众所周知,恶性肿瘤是威胁我们生命健康的重大疾病。而肺癌,在所有恶性肿瘤中,死亡率位居首位。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球癌症统计报告数据显示,我国肺癌发病率和死亡率处于全球高位。肺癌发病人数占全球肺癌发病人数的37.0%,肺癌死亡人数占全球肺癌死亡人数的39.8%。发现肺部病变,一般是采用胸部X线检查或CT等传统影像学的方法,通过影像学,我们可以根据肺癌的发生部位,或者专业点说,解剖学部位,来进行分类。可以分为:中央型、周围型以及特定部位的肺癌。中央型肺癌发生在主支气管及叶、段支气管,常引起继发的阻塞性改变,以鳞状上皮细胞癌和小细胞癌较多见。发生在段支气管以下的肺癌为周围型肺癌,多见于腺癌。特定部位的肺癌如肺上沟瘤。根据世界卫生组织2021年肺癌组织学分型标准,可以分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌、神经内分泌癌和其它类型的肺癌。腺癌、鳞癌是肺癌主要的组织类型,约占全部原发性肺癌的80%左右。鳞癌约占肺癌的30%~40%,其中2/3表现为中央型,1/3为周围型。一般认为起源于吸烟刺激后的支气管上皮鳞状化生。腺癌占肺癌的40%~55%,是最为常见的肺癌,临床上以周围型多见。腺鳞癌占所有肺癌的0.6%~2.3%,含有腺癌和鳞癌2种成分,各占10%以上。小细胞肺癌是神经内分泌肿瘤的一种,约占15%。此外,还有大细胞癌、肉瘤样癌、其它上皮性肿瘤等其它类型的肺癌。这些不同的组织学类型之间,临床表现各有差异。腺癌、鳞癌、小细胞肺癌作为原发性肺癌的最主要的三种亚型,在影像学上又有啥特征和差异呢?让我们来一一了解。肺癌-腺癌的影像表现肺癌-腺癌(Lungcancer-Adenocarcinoma)恶性上皮肿瘤并腺体分化或粘蛋白生成。2021最新肺肿瘤分类中,原位癌不再属于腺癌范畴,而是归为“腺体前驱病变”非典型腺瘤样增生Atypicaladenomatoushyperplasia(AAH)原位腺癌Adenocarcinomainsitu(AIS)微浸润性腺癌Minimallyinvasiveadenocarcinoma(MIA)AAH:磨玻璃结节,<5mm(但可大至12mm)AIS:磨玻璃/部分实性/实性结节,密度略高于AAH,大小≤3cm(典型的<2cm)MIA:部分实性结节,其中实性部分<5mm(左)侵袭性右肺上叶腺癌,胸片显示右肺上叶一个界限不清的周围性肺结节。CT上结节密度不均,可见毛刺征、胸膜凹陷征和空气支气管征。(右)右图显示了侵袭性腺癌的典型形态学特征,常表现为周围性肺病变,伴有边缘毛刺和胸膜凹陷征。(左)一例呼吸困难患者,轴位CT显示偶然发现的纯磨玻璃结节,组织学证实为非典型腺瘤样增生(AAH)。虽然结节清晰可见,但可明确存在潜在的血管结构。(右)晚期腺癌患者,CT显示左肺下叶空洞性肿块,边缘有分叶,伴左肺癌性淋巴管炎所致的小叶间隔增厚。(左)轴位CT显示腺癌表现为纯磨玻璃结节(非实性)。对于CT随访3~6个月时大于10mm的非实性结节,应考虑切除活检。(右)侵袭性右肺上叶腺癌,表现为不均质肺肿块,呈“泡状”外观,这与其内气道扭曲相关。(左)浸润性腺癌,左肺上叶大肿块,有分叶,周围多发小叶中心型气肿。(右)PA胸片和轴位CECT图像显示左肺上叶浸润性腺癌,表现为一个大的中央型肿块,导致左上叶肺不张,并表现出Luftsichel征(空气镰刀征或主动脉弓旁透亮征),即通气的左肺下叶插入了肺不张的左肺上叶和主动脉之间。鳞癌的影像表现鳞状细胞癌(SquamousCellCarcinoma)(左)鳞状细胞癌SCC。PA胸片显示左肺上叶肺不张,表现为左心缘模糊和Luftsichel征(箭头)。(右) 同一患者,侧位胸片证实左肺上叶肺不张,勾勒出边缘的左肺斜裂。鳞状细胞癌是典型的中心性病变,可表现为阻塞性肺不张。(左)PA胸片显示左肺下叶肺不张,表现为左心后密度增高,左半膈和主动脉左旁界面模糊。(右)同一患者,肺窗和软组织窗冠状CT证实左肺下叶肺不张继发于肺门区低密度肿块阻塞支气管伴腔内肿瘤。SCC可表现为阻塞性肺不张或实变。(左)62岁吸烟者,咯血,胸片显示左肺门区肿块。胸部CT适用于40岁以上有咯血的吸烟者。(右)软组织窗和肺窗CT显示左肺门肿块,左肺上叶尖后叶支气管几乎闭塞,邻近一分叶状空洞性肺结节,在平片上看不到。支气管镜活检诊断为鳞状细胞癌。(左)一例鳞癌患者,PA胸片和冠状CT显示右肺下叶分叶状结节伴弥漫性钙化。大约13%的肺癌可见钙化。(右)冠状CT和冠状位PET/CT成像显示一例鳞状细胞癌患者表现为左肺上叶巨大的空洞性肿块,不规则厚壁,FDG摄取强烈,最大SUV为16.8,中心坏死区无摄取。(左)老年女性,右肩疼痛。PA胸片和冠状CT显示右胸顶一个周围性肺肿块,直接侵犯胸壁,相邻肋骨破坏。提示Pancoast瘤(肺上沟癌)。(右)一例Pancoast瘤患者的冠状T2WIMR显示肿瘤直接侵犯左侧顶胸壁。鳞状细胞癌是常见的肺癌类型,可表现为Pancoast瘤,MR有助于评估肿瘤浸润程度。小细胞肺癌的影像表现小细胞肺癌(Smallcelllungcancer(SCLC))是一种高度恶性的神经内分泌肺癌,被认为起源于Kulchitsky细胞。(左)小细胞肺癌。PA胸片显示典型的影像表现,包括巨大的纵隔和右肺门淋巴结肿大。(右)同一患者,轴位CT显示巨大的纵隔和右肺门淋巴结肿大,导致上腔静脉完全阻塞(箭头)。淋巴结转移是小细胞肺癌的典型表现,是引起上腔静脉综合征的常见原因。(左)小细胞肺癌。PA胸片显示右肺门周围分叶状肿块,伴有纵隔淋巴结转移引起的气管右旁凸起。小细胞肺癌通常表现为纵隔淋巴结肿大。(右)同一患者,冠状CECTMIP图像证实右侧中央型肿块伴右肺门、纵隔淋巴结肿大。