0或T2/T3、N2a、M0或T1/T2、N2b、M0IIIC期对应：T4a、N2a、M0或T3/T4a、N2b、M0或T4b、N1/N2、M0IVA期对应：任何T、任何N、M1aIVB期对应：任何T、任何N、M1bIVC期对应：任何T、任何N、M1c说明1.Tis包括肿瘤细胞局限于腺体基底膜(上皮内)或黏膜固有层(黏膜内)，未穿过黏膜肌层到达黏膜下层。2T4bT4b的直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段，并得到镜下诊断的证实(如盲肠癌侵犯乙状结肠)，或者位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤，穿破肠壁固有基层后直接侵犯其他的脏器或结构，例如降结肠后壁的肿瘤侵犯左肾或侧腹壁，或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道。肉眼观察到肿瘤与邻近器官或结构粘连分期为cT4b，若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在分期为pT3。3TD淋巴结有转移时，肿瘤种植的结节数目不纳入淋巴结计数，单独列出。4V和L亚分期用于表明是否存在血管和淋巴（LV1），而PN1则用以表示神经浸润。5前缀cTNM代表临床分期，pTNM代表病理分期。两者都用来帮助制定治疗计划。由于病理分期是由术中取得的肿瘤组织确定的，因此病理分期可以比临床分期更好的指导手术后下一步的治疗方案（随访或化疗或放化疗等），也能更准确的预测病人的预后。前缀y用于接受新辅助治疗后的肿瘤分期（如ypTNM），病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0，可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM）。结直肠癌分期图谱

摘要近年来，随着新型靶向药物的应用，靶向治疗已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会以及国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会组织全国多位专家，讨论了结直肠肿瘤靶向药物的规范应用。结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤之一，据估计2016年全国新发结直肠癌病例40.80万例，占全部恶性肿瘤发病的10.04%，居第二位高发恶性肿瘤[1]。2016年中国结直肠癌各个维度的发病世标率均低于高人类发展指数（humandevelopmentindex，HDI）地区的平均水平（合计为18.05/10万，男性为21.65/10万，女性为14.58/10万），高于中HDI地区的平均水平（合计为7.1/10万，男性为8.6/10万，女性为5.7/10万）[2]。约30%的结直肠癌患者在确诊时，已出现远处转移，因肿瘤转移和复发导致死亡的患者高达30%[3]。结直肠癌治疗方法是以手术切除为主，辅以化疗和放疗的综合治疗[4]。近年来，随着化疗药物的进展及靶向药物的应用，转移性结直肠癌患者的生存期得到了显著改善，中位生存期从原来的3.6~6个月延长到24~28个月[5]。化疗的疗效已进入平台期，分子靶向治疗成为改善晚期结直肠癌预后的主要治疗手段。近两年，随着靶向治疗研究与基因分型相关研究的深入，更多靶向药物也在国内外相继获批。分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，为结直肠癌患者带来更好的生存获益。新的靶向药物给患者带来了更多的治愈和生存希望，但同时部分患者可能因治疗而发生不良反应。靶向药物的不良反应与传统化疗不同，同时由于靶点和通路的差异，不同靶向药物的不良反应谱亦不尽相同[6]。靶向药物已经成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。为进一步提高认识并规范晚期结直肠癌靶向药物治疗，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会、国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会基于目前该领域的最新国内外研究成果，反复讨论修订形成《结直肠癌靶向治疗中国专家共识》，总结了靶向药物及其各自的临床应用，同时，介绍了靶向药物使用的注意事项及其不良反应管理，这可能有助于结直肠癌的临床治疗管理。