高安市中医院科普号

摘要近年来，随着新型靶向药物的应用，靶向治疗已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会以及国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会组织全国多位专家，讨论了结直肠肿瘤靶向药物的规范应用。结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤之一，据估计2016年全国新发结直肠癌病例40.80万例，占全部恶性肿瘤发病的10.04%，居第二位高发恶性肿瘤[1]。2016年中国结直肠癌各个维度的发病世标率均低于高人类发展指数（humandevelopmentindex，HDI）地区的平均水平（合计为18.05/10万，男性为21.65/10万，女性为14.58/10万），高于中HDI地区的平均水平（合计为7.1/10万，男性为8.6/10万，女性为5.7/10万）[2]。约30%的结直肠癌患者在确诊时，已出现远处转移，因肿瘤转移和复发导致死亡的患者高达30%[3]。结直肠癌治疗方法是以手术切除为主，辅以化疗和放疗的综合治疗[4]。近年来，随着化疗药物的进展及靶向药物的应用，转移性结直肠癌患者的生存期得到了显著改善，中位生存期从原来的3.6~6个月延长到24~28个月[5]。化疗的疗效已进入平台期，分子靶向治疗成为改善晚期结直肠癌预后的主要治疗手段。近两年，随着靶向治疗研究与基因分型相关研究的深入，更多靶向药物也在国内外相继获批。分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，为结直肠癌患者带来更好的生存获益。新的靶向药物给患者带来了更多的治愈和生存希望，但同时部分患者可能因治疗而发生不良反应。靶向药物的不良反应与传统化疗不同，同时由于靶点和通路的差异，不同靶向药物的不良反应谱亦不尽相同[6]。靶向药物已经成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。为进一步提高认识并规范晚期结直肠癌靶向药物治疗，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会、国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会基于目前该领域的最新国内外研究成果，反复讨论修订形成《结直肠癌靶向治疗中国专家共识》，总结了靶向药物及其各自的临床应用，同时，介绍了靶向药物使用的注意事项及其不良反应管理，这可能有助于结直肠癌的临床治疗管理。一、概述目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤分子生物标志物的检测结果来选择相应的靶向药物治疗方案，从而提高治疗方案的针对性，最大限度地延长患者的5年生存率。临床上针对结直肠癌靶向治疗主要包括抗血管内皮生长因子及受体（vascularendothelialgrowthfactor/vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGF/VEGFR）为靶点、针对以表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）为靶点的靶向治疗及多靶点激酶抑制剂类药物。（一）作用机制1.以VEGF/VEGFR为靶点的靶向治疗血管再生在许多疾病包括肿瘤的发病机制中具有重要作用，没有脉管系统提供营养的肿瘤最大径不会超过2mm，肿瘤的脉管网络通过肿瘤再生形成，而这个过程是由刺激血管形成因子开启，VEGF通路作为血管再生阶段非常重要的一个因子被广泛研究，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF等5个VEGF家族成员，作为与VEGF酪氨酸激酶受体的配体在内皮细胞中表达，VEGF与受体细胞外区域结合使得受体二聚化引起分子构象发生改变，从而导致受体酪氨酸残基自身磷酸化，这一自身磷酸化激发了一个复杂的系列信号转导通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。目前以VEGF/VEGFR通路为靶点的抗肿瘤血管生成药物包括单克隆抗体与小分子酪氨酸激酶抑制剂两类。国内外批准治疗转移性结直肠癌的单克隆抗体包括贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗。贝伐珠单抗是重组人免疫球蛋白G（IgG）单克隆抗体，具有高度的亲和性，可选择性地与人VEGF-A相结合，阻止VEGF与其受体结合，抵消VEGF生物学作用。阿柏西普是人VEGF受体1和2胞外区结合域与人免疫球蛋白Fc段重组形成的融合蛋白，是一种新的抗VEGF药物，通过与VEGF紧密结合，降低血管通透性，进一步抑制新生血管的生成[7]。雷莫芦单抗是靶向VEGFR-2细胞外结构域并阻断VEGF信号级联的人源化单克隆抗体[8,9]。国内外批准治疗转移性结直肠癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括瑞戈非尼与呋喹替尼。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可同时阻断血管生成（VEGFR1-3，TIE2）、肿瘤生成（KIT，RET，RAF1，BRAF）和肿瘤微环境（血小板衍生生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体），从而使肿瘤的生成、肿瘤新生血管发生以及肿瘤微环境信号传导的维持受到抑制[10]。呋喹替尼是由中国研发的一种具有高度选择性的抗肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性，在细胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制内皮细胞的增殖及管腔形成，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。2.以EGFR为靶点的靶向治疗EGFR表达于普通及恶性上皮细胞，在肿瘤的生物学过程中具有重要作用，在40%~70%结直肠癌细胞中都能检获EGFR的过表达，并且它与结直肠癌转移潜能的增加和生存率的下降都有显著关系。目前美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准的EGFR抑制剂有西妥昔单抗和帕尼单抗。西妥昔单抗为人鼠免疫球蛋白抗体IgG抗体，与EGFR细胞外结合域具有高度亲和性，竞争性抑制内源性配体的结合。西妥昔单抗抗肿瘤活性的机制是多样的，且某些机制尚不清楚。西妥昔单抗能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性，激活凋亡前分子，与化疗或放疗联用具有很强的协同作用。帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，对EGFR细胞外结合域具有高度的亲和性，可以与内源性配体竞争，阻止配体诱导EGFR羧基残端的自身磷酸化和相关的下游信号转导。帕尼单抗主要通过增加凋亡，抑制生长和侵袭以及血管生成和转移发挥抗肿瘤作用。帕尼单抗的适用人群与西妥昔单抗相同。3.其他靶点近年来，结直肠癌靶向治疗领域涌现出一些新的治疗靶点与治疗药物，包括在其他实体瘤中已经得到证实的HER-2、BRAF靶点，以及新兴的靶点神经营养原肌凝蛋白受体激酶基因（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）及KRASG12C。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合拉帕替尼通过对HER-2、HER-3的联合抑制，克服单纯针对HER-2抑制的不足，阻断肿瘤信号传导；此外，新型抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）DS-8201利用曲妥珠单抗偶联TOPO-I抑制剂，可以在曲妥珠单抗耐药后依旧有效抑制HER-2阳性转移性结直肠癌。维莫非尼与康奈非尼可有效抑制BRAFV600E突变，但在结肠癌中BRAF抑制可引起C-RAF通路的激活导致BRAFV600E抑制失败，因此，通过联合上游抗EGFR与下游MEK的共同抑制，可克服负反馈调节达到对BRAFV600E突变的有效抑制。此外，拉罗替尼、恩曲替尼可通过对NTRK融合的抑制作用有效治疗NTRK融合的结直肠癌；KRASG12C抑制剂目前得到了有效的研发，并有望在近两年获得KRASG12C突变结肠癌的批准。（二）批准情况抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、EGFR抑制剂西妥昔单抗、帕尼单抗、BRAF抑制剂康奈非尼、HER-2ADC药物DS-8201、NTRK抑制剂拉罗替尼与恩曲替尼均已获得美国FDA批准上市。贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、西妥昔单抗、拉罗替尼、恩曲替尼已获得国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批准上市。二、疗效预测及影响因素目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤相关分子生物标志物来选择相应的靶向药物治疗方案，从而提高治疗方案的针对性，最大限度地延长患者生存期。这些分子标志物检测对患者预后及靶向治疗疗效有预测作用。（一）结直肠癌靶向治疗疗效相关分子检测及意义1.KRAS/NRAS基因突变检测（具体位点与突变类型）虽然大多数结直肠癌均可检出EGFR高表达，但研究显示，EGFR状态并不能预测抗EGFR单克隆抗体疗效。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游，RAS基因正常情况下为野生型，如RAS发生突变后无需上游EGFR接受胞外信号即可自动活化该信号通路，引起细胞过度增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才可能对抗EGFR单抗治疗有效，建议对所有转移性结直肠癌进行KRAS和NRAS外显子2/3/4位点突变检测。KRAS基因在结直肠癌中突变率约为40%，NRAS突变率约为4%，有RAS基因突变者则不建议采用抗EGFR单抗靶向治疗，不论突变位点均推荐可使用贝伐珠单抗。随着进一步研究发现不同RAS位点突变的结肠癌预后不同，临床上也逐渐开发出针对RAS特定突变位点的特异靶向药物，因此明确具体突变位点也非常重要，尤其是常规治疗失败的患者。KRASG12C突变在结肠癌的发生率为1%~3%[13]，且与患者预后不良有关，国外已上市的抑制KRASG12C突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂如Sotorasib[11]和Adagrasib[12]在难治性晚期结肠癌中单药有效率可达10%~22%，实现了RAS突变型结肠癌靶向治疗的突破。2.BRAFV600E基因突变检测BRAF在结直肠癌中的突变率为10%~20%，其中约90%为BRAFV600E位点突变，占7%~15%，非V600E突变约占2%[13]。在微卫星高度不稳定MSI-H或错配修复蛋白MMR表达缺失dMMR的结直肠癌中，BRAFV600E突变常伴发于MLH1表达缺失或MLH1基因启动区过甲基化，国外报道伴发率约30%~75%[14]，而中国报道约10%[15]。BRAF突变与RAS突变通常为互斥的。BRAFV600E突变通常提示预后不良，荟萃分析提示BRAFV600E突变型转移性结直肠癌患者对抗EGFR单抗耐药相关，因此建议对所有转移性结直肠癌均行BRAFV600E基因检测，检测方法包括聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）、二代测序（next-generationsequencing，NGS）。BRAF非V600E突变结直肠癌在预后及抗EGFR单抗疗效方面与BRAFV600E突变型截然不同，需区别看待，有研究表明非V600E突变结直肠癌整体预后与BRAF野生型相似，也不影响抗EGFR单抗的选择，因此BRAF非V600E突变检测尚不常规开展。3.HER-2检测HER-2过表达在所有结直肠癌中占2%~3%[16]，常见于左半结肠癌、RAS野生型患者，目前认为HER-2过表达状态可能是抗EGFR单抗疗效的负性预测因子[17]，也是指导晚期结直肠癌抗HER-2靶向治疗的生物标志物，本共识推荐在所有转移性结直肠癌中进行HER-2免疫组化检测。结直肠癌HER-2过表达的判断标准主要参考HERACLES研究[18]，要求≥50%肿瘤细胞免疫组化HER-23+或HER-22+且50%肿瘤细胞FISH阳性，随着NGS发展，有研究将NGS检测HER-2基因拷贝数增加也作为HER-2过表达判读标准[19]。对于HER-2过表达的晚期结直肠癌患者，推荐后线治疗抗HER-2治疗。4.其他靶向药物相关的罕见分子靶点检测神经营养原肌凝蛋白受体激酶基因（NTRK）融合在结直肠癌中发生率为0.1%~0.3%，通常存在于MSI-H且RAS/BRAF野生型结直肠癌中[20,21]，对NTRK抑制剂疗效佳，免疫组化检测NTRK蛋白的假阴性率较高，最佳检测方法为NGSRNA或DNA检测，推荐在标准治疗失败的或MSI-H晚期结直肠癌患者中检测。类似的有靶向药物可用的罕见基因变异还有ALK、ROS重排或融合基因，结直肠癌中发生率为0.1%~0.2%，这些基因往往与预后不良相关，经标准治疗失败的晚期结直肠癌患者可推荐检测。此外，一些基因变异可能与常用化疗或靶向药物耐药相关。如错配修复MMR基因是非常重要的修正DNA复制错误的基因，MMR基因功能缺陷常导致微卫星体（microsatellite，MS）的长度发生变化，即微卫星体不稳定（microsatelliteinstability，MSI）。临床上通常采用免疫组化检测四种MMR蛋白表达（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）或采用PCR或NGS方法检测微卫星状态。MMR表达缺失或MSI-H在结直肠癌中的发生率约为15%，在转移性结直肠癌中约占5%，这类肿瘤在早期时通常预后好，而晚期则往往对标准化疗和靶向治疗不敏感，对免疫检查点抑制剂疗效更好，因此推荐在所有结直肠癌进行检测MMR或MSI检测。PIK3CA突变、PTEN缺失发生率分别为15%~20%，可能与EGFR单抗治疗不敏感相关，不作为常规推荐检测；（二）肿瘤原发灶部位解剖上原发灶部位通常以结肠脾曲为界划分为右半肠癌和左半肠癌，左、右半肠癌在发病机制、基因变异谱、肿瘤微环境及预后、靶向治疗疗效等方面均有差异。基于多项大型随机对照临床研究结果，在RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的一线治疗中，抗EGFR单抗在左右半肠癌中疗效不同，在左半肠癌中疗效更优，联合化疗的OS优于贝伐珠单抗联合化疗，而在右半肠癌中抗EGFR疗效更差，大多研究表明OS劣于贝伐珠单抗。因此，在决策一线治疗靶向药物选择时，除了需检测RAS和RAF基因外，在考虑使用抗EGFR疗法之前，还应综合考虑肿瘤原发灶部位。三、临床应用建议所有患者治疗前进行基因检测，检测位点应涵盖KRAS和NRAS基因的第二、三、四外显子及BRAF基因的V600E，有条件者加做HER-2状态和NTRK基因融合的检测。同时建议行4个错配修复（MMR）蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和/或5个微卫星位点BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250的检测。1.一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者，一线治疗靶向药物可选择抗EGFR单抗（西妥昔单抗）或抗血管生成抑制剂（贝伐珠单抗）。需要注意的是，左半肠癌（降结肠、乙状结肠、直肠）与右半肠癌（升结肠、横结肠、盲肠）患者，靶向治疗药物推荐不同。左半肠癌患者，优先推荐西妥昔单抗联合化疗（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ级推荐），贝伐珠单抗方案联合化疗（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ级推荐）。右半肠癌患者，优先推荐贝伐珠单抗联合化疗（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ级推荐）；贝伐珠单抗有禁忌的患者可使用西妥昔单抗联合化疗（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ级推荐）。RAS或BRAF突变型mCRC患者，仅推荐抗血管生成抑制剂（贝伐珠单抗）作为靶向治疗药物（Ⅰ级推荐），化疗方案可选择FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI或FOLFOXIRI。需注意，以上方案适用人群为MSS或MSI-L/pMMR型mCRC。如果患者为MSI-H/dMMR，可使用免疫治疗。转化治疗方案原则上与一线治疗方案一致。患者如可耐受强烈治疗，可优先考虑靶向药物联合FOLFOXIRI方案以增加转化成功率。在转化治疗过程中，应注意评估病灶切除可能性，转化成功时立即行手术切除。2.二线治疗二线靶向药物选择应综合考虑RAS/BRAF基因状态和一线已使用的靶向药物。循证医学证据显示，无论既往是否使用过贝伐珠单抗，二线使用贝伐珠单抗均可获益，故贝伐珠单抗可跨线使用。目前关于西妥昔单抗一线治疗进展后继续跨线使用的数据仍不足，不推荐西妥昔单抗跨线使用。因此，RAS/BRAF野生型mCRC患者，如果一线使用过贝伐珠单抗，二线靶向药物可以选择贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合化疗；如果一线使用过西妥昔单抗，二线靶向药物可以选择贝伐珠单抗联合化疗。RAS或BRAF突变型mCRC患者，二线治疗推荐跨线使用贝伐珠单抗联合化疗。具体化疗方案选择上，一线接受奥沙利铂为主的化疗方案者，二线推荐采用伊立替康为主的化疗。一线接受伊立替康为主的化疗方案者，二线推荐采用奥沙利铂为主的化疗。3.三线及后线治疗一线、二线治疗耐药后，基因状态可能会发生改变，对于有条件的患者建议重新进行基因检测。对于既往接受过标准治疗的mCRC患者，三线可以选用的靶向药物有瑞戈非尼、呋喹替尼、贝伐珠单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶。RAS野生/BRAFV600E突变mCRC患者推荐以下方案：伊立替康+西妥昔单抗+BRAF抑制剂或BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂。HER-2基因扩增或其蛋白产物HER-2过表达的患者，推荐使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗。NTRK融合的mCRC患者，推荐使用NTRK抑制剂。三线治疗后仍进展的患者，鼓励参与临床研究。值得注意的是目前数据显示PD-1抑制剂联合TKI整体ORR在7%~33%，中位PFS在3个月左右，最长达7.9个月，各项研究数据结果并不一致。另外，安罗替尼作为一种我国自主研发的口服抗血管靶向药物，在晚期结直肠癌的一线、二线和三线及以上治疗中都有相关的临床研究，显示出一定的疗效。但以上列举的治疗方案目前证据级别不高，还有待于大型的临床研究进一步提供循证医学证据。四、不良反应1.皮肤毒性应用抗EGFR药物可能引起各种类型的皮肤毒性反应，在应用前和应用过程中应当进行严格评估和正确处理。Wollina[22]的研究发现，西妥昔单抗皮肤反应主要表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥或继发皮肤感染，发生率超过50%皮肤毒性最常见的是皮疹，对于皮疹的护理，可根据皮疹严重程度给予相应的临床处理，合并感染时予抗生素治疗，若经处理后不能缓解的重度皮疹则考虑减量或者停药。手足皮肤反应的处理主要是加强皮肤护理，避免感染、避免压力或摩擦，必要时可使用药物，如尿素软膏或双氟可龙戊酸酯。重度手足皮肤反应经对症处理后仍无缓解的则要考虑减量或停药。另外，患者可通过联合应用维生素K1、维生素B6、COX-2抑制剂等来改善皮肤损伤。2.手足综合征手足综合征容易发生于瑞戈非尼与呋喹替尼治疗过程中，多发生于TKI治疗4周之后，单克隆抗体基本不引起手足综合征。其主要表现为：双侧手掌和足底呈现的红斑，可伴发感觉异常或与感觉异常同时出现的红斑部位皮肤剥脱和疼痛，导致正常活动和行走障碍；区域性皮肤过度角化，尤其是足底部，可伴结茧。手足综合征发生的可能机制尚包括：部分药物由汗液代谢，皮肤反应容易发生于手掌与足底的汗液分泌部位；TKI对VEGFR与PDGFR的抑制导致手足皮肤小创伤的修复困难；TKI对皮肤的直接毒性。患者教育是手足综合征治疗的第一环节，需要让患者在接受TKI治疗前了解手足综合征的发生及临床表现，有利于在症状发生的早期阶段给予治疗。角质溶解乳膏与润肤膏有助于缓解皮肤角质化并保护皮肤，柔软的鞋子与手套可吸收局部压力从而改善手足症状，合并明显疼痛症状时可以口服止痛药减轻不适。重组人成纤维生长因子与重组人表皮生长因子可能对皮肤组织损伤的修复有一定帮助作用，对于2~3度的手足综合征，往往需要短期暂停TKI的使用，对于症状严重患者，可能需要永久下调TKI的剂量3.胃肠道毒性胃肠道毒性是大多数抗肿瘤药物的常见不良反应，分子靶向抗肿瘤药物亦是如此，临床主要表现为恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，其中腹泻为最常见的症状。通常情况下，分子靶向抗肿瘤药物所引起的腹泻症状往往会持续到治疗的末期阶段，建议发生腹泻时应给予补液、纠正水电解质及酸碱平衡等相关对症处理，以改善症状，合并感染时可给予抗生素治疗，尤其合并重度粒细胞减少的患者应及时予以相关处理。常用的止泻药物有盐酸洛哌丁胺胶囊和复方地芬诺酯片，对症处理后仍不能缓解的则考虑减量或停药。如发生的不良反应是恶心干呕，建议患者在进餐以后使用药物可减少不良反应发生。需要注意的是，使用抗VEGF/VEGFR药物时要注意，2级或以上的胃肠道事件（穿孔、瘘、坏死、吻合口漏）可能发生，其发生率低但危害性大，特别是穿孔等，可危及生命，一旦出现，应永久停药，并请专科医生会诊。4.心血管毒性主要表现为慢性心力衰竭、急性心肌梗死、左心室射血分数下降和QT间期延长等。虽然与皮肤毒性和胃肠道毒性相比，分子靶向抗肿瘤药物心脏毒性相关不良反应的发生率不高，但一旦发生后较难控制，还可能给患者尤其是合并有心血管基础疾病或老年患者带来严重损伤。使用曲妥珠单抗的患者，用药前建议进行心脏超声检查，之前期间需要定期评估心脏功能；使用抗血管生成药物患者，需要警惕心律失常的发生。5.高血压病抗血管生成的单克隆抗体与小分子酪氨酸激酶抑制剂均可能引起高血压的发生。导致高血压的机制可能为：激活内皮素轴，抑制肾素，降低肾小球滤过率和增加水钠潴留等。在接受抗血管生成靶向药物治疗前应测量基线血压，在治疗期间应密切监测血压，特别是在治疗的前期及有高血压病史的患者。抗高血压治疗的目标在于控制血压在140/90mmHg以下。一旦出现2级以上高血压，建议服用抗高血压药，首选推荐应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。通常，高血压不需要停用靶向药物或减量，但是一旦出现高血压危象（收缩压＞200mmHg或舒张压＞110mmHg），需要暂停使用抗血管生成靶向药物，直至血压得到控制。6.蛋白尿蛋白尿是VEGF/VEGFR信号通路抑制剂常见的不良反应之一。蛋白尿的发生率在不同类型癌症人群中存在差异。血管生成抑制剂类药物导致的蛋白尿多为无症状性，并呈现剂量和时间依赖性。另外，肿瘤病理类型、肾脏基础疾病、合并使用肾毒性药物以及患者的种族和年龄等，也影响蛋白尿的发生发展。VEGF信号通路抑制剂诱发的蛋白尿目前没有标准的治疗方案。建议在开始抗血管生成靶向药物治疗前，所有患者均应接受尿液分析和尿沉渣等检查。目前多数学者推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂，可能对轻度蛋白尿的患者有效，如果合并高血压应予以降压治疗。应同时兼顾肿瘤发展和患者整体体质，评价风险-获益趋势，并取得知情同意。7.血栓栓塞血栓栓塞主要发生于影响血管内皮细胞生成和增殖的抗血管内皮生长因子类的药物，该类药物可使基质下的促凝血磷脂暴露，出现血栓栓塞。建议患者用药后多下床进行运动，对于行动不便的患者，可对其下肢进行按摩，如果患者已经出现血栓栓塞症状时，应及时给予合理的溶栓抗凝药物进行治疗，以防止严重并发症发生。所有使用贝伐珠单抗治疗的患者都应考虑存在动脉血栓栓塞事件（arterialthromboembolicevent，ATE）的风险。有动脉血栓栓塞史、糖尿病病史或年龄＞65岁，以及易发血管病（如心脏支架置入史）的患者，使用贝伐珠单抗时应慎重；治疗过程中出现任何级别的ATE，急性期应中止贝伐珠单抗治疗；近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用贝伐珠单抗治疗。开始贝伐珠单抗治疗前应确定患者处于稳定状态或无症状。必要时请专科医生会诊。8.其他疲乏、食欲不振、水肿等不良反应在靶向治疗中亦为多见，予以包括精神抚慰及心理治疗在内的支持对症处理可明显提高患者的生活质量。五、注意事项（1）了解用药风险因素，规范使用不同机制的靶向药物是降低不良反应发生风险的重要前提，特别对于某些特殊人群，建议慎重评估患者风险，专科医生参与指导用药。（2）3个月内发生过肺出血、咯血（＞3mL的鲜红血液）的患者不应该使用抗血管生成类药物。（3）有动、静脉血栓栓塞史，房颤、血管支架植入术后或糖尿病的患者，在接受抗血管治疗过程中发生血栓栓塞的风险增高，应该慎重评估。治疗过程中出现动脉血栓应立即停用抗血管生成药物，如出现静脉栓塞危及生命（4级）应永久停用，≤3级血栓事件可密切监测。（4）抗血管生成药物会影响伤口愈合，增加吻合口漏及手术伤口出血风险。重大手术后原则上至少28天之内不应该使用抗血管生成药物治疗，或者超过4周者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始。需要进行择期手术的患者术前应该暂停抗血管生成药物治疗4~6周。如患者使用抗血管生成治疗药物4周内因急性肠梗阻拟行外科干预时，可在多学科团队中评估手术的必要性和可替代方案，必须行手术者，以造瘘术首选，术后密切观察伤口出血等情况。（5）曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有症状的左室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）降低等心脏风险，给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心脏功能，包括病史、体格检查、以及通过超声心动图或放射性心血管造影扫描检查测定LVEF。治疗期间每3个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次，结束后至少2年内每6个月进行一次LVEF测量。出现心脏毒性时建议请心脏内科专科指导治疗。六、结语及展望随着对结直肠癌发病机制的深入研究以及治疗新靶点的发现，针对特定靶点设计的相应药物有助于在个体化精准治疗的指引下延长结直肠癌患者尤其是难治性患者的生存期，并改善生活质量。但是靶向治疗中还存在着许多问题。在靶向药物的疗效评价中，除了已有的实体瘤临床疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumor，RECIST），如何结合其他影像学征象或治疗前后生物标志物变化，建立一套更适用于靶向治疗药物的评价标准是未来的研究重点。在治疗前，如何预测靶向药物的疗效，寻找到有效的生物标志物也是目前面临的主要挑战。此外，更好地控制抗血管生成靶向药物相关的不良反应也值得关注。目前有越来越多的临床试验探索不同作用机制的靶向药物潜在的适合应用领域，如与化疗、不同机制的靶向治疗、免疫治疗及其他治疗方式的联合应用，这为恶性肿瘤患者提供了生存获益的可能性。相信靶向治疗药物会在未来结直肠癌的综合治疗中扮演更为重要的角色。

转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC)预后较差，5年生存率低于20%，是全球第二大常见的癌症死亡原因。靶向治疗可显著延长mCRC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），使mCRC患者的生存期从之前的6～12个月延长到近30个月。目前已批准的分子靶向药物有：表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、表皮生长因子受体2（HER2）扩增/超表达抑制剂、BRAF-MEK突变抑制剂等。然而几乎所有的靶向治疗患者在最后均会发生耐药。靶向耐药涉及多种机制，原发性耐药，如RAS家族突变的患者不能使用EGFR单抗；继发性耐药通常发生在靶向治疗后的3～12个月，限制了靶向药物的临床获益。EGFR抑制剂——原发性耐药‌RAS突变近一半的mCRC患者会发生RAS突变，其中KRAS占36%、NRAS占3%。KRAS突变主要发生在外显子2的12、13密码子，此外，KRAS基因外显子3、4也可以发生突变；而NRAS突变主要发生在外显子2、3、4。欧洲一项回顾性分析中，对西妥昔单抗联合化疗耐药的mCRC患者的肿瘤标本进行了大规模的分析，结果显示，40%的患者存在KRAS突变，多数在12或13号密码子(外显子2)，2.1%在密码子61（外显子3），2%在密码子146（外显子4）；2.6%的患者发生NRAS突变，多数在密码子61，且与KRAS突变相互排斥。‌BRAF突变BRAF基因位于EGFR通路的KRAS分子下游，在mCRC中的突变率为4%～15%，90%以上的BRAF突变都是V600E突变。研究显示BRAF突变与RAS突变相互排斥。一项纳入21项研究5229例mCRC患者的Meta分析显示，BRAF野生型患者可通过西妥昔单抗等抗EGFR单抗药物治疗获益，BRAF野生型患者较突变型患者PFS和OS显著延长。‌HER2扩增HER2扩增可能是抗EGFR单抗治疗耐药的原因，其发生率和BRAF突变相似，均较低，但HER2扩增并不意味着对化疗耐药，HER2扩增更常出现于左半肠癌。一项回顾性研究分析了74例HER2扩增的mCRC患者，结果发现，HER2扩增的患者有着更差的客观缓解率（ORR）和PFS。‌PTEN缺失和PI3K突变PTEN缺失和PIK3A基因突变都会导致PI3K持续活化，促进肿瘤的发生发展。在CRC患者中约10%～20%会发生PIK3CA突变,大部分发生于外显子9及20。一项纳入147例mCRC患者的研究发现，在KRAS野生型患者中，PTEN表达阳性的患者PFS显著延长。一项纳入356例KRAS野生型接受西妥昔单抗治疗患者的研究发现，PIK3CA突变型与野生型患者相比相对危险度显著升高，但PFS和OS差异无统计学意义。但是目前关于PIK3CA突变与耐药的相关性仍存在较大争议。也有研究发现，接受EGFR抑制剂治疗的mCRC患者中，PIK3CA突变型患者的PFS较野生型显著降低。长链非编码RNA表达升高长链非编码RNA主要参与基因表达的调节并协调复杂的表观遗传过程。研究表明miRNAlet7家族表达水平与mCRC患者对西妥昔单抗的敏感性相关，其高表达患者的疗效优于低表达患者。EGFR抑制剂——继发性耐药所有可导致原发性耐药的原因均可导致继发性耐药；除此之外，EGFR抑制剂耐药机制还涉及EGFR胞外结构域突变。EGFR胞外结构域突变EGFR胞外结构域突变可使抗体与受体的结合受阻，进而引起耐药。最常见的6个胞外区域突变为V441D、V441G、S464L、G465E、G465R和S492R。V441D和V441GEGFR突变型与野生型EGFR相比，西妥昔单抗和帕尼单抗的结合力显著降低；G465R或G465E突变对受体细胞外部的结构域Ⅲ产生影响且结构分析表明，这些突变可能影响西妥昔单抗的结合；S492R细胞外域突变将干扰西妥昔单抗的结合并且产生耐药性。VEGF抑制剂——原发性和继发性耐药血管内皮生长因子亚型代偿性表达上调贝伐珠单抗通过抑制VEGF-A，可使VEGF其他亚型(PIGF、VEGF-C、VEGF-D)代偿性表达上调。PIGF在贝伐珠单抗联合化疗后可暂时性显著升高，表明肿瘤细胞可通过上调PIGF直接响应贝伐株单抗；安德森癌症中心一项研究针对接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的CRC患者，结果表明，VEGF-C、D在肿瘤恶化前表达明显上调。促血管生成因子表达上调促血管生成因子的生成及分泌，可增强肿瘤血管的保护屏障，进而引起耐药。接受贝伐珠单抗治疗后，缺氧诱导因子HIF-1α表达上调，致成纤维细胞生长因子(FGF)-2、白介素(IL)-8、STAT3及血管生成素(ANGPT)1等上调以促进其他促血管因子而导致贝伐珠单抗耐药。BRAF抑制剂——原发性和继发性耐药BRAF基因突变发生在约12%的mCRC患者中，90%为V600E突变。BRAFV600E突变主要见于女性、右半结肠居多、分期较晚等。BRAFV600E突变的CRC患者中位OS约为11个月，预后极差，对标准治疗疗效欠佳。而非V600EBRAF突变约发生在2.2%的mCRC患者中，并且表现为临床上独特的预后良好的CRC亚型。BRAFV600E突变CRC似乎对BRAF抑制剂天然耐药，BRAF抑制剂单药在BRAF突变的mCRC中仅有微弱的抗肿瘤效果，有效率仅5%。在靶向BRAFV600E突变CRC患者的治疗中，最常见的耐药机制是BRAF基因扩增；而其他基因突变如KRAS、NRAS和MAPK1等也可导致继发性耐药。HER2抑制剂——继发性耐药约3%的mCRC患者会发生HER2扩增；HER2不仅可作为CRC靶向EGFR治疗不良预后的预测因子，也可作为CRC新的治疗靶点。曲妥珠单抗联合化疗或双靶向治疗均可使CRC患者获益。在曲妥珠单抗治疗中，HER2的下调或丢失是重要的耐药机制；此外，HER2受体亚型p95HER2缺乏胞外域，CD44过表达可导致HER2胞外域曲妥珠单抗结合位点抑制，Mucin-4可屏蔽HER2的曲妥珠单抗结合位点，均可导致曲妥珠单抗不能结合而耐药。总结靶向治疗耐药的原因多种多样，需要未来不断探索、挖掘；随着更多新靶点药物的上市，联合靶向治疗有助于克服耐药，延长患者生存。参考文献：[1]JeremyC.J,KristenK.C,ChristinaW,etal.Addressingresistancetotargetedtherapiesinmetastaticcolorectalcancer[J].GastrointestinalCancer,2021.[2]XieYH,ChenYX,FangJY.Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer[J].信号转导与靶向治疗(英文),5(1):30.[3]MisaleS,NicolantonioFD,etal.Resistancetoanti-EGFRtherapyincolorectalcancer:fromheterogeneitytoconvergentevolution.CancerDiscov,2014,4(11):1269-1280.[4]BertottiA,PappE,etal.ThegenomiclandscapeofresponsetoEGFRblockadeincolorectalcancer.Nature,2015,526:263-267.[5]YuanZX,WangXY,QinQY,etal.TheprognositicroleofBRAFmutationinmetastaticcolorectalcancerreceivinganti-EGFRmonoclonalantibodies：ametastanalysis[J].PLoSOne,2013，8(6)：e65995.DOI：10.1371/journal.pone.0065995.[6]SSiena,etal.Targetingthehumanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)oncogeneincolorectalcancer.AnnalsofOncology.06April2018.[7] JapaneseSocietyofMedicalOncologyClinicalGuidelinesMolecularTestingforColorectalCancerTreatment,4thEdition.[8] KopetzS,GuthrieKA,MorrisVK,etal.RandomizedTrialofIrinotecanandCetuximabWithorWithoutVemurafenibinBRAF-MutantMetastaticColorectalCancer(SWOGS1406).JClinOncol.2021Feb1;39(4):285-294.doi:10.1200/JCO.20.01994. [9] Targetingthehumanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)oncogeneincolorectal cancer. AnnalsofOncology.Doi: https://doi.org/10.1093/annonc/mdy100.