这些是小细胞肺癌的典型影像表现。(左)小细胞肺癌。胸片显示左肺门肿块,导致左肺下叶支气管和左肺下叶肺不张。(右)同一患者,轴位CT和PET/CT图像显示左肺门区一个巨大的中央型软组织肿块,包裹并阻塞左肺下叶支气管,导致左肺下叶肺不张。肿块表现出强烈摄取(最大SUV=11)。(左)小细胞肺癌患者,呼吸困难。PA胸片显示一个巨大的右肺门区肿块,分叶状,边界不清。(右)同一患者,冠状CT显示右肺门肿块,右肺上叶支气管闭塞(黑箭),气管隆突下淋巴结肿大(白弯箭)。小细胞肺癌典型表现为中央型肿块,其代表原发肿瘤和/或转移性淋巴结肿大。(左)小细胞肺癌。轴位CT显示左肺上叶不规则实性结节,边缘有分叶,周围小叶中心型肺气肿。孤立性肺结节是小细胞肺癌的一种罕见表现。如果没有转移,可以考虑手术切除。(右)1例小细胞肺癌患者的矢状CT显示多个椎体发生硬化性骨转移。(左)轴位CT和融合PET/CT图像显示左肺上叶结节,可见分叶和毛刺征,FDG高代谢。PET/CT对肺实性结节的评估和分期是有价值的。(右)一例腺癌患者,CT显示一个以磨玻璃密度为主的结节,其内见空气支气管征。6年后,结节为实性成分,说明需要对这种病变进行密切随诊。
肺癌骨转移发生率大约为10%-15%,约46%的骨转移患者并发SREs(骨转移及骨相关事件)。肺癌骨转移患者一旦发生SREs,将显著缩短患者生存期。若合并严重SREs,如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症,患者的生存将进一步缩短。小编根据《肺癌骨转移治疗专家共识(2019版)》[1]整理了相关要点,并补充了部分最新进展内容。一临床表现肺癌骨转移好发于脊柱和躯干骨近端。主要是破骨细胞导致的骨吸收,大多表现为溶骨型病变(溶骨型、成骨型和混合型)。1/3患者骨转移为首发症状而无原发癌表现。骨痛:最主要的症状,主要是因为肿瘤增大,分泌一些炎症介质及侵犯骨膜、神经、软组织等引起比较严重的疼痛症状。骨相关事件:病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症。二诊断当肺癌患者出现骨痛/骨折、脊髓或神经受压症状、碱性磷酸酶升高、高钙血症需要行骨转移相关检查。骨扫描(ECT)首选的筛查方法,但不能作为确诊依据。优点:能够早期发现骨转移灶(特别是成骨性),灵敏度高、全身骨组织一次成像不易漏诊。缺点:特异性较低,其他骨病变也可以出现核素浓聚进而出现假阳性。PET-CT优点:敏感性、特异性均比较高。缺点:价格贵。另外不同显影剂对不同病灶诊断意义不同(18F-FDG对溶骨和骨髓转移敏感,18F-NaF对成骨性转移敏感)X线优点:对骨转移瘤有一定的特异性,其操作简单、费用低廉,仍是诊断骨转移的主要诊断工具。缺点:灵敏度低,难以发现早期转移灶,常比ECT显示晚3-6个月。常作为补充评估手段。CT/增强CT优点:对全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状、疑有骨转移、MRI禁忌的患者较有价值,敏感性及特异常较高;能够精确地显示骨质破坏及其周围软组织肿块;增强CT有助于显示骨转移瘤的血供特点及病变与周围组织之间的关系。缺点:对于骨皮质的早期转移、骨转移骨髓质的浸润,CT诊断的敏感性较低。MRI优点:MRI有优于全身骨显像的敏感性,当怀疑骨转移,全身骨显像和X线平片仍不能确定时,可行MRI检查提供诊断证据。MRI对骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度,是评价骨转移骨髓内浸润的首选工具。且MRI有助于骨转移与其他骨病变的鉴别。缺点:对四肢长骨、尤其是皮质骨转移作用有限。操作时间长。骨活检病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。临床实践原则为:如果肺癌诊断明确,且全身多发骨破坏病灶,骨活检为非必须操作;如果肺癌诊断明确,但仅出现孤立性骨破坏病灶,则应积极进行活检。生化标记物除碱性磷酸酶(ALP)外,暂不建议临床常规使用。诊断标准肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一:①临床或病理诊断肺癌,骨病变活检符合肺癌转移;②肺癌病理诊断明确,具有典型的骨转移影像学表现。诊断流程三治疗治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等SREs。综合治疗方式包括:肺癌(原发病)的系统治疗(化疗、分子靶向治疗或免疫治疗)、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。01原发病治疗化疗、靶向治疗、免疫治疗等;治疗方案参见相关指南,肺癌系列文章汇总(2021年12月)02骨改良药物推荐双膦酸盐和地诺单抗用于肺癌骨转移的治疗,无论是否有相应症状,在预防SREs发生方面,患者均可从治疗中受益。肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时,如无应用禁忌证,均推荐应用骨改良药物治疗,只存在骨转移风险(LDH或ALP增高)但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。双膦酸盐类肿瘤骨转移,唑来膦酸给药间隔或能大幅延长第三代双磷酸盐药物(唑来膦酸、伊班膦酸钠和因卡膦酸二钠)除能减轻症状,还能降低骨转移的高钙血症,增加骨质密度,减少骨代谢紊乱。用药时间:研究证明双膦酸盐用于治疗骨转移的中位时间为9个月-18个月。