一、概述目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤分子生物标志物的检测结果来选择相应的靶向药物治疗方案，从而提高治疗方案的针对性，最大限度地延长患者的5年生存率。临床上针对结直肠癌靶向治疗主要包括抗血管内皮生长因子及受体（vascularendothelialgrowthfactor/vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGF/VEGFR）为靶点、针对以表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）为靶点的靶向治疗及多靶点激酶抑制剂类药物。（一）作用机制1.以VEGF/VEGFR为靶点的靶向治疗血管再生在许多疾病包括肿瘤的发病机制中具有重要作用，没有脉管系统提供营养的肿瘤最大径不会超过2mm，肿瘤的脉管网络通过肿瘤再生形成，而这个过程是由刺激血管形成因子开启，VEGF通路作为血管再生阶段非常重要的一个因子被广泛研究，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF等5个VEGF家族成员，作为与VEGF酪氨酸激酶受体的配体在内皮细胞中表达，VEGF与受体细胞外区域结合使得受体二聚化引起分子构象发生改变，从而导致受体酪氨酸残基自身磷酸化，这一自身磷酸化激发了一个复杂的系列信号转导通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。目前以VEGF/VEGFR通路为靶点的抗肿瘤血管生成药物包括单克隆抗体与小分子酪氨酸激酶抑制剂两类。国内外批准治疗转移性结直肠癌的单克隆抗体包括贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗。贝伐珠单抗是重组人免疫球蛋白G（IgG）单克隆抗体，具有高度的亲和性，可选择性地与人VEGF-A相结合，阻止VEGF与其受体结合，抵消VEGF生物学作用。阿柏西普是人VEGF受体1和2胞外区结合域与人免疫球蛋白Fc段重组形成的融合蛋白，是一种新的抗VEGF药物，通过与VEGF紧密结合，降低血管通透性，进一步抑制新生血管的生成[7]。雷莫芦单抗是靶向VEGFR-2细胞外结构域并阻断VEGF信号级联的人源化单克隆抗体[8,9]。国内外批准治疗转移性结直肠癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括瑞戈非尼与呋喹替尼。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可同时阻断血管生成（VEGFR1-3，TIE2）、肿瘤生成（KIT，RET，RAF1，BRAF）和肿瘤微环境（血小板衍生生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体），从而使肿瘤的生成、肿瘤新生血管发生以及肿瘤微环境信号传导的维持受到抑制[10]。呋喹替尼是由中国研发的一种具有高度选择性的抗肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性，在细胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制内皮细胞的增殖及管腔形成，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。2.以EGFR为靶点的靶向治疗EGFR表达于普通及恶性上皮细胞，在肿瘤的生物学过程中具有重要作用，在40%~70%结直肠癌细胞中都能检获EGFR的过表达，并且它与结直肠癌转移潜能的增加和生存率的下降都有显著关系。目前美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准的EGFR抑制剂有西妥昔单抗和帕尼单抗。西妥昔单抗为人鼠免疫球蛋白抗体IgG抗体，与EGFR细胞外结合域具有高度亲和性，竞争性抑制内源性配体的结合。西妥昔单抗抗肿瘤活性的机制是多样的，且某些机制尚不清楚。