晚期结肠癌（mCRC）从标准化疗时代到靶向治疗时代再到如今的免疫治疗时代，整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的生存期。1影响因素患者特征:包括伴随疾病、既往治疗、年龄及体能状态分子学特征:RAS、BRAF、MSI或HER-2患者意愿:对生活质量的渴望，对毒性范围的耐受程度等其中最重要的因素是分子学特征，即靶向治疗的靶点，目前可实现的靶点：VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗CTLA-4：易普利单抗BRAF：维莫非尼2治疗方案1、KRAS野生型结肠癌的靶向治疗KRAS野生型患者贝伐珠单抗及西妥昔单抗一线治疗的总生存期获益相似，从mCRC整体治疗策略的角度，目前尚无最优靶向药物治疗顺序的结论。部分学者认为，可结合患者实际病情考虑，如有愈希望需转化治疗，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗；而晚期不可治愈的患者，不需要转化治疗，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。CRYSTAL研究发现RAS基因野生型患者可以通过西妥昔单抗治疗提高8.2个月的总生存期，这奠定了一线应用西妥昔单抗的地位。FIRE-3研究发现一线使用「西妥昔单抗联合化疗」的总生存期（OS）较「贝伐珠单抗合化疗」延长3.7个月，但是无进展生存期（PFS）及客观反应率（ORR）并无显著差异，证实西妥昔单抗与贝伐珠单抗二者的一线治疗疗效相当。总生存期曲线在24个月开始有差距，这可能是后续治疗的差异带来的，后续靶向与化疗药物配伍的问题也可能是导致OS差异的原因之一。2、KRAS野生型靶向治疗联合化疗方案KRAS野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法，那么选择何种化疗方案呢？选择某种靶向药的同时，建议选择相应OS较长的化疗方案，即西妥昔单抗更宜联合FOLFOX，贝伐珠单抗更宜联合FOLFIRI。GALGB80405Ⅲ期研究纳入1137例未经治疗的晚期或转移性KRAS野生型结直肠癌患者，随机分组，一组给予「FOLFIRI/FOLFOX+贝伐珠单抗」治疗，另一组给予「FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔单抗」治疗，结果发现OS、PFS并无差距，再次证实了西妥昔单抗与贝伐珠单抗疗效相当。但是亚组分析发现，使用FOLFOX方案化疗的患者，西妥昔单抗组的OS较贝伐珠单抗组有3.2个月的优势；使用FOLFIRI方案化疗的患者，贝伐珠单抗组OS较西妥昔单抗组有4.5个月的优势。3、KRAS突变结肠癌的治疗在FIRE3研究亚组分析中，KRAS野生型（外显子2）的患者中存在16%的RAS突变患者，西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组的ORR分别为38.2%和58.1%，PFS分别为6.1个月和12.2个月，OS分别为16.4个月和20.6个月。从FIRE3研究亚组分析中可以得出「贝伐珠单抗联合两药化疗可以为KRAS突变患者带来PFS和OS获益」的结论。由此可见对于RAS突变患者来说，应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。所以转移性结肠癌患者需检测包括KRAS和NRAS的RAS突变状态，至少KRAS外显子2的状态需明确。如条件允许，KRAS除外显子2的其他外显子和NRAS突变状态都需明确。KRAS突变或NRAS突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。4、BRAF突变结肠癌的治疗7-10%的结肠癌患者携带BRAFV600E突变，需引起重视。BRAFV600E突变属于BRAF激活突变，是BRAF比例最高的变异形式。抗EGFR单抗治疗BRAF突变结直肠癌效果并不佳。TRIBE研究发现FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为BRAF突变患者的最佳治疗，在研究中，FOLFIRI+贝伐珠单抗获得中位总生存期（mOS）为10.7个月，而FOLFOXIRI+贝伐珠单抗获得mOS为19.0个月（存在8.3个月的优势）。BRAF靶向药威罗非尼应用于结肠癌并不能获得较好的疗效，原因尚不明确，另有SWOGS1406研究认为可以选择「化疗+抗EGFR单抗+BRAF抑制剂」。虽然有一定优势（双靶向治疗较单靶向治疗具有2.3个月的无进展生存期优势），但同时使用2种靶向药耗费巨资，不建议常规使用，需结合患者意愿及经济情况考虑。5、靶向治疗的维持治疗方案CAIRO3研究发现，化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗进入稳定期后，可给予卡培他滨联合贝伐珠单抗进行维持治疗，维持治疗发生进展后可再次给予化疗。该研究中的mCRC患者经化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗进入稳定期后，一组进行」卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗，另一组定期观察随访；两组第一阶段的PFS分别为8.5个月和4.1个月，而在维持治疗发生进展再次给予化疗后，全程的PFS分别为11.7个月和8.5个月。得出了「6周期CAPOX-Bev诱导治疗后使用卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展或产生不可耐受毒性」的结论。6、跨线治疗问题TML研究认为，一线使用贝伐珠单抗进展后，跨线使用贝伐珠单抗相比单用化疗，有更多的生存获益，mOS分别为11.2个月和9.8个月，而另一项名为BEBYP的研究也获得了类似的结果，mPFS分别为6.77个月和4.97个月。那么一线使用贝伐珠单抗治疗后，二线治疗时是否需要更换靶向药物呢？部分学者认为，可以先不换，继续使用贝伐珠单抗（即跨线应用）至再次进展，再选择其他靶向药物，因为越后线接受抗EGFR治疗，可以越大程度降低疾病复发风险。7、瑞戈菲尼与呋喹替尼CORRECT研究纳入1052例接受标准治疗（靶向+化疗）后无药可选的mCRC患者，瑞戈菲尼相对于安慰剂，可以提高1.4个月OS，降低23%的死亡风险。呋喹替尼与安慰剂组用于三线治疗相比，可提高2.7个月的OS，降低70%的转移风险。3疗效预测目前晚期结肠癌的疗效预测有两个方面，一个是肿瘤位置，另一个是微卫星不稳定状态（MSI）。左侧结肠癌预后要优于右侧。左侧肿瘤选择化疗+抗EGFR药物更好；而右侧肿瘤，化疗±贝伐珠单抗更好。纳入1971-2013年12个研究进行Meta分析，接受西妥昔单抗治疗的患者，左侧结肠癌OS明显优于右侧，但是接受贝伐珠单抗治疗的差异并不明显。MSI占结直肠癌的13-14%，较常出现在近端结肠、分化差的粘液腺癌或多淋巴细胞浸润的患者。微卫星不稳定性高（MSI-H）是预后良好的因素，而MSI-H的结直肠癌中BRAF突变率约50%；预后优劣顺序：MSI-H且BRAF野生型＞MSI-H且BRAF突变型＞MSS且BRAF野生型＞MSS且BRAF突变型。免疫检查点抑制剂是MSI-H的有效治疗方式。目前可以应用于MSI-H型mCRC患者的免疫检查点抑制剂有帕姆单抗、纳武单抗及易普利单抗。

那么，什么是副癌综合征？副癌综合征（paraneoplasticsyndrome）是指肺癌非转移性胸外表现，是癌细胞产生的某些特殊激素、抗原、酶或代谢产物而引起的临床表现。副癌综合征可表现于胸廓以外的各脏器，当肺癌被切除或有效治疗后，症状可缓解，肺癌复发时随之再现。第一、肥大性肺性骨关节病临床以杵状指（趾）、广泛性骨膜新骨形成和关节疼痛、积液为主要表现。肺性肥大性骨关节病往往先于肺部症状数月或数年出现，多合并于肺癌。其病因学说较多，毒性物质均被认为可能是引起本病的原因。临床上病骨区软组织有肿胀压痛，以胫腓骨和桡尺骨远端较为显著，严重者可累及股骨、肱骨、掌骨和跖骨等。此处也有累及膝、踝、腕等大关节。其确诊主要依靠影像学证据，表现为双侧管状骨对称性骨膜增生。增生的骨膜可呈层状、葱皮样或花边样，骨膜新生骨与骨皮质之间多可见一透亮线；关节病变多表现为关节软组织肿胀、关节积液及关节周围骨质疏松等征象。肥大性骨关节病核素骨显像的特征表现为对称性“双轨征”和（或）对称性关节周围放射性浓集。大细胞癌、鳞癌、腺癌与肥大性肺性骨关节病密切相关，临床上，肥大性肺性骨关节病有时是肺癌早期的唯一症状，很大一部分患者被误诊为类风湿性关节炎。第二、男性乳腺增生发病机制为异位促性腺激素分泌增多，与外周血中雌激素水平升高、雄激素水平降低，致使肺癌患者体内性激素失衡和紊乱有关，从而引起男性乳腺增生症状。合并异位促性腺激素的肺癌不多，大部分是大细胞肺癌。第三、库欣综合征库欣综合征是各种病因造成的肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称。典型表现可有向心性肥胖、满月脸、高血压、低钾等。肺癌患者常常在癌组织甚至血中可以检测到促肾上腺皮质激素（ACTH）升高，不断刺激正常肾上腺组织，使其分泌过多肾上腺皮质激素。小细胞肺癌或支气管类癌是引起库欣综合征最常见的细胞类型。第四、抗利尿激素分泌失调综合征抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH），是内源性抗利尿激素分泌异常增多或活性作用超常，从而导致水潴留，尿排钠增多以及稀释性低钠血症等临床表现的一组综合征。伴随水中毒症状的加重，甚至可能出现精神症状，意识模糊甚至昏迷等神经并发症。患者血清钠低于135mmol/L，严重者甚至低于120mmol/L，血浆渗透压低于280mOsm/kg，尿钠高于20mmol/L。小细胞肺癌与SIADH的相关性可以达到75%。第五、多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）首发症状通常为四肢近端无力，往往从盆带肌开始逐渐累及肩带肌肉，仅有5%的患者伴有肌肉疼痛或压痛。咽喉肌受累可发生吞咽困难；颈肌受累常见，可出现抬头困难，也可累积呼吸肌。皮炎可在肌炎前出现，或伴随出现。典型改变包括眶周、口角、颧部、颈部、前胸、肢体外侧、指节伸侧和指甲周围的红斑和水肿，尤其常见的是上睑呈淡紫色色斑和水肿。后期呈现脱屑、色素沉着和硬结。临床上约8%PM/DM患者伴发恶性肿瘤，可先于恶性肿瘤1~2年出现，也可同时或晚于肿瘤发生。常见的肿瘤是肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃肠道癌。年龄越高，伴发肿瘤机会越大。就肺癌而言，小细胞癌、鳞癌与PM/DM相关。第六、高钙血症主要存在于鳞癌，发生机制与异位甲状旁腺激素与其相关蛋白有关，也可由骨转移直接所致。研究发现，在没有骨转移的情况下，高钙血症发生率占40%。许多肿瘤都可产生异位甲状旁腺激素，尤以肺癌发生率高。高钙血症的患者常表现为嗜睡、厌食、恶心、呕吐和体重减轻、精神变化。血钙可高达3.5mmol/L以上，切除肿瘤后血钙水平往往可以恢复正常。第七、类癌综合征类癌综合征的典型表现是皮肤、心血管、胃肠道和呼吸功能异常。主要表现为面部、上肢躯干的潮红或水肿，胃肠蠕动增强，腹泻，心动过速，喘息，瘙痒和感觉异常。症状多呈阵发性，机制为肿瘤释放不同的血管活性物质，包括5-羟色胺，缓激肽，血管舒缓素，儿茶酚胺，组胺等。常见于小细胞肺癌。第八、神经肌肉综合征神经肌肉综合征包括小脑皮质变性、脊髓小脑变性、周围神经病变、肌无力综合征（Lambert-Eaton综合征）等。小脑皮质变性表现为急性或亚急性机体功能障碍，两侧上下肢行动困难，动作震颤，发音困难，眩晕，但眼球震颤不常见，有报道称切除肺癌后上述症状自行消退。运动、感觉等外周神经病变时可有急性或亚急性发作。感觉或感觉运动神经兼有受累主要表现为肢体感觉异常、疼痛、深部腱反射消失等。肌无力综合征（Lambert-Eaton综合征）与胸腺病变有关的重症肌无力不同，应用新斯的明等药物无缓解作用，但用皮质激素类可能有效。肿瘤经治疗后消失或缓解时，其肌无力症状也随之缓解。具体发病机制尚不明确，但研究发现，这些症状与肿瘤的部位和有无转移武馆，它可以发生于肿瘤出现前数年，也可与肿瘤同时发生，多见于小细胞未分化癌。第九、皮肤病有研究发现，肺癌还可以引起一些皮肤病，如黑棘皮症，剥脱性皮炎。黑棘皮症多见于成年人，男性发病率高于女性，可见于肺癌，与肿瘤同时发生占其60%，先有皮肤改变后发生肿瘤者占20%，表现为颜面皮肤灰黑、粗糙、逐渐发展到全身皮肤。剥脱性皮炎是一种以全身皮肤潮红、脱屑为特征的炎症性疾病。另外，不明原因的瘙痒症，掌跖皮肤过度角化症，反复发作的湿疹、带状疱疹、鱼鳞癣也应警惕恶性肿瘤所致。第十、其他也有研究发现，肺癌与硬皮症，栓塞性静脉炎，非细菌性栓塞性心内膜炎，血小板减少性紫癜，毛细血管病性渗出性贫血也有一定的相关性，具体发病机制还需进一步研究。

众所周知，恶性肿瘤是威胁我们生命健康的重大疾病。而肺癌，在所有恶性肿瘤中，死亡率位居首位。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症统计报告数据显示，我国肺癌发病率和死亡率处于全球高位。肺癌发病人数占全球肺癌发病人数的37.0%，肺癌死亡人数占全球肺癌死亡人数的39.8%。发现肺部病变，一般是采用胸部X线检查或CT等传统影像学的方法，通过影像学，我们可以根据肺癌的发生部位，或者专业点说，解剖学部位，来进行分类。可以分为：中央型、周围型以及特定部位的肺癌。中央型肺癌发生在主支气管及叶、段支气管，常引起继发的阻塞性改变，以鳞状上皮细胞癌和小细胞癌较多见。发生在段支气管以下的肺癌为周围型肺癌，多见于腺癌。特定部位的肺癌如肺上沟瘤。根据世界卫生组织2021年肺癌组织学分型标准，可以分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌、神经内分泌癌和其它类型的肺癌。腺癌、鳞癌是肺癌主要的组织类型，约占全部原发性肺癌的80%左右。鳞癌约占肺癌的30%~40%，其中2/3表现为中央型，1/3为周围型。一般认为起源于吸烟刺激后的支气管上皮鳞状化生。腺癌占肺癌的40%~55%，是最为常见的肺癌，临床上以周围型多见。腺鳞癌占所有肺癌的0.6%~2.3%，含有腺癌和鳞癌2种成分，各占10%以上。小细胞肺癌是神经内分泌肿瘤的一种，约占15%。此外，还有大细胞癌、肉瘤样癌、其它上皮性肿瘤等其它类型的肺癌。这些不同的组织学类型之间，临床表现各有差异。腺癌、鳞癌、小细胞肺癌作为原发性肺癌的最主要的三种亚型，在影像学上又有啥特征和差异呢？让我们来一一了解。肺癌-腺癌的影像表现肺癌-腺癌（Lungcancer-Adenocarcinoma）恶性上皮肿瘤并腺体分化或粘蛋白生成。2021最新肺肿瘤分类中，原位癌不再属于腺癌范畴，而是归为“腺体前驱病变”非典型腺瘤样增生Atypicaladenomatoushyperplasia(AAH)原位腺癌Adenocarcinomainsitu(AIS)微浸润性腺癌Minimallyinvasiveadenocarcinoma(MIA)AAH：磨玻璃结节，<5mm(但可大至12mm)AIS：磨玻璃/部分实性/实性结节，密度略高于AAH，大小≤3cm(典型的<2cm)MIA：部分实性结节，其中实性部分<5mm(左)侵袭性右肺上叶腺癌，胸片显示右肺上叶一个界限不清的周围性肺结节。CT上结节密度不均，可见毛刺征、胸膜凹陷征和空气支气管征。(右)右图显示了侵袭性腺癌的典型形态学特征，常表现为周围性肺病变，伴有边缘毛刺和胸膜凹陷征。(左)一例呼吸困难患者，轴位CT显示偶然发现的纯磨玻璃结节，组织学证实为非典型腺瘤样增生（AAH）。虽然结节清晰可见，但可明确存在潜在的血管结构。(右)晚期腺癌患者，CT显示左肺下叶空洞性肿块，边缘有分叶，伴左肺癌性淋巴管炎所致的小叶间隔增厚。(左)轴位CT显示腺癌表现为纯磨玻璃结节(非实性)。对于CT随访3~6个月时大于10mm的非实性结节，应考虑切除活检。(右)侵袭性右肺上叶腺癌，表现为不均质肺肿块，呈“泡状”外观，这与其内气道扭曲相关。(左)浸润性腺癌，左肺上叶大肿块，有分叶，周围多发小叶中心型气肿。(右)PA胸片和轴位CECT图像显示左肺上叶浸润性腺癌，表现为一个大的中央型肿块，导致左上叶肺不张，并表现出Luftsichel征（空气镰刀征或主动脉弓旁透亮征），即通气的左肺下叶插入了肺不张的左肺上叶和主动脉之间。鳞癌的影像表现鳞状细胞癌（SquamousCellCarcinoma）(左)鳞状细胞癌SCC。PA胸片显示左肺上叶肺不张，表现为左心缘模糊和Luftsichel征（箭头）。(右) 同一患者，侧位胸片证实左肺上叶肺不张，勾勒出边缘的左肺斜裂。鳞状细胞癌是典型的中心性病变，可表现为阻塞性肺不张。(左)PA胸片显示左肺下叶肺不张，表现为左心后密度增高，左半膈和主动脉左旁界面模糊。(右)同一患者，肺窗和软组织窗冠状CT证实左肺下叶肺不张继发于肺门区低密度肿块阻塞支气管伴腔内肿瘤。SCC可表现为阻塞性肺不张或实变。(左)62岁吸烟者，咯血，胸片显示左肺门区肿块。胸部CT适用于40岁以上有咯血的吸烟者。(右)软组织窗和肺窗CT显示左肺门肿块，左肺上叶尖后叶支气管几乎闭塞，邻近一分叶状空洞性肺结节，在平片上看不到。支气管镜活检诊断为鳞状细胞癌。(左)一例鳞癌患者，PA胸片和冠状CT显示右肺下叶分叶状结节伴弥漫性钙化。大约13%的肺癌可见钙化。(右)冠状CT和冠状位PET/CT成像显示一例鳞状细胞癌患者表现为左肺上叶巨大的空洞性肿块，不规则厚壁，FDG摄取强烈，最大SUV为16.8，中心坏死区无摄取。(左)老年女性，右肩疼痛。PA胸片和冠状CT显示右胸顶一个周围性肺肿块，直接侵犯胸壁，相邻肋骨破坏。提示Pancoast瘤（肺上沟癌）。(右)一例Pancoast瘤患者的冠状T2WIMR显示肿瘤直接侵犯左侧顶胸壁。鳞状细胞癌是常见的肺癌类型，可表现为Pancoast瘤，MR有助于评估肿瘤浸润程度。小细胞肺癌的影像表现小细胞肺癌（Smallcelllungcancer(SCLC)）是一种高度恶性的神经内分泌肺癌，被认为起源于Kulchitsky细胞。(左)小细胞肺癌。PA胸片显示典型的影像表现，包括巨大的纵隔和右肺门淋巴结肿大。(右)同一患者，轴位CT显示巨大的纵隔和右肺门淋巴结肿大，导致上腔静脉完全阻塞（箭头）。淋巴结转移是小细胞肺癌的典型表现，是引起上腔静脉综合征的常见原因。(左)小细胞肺癌。PA胸片显示右肺门周围分叶状肿块，伴有纵隔淋巴结转移引起的气管右旁凸起。小细胞肺癌通常表现为纵隔淋巴结肿大。(右)同一患者，冠状CECTMIP图像证实右侧中央型肿块伴右肺门、纵隔淋巴结肿大。这些是小细胞肺癌的典型影像表现。(左)小细胞肺癌。胸片显示左肺门肿块，导致左肺下叶支气管和左肺下叶肺不张。(右)同一患者，轴位CT和PET/CT图像显示左肺门区一个巨大的中央型软组织肿块，包裹并阻塞左肺下叶支气管，导致左肺下叶肺不张。肿块表现出强烈摄取(最大SUV=11)。(左)小细胞肺癌患者，呼吸困难。PA胸片显示一个巨大的右肺门区肿块，分叶状，边界不清。(右)同一患者，冠状CT显示右肺门肿块，右肺上叶支气管闭塞（黑箭），气管隆突下淋巴结肿大（白弯箭）。小细胞肺癌典型表现为中央型肿块，其代表原发肿瘤和/或转移性淋巴结肿大。(左)小细胞肺癌。轴位CT显示左肺上叶不规则实性结节，边缘有分叶，周围小叶中心型肺气肿。孤立性肺结节是小细胞肺癌的一种罕见表现。如果没有转移，可以考虑手术切除。(右)1例小细胞肺癌患者的矢状CT显示多个椎体发生硬化性骨转移。(左)轴位CT和融合PET/CT图像显示左肺上叶结节，可见分叶和毛刺征，FDG高代谢。PET/CT对肺实性结节的评估和分期是有价值的。(右)一例腺癌患者，CT显示一个以磨玻璃密度为主的结节，其内见空气支气管征。6年后，结节为实性成分，说明需要对这种病变进行密切随诊。