因此,除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌证,推荐至少应持续用药9个月以上,并根据患者获益情况考虑是否长期用药。停药指征:用药过程中出现明确与骨改良药物治疗相关的严重不良反应;或临床医生认为继续用药患者不能获益。在应用唑来膦酸期间最好不要做口腔侵入性操作。地舒单抗用法用量:常用剂量120mg,皮下注射(上臂、大腿或腹部),每4周一次;适当予以钙和维生素D以预防低钙血症。从作用机制的角度讲,地舒单抗与双磷酸盐具有完全不同的靶点和作用方式,地舒单抗通过与RANKL结合,从而抑制破骨细胞表面受体RANK及其下游信号通路的激活,使破骨细胞前体分化受损,从而使破骨细胞的增殖和功能受损甚至凋亡。地舒单抗将破骨细胞的作用抑制在上游阶段,而双磷酸盐则是作用于成熟的破骨细胞,通过双磷酸盐的聚集导致破骨细胞功能受损,从而骨吸收被抑制。从临床治疗的角度,地舒单抗也更胜一筹。在地舒单抗对比唑来磷酸的Ⅲ期注册临床244研究中[2],共纳入1597名实体瘤患者,随机接受每月一次皮下注射地舒单抗120mg或静脉注射唑来磷酸4mg。研究结果表明,地舒单抗的骨并发症出现时间为21.4个月,唑来磷酸为15.4个月。与唑来磷酸相比,地舒单抗显著延迟骨并发症出现时间达6个月(HR=0.81,P=0.017),并显著降低首次及随后骨并发症风险15%。在肺癌亚组的观察中[3],对于所有肺癌骨转移患者,地舒单抗较唑来磷酸显著延长生存1.2个月,降低死亡风险20%。总的来讲,唑来磷酸和地舒单抗都是临床应用中比较广泛的治疗骨转移的药物,前者为化学制剂,后者为全人源化的抗体类药物,两者的作用机制不同,带来的临床获益也不同,临床中可根据患者的实际情况进行选择。不良反应[4]1)颌骨坏死:治疗前需要口腔评估、定期随访,做好自身的口腔护理。2)低钙血症:定期检测电解质水平,定期复查心电图,(除了出现高钙血症的患者)每天至少补充钙(500mg)和维生素D(400IU)。3)流感样症状:多发生于首次注射3d内,可给予解热镇痛药物及激素等对症支持治疗(比如用药前使用地塞米松5mg或消炎痛栓50mg预处理)。4)肾不良反应:用药前应进行肾功能评估,用药过程中定期监测肾功能,及早发现肾脏损伤并尽早予以必要的干预措施。地舒单抗不经肾脏代谢,当患者出现肾功能下降时,应充分排查其他原因,无需立即调整地舒单抗的使用剂量。详见:骨改良药物安全性管理专家共识(2021)03放射治疗放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一,能够减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存,还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。体外放射治疗1)治疗前评估患者全身症状及其他部位肿瘤情况①患者全身状况及其他部位肿瘤情况评价:a.pS评分<2分,全身病变稳定:较高剂量较长时间或对寡转移病灶采用SBRT技术,尽量提高局部控制率;b.PS评分2分-3分,其他部位进展:较低剂量较短时间,姑息缓解疼痛为主。②骨转移部位:a.承重骨即使无症状亦可预防照射,减少骨不良事件发生;b.非承重骨其他治疗手段缓解疼痛症状无效、影响功能,尽早局部放疗。2)体外放射治疗适应证①有疼痛症状的骨转移灶,缓解疼痛及恢复功能;②选择性地用于负重部位骨转移的姑息性放疗(如脊柱或股骨转移);③骨寡转移SBRT治疗。3)体外放射治疗常用剂量及分割方法①300cGy/次,共10次;②400cGy/次,共6次;③400cGy/次,共5次;④800cGy/次,单次照射(顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者,推荐剂量为8Gy/次-10Gy/次);⑤对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量,包括采用SBRT技术。4)单次放射及多次放射的适应证单次放射适用于:①非中线骨转移;②行动不便急需解决骨痛的患者。多次放射适用于:①因其他治疗止痛无效因疼痛需要放疗的骨转移患者;②有骨折风险患者。对大多数无椎体骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者,可推荐单次大剂量放疗。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者。放疗可常规联合双膦酸盐治疗,会增强骨转移灶对放疗的敏感性。放射性核素89Sr是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物,半衰期50.5d(在正常骨中为14d),骨组织中射程约3mm,发射纯β射线,其体内代谢特点与钙相似。肿瘤细胞破坏骨组织,导致成骨修复活跃,骨组织代谢增高,89Sr会浓聚。适应证:①经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤,尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚;②骨转移肿瘤患者伴骨痛;③白细胞≥3.5×10/L,血小板≥80×10/L。禁忌证:①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区;②严重骨髓、肝肾功能障碍患者;③近期(6周内)进行过细胞毒素治疗患者。常用剂量及方法:9Sr常用剂量为1.48MBq/k-2.22MBq/kg.成人一般为148MBq/次,3个月-6个月后可重复应用。给药方法:一次静脉缓慢注射给药(1min-2min)。注意:该治疗发生骨髓抑制风险较高,且恢复较慢(约12周)。