西妥昔单抗能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性，激活凋亡前分子，与化疗或放疗联用具有很强的协同作用。帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，对EGFR细胞外结合域具有高度的亲和性，可以与内源性配体竞争，阻止配体诱导EGFR羧基残端的自身磷酸化和相关的下游信号转导。帕尼单抗主要通过增加凋亡，抑制生长和侵袭以及血管生成和转移发挥抗肿瘤作用。帕尼单抗的适用人群与西妥昔单抗相同。3.其他靶点近年来，结直肠癌靶向治疗领域涌现出一些新的治疗靶点与治疗药物，包括在其他实体瘤中已经得到证实的HER-2、BRAF靶点，以及新兴的靶点神经营养原肌凝蛋白受体激酶基因（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）及KRASG12C。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合拉帕替尼通过对HER-2、HER-3的联合抑制，克服单纯针对HER-2抑制的不足，阻断肿瘤信号传导；此外，新型抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）DS-8201利用曲妥珠单抗偶联TOPO-I抑制剂，可以在曲妥珠单抗耐药后依旧有效抑制HER-2阳性转移性结直肠癌。维莫非尼与康奈非尼可有效抑制BRAFV600E突变，但在结肠癌中BRAF抑制可引起C-RAF通路的激活导致BRAFV600E抑制失败，因此，通过联合上游抗EGFR与下游MEK的共同抑制，可克服负反馈调节达到对BRAFV600E突变的有效抑制。此外，拉罗替尼、恩曲替尼可通过对NTRK融合的抑制作用有效治疗NTRK融合的结直肠癌；KRASG12C抑制剂目前得到了有效的研发，并有望在近两年获得KRASG12C突变结肠癌的批准。（二）批准情况抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、EGFR抑制剂西妥昔单抗、帕尼单抗、BRAF抑制剂康奈非尼、HER-2ADC药物DS-8201、NTRK抑制剂拉罗替尼与恩曲替尼均已获得美国FDA批准上市。贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、西妥昔单抗、拉罗替尼、恩曲替尼已获得国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批准上市。二、疗效预测及影响因素目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤相关分子生物标志物来选择相应的靶向药物治疗方案，从而提高治疗方案的针对性，最大限度地延长患者生存期。这些分子标志物检测对患者预后及靶向治疗疗效有预测作用。（一）结直肠癌靶向治疗疗效相关分子检测及意义1.KRAS/NRAS基因突变检测（具体位点与突变类型）虽然大多数结直肠癌均可检出EGFR高表达，但研究显示，EGFR状态并不能预测抗EGFR单克隆抗体疗效。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游，RAS基因正常情况下为野生型，如RAS发生突变后无需上游EGFR接受胞外信号即可自动活化该信号通路，引起细胞过度增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才可能对抗EGFR单抗治疗有效，建议对所有转移性结直肠癌进行KRAS和NRAS外显子2/3/4位点突变检测。KRAS基因在结直肠癌中突变率约为40%，NRAS突变率约为4%，有RAS基因突变者则不建议采用抗EGFR单抗靶向治疗，不论突变位点均推荐可使用贝伐珠单抗。随着进一步研究发现不同RAS位点突变的结肠癌预后不同，临床上也逐渐开发出针对RAS特定突变位点的特异靶向药物，因此明确具体突变位点也非常重要，尤其是常规治疗失败的患者。KRASG12C突变在结肠癌的发生率为1%~3%[13]，且与患者预后不良有关，国外已上市的抑制KRASG12C突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂如Sotorasib[11]和Adagrasib[12]在难治性晚期结肠癌中单药有效率可达10%~22%，实现了RAS突变型结肠癌靶向治疗的突破。