1概述我国肿瘤发病率以及死亡率在逐年升高，自2010年起，肿瘤已经成为首要死亡原因。最新2018年国家癌症中心发布的数据显示，2014年肺癌发病率为57.13/10万人，总体发病人数78.2万，死亡人数为62.6万人，肺癌发病率以及死亡率仍居全国众癌之首。且其发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期），骨转移是主要的血行转移部位之一。随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年生存率逐渐提高。患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件（skeletalrelatedevents,SREs）的风险亦随之增高。骨转移常预示患者生活质量的下降和生存期的缩短。引起的SREs，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的生活质量。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移骨相关事件尤为重要。在原发病的系统治疗基础之上，针对骨转移采取多学科综合治疗（mulitipledepartmenttreatment,MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案，减少或延缓骨转移并发症及骨相关事件的发生，将有助于提高患者的生活质量。与以往恶性肿瘤骨转移诊疗共识不同，本共识特别增加了肺癌骨转移的心理治疗，强调肿瘤患者的身-心并重的整体治疗，符合生物-心理-社会医学模式，使患者最大程度获益。2发病率肺癌骨转移发生率大约为10%-15%，研究显示甚至有50%的肺癌患者死后尸解发现有骨转移。肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅为6个月-10个月，经过治疗后1年生存率也仅为40%-50%。肺癌骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端。发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%。46%的肺癌骨转移患者并发SREs。肺癌骨转移患者一旦发生SREs，将显著缩短患者生存期，有研究显示生存时间可缩短一半。若合并严重SREs，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生存将进一步缩短。3病理与发病机制恶性肿瘤骨转移按病变特征可分为以下三种类型：溶骨型、成骨型和混合型。成骨型骨转移常见于前列腺癌和膀胱癌，约占骨转移的10%。溶骨型骨转移占70%，常见于肺癌和乳腺癌。骨转移致SREs是影响骨转移患者生活质量和生存期的直接因素。SREs发生危险性与恶性肿瘤类型相关。溶骨型病变为主的骨转移患者发生SRE危险性高。肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变。肺癌细胞转移到骨后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。应用抑制破骨细胞活性的药物，如双膦酸盐等可显著降低恶性骨转移瘤病灶内的破骨活动，降低由此引起的高钙血症和高尿钙症。4临床表现仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状。肺癌骨转移常伴有严重骨痛及SREs（病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等），不仅明显影响患者睡眠、情绪、日常生活能力，而且威胁患者的生存。骨痛为骨转移最主要的临床症状。随着肿瘤增大至骨髓腔内压力>6.67kPa出现骨痛，且随病情进展逐渐加重。肿瘤分泌的前列腺素、白介素-1（interleukin-2,IL-2）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织均可导致剧烈疼痛（疼痛程度评估见附件1）。病理性骨折常为肺癌骨转移癌的首发症状。约1/3患者以骨转移癌为首发症状而无原发癌表现。在此前，患者可全无自觉症状，甚至带瘤生存数月至数年。高钙血症是肺癌骨转移的致死原因之一。肺癌骨转移晚期还可出现乏力、消瘦、贫血、低热。肺癌患者相关心理痛苦主要表现为焦虑、抑郁、失望及孤独等。因此，患者心理需求是大量的，如安全感、爱与被爱、理解、自尊等。如果这些需求得不到确认和较好的满足，就不可能获得疼痛及其他症状的缓解。5诊断5.1高危因素原发肺癌病史的患者出现以下任何情况均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：①骨痛/骨折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶升高；④高钙血症。5.2诊断方法对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐其进行以下检查：5.2.1放射性核素显像ECT与PET/CT是筛查骨转移的主要手段。目前ECT是骨转移首选的筛查方法，能够早期发现发生在骨骼中的成骨、溶骨或混合性骨转移灶，特别是对成骨性转移具有独特的优势。具有灵敏度高、全身骨组织一次成像不易漏诊的优点；但除了骨转移瘤之外的其他骨病变也可以出现核素浓聚，呈现出假阳性，因此ECT诊断骨转移的特异度较低。PET/CT对于骨转移的灵敏度、特异度更高，18F-FDGPET/CT对于溶骨及骨髓的转移最为敏感，而18F-NaFPET/CT对于成骨性转移最为敏感，因此选择恰当的显像剂对于骨转移寡病灶的诊断更为重要。18F-FDGPET/CT不仅可以反映全身骨骼受累的情况，同时还可以评价肿瘤的全身分期情况，其缺点是价格相对昂贵。新型融合型显像设备PET/MR集成了PET及多参数MRI的多重优势，可能会较PET/CT发现更多、更小或更早的骨转移病灶，但价格昂贵、临床普及性差，临床应用效价比有待进一步观察。5.2.2X线X线是常规的骨科检查方法，但X线平片检测早期骨转移瘤的灵敏度低，难以发现早期转移灶。常比ECT显示骨转移灶晚3个月-6个月，骨髓内转移未累积皮质时，易被高密度皮质掩盖而漏诊。故X线并不作为骨转移的常规检查手段，而是常用于对有临床症状的部位（如：疼痛、病理骨折）或其他影像学检查（如：ECT或MRI）所发现的异常进行补充评估。X线平片有一定的特异性，其操作简单、费用低廉，仍是诊断骨转移的主要诊断工具。5.2.3CT/增强CTCT较常规X线平片检测骨转移瘤的灵敏度高，是对骨转移的诊断、骨质破坏程度评价较实用的工具。它可更精确地显示骨质破坏及其周围软组织肿块；增强CT有助于显示骨转移瘤的血供特点、病变与周围神经、血管结构的关系。并且有助于判断脊柱的转移瘤组织是否突入椎管、压迫硬膜囊及神经根。CT对全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状、疑有骨转移、MRI禁忌的患者较有价值。而对于骨皮质的早期转移、骨转移骨髓质的浸润，CT诊断的敏感性较低。5.2.4MRI检查MRI对于骨转移的诊断有较高的敏感性和特异性，能通过多平面、多序列成像观察，更准确地显示转移侵犯部位、范围及周围软组织侵犯情况；增强MRI有助于显示更多转移灶。MRI有优于全身骨显像的敏感性，可显示ECT无法显示的早期骨转移灶，尤其适用于检测脊柱的转移灶，伴有神经症状的患者。当怀疑骨转移，全身骨显像和X线平片仍不能确定时，可行MRI检查提供诊断证据。MRI对骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，是评价骨转移骨髓内浸润的首选工具。且MRI有助于骨转移与其他骨病变的鉴别，如感染性病变、良恶性骨折等。但MRI对于四肢长骨，尤其是皮质骨转移的作用有一定限度。近年来有研究显示，全身MR扫描技术可弥补常规MR扫描范围局限的问题，其诊断骨转移的敏感性同PET-CT；PET/MRI也显示出了潜在价值；并且，在骨转移的治疗监测方面，影像学工具包括MRI也有一定的实践意义；但这些工作尚未在临床实践中全面开展。5.2.5骨活组织检查病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。临床实践原则为：如果肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏病灶，骨活检为非必须操作；如果肺癌诊断明确，但仅出现孤立性骨破坏病灶，则应积极进行活检。骨转移病灶的活检应遵循肌肉骨骼系统肿瘤活检取材的原则，多在CT引导或超声引导下进行，采用穿刺针切割或抽取肿瘤组织，慎用外科切开活检。穿刺活检前应尽量行增强CT或MR扫描，避开坏死区域取材且尽可能选取溶骨性区域取材，以满足常规病理及分子病理学诊断的要求。通常情况下，穿刺活检不会引起病理性骨折事件的发生。5.2.6骨代谢的生物化学标记（bonebiomarkers）可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度，是近期发现可潜在用于诊断及监控疾病进展的新技术，但因目前尚无前瞻性研究，除碱性磷酸酶（alkalinephosphates,ALP）外，暂不建议临床常规使用。①反映溶骨代谢水平的标记：I型胶原羧基末端肽（carboxyterminalpropeptideoftypeIprocollagen,ICTP）、I型胶原N末端肽（N-telopeptideoftypeIcollagen,NTX）、I型胶原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（bonesialoprotein,BSP）等；②反映成骨代谢水平的标记：骨特异性碱性磷酸酶（bonealkalinephosphatase,BALP）、ALP、I型溶胶原N末端肽（procollagenIN-terminalpropeptide,PINP）等。5.3诊断标准肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：①临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；②肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。5.4诊断流程见图1。6治疗治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等SREs。肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括：肺癌（原发病）的系统治疗（化疗、分子靶向治疗或免疫治疗）、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。治疗原则：以全身治疗为主，其中化疗、分子靶向治疗、免疫治疗可作为肺癌的抗肿瘤治疗方式，具体原则可参照原发性肺癌诊疗指南（2018版）。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移相关症状，其中手术推荐用于治疗孤立骨转移灶，放射治疗也是有效的局部治疗手段。双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。对症止痛治疗可明显改善患者的生活质量。应根据患者的机体状况、肿瘤病理学类型、病变累及范围（临床分期）和发展趋势，采取多学科综合治疗（multi-disciplinarytherapy,MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案。6.1骨改良药物推荐双膦酸盐和地诺单抗（denosumab,D-mab）用于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防SREs发生方面，患者均可从治疗中受益。6.1.1双膦酸盐双膦酸盐是肺癌骨转移的基础用药，可以和常规抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、放疗、放射性核素治疗和手术治疗）联合使用。双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团，改变焦磷酸盐的理化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及毒理作用。其中一条侧链使钙离子晶体与骨矿化基质（羟磷灰石）高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力不同。新一代双膦酸盐（如伊班膦酸）较第一代双膦酸盐羟乙膦酸的体外作用强1,000倍-100,000倍。研究表明双膦酸盐治疗骨转移的机制包括：①可以被破骨细胞选择性吸收，并选择性抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收；②抑制破骨细胞成熟；③抑制成熟破骨细胞的功能；④抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集；⑤抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨质。双膦酸盐能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此能阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他SREs。另外，已有多项研究显示，部分双膦酸盐有直接抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡。第一代双膦酸盐药物（氯膦酸等）和第二代双膦酸盐药物（帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠）能减轻肿瘤骨转移患者疼痛、预防或延缓SREs和提高患者生活质量。第三代双膦酸盐药物唑来膦酸、伊班膦酸钠和因卡膦酸二钠在此基础上，还能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，增加骨质密度，减少骨代谢紊乱。对于骨转移伴严重疼痛的患者，伊班膦酸负荷剂量可快速缓解肿瘤骨转移患者的疼痛。双膦酸盐治疗骨转移的剂量和给药方案见7.6双膦酸盐治疗推荐。6.1.2地诺单抗（denosumab,D-mab）地诺单抗是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（receptoractivatorofNF-κBligand,RANKL），抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。目前美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）指南中均推荐D-mab可用于肺癌骨转移的治疗。6.1.3适应证肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，如无应用禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗，只存在骨转移风险（LDH或ALP增高）但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。6.1.4用药时间及停药指征一旦确诊肺癌骨转移应考虑给予骨改良药物治疗。研究证明双膦酸盐用于治疗骨转移的中位时间为9个月-18个月。因此，除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌证，推荐至少应持续用药9个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。停药指征：用药过程中出现明确与骨改良药物治疗相关的严重不良反应；或临床医生认为继续用药患者不能获益。