04外科治疗主要部位负重长管状骨手术适应证:1)即将发生骨折;2)已发生骨折;3)病变直径>2.5cm;4)病变>50%皮质;5)完全溶骨;6)负重下疼痛;7)放疗后疼痛。脊柱:1)神经功能受损;2)脊柱不稳定;3)即将发生骨折;4)疼痛。骨盆:1)髋日即将或已发生病理骨折;2)顽固性疼痛;3)对侧即将发生骨折而需外科治疗。适应症1)预计患者可存活3个月以上;2)全身状况好,能够耐受手术创伤及麻醉;3)预计外科治疗后,患者可获得较术前更好的生活质量,甚至能够立即恢复运动系统功能,有助于进一步治疗和护理;4)预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期;5)全身治疗有效,但局部出现症状者;6)孤立的骨转移病灶;7)病理骨折风险高者;8)已发生脊柱不稳定或脊髓受压、或者高风险者。禁忌症对于下列因素应考虑非手术治疗:1)预计生存期短于3个月;2)全身广泛骨破坏;3)涉及多器官广泛转移;4)全身状况差,有手术禁忌证。05镇痛治疗主要镇痛药物辅助镇痛药物抗惊厥类药物用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛。三环类抗抑郁药用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛,该类药物也可以改善心情、改善睡眠。激素类药物对于肺癌脊柱转移有脊髓压迫症状的患者具有较好的治疗效果,常用药物包括甲基强的松龙、地塞米松等。参考文献[1]北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会,中国胸外科肺癌联盟.肺癌骨转移诊疗专家共识(2019版)[J].中国肺癌杂志,2019,22(4):187-207.[2]HenryD,Vadhan-RajS,HirshV,etal.Delayingskeletal-relatedeventsinarandomizedphase3studyofdenosumabversuszoledronicacidinpatientswithadvancedcancer:ananalysisofdatafrompatientswithsolidtumors.SupportCareCancer.2014Mar;22(3):679-87.doi:10.1007/s00520-013-2022-1.[3]ScagliottiGV,HirshV,SienaS,etal.Overallsurvivalimprovementinpatientswithlungcancerandbonemetastasestreatedwithdenosumabversuszoledronicacid:subgroupanalysisfromarandomizedphase3study.JThoracOncol.2012Dec;7(12):1823-1829.doi:10.1097/JTO.0b013e31826aec2b.[4]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会.骨改良药物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志,2021,43(6):622-628.DOI:10.3760/cma.j.cn112152⁃20210413⁃00312.
20%~65%的肺癌患者在病程中发生脑转移。来自美国国立癌症研究所的数据显示,NSCLC患者肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%、12%。SCLC患者约10%首诊伴脑转移,病程中40-50%的SCLC患者发生脑转移。肺癌脑转移患者预后极差,自然平均生存时间仅1-2个月。外科手术、放疗、内科系统治疗的发展,成功改善了脑转移患者的预后。脑转移包括脑实质转移与脑膜转移。脑膜转移较少见,但预后更差。1临床表现1.1脑实质转移1.2脑膜转移2治疗原则肺癌脑转移的治疗,应在全身治疗的基础上,进行脑转移的针对性治疗,包括外科手术、全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗(SRT)、内科治疗等。其治疗目的为改善患者症状、提升生活质量,最大程度延长患者的生存时间。2.1NSCLC患者脑转移的治疗2.1.1无症状的NSCLC脑转移无症状患者,可先行全身治疗:1)EGFR突变阳性患者,优先推荐第3代和第1代EGFR-TKIs靶向治疗,如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼等。2)ALK融合突变阳性患者,优先推荐第2代ALK-TKIs治疗,如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。第1代ALK-TKI如克唑替尼也为可选方案。3)ROS1融合突变阳性患者,推荐克唑替尼治疗。4)EGFR/ALK/ROS1突变阴性,或驱动基因状态未知的伴脑转移患者,可参考《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》及CSCO、NCCN等相关指南。2.1.2有症状NSCLC脑转移有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者,应积极局部治疗:脑转移瘤数目≤3个,可考虑:手术切除;SRT;SRT联合WBRT。脑转移瘤数目>3个,可行WBRT或SRT。2.2SCLC患者脑转移的治疗初治无症状的SCLC脑转移患者,可先行全身化疗后,再行WBRT。