2.BRAFV600E基因突变检测BRAF在结直肠癌中的突变率为10%~20%，其中约90%为BRAFV600E位点突变，占7%~15%，非V600E突变约占2%[13]。在微卫星高度不稳定MSI-H或错配修复蛋白MMR表达缺失dMMR的结直肠癌中，BRAFV600E突变常伴发于MLH1表达缺失或MLH1基因启动区过甲基化，国外报道伴发率约30%~75%[14]，而中国报道约10%[15]。BRAF突变与RAS突变通常为互斥的。BRAFV600E突变通常提示预后不良，荟萃分析提示BRAFV600E突变型转移性结直肠癌患者对抗EGFR单抗耐药相关，因此建议对所有转移性结直肠癌均行BRAFV600E基因检测，检测方法包括聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）、二代测序（next-generationsequencing，NGS）。BRAF非V600E突变结直肠癌在预后及抗EGFR单抗疗效方面与BRAFV600E突变型截然不同，需区别看待，有研究表明非V600E突变结直肠癌整体预后与BRAF野生型相似，也不影响抗EGFR单抗的选择，因此BRAF非V600E突变检测尚不常规开展。3.HER-2检测HER-2过表达在所有结直肠癌中占2%~3%[16]，常见于左半结肠癌、RAS野生型患者，目前认为HER-2过表达状态可能是抗EGFR单抗疗效的负性预测因子[17]，也是指导晚期结直肠癌抗HER-2靶向治疗的生物标志物，本共识推荐在所有转移性结直肠癌中进行HER-2免疫组化检测。结直肠癌HER-2过表达的判断标准主要参考HERACLES研究[18]，要求≥50%肿瘤细胞免疫组化HER-23+或HER-22+且50%肿瘤细胞FISH阳性，随着NGS发展，有研究将NGS检测HER-2基因拷贝数增加也作为HER-2过表达判读标准[19]。对于HER-2过表达的晚期结直肠癌患者，推荐后线治疗抗HER-2治疗。4.其他靶向药物相关的罕见分子靶点检测神经营养原肌凝蛋白受体激酶基因（NTRK）融合在结直肠癌中发生率为0.1%~0.3%，通常存在于MSI-H且RAS/BRAF野生型结直肠癌中[20,21]，对NTRK抑制剂疗效佳，免疫组化检测NTRK蛋白的假阴性率较高，最佳检测方法为NGSRNA或DNA检测，推荐在标准治疗失败的或MSI-H晚期结直肠癌患者中检测。类似的有靶向药物可用的罕见基因变异还有ALK、ROS重排或融合基因，结直肠癌中发生率为0.1%~0.2%，这些基因往往与预后不良相关，经标准治疗失败的晚期结直肠癌患者可推荐检测。此外，一些基因变异可能与常用化疗或靶向药物耐药相关。如错配修复MMR基因是非常重要的修正DNA复制错误的基因，MMR基因功能缺陷常导致微卫星体（microsatellite，MS）的长度发生变化，即微卫星体不稳定（microsatelliteinstability，MSI）。临床上通常采用免疫组化检测四种MMR蛋白表达（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）或采用PCR或NGS方法检测微卫星状态。MMR表达缺失或MSI-H在结直肠癌中的发生率约为15%，在转移性结直肠癌中约占5%，这类肿瘤在早期时通常预后好，而晚期则往往对标准化疗和靶向治疗不敏感，对免疫检查点抑制剂疗效更好，因此推荐在所有结直肠癌进行检测MMR或MSI检测。PIK3CA突变、PTEN缺失发生率分别为15%~20%，可能与EGFR单抗治疗不敏感相关，不作为常规推荐检测；（二）肿瘤原发灶部位解剖上原发灶部位通常以结肠脾曲为界划分为右半肠癌和左半肠癌，左、右半肠癌在发病机制、基因变异谱、肿瘤微环境及预后、靶向治疗疗效等方面均有差异。基于多项大型随机对照临床研究结果，在RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的一线治疗中，抗EGFR单抗在左右半肠癌中疗效不同，在左半肠癌中疗效更优，联合化疗的OS优于贝伐珠单抗联合化疗，而在右半肠癌中抗EGFR疗效更差，大多研究表明OS劣于贝伐珠单抗。因此，在决策一线治疗靶向药物选择时，除了需检测RAS和RAF基因外，在考虑使用抗EGFR疗法之前，还应综合考虑肿瘤原发灶部位。三、临床应用建议所有患者治疗前进行基因检测，检测位点应涵盖KRAS和NRAS基因的第二、三、四外显子及BRAF基因的V600E，有条件者加做HER-2状态和NTRK基因融合的检测。