另外研究表明患者治疗期间出现骨痛加重或SREs时，继续接受唑来膦酸治疗，还可以降低再次发生SREs的风险，因此在应用双膦酸盐治疗过程中即使发生SREs仍建议继续用药，换药是否获益还有待更多的临床研究结果证实。临床上应根据患者安全性和获益情况采用个体化的用药时间。6.1.5不良反应及用药注意事项骨改良药物具有较好的耐受性，主要不良反应包括：颌骨坏死、肾毒性、低钙血症以及流感样症状（骨痛、发热、疲乏、寒战及关节或肌肉痛），此外偶有注射部位的轻度反应及不需治疗的无症状血浆磷酸盐水平降低等。少有因不良反应而中断治疗者，未见长期不良反应。6.1.5.1颌骨坏死（osteonecrosisofthejaw,ONJ）双膦酸盐所导致的ONJ发生率相当，长期应用双膦酸盐会增加ONJ发生风险。拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ的主要危险因素，科学预防可以有效降低发生ONJ的风险。因此在初始治疗前应该进行口腔检查及预防性治疗并且保持良好的口腔卫生状态。一旦开始静脉双膦酸盐治疗，应尽量避免侵入性口腔科操作，如果必须进行牙科手术时，应尽量保守处理，减少手术操作范围，一些研究者推荐在进行侵入性操作前的1个月-3个月，应该暂停使用静脉双膦酸盐，待口腔内伤口愈合后再继续双膦酸盐治疗，另外加用抗菌药物也有助于预防ONJ发生。建议至少每6个月进行全面的口腔检查，一旦出现ONJ应早期采取积极治疗。6.1.5.2肾毒性双膦酸盐可以导致患者肾功能受损，但是大多数为1级-2级并且具有可逆性。发生肾功能受损的危险因素包括年龄>65岁、合并使用非甾体抗炎药（nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs）接受含顺铂方案治疗以及患糖尿病或多发性骨髓瘤。一般中位发生时间为4.7个月-5.4个月，当血清肌酐清除率<60mL/min发生急性肾功能不全的风险增加。对于轻中度肾功能不全患者（肌酐清除率≥30mL/min），静脉输注唑来膦酸需要根据血清肌酐清除率进行减量，而伊班膦酸和帕米膦酸则无需调整剂量，建议对于轻中度肾功能不全患者帕米膦酸（90mg），输注时间应大于4h，对于严重肾功能不全患者（Ccr<30mL/min），伊班膦酸则需要减量至2mg，每3周-4周1次，并且每次输注时间应超过1h，不推荐静脉输注帕米膦酸和唑来膦酸。其他双膦酸盐应根据产品说明书进行减量或延长输注时间。6.1.5.3低钙血症在应用双膦酸盐治疗期间未补充维生素D和口服钙剂可以使低钙血症的发生率升高5倍-6倍，如果治疗前血钙低于正常水平或肾功能不全均可进一步增加低钙血症发生的风险。因此在双膦酸盐治疗期间应注意每日补充适量维生素D和口服钙剂（500mg/d），在治疗初期和治疗期间监测血钙变化。鉴于可能存在上述风险，建议临床医生在使用双膦酸盐药物和D-mab之前应重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐和镁等指标，提前进行口腔检查；选择药物时应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况、基础肾功能以及合并用药；用药期间密切监护患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，最大程度地保障患者的用药安全。6.2药物治疗6.2.1化疗肺癌骨转移患者治疗前一般情况评估见附件2体能状态（performancestatus,PS）评分。化疗适应证：PS评分≤2分（附件3，ZPS评分，5分法），重要器官功能可耐受化疗。对于小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）的化疗PS评分可放宽至3分。含铂双药联合化疗是晚期驱动基因阴性肺癌患者的标准一线方案，在缓解率和生存期方面均显著优于单药方案。推荐以顺铂或卡铂为基础的含铂双药方案。全身化疗可改善患者一般情况，提高生活质量。对于骨转移，一般需同时联合双膦酸盐药物，具体参考见《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2019.V1》中复发和转移一章、《ESMO转移性非小细胞肺癌临床实践指南》中骨转移治疗以及《原发性肺癌诊疗指南（2018版）》，鼓励患者参加临床试验。6.2.2分子靶向治疗肺癌的分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的驱动基因，从分子水平上阻断肿瘤信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治疗模式。根据药物的作用靶点，肺癌常用的分子靶向治疗药物包括：（一）以表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）突变为靶点EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRtyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI），如第一代EGFR-TKI、吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，第二代的阿法替尼以及第三代的奥西替尼在具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者中的疗效已经得到肯定。国外研究发现吉非替尼可以抑制骨的重吸收，在发挥抗肿瘤治疗的同时也可以显著改善病理性骨折的发生，并且可以有更好的生存获益。因此对携带EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌骨转移患者，EGFR-TKI可作为一线治疗方案，对于EGFR-TKI治疗后进展并且T790M突变阳性的患者推荐奥西替尼治疗。（二）以棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4-anaplasticlymphomakinase,EML4-ALK）融合基因和ROS1为靶点的酪氨酸酶抑制剂，中国非选择性非小细胞肺癌人群EML4-ALK融合基因发生率约为4%。克唑替尼是间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）、MET和ROS-1的酪氨酸激酶的抑制剂，对有EML4-ALK融合基因的晚期非小细胞肺癌患者的疾病控制率可达60%-70%，已经成为继EGFR-TKI后又一种具有明确分子靶点和疗效预测标志的靶向药物。因此对于ALK或ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者，可选择克唑替尼治疗。克唑替尼耐药后可选择二代ALK抑制剂色瑞替尼。（三）以VEGF为靶点的治疗：贝伐珠单抗是人源化抗血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）的单克隆抗体，可以与VEGFR结合，从而阻断VEGF与其受体结合，抑制肿瘤新生血管形成。贝伐珠单抗与化疗联合应用能够提高非鳞型非小细胞肺癌的治疗疗效并延长患者生存。贝伐珠单抗联合含铂双药化疗药物是目前晚期非鳞型非小细胞肺癌的标准一线治疗方案之一。在动物模型中可以观察到抗VEGFR靶向治疗可以有效治疗骨转移，有研究发现治疗非鳞非小细胞肺癌贝伐珠单抗与化疗联合治疗骨转移有效率更高，可以延长骨转移中位进展时间，并且降低SREs的发生，因此也说明了贝伐珠单抗在增强化疗药的抗肿瘤活性同时还可以更好地发挥抑制骨转移的作用。小分子抗VEGFR多靶点酪氨酸激酶抑制剂如安罗替尼也可用于肺癌骨转移患者的三线治疗。6.2.3免疫治疗免疫治疗药物为晚期肺癌的治疗提供了新的治疗选择。抗PD-1抗体Nivolumab和Pembrolizumab与T细胞的PD-1受体结合，抗PD-L1抗体可以与免疫细胞或肿瘤细胞的PD-L1受体结合，阻断PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制作用，从而激发抗肿瘤效应。临床研究中均显示无论抗PD-1抗体Nivolumab和Pembrolizumab或者抗PD-L1抗体Atezolizumab二线治疗晚期非小细胞肺癌均优于多西他赛化疗组，并且可以明显延长中位总生存时间。因此目前也作为驱动基因阴性晚期肺癌的治疗推荐。6.3镇痛治疗对于肺癌骨转移疼痛的处理应采用综合治疗手段，即根据患者的病情、身体状况、疼痛部位及特点，应用恰当的止痛治疗手段，及早、持续、有效地消除疼痛，预防和控制药物的不良反应，提高患者生活质量。肺癌骨转移的镇痛治疗包括药物治疗和非药物治疗，后者包括放疗、手术和介入治疗。介入治疗是指神经阻滞术、神经松解术、经皮椎体成形术、神经损毁性手术及射频消融术等侵袭性干预措施。6.3.1疼痛评估对于肺癌骨转移疼痛患者，充分进行疼痛评估是合理、有效镇痛治疗的前提，应当遵循“常规、量化、全面、动态”的癌痛评估原则（参照《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》）。常规评估中需要注意爆发性发作的原因，如有无急需处理的病理性骨折及脊髓压迫等急症；量化评估中应重点评估最近24h内患者最严重和最轻的疼痛程度以及平常情况的疼痛程度。通常应用数字分级法（numericalratingscale,NRS）、面部表情评估量表法及主诉疼痛程度分级法（verbalratingscales,VRS）三种方法（见附件1）；对疼痛病因和类型、疼痛发作情况（疼痛的部位、性质、程度、加重或减轻的因素）、止痛治疗情况、重要器官功能情况、心理精神情况、家庭及社会支持情况以及既往史（如精神病史、药物滥用史）等进行全面评估；对疼痛需进行全程、动态监测，评估癌痛患者的疼痛症状及变化情况。6.3.2镇痛药物应用原则对于肺癌骨转移患者疼痛药物治疗应结合世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）癌症三阶梯止痛治疗指导原则（见附件4）和《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》指导原则，肺癌骨转移疼痛患者药物止痛治疗遵循口服给药、按阶梯给药、按时给药、个体化给药和注意具体细节五大基本原则。对于肺癌骨转移疼痛药物选择和治疗遵循《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》指导原则：即应当根据癌症患者疼痛的性质、程度、正在接受的治疗和伴随疾病等情况，合理地选择止痛药物和辅助镇痛药物，个体化调整用药剂量、给药频率，积极防治不良反应，以期获得最佳止痛效果，且减少不良反应。6.3.3常用镇痛药物种类及注意事项（1）非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚：非甾体类抗炎药物具有止痛和抗炎作用。常见的有阿司匹林、布洛芬。有研究表明，选择性COX-2抑制剂可以减轻啮齿动物的骨痛行为，长期治疗也可减少肿瘤负荷和引起破骨细胞的破坏。常用选择性COX-2抑制剂有塞来昔布、依托考昔。对乙酰氨基酚具有镇痛和解热作用，但不具有抗炎作用。食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）建议患者每日对乙酰氨基酚用量最多4g，并在处方产品中每单位剂量（如每片、每粒胶囊）对乙酰氨基酚限制在325mg，以减少因过量服用引起的严重肝损伤风险。常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛。（2）阿片类药物：是中、重度癌痛治疗的首选药物。对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。长期使用阿片类止痛药时，首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收途径给药，也可临时皮下注射用药，必要时可以自控镇痛给药。使用阿片类药物时需要注意剂量滴定方法、维持用药选择和不良反应管理，具体如下：①初始剂量滴定：对于初次使用阿片类药物止痛的患者，建议初始用药时选择短效阿片类止痛药，按照如下原则进行滴定：使用吗啡即释片进行治疗；根据疼痛程度，拟定初始固定剂量5mg-15mg，口服，Q4h或按需给药；用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1h后根据疼痛程度给予滴定剂量（见表1），密切观察疼痛程度、疗效及药物不良反应。第1天治疗结束后，计算次日药物剂量：次日总固定量=前24h总固定量+前日总滴定量。次日治疗时，将计算所得的次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24h总固定量的10%-20%。依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0分-3分。如果出现不可控制的药物不良反应，疼痛强度<4分，应考虑将滴定剂量下调10%-25%，并且重新评价病情。当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药；对于已经使用阿片类药物治疗疼痛的患者，可以根据患者的疗效和疼痛强度，参照表1的要求进行滴定；对于疼痛病情相对稳定的患者，可以考虑使用阿片类药物缓释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛。阿片类药物缓释剂的剂量调整参考表1。但需要注意区别爆发性疼痛是否因病理性骨折、脊髓神经压迫所致，此类患者需要骨科等科室进行处理。②维持用药。在我国常用的长效阿片类药物有吗啡缓释片、羟考酮缓释片和芬太尼透皮贴剂等。在应用长效阿片类药物期间，应备用短效阿片类止痛药，用于爆发性疼痛。当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定。解救剂量为前24h用药总量的10%-20%。每日短效阿片解救用药次数≥3次时，应当考虑将前24h解救用药换算成长效阿片类药按时给药。阿片类药物之间的剂量换算，可参照换算系数表（见表2）。换用另一种阿片类药时，仍然需要仔细观察病情变化，并且个体化滴定用药剂量。如需减少或停用阿片类药物，应该采用逐渐减量法，一般情况下阿片剂量可按照每天剂量减少10%-25%，直到每天剂量相当于30mg口服吗啡的药量，再继续服用2d后即可停药。③不良反应防治。阿片类药物的常见不良反应包括便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍以及呼吸抑制等。除了便秘之外，这些不良反应大多是暂时性的或可以耐受的。应把预防和处理阿片类止痛药不良反应作为止痛治疗计划和患者宣教的重要组成部分。对于便秘的患者，除关注不良反应之外，需要鉴别有无脊髓压迫等。（3）双膦酸盐：可改善肿瘤骨组织的酸性微环境，导致骨溶解减少，减轻癌痛（详见6.1骨改良药物）。（4）辅助镇痛用药：主要包括抗惊厥类药物、抗抑郁类药物、皮质激素、N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）拮抗剂和局部麻醉药等。辅助用药的种类选择和剂量调整，也需要个体化对待。常用于神经病理性疼痛的辅助药物：①抗惊厥类药物：用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛。②三环类抗抑郁药：用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛，该类药物也可以改善心情、改善睡眠。③激素类药物：对于肺癌脊柱转移有脊髓压迫症状的患者具有较好的治疗效果，常用药物包括甲基强的松龙、地塞米松等。肺癌骨转移疼痛镇痛药物选择和使用具体见附件5，但在肺癌骨转移患者出现爆发痛、尿潴留、感觉异常的患者中，需要严格鉴别是否为病理性骨折及脊髓压迫所致。6.4放射治疗放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。放射治疗包括外照射和放射性核素治疗两类。6.4.1体外放射治疗体外放射治疗是肺癌骨转移姑息性放疗的首选方法，对经化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生病理性骨折和脊髓压迫症的患者，局部放疗可迅速有效地缓解骨破坏和软组织病变导致的疼痛。对于长骨骨折患者，放疗可有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合。随着放疗技术的发展，立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiotherapy,SBRT）的出现给肺癌骨转移患者带来了新的希望。SBRT可显著提高患者的局部控制率，并可显著缓解骨转移引起的疼痛症状，给患者带来更好的生活质量。由于双膦酸盐阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，故可常规联用双膦酸盐以增强骨转移灶对放疗的敏感性。（1）治疗前评估患者全身症状及其他部位肿瘤情况：①患者全身状况及其他部位肿瘤情况评价：1）PS评分<2分，全身病变稳定：较高剂量较长时间或对寡转移病灶采用SBRT技术，尽量提高局部控制率；2）PS评分2分-3分，其他部位进展：较低剂量较短时间，姑息缓解疼痛为主。骨转移部位：1.承重骨即使无症状亦可预防照射，减少骨不良事件发生；2.非承重骨其他治疗手段缓解疼痛症状无效、影响功能，尽早局部放疗。（2）体外放射治疗适应证：①有疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；②选择性地用于负重部位骨转移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）；③骨寡转移SBRT治疗。