有症状的SCLC脑转移患者,应积极行WBRT。预期生存时间>4个月的患者,可采用序贯SRT或同步加量的调强放疗,对脑转移灶进行更高剂量的治疗。既往接受过全脑预防性照射(PCI)等WBRT的复发患者,再行WBRT时应谨慎评估,或对复发病灶采用SRT放疗。3外科手术治疗外科手术较内科治疗、放疗的优点在于:全部切除脑转移瘤可迅速缓解颅内高压症状,消除转移灶对周围脑组织的刺激。获得肿瘤组织,明确病理诊断。外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。3.1外科手术适应症1)活检术:明确病理诊断,指导后续治疗。①肺原发灶隐匿或原发灶明确但取材困难;②肺原发灶病理明确,但脑部病灶不典型或难于诊断;③明确是肿瘤坏死或复发,评估前期放疗或内科治疗的疗效。2)手术切除:脑转移瘤患者是否适合手术切除,需综合考虑肿瘤数目、大小、部位等。脑转移患者均为晚期,手术应谨慎。①脑内单发、部位适合、易于切除,且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者,适合外科手术切除。②虽为单发,但对放化疗敏感的病理类型,如SCLC,可不首选手术。但当转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者,应急诊手术,为下一步治疗争取机会。③多发脑转移瘤外科手术治疗目的尚存争议。一般认为,肿瘤数目≤3个、手术能完全切除,则能获得满意疗效。>3个脑转移病灶的,应首选WBRT/SRT,但肿瘤卒中/梗阻性脑积水等危及生命时应急诊手术。④肿瘤大小:转移肿瘤最大径>3cm的,一般不适合放射治疗,宜选择手术。肿瘤最大径<5mm,尤其位于深部(丘脑、脑干等)宜首选放疗或内科治疗。肿瘤最大径1-3cm,则综合评估。⑤对于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤,原则上不首选外科手术。4放射治疗4.1WBRTWBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一,其对颅内亚临床病灶有一定控制作用,但受正常脑组织剂量限制,难以根治颅内病变。约1/3脑转移患者WBRT后颅内病变未得到控制,WBRT仅可延迟0.5-1年颅内新发病灶的出现,甚至部分患者WBRT治疗中出现颅内新发转移灶。对于NSCLC,鉴于治疗手段的丰富、脑转移进展的延迟,对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者,应尽可能推迟WBRT,留作挽救性治疗手段。4.1.1WBRT适应症WBRT的适应症包括:1)NSCLC脑转移患者立体定向放疗(SRS)失败后的挽救治疗。2)>3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗,联合SRS局部加量。3)NSCLC脑转移患者颅内病灶切除术后的辅助治疗。4)广泛脑膜转移的肺癌患者应综合使用WBRT与椎管内化疗,对有脊膜转移的患者可行全脑全脊髓放疗。5)广泛期SCLC伴脑转移的患者,无论有无症状,无论病灶数目,均可行WBRT。SCLC患者发生脑转移时,WBRT通常为首选治疗手段。6)SCLC患者既往接受过PCI治疗,之后出现脑转移的,可慎重权衡后,再次选择WBRT。4.1.2WBRT的剂量总体认为,大部分肺癌脑转移患者WBRT照射剂量和分割剂量为30Gy(分10次完成)和40Gy(分20次完成)。对预后差的脑转移患者,如多发、老年患者,可考虑予20Gy(分5次完成)的短疗程WBRT分割方案。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为:全脑40Gy(2Gy/次,分20次完成)、全脊髓36Gy(1.8Gy/次,分20次完成)。4.1.3WBRT的不良反应WBRT可致神经认知功能损伤,主要表现为短期和长期记忆力下降,可能与海马结构损伤相关。将海马区最大照射剂量限制在9-16Gy,可降低认知功能下降的发生率。4.2SRT脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗(FSRT)、大分割立体定向放射治疗(HSRT)。4.2.1SRT/FSRT适应症1)单发直径4-5cm以下的转移瘤(SCLC除外)的初程治疗。2)≤4个转移灶的初程治疗。3)WBRT失败后的挽救治疗。4)颅内转移灶切除术后的辅助治疗。5)既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超6个月,且影像学认为肿瘤复发而非坏死,可考虑再次SRS。6)局限的脑膜转移灶,可在WBRT基础上局部加量。4.2.2SRT注意事项及推荐意SRT在多发脑转移瘤的治疗中锋芒初露,但接受SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT,因而对于多发脑转移患者,初程SRT后需密切随访复查(每2-3月1查),并对颅内转移风险进行分层。颅内转移高危因素包括:>4个转移灶、颅外疾病未控制、转移灶体积>6cm3、原发灶诊断和脑转移诊断时间<60个月等。推荐高危患者行SRT联合WBRT,反之则行单纯SRT。大体积病灶(>3cm),单次SRS难以达到良好的局部控制,且治疗毒性明显提高,建议采用FSRT。FSRT单次剂量建议3.5-4Gy,总剂量52.5-60Gy。对于体积巨大的病灶,可采用分段放疗,给予40-50Gy后,休息1-2个月,待肿瘤缩小,再行补量。术后行术区局部调强适形放疗(术区较大者)或FSRT治疗很有必要,尤其对于一般情况良好、颅外疾病控制可、预后较好的患者。