同时建议行4个错配修复（MMR）蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和/或5个微卫星位点BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250的检测。1.一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者，一线治疗靶向药物可选择抗EGFR单抗（西妥昔单抗）或抗血管生成抑制剂（贝伐珠单抗）。需要注意的是，左半肠癌（降结肠、乙状结肠、直肠）与右半肠癌（升结肠、横结肠、盲肠）患者，靶向治疗药物推荐不同。左半肠癌患者，优先推荐西妥昔单抗联合化疗（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ级推荐），贝伐珠单抗方案联合化疗（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ级推荐）。右半肠癌患者，优先推荐贝伐珠单抗联合化疗（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ级推荐）；贝伐珠单抗有禁忌的患者可使用西妥昔单抗联合化疗（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ级推荐）。RAS或BRAF突变型mCRC患者，仅推荐抗血管生成抑制剂（贝伐珠单抗）作为靶向治疗药物（Ⅰ级推荐），化疗方案可选择FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI或FOLFOXIRI。需注意，以上方案适用人群为MSS或MSI-L/pMMR型mCRC。如果患者为MSI-H/dMMR，可使用免疫治疗。转化治疗方案原则上与一线治疗方案一致。患者如可耐受强烈治疗，可优先考虑靶向药物联合FOLFOXIRI方案以增加转化成功率。在转化治疗过程中，应注意评估病灶切除可能性，转化成功时立即行手术切除。2.二线治疗二线靶向药物选择应综合考虑RAS/BRAF基因状态和一线已使用的靶向药物。循证医学证据显示，无论既往是否使用过贝伐珠单抗，二线使用贝伐珠单抗均可获益，故贝伐珠单抗可跨线使用。目前关于西妥昔单抗一线治疗进展后继续跨线使用的数据仍不足，不推荐西妥昔单抗跨线使用。因此，RAS/BRAF野生型mCRC患者，如果一线使用过贝伐珠单抗，二线靶向药物可以选择贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合化疗；如果一线使用过西妥昔单抗，二线靶向药物可以选择贝伐珠单抗联合化疗。RAS或BRAF突变型mCRC患者，二线治疗推荐跨线使用贝伐珠单抗联合化疗。具体化疗方案选择上，一线接受奥沙利铂为主的化疗方案者，二线推荐采用伊立替康为主的化疗。一线接受伊立替康为主的化疗方案者，二线推荐采用奥沙利铂为主的化疗。3.三线及后线治疗一线、二线治疗耐药后，基因状态可能会发生改变，对于有条件的患者建议重新进行基因检测。对于既往接受过标准治疗的mCRC患者，三线可以选用的靶向药物有瑞戈非尼、呋喹替尼、贝伐珠单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶。RAS野生/BRAFV600E突变mCRC患者推荐以下方案：伊立替康+西妥昔单抗+BRAF抑制剂或BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂。HER-2基因扩增或其蛋白产物HER-2过表达的患者，推荐使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗。NTRK融合的mCRC患者，推荐使用NTRK抑制剂。三线治疗后仍进展的患者，鼓励参与临床研究。值得注意的是目前数据显示PD-1抑制剂联合TKI整体ORR在7%~33%，中位PFS在3个月左右，最长达7.9个月，各项研究数据结果并不一致。另外，安罗替尼作为一种我国自主研发的口服抗血管靶向药物，在晚期结直肠癌的一线、二线和三线及以上治疗中都有相关的临床研究，显示出一定的疗效。但以上列举的治疗方案目前证据级别不高，还有待于大型的临床研究进一步提供循证医学证据。四、不良反应1.