骨痛需要放疗的SREs定义：①非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS4分），经中度止痛药无效而接受放疗属于SREs；②承重骨骨转移，伴疼痛（VAS4分）接受放疗属于SREs；③承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗则属于伴随治疗。（三）体外放射治疗常用剂量及分割方法：①300cGy/次，共10次；②400cGy/次，共6次；③400cGy/次，共5次；④800cGy/次，单次照射（顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8Gy/次-10Gy/次）；⑤对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量，包括采用SBRT技术。（四）单次放射及多次放射的适应证：单次放射适用于：①非中线骨转移；②行动不便急需解决骨痛的患者。多次放射适用于：①因其他治疗止痛无效因疼痛需要放疗的骨转移患者；②有骨折风险患者。对大多数无椎体骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者，可推荐单次大剂量放疗。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者。（五）疗效评价：①疼痛改善程度：完全缓解：指疼痛明显减轻或基本消失，恢复正常活动，基本可以不用止痛药。部分缓解：指疼痛减轻，止痛药使用明显减少，因骨转移所导致的功能障碍部分缓解；无效：疼痛略减轻或无明显缓解，止痛药物剂量不能减少。②影像学检查。6.4.2放射性核素治疗放射性核素治疗放射性核素治疗是肺癌骨转移的一种有效的治疗手段。放射性核素治疗应严格掌握适应证，不能优先选择。主要是由于部分患者放射性核素治疗后会出现明显的骨髓抑制且恢复较慢，影响化疗等后续全身治疗。因此，放射性核素治疗前应影像学确认，多学科共同评估，为患者选择合适的治疗方案及恰当的治疗时机。（一）目前骨转移癌放射性核素治疗的常用药物是89Sr。89Sr是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物，半衰期50.5d，骨组织中射程约3mm，发射纯β射线，其体内代谢特点与钙相似。肿瘤细胞破坏骨组织，导致成骨修复活跃，骨组织代谢增高，浓聚大量的89Sr。病变骨组织与正常骨组织的摄取比为2:1-25:1；89Sr在正常骨的有效半衰期为14d，在肿瘤骨转移灶内的有效半衰期长于50d，因此可使病灶获得较高的辐射吸收剂量，所以能获得较好疗效。（二）适应证及禁忌证、适应证：（1）诊断明确的多发性骨转移肿瘤，99Tcm-MDP骨显像证实骨转移病灶处有浓聚。即使X线检查为溶骨性病灶，只要骨显像该病灶浓聚99Tcm-MDP，89Sr治疗就可能获得疗效。（2）原发性骨肿瘤未能手术切除或术后残留病灶或伴骨内多发转移者，99Tcm-MDP骨显像证实病灶处有浓聚。（3）治疗前1周内的血红蛋白>90g/L，白细胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。禁忌证：（1）绝对禁忌证。妊娠或哺乳期患者。（2）相对禁忌证。由于放射性药物可能产生的骨髓毒性，血细胞计数低至一定范围是使用89Sr的相对禁忌证，但目前还未明确定义相关指标准确的低限。在没有合并慢性弥漫性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）的情况下，权衡利弊，血细胞计数的下限可放宽至：白细胞总数>2.4×109/L，血小板≥60×109/L。血肌酐>180μmol/L和（或）肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate,GFR）<30mL/min的患者应避免接受89Sr治疗。脊髓压迫和病理性骨折急性期患者应避免单独接受89Sr治疗，也不宜用于预期生存短于8周的患者。（三）注意事项：89Sr治疗前后行局部放疗是安全的，但治疗前后3个月内应避免行大野放疗（半身放疗）；在89Sr治疗前4周-8周内、治疗后6周-12周内应停用具有长效骨髓抑制作用的化疗药物；DIC是89Sr治疗后引起严重血小板减少症的危险因素，在89Sr治疗前应行凝血功能检测以排除亚临床DIC，尤其应注意近期有血小板急剧降低的患者；应排除非骨肿瘤导致的骨痛患者，如脊髓压迫、肿瘤组织压迫等；如受肿瘤侵犯的骨骼有50%以上的骨质破坏（尤其是四肢骨），或者伴有病理性骨折，应避免单独使用89Sr治疗。（四）常用剂量及方法：常用剂量为1.48MBq/kg-2.22MBq/kg，成人一般为148MBq/次。临床结果表明，低于1.11MBq/kg缓解疼痛的疗效不好，过大剂量不但加重经济负担和不良反应，而且疗效并不随剂量的增加而提高。给药方法：一次静脉缓慢注射给药（1min-2min）。应先建立静脉通道便于注射后用生理盐水冲洗，避免89Sr注射液渗漏。发生渗漏后局部热敷可加快药物吸收，降低局部辐射剂量。第一次治疗疗效好，骨痛未完全消失或复发，可重复治疗；89Sr重复治疗间隔3个月或更长时间；对于第一次注射后无反应的患者，第二次治疗50%的患者可获得疗效。（五）疗效评价：89Sr治疗有效的患者治疗后2d-7d约64%的患者出现疗效，治疗后4周90%的患者出现疗效，疼痛缓减一般可持续3个月，报道疼痛缓减持续最长时间可达15个月。经89Sr治疗后患者生活质量可获得显著改善，行为能力评分可提高20%以上。5%-10%的患者在89Sr注射后出现短暂的疼痛加重，称之为反跳痛或称骨痛闪烁现象，一般发生在注射后3d-6d，持续约2d-7d，通常预示可获得较好的疗效，如果出现疼痛加重，可加大止痛药用量或将止痛药升级。89Sr治疗后患者的部分病灶99Tcm-MDP骨显像的放射性摄取降低；X线检查显示病灶缩小，溶骨性病灶有再钙化征象；部分患者骨转移灶数目减少，有的患者甚至骨转移灶完全消失。6.5外科治疗由于肺癌整体治疗的进步，其中位生存期较前不断提高，因此骨转移瘤相关SREs发生率亦增高，很多情况下，如不对骨转移灶进行外科干预，患者生存质量将受到明显影响。肺癌骨转移往往导致骨强度下降、进而患者的运动系统功能受损。“生命在于运动”强调了运动系统功能对于患者生命的重要意义，外科治疗的意义在于恢复运动系统功能，因此，肺癌骨转移的外科治疗也与原发病变的治疗显得同样重要。6.5.1外科治疗的主要目的包括：1）获得骨转移病灶的组织学诊断，便于肿瘤的进一步内科治疗；2）缓解疼痛；3）预防或治疗骨折；4）提高生存质量；5）减少或避免运动系统功能受损所引发的并发症，间接提高患者生存期。6.5.2外科治疗的适应证包括：1）预计患者可存活3个月以上；2）全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；3）预计外科治疗后，患者可获得较术前更好的生活质量，甚至能够立即恢复运动系统功能，有助于进一步治疗和护理；4）预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；5）全身治疗有效，但局部出现症状者；6）孤立的骨转移病灶；7）病理骨折风险高者；8）已发生脊柱不稳定或脊髓受压或者高风险者。6.5.3外科治疗时机1）有恶性肿瘤病史，影像学及组织学检查为单发骨转移者；2）负重骨出现平片可见的骨破坏；3）保守治疗后，骨破坏仍继续加重的患者；4）保守治疗后，疼痛仍继续加重的患者；5）保守治疗后，运动系统功能仍不能恢复者；6）已经出现病理骨折的患者；7）有神经压迫症状者；8）脊柱溶骨性破坏，出现截瘫危险性大的患者；9）放、化疗治疗不敏感骨转移灶，如肾癌骨转移等。6.5.4不同部位外科治疗的手术适应证（一）负重长管状骨：1）即将发生骨折；2）已发生骨折；3）病变直径>2.5cm；4）病变>50%皮质；5）完全溶骨；6）负重下疼痛；7）放疗后疼痛。需要注意：应在病理骨折发生前进行外科干预，使患者免受不必要的骨折痛苦。预防性内固定的治疗比已发生骨折的治疗要简单和安全。应用Mirels评分系统（详见表3）可有效评估病理骨折风险，从而指导预防性内固定的实施，评分7分及以下可暂时不考虑手术，而评分7分以上者，应考虑手术治疗。（二）脊柱：1）神经功能受损；2）脊柱不稳定；3）即将发生骨折；4）疼痛。（三）骨盆：1）髋臼即将或已发生病理骨折；2）顽固性疼痛；3）对侧即将发生骨折而需外科治疗。6.5.5外科禁忌证对于下列因素应考虑非手术治疗：1）预计生存期短于3个月；2）全身广泛骨破坏；3）涉及多器官广泛转移；4）全身状况差，有手术禁忌证。6.5.6外科治疗的基本思想及关键点（1）肺癌骨转移瘤的治疗需多学科协作，骨科医师、肿瘤内科医师及放疗科医师应分工明确。在制定治疗方案时应考虑的因素包括：预期寿命、肿瘤的类型和分期、有无内脏转移、Karnofsky和Burchenal患者状况评分、发现原发灶至出现转移灶的时间、病理骨折的风险以及对化疗、激素疗法和放疗敏感程度的预测。外科治疗的基本思想：无需期待骨愈合，固定要即刻坚定。（2）长管状骨转移癌外科治疗关键点：1）内置物坚强、稳定；2）治疗包括所有骨强度降低区；3）尽可能切除肿瘤；4）内置物寿命长于患者寿命。（3）脊柱转移瘤外科治疗关键点：1）病变多位于椎体，可采用前入路；2）尽量去除肿瘤，彻底解除对脊髓的压迫；3）避免单纯后路椎板减压术，这可能会加重脊柱不稳定；4）前路重建纠正后突畸形，后路重建维护脊柱稳定性；5）椎体成形术并不完全适于椎体转移瘤的治疗，风险大且效果不确定。（4）骨盆转移瘤外科治疗关键点：1）未累及髋臼的髂骨病变，应用内固定及骨水泥加强应力传导区；2）累及髋臼的髂骨病变，可考虑行全髋关节置换，并应用内固定及骨水泥加强应力传导区；3）非应力传导区病变（耻、坐骨），可行单纯切除。随着肺癌整体治疗的明显提高和骨转移瘤多学科综合治疗模式的发展，我们需要提高多学科对骨转移瘤外科治疗的认识，同时也要提高外科医生的肿瘤学知识。建立较为完善的骨转移癌外科治疗综合评估系统，在多学科综合治疗指导下为患者选择恰当的综合治疗方式，显得尤为重要。肿瘤内科医生提供的全身治疗，骨科医师提供的外科治疗，以及放疗科医师的放疗支持，需要进行综合考虑，合理综合应用将有助于提高患者的生存质量及总生存期。6.6介入治疗随着微创理念的更新及医疗技术的进步，多种影像引导下的微创介入治疗技术在肺癌骨转移局部控制、减轻疼痛、改善生活质量方面的应用也逐渐成熟。目前常用手段主要包括消融治疗（射频消融、微波消融、激光消融、冷冻消融以及高强度聚焦超声等）、骨成形术、近距离治疗（放射性粒子植入）等。因其具有操作简便、创伤微小、安全性高、副作用少、恢复快速等优点而为无法耐受或不愿接受其他治疗手段的患者提供了另一种选择。6.6.1消融治疗肺癌骨转移的消融治疗是利用热产生的生物学效应直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死的一种精准微创的治疗技术。其适应证及禁忌证如下：适应证：（1）因全身情况差不能耐受手术或拒绝手术、放疗后复发者；（2）病灶数目≤5个，病灶边缘距脊髓、神经等重要结构≥1cm；（3）中重度疼痛，疼痛评分≥4分。禁忌证：（1）严重的肝肾心肺脑功能不全者；（2）严重的出血倾向，血小板计数<50×109/L。文献报道消融术后1周，患者疼痛感受减轻，生活质量改善。随访1个月时92%的患者疼痛缓解，6个月81%的患者疼痛缓解。有学者使用冷冻消融、聚焦超声治疗骨转移引发疼痛方面也收到了与射频消融类似的效果。6.6.2骨成形术骨成形术（osteoplasty）是经穿刺通道将甲基丙烯酸甲酯（PMMA，又称骨水泥）注入病灶内，从而达到稳定骨结构、缓解疼痛和局部控制肿瘤的介入治疗技术。包括经皮椎体成形术、后凸成形术、全身不规则骨及四肢长骨骨水泥灌注术等。其适应证及禁忌证如下：适应证：经皮骨成形术适用于各种溶骨性骨原发肿瘤或骨转移瘤。禁忌证：（1）严重神经系统疾患或全身情况差难以耐受手术及麻醉；（2）难以纠正的凝血障碍；（3）肿瘤侵及重要的脏器、神经、血管；（4）活动性感染；（5）病变有5处以上转移灶或广泛性弥漫性转移。文献报道骨成形术可显著缓解患者骨转移部位的疼痛且复发率低。有学者通过对肺癌椎体转移病例行椎体成形术后3个月、6个月、12个月及≥18个月的随访，发现局部控制率分别为100%、97.2%、93.05%及85.71%，显示局控效果显著。6.6.3近距离治疗近距离治疗是指将密封的固体辐射源置入人体病灶内部进而治疗肿瘤的一种微创治疗方法，我国用于肺癌骨转移的放射源一般为125I。放射源产生的射线进入组织后可以通过产生氧自由基来杀死肿瘤细胞，同时可以通过破坏肿瘤细胞细胞核内的DNA和抑制有丝分裂来杀死肿瘤细胞。射线持续的照射可以产生累积损伤，从而减轻肿瘤组织引起的生物学疼痛。其适应证及禁忌证如下：适应证：（1）拒绝或不适合手术切除、拒绝外放射治疗，手术或外放射治疗后复发者，肿瘤大小≤7cm；（2）有合适的穿刺路径；（3）身体条件良好（Karnofsky评分>70分）；（4）能耐受放射性粒子植入手术；（5）预计寿命≥3个月。禁忌证：（1）严重出血倾向，血小板计数<50×109/L，严重的凝血功能障碍（凝血酶原时间>18s），凝血酶原活动度≤40%，抗凝治疗和/或抗血小板药物停用小于1周；（2）肿瘤溃疡；（3）无合适的穿刺路径；（4）预计划靶区剂量达不到处方剂量设计要求。文献报道近距离治疗的局部控制率很高且术后2个月-12个月患者骨转移的疼痛明显减轻，缓解率接近100%。生活质量（包括睡眠质量、饮食、精神状态、KPS评分）较治疗前亦有明显改善。同时因近距离治疗具有局部肿瘤完全辐射而周围正常组织剂量低、瘤体内剂量分布均匀、可重复植入等优点，是一种局部控制肿瘤、减轻疼痛的有效治疗方法。6.7心理支持治疗根据骨转移姑息治疗的基本原则，应针对骨转移及其相关并发症提供最佳支持治疗和症状治疗，需要肿瘤临床医生与心理精神科医生建立好一个多学科合作团队。心理精神科医生应对患者进行心理精神症状的评估，达到临床诊断意义的心理痛苦需要精神心理医生进行相应诊疗，改善患者心理精神痛苦。6.7.1与肺癌及骨转移相关的心理精神症状的处理有研究提示在癌症患者中，心理痛苦的总患病率为35.1%，不同类型癌症间存在差异，其中肺癌患者的心理痛苦患病率最高，达到43.4%。国外有一项研究调查了门诊就诊的肺癌患者，62%存在明显的心理痛苦，其预测因素有年轻、疼痛、疲劳、焦虑和抑郁。肺癌患者面临最多的是抑郁情绪，国内外多项调查得出结论，肺癌患者的抑郁患病率是所有恶性肿瘤中最高的，包括重度抑郁的患病率。根据患者心理精神症状的临床诊断及严重程度进行相应的干预治疗。没有达到临床诊断的心理痛苦可由临床医护人员给予相应的心理支持和患者教育，以降低患者对疾病进展的恐惧和担心程度，适应疾病的状态。达到临床诊断意义的心理痛苦需要精神心理医生进行会诊和合作指导。6.7.2心理治疗的主要内容及方法心理社会干预可以有效缓解癌症患者的心理痛苦并改善总体生活质量。支持性治疗、认知-行为治疗、家庭治疗以及CALM（ManagingCancerAndLivingMeaningfully）治疗是比较常用的心理治疗方式。癌症患者焦虑、抑郁的主要临床表现及治疗方法见附件6。6.7.3焦虑抑郁障碍的治疗包含精神药物治疗和心理治疗。对于轻到中度焦虑抑郁障碍患者可选择心理治疗、支持治疗、行为治疗等，而重度焦虑抑郁障碍则首选药物治疗，大多数情况下，可选择联合治疗。常用癌症患者的主要抗焦虑和抗抑郁药物用法及注意事项参见附件7和附件8。6.8肺癌骨转移治疗流程见图2。7诊疗推荐7.1诊断推荐7.2化疗、分子靶向治疗及免疫治疗推荐7.3放射治疗推荐7.4外科治疗推荐7.5镇痛治疗用药推荐7.6双膦酸盐治疗推荐7.7心理干预推荐