4.3同步加量放疗对不适合SRS,但预期生存时间较长的患者,可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术(IMRT)。放疗1个月内的增强MRI发现脑转移灶距海马>2cm,可使用保护海马的同步加量技术,保护记忆和认知功能。5内科治疗5.1NSCLC脑转移患者的化疗传统观点认为,化疗药物难以穿透血脑屏障对颅内转移灶产生抗癌活性。但化疗仍是NSCLC脑转移患者重要治疗手段之一。培美曲塞+铂类对NSCLC脑转移患者颅内病灶有控制作用,可带来生存获益。替莫唑胺的活性烷化剂前体,可透过血脑屏障。对既往接受WBRT或全身化疗的脑转移患者,可应用替莫唑胺改善生存。替莫唑胺±其他化疗药物,与WBRT序贯或同步使用,尤其在同步使用时,可提高颅内病灶DCR。5.2SCLC脑转移患者的内科治疗建议对广泛期SCLC伴无症状脑转移患者,一线优先全身化疗,化疗结束后或脑转移进展时考虑WBRT。含铂化疗仍是广泛期小细胞肺癌的治疗基石。放疗是治疗SCLC脑转移的可靠手段。近年来,虽有新药、新的治疗方案带来生存裨益,但SCLC脑转移患者的内科治疗并未取得突破性进展。一线治疗中,IMpower133、Caspian研究证实Atezolizumab或durvalumab联合EP化疗,可将2年OS率拉升至22%。2个研究均纳入了少量伴脑转移患者。IMpower133亚组分析显示,Atezolizumab的加入并不能带来额外的获益。Caspian则显示,伴脑转移患者,化疗联合durvalumab较单纯化疗,有望带来额外生存获益(hazardratio:0.79)。二线治疗中,Lurbinectedin单药二线治疗SCLC(NCT02454972),ORR达35.2%。其因此获FDA、EMA批准用于复发SCLC的治疗。但该Ⅱ期研究排除CNS累及的患者。PASSION研究中,免疫(卡瑞利珠单抗)+阿帕替尼治疗复发SCLC,在敏感、耐药人群中ORR分别为37.5%、32.3%,但该研究入组排除活动性脑转移患者。因而Lurbinectedin、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的颅内抗癌活性无法合理评价。此外,阿帕替尼后线治疗广泛期SCLC,脑转移亚组ORR为 20%。安罗替尼治疗SCLC脑转移灶也有一定疗效。5.3 分子靶向治疗靶向治疗是NSCLC脑转移患者重要治疗手段。5.3.1 EGFR-TKIs5.3.1.1 1-3代EGFR-TKIs不同EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移患者,颅内缓解率存在差异。第1代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。厄洛替尼血脑屏障渗透率及脑脊液浓度明显高于吉非替尼,但在临床研究中,两者的颅内ORR无明显差异。第2代EGFR-TKIs包括阿法替尼、达克替尼。阿法替尼一线颅内ORR达72.9%,二线为35%。但在LUX-LUNG7研究中,阿法替尼对比吉非替尼,在治疗EGFR突变NSCLC基线伴脑转移患者时,OS无显著差异。第3代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。奥希替尼较吉非替尼、阿法替尼,其在脑组织中可达更高的药物浓度。FLAURA研究中,基线伴脑转移的NSCLC患者,接受奥希替尼一线治疗取得的mPFS较吉非替尼明显更长(19.1VS10.9月)。AURA3研究则证实,奥希替尼治疗EGFRT790M突变阳性NSCLC患者,其ORR、mPFS较化疗明显更优。对脑膜转移的患者,奥希替尼二线治疗的ORR可达62%。5.3.1.2EGFR-TKIs的联合治疗1)联合放疗EGFR-TKIs联合放疗被认为较单药TKI治疗更优,但仍待更进一步的证实。一代EGFR-TKIs颅内活性有限,联合放疗可能改善OS。3代TKI的颅内活性得到明显提升,此时同期放疗是否仍有意义?ThomasNJ,etal的研究中,接受EGFR-TKI单药(奥希替尼)治疗的患者,较EGFR-TKI+放疗,在疗效数据上并无差异(至进展时间:8.5VS6.9月;至颅内进展时间:14.8VS20.5月)。在一线治疗人群中,亦无差异。由此研究人员认为,部分患者接受奥希替尼治疗时可考虑推迟局部放疗。2)联合抗血管生成靶向药物EGFR-TKIs+抗血管生成药物具备改善生存的潜力,如NEJ-026、CTONG-1509研究等。该联合方案治疗Exon21L858R突变也展现出不俗实力。Tzu‑HsuanChiu,etal的真实世界研究中,EGFR突变、伴脑转移NSCLC患者接受1代EGFR-TKI+BEV联合治疗,较TKI单药虽未延长PFS,但OS显著提升(61.3VS34.2个月),并降低死亡风险。FLAURA研究证实了3代TKI奥希替尼的巨大优势,但奥希替尼+抗血管生成靶向药物并不能做到「强强联合」,WJOG-8715L、BOOSTER研究的失利让该联合用药思路变得扑朔迷离。5.3.2 ALK-TKIsALK-TKIs包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。相较化疗,ALK-TKIs对颅内病灶的控制率更佳。阿来替尼对比克唑替尼的Ⅲ期研究中,阿来替尼治疗脑转移的数据更优(ORR:81%VS50%)。克唑替尼耐药后,后线使用阿来替尼,其颅内ORR达64%。塞瑞替尼治疗脑转移NSCLC的颅内ORR在30-70%。无论既往是否经克唑替尼治疗,塞瑞替尼均显示较好的颅内疗效。克唑替尼治疗后进展,后线采用恩莎替尼治疗,其颅内ORR达70%。