皮肤毒性应用抗EGFR药物可能引起各种类型的皮肤毒性反应，在应用前和应用过程中应当进行严格评估和正确处理。Wollina[22]的研究发现，西妥昔单抗皮肤反应主要表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥或继发皮肤感染，发生率超过50%皮肤毒性最常见的是皮疹，对于皮疹的护理，可根据皮疹严重程度给予相应的临床处理，合并感染时予抗生素治疗，若经处理后不能缓解的重度皮疹则考虑减量或者停药。手足皮肤反应的处理主要是加强皮肤护理，避免感染、避免压力或摩擦，必要时可使用药物，如尿素软膏或双氟可龙戊酸酯。重度手足皮肤反应经对症处理后仍无缓解的则要考虑减量或停药。另外，患者可通过联合应用维生素K1、维生素B6、COX-2抑制剂等来改善皮肤损伤。2.手足综合征手足综合征容易发生于瑞戈非尼与呋喹替尼治疗过程中，多发生于TKI治疗4周之后，单克隆抗体基本不引起手足综合征。其主要表现为：双侧手掌和足底呈现的红斑，可伴发感觉异常或与感觉异常同时出现的红斑部位皮肤剥脱和疼痛，导致正常活动和行走障碍；区域性皮肤过度角化，尤其是足底部，可伴结茧。手足综合征发生的可能机制尚包括：部分药物由汗液代谢，皮肤反应容易发生于手掌与足底的汗液分泌部位；TKI对VEGFR与PDGFR的抑制导致手足皮肤小创伤的修复困难；TKI对皮肤的直接毒性。患者教育是手足综合征治疗的第一环节，需要让患者在接受TKI治疗前了解手足综合征的发生及临床表现，有利于在症状发生的早期阶段给予治疗。角质溶解乳膏与润肤膏有助于缓解皮肤角质化并保护皮肤，柔软的鞋子与手套可吸收局部压力从而改善手足症状，合并明显疼痛症状时可以口服止痛药减轻不适。重组人成纤维生长因子与重组人表皮生长因子可能对皮肤组织损伤的修复有一定帮助作用，对于2~3度的手足综合征，往往需要短期暂停TKI的使用，对于症状严重患者，可能需要永久下调TKI的剂量3.胃肠道毒性胃肠道毒性是大多数抗肿瘤药物的常见不良反应，分子靶向抗肿瘤药物亦是如此，临床主要表现为恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，其中腹泻为最常见的症状。通常情况下，分子靶向抗肿瘤药物所引起的腹泻症状往往会持续到治疗的末期阶段，建议发生腹泻时应给予补液、纠正水电解质及酸碱平衡等相关对症处理，以改善症状，合并感染时可给予抗生素治疗，尤其合并重度粒细胞减少的患者应及时予以相关处理。常用的止泻药物有盐酸洛哌丁胺胶囊和复方地芬诺酯片，对症处理后仍不能缓解的则考虑减量或停药。如发生的不良反应是恶心干呕，建议患者在进餐以后使用药物可减少不良反应发生。需要注意的是，使用抗VEGF/VEGFR药物时要注意，2级或以上的胃肠道事件（穿孔、瘘、坏死、吻合口漏）可能发生，其发生率低但危害性大，特别是穿孔等，可危及生命，一旦出现，应永久停药，并请专科医生会诊。4.心血管毒性主要表现为慢性心力衰竭、急性心肌梗死、左心室射血分数下降和QT间期延长等。虽然与皮肤毒性和胃肠道毒性相比，分子靶向抗肿瘤药物心脏毒性相关不良反应的发生率不高，但一旦发生后较难控制，还可能给患者尤其是合并有心血管基础疾病或老年患者带来严重损伤。使用曲妥珠单抗的患者，用药前建议进行心脏超声检查，之前期间需要定期评估心脏功能；使用抗血管生成药物患者，需要警惕心律失常的发生。5.高血压病抗血管生成的单克隆抗体与小分子酪氨酸激酶抑制剂均可能引起高血压的发生。导致高血压的机制可能为：激活内皮素轴，抑制肾素，降低肾小球滤过率和增加水钠潴留等。在接受抗血管生成靶向药物治疗前应测量基线血压，在治疗期间应密切监测血压，特别是在治疗的前期及有高血压病史的患者。抗高血压治疗的目标在于控制血压在140/90mmHg以下。一旦出现2级以上高血压，建议服用抗高血压药，首选推荐应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。通常，高血压不需要停用靶向药物或减量，但是一旦出现高血压危象（收缩压＞200mmHg或舒张压＞110mmHg），需要暂停使用抗血管生成靶向药物，直至血压得到控制。6.蛋白尿蛋白尿是VEGF/VEGFR信号通路抑制剂常见的不良反应之一。蛋白尿的发生率在不同类型癌症人群中存在差异。血管生成抑制剂类药物导致的蛋白尿多为无症状性，并呈现剂量和时间依赖性。另外，肿瘤病理类型、肾脏基础疾病、合并使用肾毒性药物以及患者的种族和年龄等，也影响蛋白尿的发生发展。VEGF信号通路抑制剂诱发的蛋白尿目前没有标准的治疗方案。