肺癌骨转移发生率大约为10%-15%，约46%的骨转移患者并发SREs（骨转移及骨相关事件）。肺癌骨转移患者一旦发生SREs，将显著缩短患者生存期。若合并严重SREs，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生存将进一步缩短。小编根据《肺癌骨转移治疗专家共识（2019版）》[1]整理了相关要点，并补充了部分最新进展内容。一临床表现肺癌骨转移好发于脊柱和躯干骨近端。主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变（溶骨型、成骨型和混合型）。1/3患者骨转移为首发症状而无原发癌表现。骨痛：最主要的症状，主要是因为肿瘤增大，分泌一些炎症介质及侵犯骨膜、神经、软组织等引起比较严重的疼痛症状。骨相关事件：病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症。二诊断当肺癌患者出现骨痛/骨折、脊髓或神经受压症状、碱性磷酸酶升高、高钙血症需要行骨转移相关检查。骨扫描（ECT）首选的筛查方法，但不能作为确诊依据。优点：能够早期发现骨转移灶（特别是成骨性），灵敏度高、全身骨组织一次成像不易漏诊。缺点：特异性较低，其他骨病变也可以出现核素浓聚进而出现假阳性。PET-CT优点：敏感性、特异性均比较高。缺点：价格贵。另外不同显影剂对不同病灶诊断意义不同（18F-FDG对溶骨和骨髓转移敏感，18F-NaF对成骨性转移敏感）X线优点：对骨转移瘤有一定的特异性，其操作简单、费用低廉，仍是诊断骨转移的主要诊断工具。缺点：灵敏度低，难以发现早期转移灶，常比ECT显示晚3-6个月。常作为补充评估手段。CT/增强CT优点：对全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状、疑有骨转移、MRI禁忌的患者较有价值，敏感性及特异常较高；能够精确地显示骨质破坏及其周围软组织肿块；增强CT有助于显示骨转移瘤的血供特点及病变与周围组织之间的关系。缺点：对于骨皮质的早期转移、骨转移骨髓质的浸润，CT诊断的敏感性较低。MRI优点：MRI有优于全身骨显像的敏感性，当怀疑骨转移，全身骨显像和X线平片仍不能确定时，可行MRI检查提供诊断证据。MRI对骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，是评价骨转移骨髓内浸润的首选工具。且MRI有助于骨转移与其他骨病变的鉴别。缺点：对四肢长骨、尤其是皮质骨转移作用有限。操作时间长。骨活检病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。临床实践原则为：如果肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏病灶，骨活检为非必须操作；如果肺癌诊断明确，但仅出现孤立性骨破坏病灶，则应积极进行活检。生化标记物除碱性磷酸酶（ALP）外，暂不建议临床常规使用。诊断标准肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：①临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；②肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。诊断流程三治疗治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等SREs。综合治疗方式包括：肺癌（原发病）的系统治疗（化疗、分子靶向治疗或免疫治疗）、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。01原发病治疗化疗、靶向治疗、免疫治疗等；治疗方案参见相关指南，肺癌系列文章汇总(2021年12月)02骨改良药物推荐双膦酸盐和地诺单抗用于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防SREs发生方面，患者均可从治疗中受益。肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，如无应用禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗，只存在骨转移风险（LDH或ALP增高）但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。双膦酸盐类肿瘤骨转移，唑来膦酸给药间隔或能大幅延长第三代双磷酸盐药物（唑来膦酸、伊班膦酸钠和因卡膦酸二钠）除能减轻症状，还能降低骨转移的高钙血症，增加骨质密度，减少骨代谢紊乱。用药时间：研究证明双膦酸盐用于治疗骨转移的中位时间为9个月-18个月。因此，除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌证，推荐至少应持续用药9个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。停药指征：用药过程中出现明确与骨改良药物治疗相关的严重不良反应；或临床医生认为继续用药患者不能获益。在应用唑来膦酸期间最好不要做口腔侵入性操作。地舒单抗用法用量：常用剂量120mg，皮下注射（上臂、大腿或腹部），每4周一次；适当予以钙和维生素D以预防低钙血症。从作用机制的角度讲，地舒单抗与双磷酸盐具有完全不同的靶点和作用方式，地舒单抗通过与RANKL结合，从而抑制破骨细胞表面受体RANK及其下游信号通路的激活，使破骨细胞前体分化受损，从而使破骨细胞的增殖和功能受损甚至凋亡。地舒单抗将破骨细胞的作用抑制在上游阶段，而双磷酸盐则是作用于成熟的破骨细胞，通过双磷酸盐的聚集导致破骨细胞功能受损，从而骨吸收被抑制。从临床治疗的角度，地舒单抗也更胜一筹。在地舒单抗对比唑来磷酸的Ⅲ期注册临床244研究中[2]，共纳入1597名实体瘤患者，随机接受每月一次皮下注射地舒单抗120mg或静脉注射唑来磷酸4mg。研究结果表明，地舒单抗的骨并发症出现时间为21.4个月，唑来磷酸为15.4个月。与唑来磷酸相比，地舒单抗显著延迟骨并发症出现时间达6个月（HR=0.81，P=0.017），并显著降低首次及随后骨并发症风险15%。在肺癌亚组的观察中[3]，对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗较唑来磷酸显著延长生存1.2个月，降低死亡风险20%。总的来讲，唑来磷酸和地舒单抗都是临床应用中比较广泛的治疗骨转移的药物，前者为化学制剂，后者为全人源化的抗体类药物，两者的作用机制不同，带来的临床获益也不同，临床中可根据患者的实际情况进行选择。不良反应[4]1）颌骨坏死：治疗前需要口腔评估、定期随访，做好自身的口腔护理。2）低钙血症：定期检测电解质水平，定期复查心电图，（除了出现高钙血症的患者）每天至少补充钙（500mg）和维生素D（400IU）。3）流感样症状：多发生于首次注射3d内，可给予解热镇痛药物及激素等对症支持治疗（比如用药前使用地塞米松5mg或消炎痛栓50mg预处理）。4）肾不良反应：用药前应进行肾功能评估，用药过程中定期监测肾功能，及早发现肾脏损伤并尽早予以必要的干预措施。地舒单抗不经肾脏代谢，当患者出现肾功能下降时，应充分排查其他原因，无需立即调整地舒单抗的使用剂量。详见：骨改良药物安全性管理专家共识（2021）03放射治疗放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。体外放射治疗1）治疗前评估患者全身症状及其他部位肿瘤情况①患者全身状况及其他部位肿瘤情况评价：a.pS评分<2分，全身病变稳定：较高剂量较长时间或对寡转移病灶采用SBRT技术，尽量提高局部控制率；b.PS评分2分-3分，其他部位进展：较低剂量较短时间，姑息缓解疼痛为主。②骨转移部位：a.承重骨即使无症状亦可预防照射，减少骨不良事件发生；b.非承重骨其他治疗手段缓解疼痛症状无效、影响功能，尽早局部放疗。2）体外放射治疗适应证①有疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；②选择性地用于负重部位骨转移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）；③骨寡转移SBRT治疗。3）体外放射治疗常用剂量及分割方法①300cGy/次，共10次；②400cGy/次，共6次；③400cGy/次，共5次；④800cGy/次，单次照射（顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8Gy/次-10Gy/次）；⑤对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量，包括采用SBRT技术。4）单次放射及多次放射的适应证单次放射适用于：①非中线骨转移；②行动不便急需解决骨痛的患者。多次放射适用于：①因其他治疗止痛无效因疼痛需要放疗的骨转移患者；②有骨折风险患者。对大多数无椎体骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者，可推荐单次大剂量放疗。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者。放疗可常规联合双膦酸盐治疗，会增强骨转移灶对放疗的敏感性。放射性核素89Sr是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物，半衰期50.5d（在正常骨中为14d），骨组织中射程约3mm，发射纯β射线，其体内代谢特点与钙相似。肿瘤细胞破坏骨组织，导致成骨修复活跃，骨组织代谢增高，89Sr会浓聚。适应证：①经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；②骨转移肿瘤患者伴骨痛；③白细胞≥3.5×10/L，血小板≥80×10/L。禁忌证：①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；②严重骨髓、肝肾功能障碍患者；③近期（6周内）进行过细胞毒素治疗患者。常用剂量及方法：9Sr常用剂量为1.48MBq/k-2.22MBq/kg.成人一般为148MBq/次，3个月-6个月后可重复应用。给药方法：一次静脉缓慢注射给药（1min-2min）。注意：该治疗发生骨髓抑制风险较高，且恢复较慢（约12周）。04外科治疗主要部位负重长管状骨手术适应证：1）即将发生骨折；2）已发生骨折；3）病变直径>2.5cm；4）病变>50%皮质；5）完全溶骨；6）负重下疼痛；7）放疗后疼痛。脊柱：1）神经功能受损；2）脊柱不稳定；3）即将发生骨折；4）疼痛。骨盆：1）髋日即将或已发生病理骨折；2）顽固性疼痛；3）对侧即将发生骨折而需外科治疗。适应症1）预计患者可存活3个月以上；2）全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；3）预计外科治疗后，患者可获得较术前更好的生活质量，甚至能够立即恢复运动系统功能，有助于进一步治疗和护理；4）预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；5）全身治疗有效，但局部出现症状者；6）孤立的骨转移病灶；7）病理骨折风险高者；8）已发生脊柱不稳定或脊髓受压、或者高风险者。禁忌症对于下列因素应考虑非手术治疗：1）预计生存期短于3个月；2）全身广泛骨破坏；3）涉及多器官广泛转移；4）全身状况差，有手术禁忌证。05镇痛治疗主要镇痛药物辅助镇痛药物抗惊厥类药物用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛。三环类抗抑郁药用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛，该类药物也可以改善心情、改善睡眠。激素类药物对于肺癌脊柱转移有脊髓压迫症状的患者具有较好的治疗效果，常用药物包括甲基强的松龙、地塞米松等。参考文献[1]北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会,中国胸外科肺癌联盟.肺癌骨转移诊疗专家共识(2019版)[J].中国肺癌杂志,2019,22(4):187-207.[2]HenryD,Vadhan-RajS,HirshV,etal.Delayingskeletal-relatedeventsinarandomizedphase3studyofdenosumabversuszoledronicacidinpatientswithadvancedcancer:ananalysisofdatafrompatientswithsolidtumors.SupportCareCancer.2014Mar;22(3):679-87.doi:10.1007/s00520-013-2022-1.[3]ScagliottiGV,HirshV,SienaS,etal.Overallsurvivalimprovementinpatientswithlungcancerandbonemetastasestreatedwithdenosumabversuszoledronicacid:subgroupanalysisfromarandomizedphase3study.JThoracOncol.2012Dec;7(12):1823-1829.doi:10.1097/JTO.0b013e31826aec2b.[4]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会.骨改良药物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志,2021,43(6):622-628.DOI:10.3760/cma.j.cn112152⁃20210413⁃00312.

20%~65%的肺癌患者在病程中发生脑转移。来自美国国立癌症研究所的数据显示，NSCLC患者肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%、12%。SCLC患者约10%首诊伴脑转移，病程中40-50%的SCLC患者发生脑转移。肺癌脑转移患者预后极差，自然平均生存时间仅1-2个月。外科手术、放疗、内科系统治疗的发展，成功改善了脑转移患者的预后。脑转移包括脑实质转移与脑膜转移。脑膜转移较少见，但预后更差。1临床表现1.1脑实质转移1.2脑膜转移2治疗原则肺癌脑转移的治疗，应在全身治疗的基础上，进行脑转移的针对性治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗等。其治疗目的为改善患者症状、提升生活质量，最大程度延长患者的生存时间。2.1NSCLC患者脑转移的治疗2.1.1无症状的NSCLC脑转移无症状患者，可先行全身治疗：1）EGFR突变阳性患者，优先推荐第3代和第1代EGFR-TKIs靶向治疗，如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼等。2）ALK融合突变阳性患者，优先推荐第2代ALK-TKIs治疗，如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。第1代ALK-TKI如克唑替尼也为可选方案。3）ROS1融合突变阳性患者，推荐克唑替尼治疗。4）EGFR/ALK/ROS1突变阴性，或驱动基因状态未知的伴脑转移患者，可参考《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》及CSCO、NCCN等相关指南。2.1.2有症状NSCLC脑转移有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者，应积极局部治疗：脑转移瘤数目≤3个，可考虑：手术切除；SRT；SRT联合WBRT。脑转移瘤数目＞3个，可行WBRT或SRT。2.2SCLC患者脑转移的治疗初治无症状的SCLC脑转移患者，可先行全身化疗后，再行WBRT。有症状的SCLC脑转移患者，应积极行WBRT。预期生存时间＞4个月的患者，可采用序贯SRT或同步加量的调强放疗，对脑转移灶进行更高剂量的治疗。既往接受过全脑预防性照射（PCI）等WBRT的复发患者，再行WBRT时应谨慎评估，或对复发病灶采用SRT放疗。3外科手术治疗外科手术较内科治疗、放疗的优点在于：全部切除脑转移瘤可迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激。获得肿瘤组织，明确病理诊断。外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。3.1外科手术适应症1）活检术：明确病理诊断，指导后续治疗。①肺原发灶隐匿或原发灶明确但取材困难；②肺原发灶病理明确，但脑部病灶不典型或难于诊断；③明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗的疗效。2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合手术切除，需综合考虑肿瘤数目、大小、部位等。脑转移患者均为晚期，手术应谨慎。①脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者，适合外科手术切除。②虽为单发，但对放化疗敏感的病理类型，如SCLC，可不首选手术。但当转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者，应急诊手术，为下一步治疗争取机会。③多发脑转移瘤外科手术治疗目的尚存争议。一般认为，肿瘤数目≤3个、手术能完全切除，则能获得满意疗效。＞3个脑转移病灶的，应首选WBRT/SRT，但肿瘤卒中/梗阻性脑积水等危及生命时应急诊手术。④肿瘤大小：转移肿瘤最大径＞3cm的，一般不适合放射治疗，宜选择手术。肿瘤最大径＜5mm，尤其位于深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗。肿瘤最大径1-3cm，则综合评估。⑤对于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。4放射治疗4.1WBRTWBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，其对颅内亚临床病灶有一定控制作用，但受正常脑组织剂量限制，难以根治颅内病变。约1/3脑转移患者WBRT后颅内病变未得到控制，WBRT仅可延迟0.5-1年颅内新发病灶的出现，甚至部分患者WBRT治疗中出现颅内新发转移灶。对于NSCLC，鉴于治疗手段的丰富、脑转移进展的延迟，对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留作挽救性治疗手段。4.1.1WBRT适应症WBRT的适应症包括：1）NSCLC脑转移患者立体定向放疗（SRS）失败后的挽救治疗。2）＞3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量。3）NSCLC脑转移患者颅内病灶切除术后的辅助治疗。4）广泛脑膜转移的肺癌患者应综合使用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的患者可行全脑全脊髓放疗。5）广泛期SCLC伴脑转移的患者，无论有无症状，无论病灶数目，均可行WBRT。SCLC患者发生脑转移时，WBRT通常为首选治疗手段。6）SCLC患者既往接受过PCI治疗，之后出现脑转移的，可慎重权衡后，再次选择WBRT。4.1.2WBRT的剂量总体认为，大部分肺癌脑转移患者WBRT照射剂量和分割剂量为30Gy（分10次完成）和40Gy（分20次完成）。对预后差的脑转移患者，如多发、老年患者，可考虑予20Gy（分5次完成）的短疗程WBRT分割方案。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为：全脑40Gy（2Gy/次，分20次完成）、全脊髓36Gy（1.8Gy/次，分20次完成）。4.1.3WBRT的不良反应WBRT可致神经认知功能损伤，主要表现为短期和长期记忆力下降，可能与海马结构损伤相关。