布加替尼一线治疗基线伴脑转移ALK融合阳性NSCLC,颅内ORR较克唑替尼明显更优(78%VS29%)。洛拉替尼一线治疗基线伴脑转移ALK融合阳性NSCLC,颅内ORR较克唑替尼明显更佳(82%VS23%),颅内CR率高达71%!5.3.3 ROS1-TKIs克唑替尼是目前国内唯一批准的ROS1-TKI,可作为ROS1阳性NSCLC伴脑转移患者的治疗选择。2019年PROFILE1001研究生存数据的更新,再次展现了克唑替尼的非凡实力,51.4个月的OS继续夯实其作为经典一线用药的循证数据。5.3.3.1伴脑转移ROS1重排阳性aNSCLC的一线TKI选择。克唑替尼光环之外的短板在于,其对颅内病灶的控制有限,临床数据欠缺。回顾性研究发现,CD74-ROS1重排患者更易发生脑转移。基线脑转移ROS1阳性aNSCLC的一线TKI选择,额外需具备较好的颅内活性。克唑替尼、塞瑞替尼控制CNS病灶的疗效有限。洛拉替尼在Ⅱ期研究中,一线/二线给药,均取得不俗的颅内ORR,使得洛拉替尼成为脑转移ROS1阳性aNSCLC靶向治疗的一个重要选择。Entrectinib在临床研究中,一线治疗TKI-naive患者,ORR达77%,颅内ORR为55%。鉴于其整体疗效出色,且对颅内病灶控制率高,Entrectinib获FDA批准用于ROS1重排阳性aNSCLC患者的一线治疗,推荐用于伴CNS转移的患者。「后浪」Repotrectinib在TRIDENT-1研究中表现惊艳,其对TKI-naïve患者的颅内ORR达100%,对TKI治疗后耐药患者的颅内ORR为50%,研究正在进行中。5.3.3.2脑转移ROS1阳性aNSCLC的二线TKI选择约30%的患者在一线克唑替尼治疗期间发生CNS转移,文献报道约47%患者在克唑替尼治疗期间以CNS进展为首发或单独的进展病灶。NCCN指南推荐恩曲替尼二线用于克唑替尼治疗后、出现中枢神经系统进展的患者。洛拉替尼在Ⅱ期研究中,对TKI-naïve及克唑替尼治疗后耐药患者均取得不错的颅内ORR,结合整体ORR及其他疗效数据,使得洛拉替尼成为克唑替尼耐药ROS1阳性aNSCLC二线合理选择。「后浪」Repotrectinib是新一代ALK、ROS1、NTRK融合抑制剂,其在TRIDENT-1研究中,对TKI治疗后耐药患者的颅内ORR为50%,颇具潜力。5.3.4 抗血管生成靶向药物对症治疗脑转移、脑水肿时常用到糖皮质激素。长期、大剂量运用激素的不良反应不容忽视,此外在免疫治疗时代,使用免疫检查点抑制剂的同时运用激素,可能削弱免疫疗效。基础及临床研究发现,贝伐珠单抗既可针对肿瘤生长机制发挥抗癌作用,也可同时缓解脑水肿。BRAIN研究中,联合使用贝伐珠单抗在未削弱安全性的情况下,带来额外的治疗优势。贝伐珠单抗可抑制脑转移瘤的进展及癌细胞增殖,但并无一致的确切证据,证实其可降低恶性肿瘤脑转移的风险。有意思的是,临床研究发现,贝伐珠单抗可有效改善脑水肿,安罗替尼也有类似效果。面对伴脑转移、脑水肿的肿瘤患者,在激素、甘露醇以外,单药或联用抗血管生成靶向药物是合理的选择。5.3.5 免疫治疗抗PD-1/PD-L1单抗治疗肺癌脑转移具有一定疗效。回顾性研究显示,nivolumab单药≥2线治疗NSCLC脑转移患者的颅内ORR为9-28.1%。Pembrolizumab单药一线及一线后治疗PD-L1≥1%的NSCLC脑转移患者,颅内ORR为 29.7%。KEYNOTE-189研究中,pembrolizumab成功延长脑转移患者的OS(19.2VS7.5月)。2020年《LungCancer》发表WakudaK,etal的前瞻性研究,认为PD-L1高表达、基线伴脑转移患者,Pembrolizumab一线单免治疗安全有效。GiulioMetro,etal的回顾性研究显示,PD-L1高表达人群一线使用pembrolizumab治疗,颅内ORR为67.5%。但相较无脑转移患者,基线脑转移患者的疗效数据受到负面影响(TTF:4.2VS10.8月,OS:9.9VS26.5月)。免疫药物(ICIs)治疗脑转移的有效性仍待更多前瞻性研究进一步验证。5.3.6鞘内注射鞘内注射直接将药物注入蛛网膜下腔,给药途径包括腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物、经Ommaya储液囊行脑室内化疗。后者安全性更佳。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段,对脑实质转移尚无确切支持证据。鞘内注射的常用药物包括:甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派。5.3.7对症治疗1)颅内高压:脑转移导致颅内压升高可诱发头痛、呕吐等,属肿瘤急症。应积极使用甘露醇、甘油果糖、呋塞米降低颅压。糖皮质激素如地塞米松可减轻脑水肿,有助改善生活质量,但不改善预后。需注意,接受ICIs治疗的脑转移患者,同期使用激素,其PFS、OS可能更差。2)控制症状:包括抗癫痫和镇痛治疗。抗癫痫药物并不能降低无癫痫症状NSCLC脑转移患者的癫痫发作风险,故一般仅用于有癫痫发作的患者,不做预防性应用。头痛患者可予止痛对症处理。