建议在开始抗血管生成靶向药物治疗前，所有患者均应接受尿液分析和尿沉渣等检查。目前多数学者推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂，可能对轻度蛋白尿的患者有效，如果合并高血压应予以降压治疗。应同时兼顾肿瘤发展和患者整体体质，评价风险-获益趋势，并取得知情同意。7.血栓栓塞血栓栓塞主要发生于影响血管内皮细胞生成和增殖的抗血管内皮生长因子类的药物，该类药物可使基质下的促凝血磷脂暴露，出现血栓栓塞。建议患者用药后多下床进行运动，对于行动不便的患者，可对其下肢进行按摩，如果患者已经出现血栓栓塞症状时，应及时给予合理的溶栓抗凝药物进行治疗，以防止严重并发症发生。所有使用贝伐珠单抗治疗的患者都应考虑存在动脉血栓栓塞事件（arterialthromboembolicevent，ATE）的风险。有动脉血栓栓塞史、糖尿病病史或年龄＞65岁，以及易发血管病（如心脏支架置入史）的患者，使用贝伐珠单抗时应慎重；治疗过程中出现任何级别的ATE，急性期应中止贝伐珠单抗治疗；近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用贝伐珠单抗治疗。开始贝伐珠单抗治疗前应确定患者处于稳定状态或无症状。必要时请专科医生会诊。8.其他疲乏、食欲不振、水肿等不良反应在靶向治疗中亦为多见，予以包括精神抚慰及心理治疗在内的支持对症处理可明显提高患者的生活质量。五、注意事项（1）了解用药风险因素，规范使用不同机制的靶向药物是降低不良反应发生风险的重要前提，特别对于某些特殊人群，建议慎重评估患者风险，专科医生参与指导用药。（2）3个月内发生过肺出血、咯血（＞3mL的鲜红血液）的患者不应该使用抗血管生成类药物。（3）有动、静脉血栓栓塞史，房颤、血管支架植入术后或糖尿病的患者，在接受抗血管治疗过程中发生血栓栓塞的风险增高，应该慎重评估。治疗过程中出现动脉血栓应立即停用抗血管生成药物，如出现静脉栓塞危及生命（4级）应永久停用，≤3级血栓事件可密切监测。（4）抗血管生成药物会影响伤口愈合，增加吻合口漏及手术伤口出血风险。重大手术后原则上至少28天之内不应该使用抗血管生成药物治疗，或者超过4周者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始。需要进行择期手术的患者术前应该暂停抗血管生成药物治疗4~6周。如患者使用抗血管生成治疗药物4周内因急性肠梗阻拟行外科干预时，可在多学科团队中评估手术的必要性和可替代方案，必须行手术者，以造瘘术首选，术后密切观察伤口出血等情况。（5）曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有症状的左室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）降低等心脏风险，给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心脏功能，包括病史、体格检查、以及通过超声心动图或放射性心血管造影扫描检查测定LVEF。治疗期间每3个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次，结束后至少2年内每6个月进行一次LVEF测量。出现心脏毒性时建议请心脏内科专科指导治疗。六、结语及展望随着对结直肠癌发病机制的深入研究以及治疗新靶点的发现，针对特定靶点设计的相应药物有助于在个体化精准治疗的指引下延长结直肠癌患者尤其是难治性患者的生存期，并改善生活质量。但是靶向治疗中还存在着许多问题。在靶向药物的疗效评价中，除了已有的实体瘤临床疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumor，RECIST），如何结合其他影像学征象或治疗前后生物标志物变化，建立一套更适用于靶向治疗药物的评价标准是未来的研究重点。在治疗前，如何预测靶向药物的疗效，寻找到有效的生物标志物也是目前面临的主要挑战。此外，更好地控制抗血管生成靶向药物相关的不良反应也值得关注。目前有越来越多的临床试验探索不同作用机制的靶向药物潜在的适合应用领域，如与化疗、不同机制的靶向治疗、免疫治疗及其他治疗方式的联合应用，这为恶性肿瘤患者提供了生存获益的可能性。相信靶向治疗药物会在未来结直肠癌的综合治疗中扮演更为重要的角色。