将海马区最大照射剂量限制在9-16Gy，可降低认知功能下降的发生率。4.2SRT脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗（FSRT）、大分割立体定向放射治疗（HSRT）。4.2.1SRT/FSRT适应症1）单发直径4-5cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗。2）≤4个转移灶的初程治疗。3）WBRT失败后的挽救治疗。4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗。5）既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超6个月，且影像学认为肿瘤复发而非坏死，可考虑再次SRS。6）局限的脑膜转移灶，可在WBRT基础上局部加量。4.2.2SRT注意事项及推荐意SRT在多发脑转移瘤的治疗中锋芒初露，但接受SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT，因而对于多发脑转移患者，初程SRT后需密切随访复查（每2-3月1查），并对颅内转移风险进行分层。颅内转移高危因素包括：＞4个转移灶、颅外疾病未控制、转移灶体积＞6cm3、原发灶诊断和脑转移诊断时间＜60个月等。推荐高危患者行SRT联合WBRT，反之则行单纯SRT。大体积病灶（＞3cm），单次SRS难以达到良好的局部控制，且治疗毒性明显提高，建议采用FSRT。FSRT单次剂量建议3.5-4Gy，总剂量52.5-60Gy。对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗，给予40-50Gy后，休息1-2个月，待肿瘤缩小，再行补量。术后行术区局部调强适形放疗（术区较大者）或FSRT治疗很有必要，尤其对于一般情况良好、颅外疾病控制可、预后较好的患者。4.3同步加量放疗对不适合SRS，但预期生存时间较长的患者，可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术（IMRT）。放疗1个月内的增强MRI发现脑转移灶距海马＞2cm，可使用保护海马的同步加量技术，保护记忆和认知功能。5内科治疗5.1NSCLC脑转移患者的化疗传统观点认为，化疗药物难以穿透血脑屏障对颅内转移灶产生抗癌活性。但化疗仍是NSCLC脑转移患者重要治疗手段之一。培美曲塞＋铂类对NSCLC脑转移患者颅内病灶有控制作用，可带来生存获益。替莫唑胺的活性烷化剂前体，可透过血脑屏障。对既往接受WBRT或全身化疗的脑转移患者，可应用替莫唑胺改善生存。替莫唑胺±其他化疗药物，与WBRT序贯或同步使用，尤其在同步使用时，可提高颅内病灶DCR。5.2SCLC脑转移患者的内科治疗建议对广泛期SCLC伴无症状脑转移患者，一线优先全身化疗，化疗结束后或脑转移进展时考虑WBRT。含铂化疗仍是广泛期小细胞肺癌的治疗基石。放疗是治疗SCLC脑转移的可靠手段。近年来，虽有新药、新的治疗方案带来生存裨益，但SCLC脑转移患者的内科治疗并未取得突破性进展。一线治疗中，IMpower133、Caspian研究证实Atezolizumab或durvalumab联合EP化疗，可将2年OS率拉升至22%。2个研究均纳入了少量伴脑转移患者。IMpower133亚组分析显示，Atezolizumab的加入并不能带来额外的获益。Caspian则显示，伴脑转移患者，化疗联合durvalumab较单纯化疗，有望带来额外生存获益（hazardratio：0.79）。二线治疗中，Lurbinectedin单药二线治疗SCLC（NCT02454972），ORR达35.2%。其因此获FDA、EMA批准用于复发SCLC的治疗。但该Ⅱ期研究排除CNS累及的患者。PASSION研究中，免疫（卡瑞利珠单抗）＋阿帕替尼治疗复发SCLC，在敏感、耐药人群中ORR分别为37.5%、32.3%，但该研究入组排除活动性脑转移患者。因而Lurbinectedin、卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼的颅内抗癌活性无法合理评价。此外，阿帕替尼后线治疗广泛期SCLC，脑转移亚组ORR为 20%。安罗替尼治疗SCLC脑转移灶也有一定疗效。5.3 分子靶向治疗靶向治疗是NSCLC脑转移患者重要治疗手段。5.3.1 EGFR-TKIs5.3.1.1 1-3代EGFR-TKIs不同EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移患者，颅内缓解率存在差异。第1代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。厄洛替尼血脑屏障渗透率及脑脊液浓度明显高于吉非替尼，但在临床研究中，两者的颅内ORR无明显差异。第2代EGFR-TKIs包括阿法替尼、达克替尼。阿法替尼一线颅内ORR达72.9%，二线为35%。但在LUX-LUNG7研究中，阿法替尼对比吉非替尼，在治疗EGFR突变NSCLC基线伴脑转移患者时，OS无显著差异。第3代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。奥希替尼较吉非替尼、阿法替尼，其在脑组织中可达更高的药物浓度。FLAURA研究中，基线伴脑转移的NSCLC患者，接受奥希替尼一线治疗取得的mPFS较吉非替尼明显更长（19.1VS10.9月）。AURA3研究则证实，奥希替尼治疗EGFRT790M突变阳性NSCLC患者，其ORR、mPFS较化疗明显更优。对脑膜转移的患者，奥希替尼二线治疗的ORR可达62%。5.3.1.2EGFR-TKIs的联合治疗1）联合放疗EGFR-TKIs联合放疗被认为较单药TKI治疗更优，但仍待更进一步的证实。一代EGFR-TKIs颅内活性有限，联合放疗可能改善OS。3代TKI的颅内活性得到明显提升，此时同期放疗是否仍有意义？ThomasNJ,etal的研究中，接受EGFR-TKI单药（奥希替尼）治疗的患者，较EGFR-TKI＋放疗，在疗效数据上并无差异（至进展时间：8.5VS6.9月；至颅内进展时间：14.8VS20.5月）。在一线治疗人群中，亦无差异。由此研究人员认为，部分患者接受奥希替尼治疗时可考虑推迟局部放疗。2）联合抗血管生成靶向药物EGFR-TKIs＋抗血管生成药物具备改善生存的潜力，如NEJ-026、CTONG-1509研究等。该联合方案治疗Exon21L858R突变也展现出不俗实力。Tzu‑HsuanChiu,etal的真实世界研究中，EGFR突变、伴脑转移NSCLC患者接受1代EGFR-TKI＋BEV联合治疗，较TKI单药虽未延长PFS，但OS显著提升（61.3VS34.2个月），并降低死亡风险。FLAURA研究证实了3代TKI奥希替尼的巨大优势，但奥希替尼＋抗血管生成靶向药物并不能做到「强强联合」，WJOG-8715L、BOOSTER研究的失利让该联合用药思路变得扑朔迷离。5.3.2 ALK-TKIsALK-TKIs包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。相较化疗，ALK-TKIs对颅内病灶的控制率更佳。阿来替尼对比克唑替尼的Ⅲ期研究中，阿来替尼治疗脑转移的数据更优（ORR：81%VS50%）。克唑替尼耐药后，后线使用阿来替尼，其颅内ORR达64%。塞瑞替尼治疗脑转移NSCLC的颅内ORR在30-70%。无论既往是否经克唑替尼治疗，塞瑞替尼均显示较好的颅内疗效。克唑替尼治疗后进展，后线采用恩莎替尼治疗，其颅内ORR达70%。布加替尼一线治疗基线伴脑转移ALK融合阳性NSCLC，颅内ORR较克唑替尼明显更优（78%VS29%）。洛拉替尼一线治疗基线伴脑转移ALK融合阳性NSCLC，颅内ORR较克唑替尼明显更佳（82%VS23%），颅内CR率高达71%！5.3.3 ROS1-TKIs克唑替尼是目前国内唯一批准的ROS1-TKI，可作为ROS1阳性NSCLC伴脑转移患者的治疗选择。2019年PROFILE1001研究生存数据的更新，再次展现了克唑替尼的非凡实力，51.4个月的OS继续夯实其作为经典一线用药的循证数据。5.3.3.1伴脑转移ROS1重排阳性aNSCLC的一线TKI选择。克唑替尼光环之外的短板在于，其对颅内病灶的控制有限，临床数据欠缺。回顾性研究发现，CD74-ROS1重排患者更易发生脑转移。基线脑转移ROS1阳性aNSCLC的一线TKI选择，额外需具备较好的颅内活性。克唑替尼、塞瑞替尼控制CNS病灶的疗效有限。洛拉替尼在Ⅱ期研究中，一线/二线给药，均取得不俗的颅内ORR，使得洛拉替尼成为脑转移ROS1阳性aNSCLC靶向治疗的一个重要选择。Entrectinib在临床研究中，一线治疗TKI-naive患者，ORR达77%，颅内ORR为55%。鉴于其整体疗效出色，且对颅内病灶控制率高，Entrectinib获FDA批准用于ROS1重排阳性aNSCLC患者的一线治疗，推荐用于伴CNS转移的患者。「后浪」Repotrectinib在TRIDENT-1研究中表现惊艳，其对TKI-naïve患者的颅内ORR达100%，对TKI治疗后耐药患者的颅内ORR为50%，研究正在进行中。5.3.3.2脑转移ROS1阳性aNSCLC的二线TKI选择约30%的患者在一线克唑替尼治疗期间发生CNS转移，文献报道约47%患者在克唑替尼治疗期间以CNS进展为首发或单独的进展病灶。NCCN指南推荐恩曲替尼二线用于克唑替尼治疗后、出现中枢神经系统进展的患者。洛拉替尼在Ⅱ期研究中，对TKI-naïve及克唑替尼治疗后耐药患者均取得不错的颅内ORR，结合整体ORR及其他疗效数据，使得洛拉替尼成为克唑替尼耐药ROS1阳性aNSCLC二线合理选择。「后浪」Repotrectinib是新一代ALK、ROS1、NTRK融合抑制剂，其在TRIDENT-1研究中，对TKI治疗后耐药患者的颅内ORR为50%，颇具潜力。5.3.4 抗血管生成靶向药物对症治疗脑转移、脑水肿时常用到糖皮质激素。长期、大剂量运用激素的不良反应不容忽视，此外在免疫治疗时代，使用免疫检查点抑制剂的同时运用激素，可能削弱免疫疗效。基础及临床研究发现，贝伐珠单抗既可针对肿瘤生长机制发挥抗癌作用，也可同时缓解脑水肿。BRAIN研究中，联合使用贝伐珠单抗在未削弱安全性的情况下，带来额外的治疗优势。贝伐珠单抗可抑制脑转移瘤的进展及癌细胞增殖，但并无一致的确切证据，证实其可降低恶性肿瘤脑转移的风险。有意思的是，临床研究发现，贝伐珠单抗可有效改善脑水肿，安罗替尼也有类似效果。面对伴脑转移、脑水肿的肿瘤患者，在激素、甘露醇以外，单药或联用抗血管生成靶向药物是合理的选择。5.3.5 免疫治疗抗PD-1/PD-L1单抗治疗肺癌脑转移具有一定疗效。回顾性研究显示，nivolumab单药≥2线治疗NSCLC脑转移患者的颅内ORR为9-28.1%。Pembrolizumab单药一线及一线后治疗PD-L1≥1%的NSCLC脑转移患者，颅内ORR为 29.7%。KEYNOTE-189研究中，pembrolizumab成功延长脑转移患者的OS（19.2VS7.5月）。2020年《LungCancer》发表WakudaK,etal的前瞻性研究，认为PD-L1高表达、基线伴脑转移患者，Pembrolizumab一线单免治疗安全有效。GiulioMetro,etal的回顾性研究显示，PD-L1高表达人群一线使用pembrolizumab治疗，颅内ORR为67.5%。但相较无脑转移患者，基线脑转移患者的疗效数据受到负面影响（TTF：4.2VS10.8月，OS：9.9VS26.5月）。免疫药物（ICIs）治疗脑转移的有效性仍待更多前瞻性研究进一步验证。5.3.6鞘内注射鞘内注射直接将药物注入蛛网膜下腔，给药途径包括腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物、经Ommaya储液囊行脑室内化疗。后者安全性更佳。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，对脑实质转移尚无确切支持证据。鞘内注射的常用药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派。5.3.7对症治疗1）颅内高压：脑转移导致颅内压升高可诱发头痛、呕吐等，属肿瘤急症。应积极使用甘露醇、甘油果糖、呋塞米降低颅压。糖皮质激素如地塞米松可减轻脑水肿，有助改善生活质量，但不改善预后。需注意，接受ICIs治疗的脑转移患者，同期使用激素，其PFS、OS可能更差。2）控制症状：包括抗癫痫和镇痛治疗。抗癫痫药物并不能降低无癫痫症状NSCLC脑转移患者的癫痫发作风险，故一般仅用于有癫痫发作的患者，不做预防性应用。头痛患者可予止痛对症处理。

反酸烧心的症状很多人都有过,人们大多认为这是饮食不当造成的,不太在意.但当这些症状频繁出现,或伴随其他症状时,就可能是一种病理现象了,临床上称为“胃食管反流病”。胃食管反流可以有许多原因引起,如：食管下端括约肌功能出现障碍；胃排空延缓；食管本身蠕动功能下降,不能迅速清除反流物；胃的一部分异常地突入胸腔,形成裂孔疝,天然的抗反流屏障遭受破坏等,在上述情况下均易发生胃食管反流。胃食管反流病是由于胃和十二指肠内容物反流至食管所引起的,能造成食管黏膜组织损害,严重者可形成反流性食管炎,食管溃疡或食管狭窄甚至癌变.当反流物进入呼吸道时,还可导致吸入性肺炎,哮喘等疾病。除胃食管反流病外,反酸烧心症状可出现在正常人身上,也可出现在溃疡病人身上.但正常人出现该症状时,每次持续时间大多不超过5分钟,全天不会超过1小时.溃疡病的反酸烧心症状多在空腹时出现,进食后可缓解.而胃食管反流病的反酸,烧心,反胃,嗳气及胸骨后疼痛,症状多在饱食,饭后出现.部分胃食管反流病患者可出现如咽部异常感觉,胸闷憋气等不典型症状,有时容易造成误诊。胃食管反流性病的治疗是一个长期的,系统的过程.可采用改变生活习惯,药物治疗,手术治疗等治疗方法.药物治疗主要是抑制胃酸及促动力治疗等,由于胃食管反流病的症状有时与病情程度不相对应,且不恰当的停药后症状极易复发,所以患者应在医师的指导下进行正规治疗并定期复查.当药物控制不满意的时可在胃镜下行食管黏膜缝合术或手术治疗。溃疡病患者的主要症状之一是反酸,那么有反酸者是否就一定意味着得了溃疡病呢?答案是否定的.否定之根据何在?这得先从胃酸说起。食物的消化离不开胃酸的帮助,胃内存在制造胃酸的“微型化工厂”——壁细胞.正常人的壁细胞总数,男性约10亿个,女性约8亿个.正常情况下,每5000万个壁细胞每小时分泌1毫当量胃酸,故正常人最大胃酸分泌率为每小时21毫当量。正常情况下,当我们看到食物或闻到食物香味时,壁细胞就开始制造胃酸；当食物进入胃后,壁细胞会进一步增加胃酸分泌；当胃将食物消化后食糜进入十二指肠时,壁细胞第三次增加胃酸分泌.空腹时胃酸分泌是很少的.当胃酸分泌太多时就会刺激胃黏膜,产生烧心等反酸症状.长期反酸者并非都有溃疡病,因为溃疡病的形成还有细菌——幽门螺杆菌的参与,只有在胃黏膜防御机制减弱的情况下才会发病.那么除了溃疡病外,哪些情况下会发生胃酸过多,经常反酸呢？当人们心情忧虑,情绪紧张,过度疲劳时,大脑皮层不能很好地调节植物神经功能,迷走神经兴奋性增高,胃酸分泌就会增加。有些常应用刺激胃酸分泌药物的人,也会经常有反酸症状.这些药物有利血平,糖皮质激素,毛果芸香碱,胰岛素以及阿司匹林,消炎痛等。中老年人存在胃贲门功能不全,如贲门口松弛或胃逆蠕动,使酸性胃液返流至食道和口腔,这时即使胃酸不多,也会出现反酸.男性中老年人常反酸还与其前列腺素合成障碍有关.前列腺素减少可导致胃酸增多,出现反酸.另外,老年人味觉敏感度降低,往往偏爱甜食,过多食用甜食会使胃酸分泌增加,出现反酸。经常进食不易被胃消化的粗糙食物或过酸,辛辣的食物可使胃黏膜受损,常喝浓茶,饮烈酒,吸烟,喝咖啡等,会促进胃酸分泌,出现反酸症状。一个有趣的现象是,科学家观察发现,O型血者胃酸过多的现象高出其他血型人群40％左右,亲属中有十二指肠溃疡者也较易发生高胃酸而有反酸症状发生。有些年轻女性的反酸则可能与功能性消化不良（即非溃疡性消化不良）有关。

2024年1月1日起，新版国家医保目录生效。新版目录中，肺癌领域的多个备受瞩目的创新药物和新适应症被纳入。其中包括全球首个获批针对EGFR突变肺癌TKI耐药后治疗的PD-1抑制剂信迪利单抗，其新增适应症被纳入医保目录，成为其第七项医保适应症。这也意味着EGFR突变的非小细胞肺癌患者，在靶向治疗耐药后还可以从免疫治疗中获益，并能享受医保报销，进一步提高了创新治疗的可及性。“阻断这条路，我们就换另一条路走，路路通罗马”，免疫治疗为靶向药物耐药的患者再延生存。2022年国家癌症中心报告显示，肺癌年发病人数约82.8万，居恶性肿瘤发病率与死亡率之首。其中非小细胞肺癌占80%-85%，而表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性患者在非小细胞肺癌中占比40%-55%。EGFR突变阳性非小细胞肺癌的标准治疗是EGFR-TKI靶向治疗，但耐药问题一直是难题。单纯EGFR突变患者阻断EGFR通路后，肿瘤会停止生长，但EGFR可能再次突变或旁路激活，导致原发或继发耐药。尽管靶向药物不断迭代，疗效逐渐提升，但仍无法避免耐药性的出现。那么对于这部分患者，如何能够进一步延长生存期呢？以信迪利单抗免疫治疗为主的综合治疗方案，结合化疗和抗血管靶向治疗，成功为EGFR突变阳性患者带来更佳生存效果。此方案能显著抑制肿瘤进展，相比标准化疗，联合治疗方案的中位无进展生存时间明显延长。创新药物医保落地，为患者带来治疗新选择的同时提高药物可及性2024年1月1日起，新版医保目录实施，多种肺癌创新药纳入其中。我们医生考虑治疗方案时主要考虑疗效、副作用和价格，信迪利单抗在这方面具有综合优势。纳入医保后，可报销80%，新医保目录进一步减轻患者经济负担。二十年前，肺癌晚期5年生存率仅为3%-4%，但近十几年创新药研发取得显著进展，生存率提升至20%甚至接近30%。尽管仍有提升空间，但已取得巨大进步。相信，在未来会有更多的药物供给肺癌患者使用，价格也会让我们普通老百姓能够接受。