反酸烧心的症状很多人都有过,人们大多认为这是饮食不当造成的,不太在意.但当这些症状频繁出现,或伴随其他症状时,就可能是一种病理现象了,临床上称为“胃食管反流病”。胃食管反流可以有许多原因引起,如:食管下端括约肌功能出现障碍;胃排空延缓;食管本身蠕动功能下降,不能迅速清除反流物;胃的一部分异常地突入胸腔,形成裂孔疝,天然的抗反流屏障遭受破坏等,在上述情况下均易发生胃食管反流。胃食管反流病是由于胃和十二指肠内容物反流至食管所引起的,能造成食管黏膜组织损害,严重者可形成反流性食管炎,食管溃疡或食管狭窄甚至癌变.当反流物进入呼吸道时,还可导致吸入性肺炎,哮喘等疾病。除胃食管反流病外,反酸烧心症状可出现在正常人身上,也可出现在溃疡病人身上.但正常人出现该症状时,每次持续时间大多不超过5分钟,全天不会超过1小时.溃疡病的反酸烧心症状多在空腹时出现,进食后可缓解.而胃食管反流病的反酸,烧心,反胃,嗳气及胸骨后疼痛,症状多在饱食,饭后出现.部分胃食管反流病患者可出现如咽部异常感觉,胸闷憋气等不典型症状,有时容易造成误诊。胃食管反流性病的治疗是一个长期的,系统的过程.可采用改变生活习惯,药物治疗,手术治疗等治疗方法.药物治疗主要是抑制胃酸及促动力治疗等,由于胃食管反流病的症状有时与病情程度不相对应,且不恰当的停药后症状极易复发,所以患者应在医师的指导下进行正规治疗并定期复查.当药物控制不满意的时可在胃镜下行食管黏膜缝合术或手术治疗。溃疡病患者的主要症状之一是反酸,那么有反酸者是否就一定意味着得了溃疡病呢?答案是否定的.否定之根据何在?这得先从胃酸说起。食物的消化离不开胃酸的帮助,胃内存在制造胃酸的“微型化工厂”——壁细胞.正常人的壁细胞总数,男性约10亿个,女性约8亿个.正常情况下,每5000万个壁细胞每小时分泌1毫当量胃酸,故正常人最大胃酸分泌率为每小时21毫当量。正常情况下,当我们看到食物或闻到食物香味时,壁细胞就开始制造胃酸;当食物进入胃后,壁细胞会进一步增加胃酸分泌;当胃将食物消化后食糜进入十二指肠时,壁细胞第三次增加胃酸分泌.空腹时胃酸分泌是很少的.当胃酸分泌太多时就会刺激胃黏膜,产生烧心等反酸症状.长期反酸者并非都有溃疡病,因为溃疡病的形成还有细菌——幽门螺杆菌的参与,只有在胃黏膜防御机制减弱的情况下才会发病.那么除了溃疡病外,哪些情况下会发生胃酸过多,经常反酸呢?当人们心情忧虑,情绪紧张,过度疲劳时,大脑皮层不能很好地调节植物神经功能,迷走神经兴奋性增高,胃酸分泌就会增加。有些常应用刺激胃酸分泌药物的人,也会经常有反酸症状.这些药物有利血平,糖皮质激素,毛果芸香碱,胰岛素以及阿司匹林,消炎痛等。中老年人存在胃贲门功能不全,如贲门口松弛或胃逆蠕动,使酸性胃液返流至食道和口腔,这时即使胃酸不多,也会出现反酸.男性中老年人常反酸还与其前列腺素合成障碍有关.前列腺素减少可导致胃酸增多,出现反酸.另外,老年人味觉敏感度降低,往往偏爱甜食,过多食用甜食会使胃酸分泌增加,出现反酸。经常进食不易被胃消化的粗糙食物或过酸,辛辣的食物可使胃黏膜受损,常喝浓茶,饮烈酒,吸烟,喝咖啡等,会促进胃酸分泌,出现反酸症状。一个有趣的现象是,科学家观察发现,O型血者胃酸过多的现象高出其他血型人群40%左右,亲属中有十二指肠溃疡者也较易发生高胃酸而有反酸症状发生。有些年轻女性的反酸则可能与功能性消化不良(即非溃疡性消化不良)有关。
在淋巴瘤的病理学分类中,没有小B细胞淋巴瘤这个分类。只是从形态学上而言,将小B细胞淋巴瘤归纳为一组与弥漫大B细胞淋巴瘤相对的、主要由中小B淋巴细胞构成的肿瘤。小B细胞淋巴瘤包括滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤和淋巴浆细胞淋巴瘤等。临床实践中各种不同类型小B细胞淋巴瘤的诊断常会遇到困难,而诊断正确与否直接关系到治疗的时机、治疗方案的选择和预后的评估。治疗方案可按照淋巴瘤进行,包含化疗、放疗、特异性靶向治疗和免疫治疗,及干细胞移植。1、化疗:大多数的淋巴瘤患者都要进行化疗,即使用化疗药物进行治疗。常用的有CHOP方案,即注射用环磷酰胺+注射用盐酸多柔比星+注射用硫酸长春新碱+醋酸泼尼松龙注射液。DHAP方案,即地塞米松注射液+高剂量注射用阿糖胞苷+注射用顺铂等,具体应由肿瘤科或血液科专科医生根据患者的具体情况选择;2、放疗:部分淋巴瘤患者会采取放疗,尤其对于病灶比较局限的情况下,放疗甚至可以达到临床治愈的疗效。多数小B细胞淋巴瘤都对放射线高度敏感,因此治疗效果往往明显。但是患者是否适合放疗,要采取何种放疗方式,需要肿瘤放疗科医生根据患者的影像资料进行判断,比如体外照射、腔内放疗等;3、特异性靶向治疗和免疫治疗:常用的药物是西妥昔单抗注射液,针对存在CD20表达的淋巴瘤,并且和化疗联合使用。除此之外,还有泽布替尼胶囊、伊布替尼胶囊、盐酸昂丹司琼注射液等免疫靶向治疗方式,具体要根据患者的分子病理学特征选择合适的药物;4、干细胞移植:主要是指自体造血干细胞移植,这种治疗方式风险较大,但在一部分高危侵袭性淋巴瘤中仍有着较重要的作用。通过联合化疗、西妥昔单抗等治疗,可提高干细胞移植治疗淋巴瘤的成功率。总之,小B细胞淋巴瘤的治疗方案复杂,一定要结合肿瘤的具体类型、患者自身的情况等多种因素分析制定,而且在整个治疗过程中往往会采取多种联合治疗方案。小B细胞淋巴瘤的诊断小B细胞淋巴瘤是一组与弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)相对的,主要由中、小B淋巴细胞构成的肿瘤。小B细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的46.3%,B细胞淋巴瘤(BCL)的56.7%,包括:滤泡淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、结外黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤(MALToma)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)和淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)等。2008年WHO恶性淋巴瘤分类将这几种淋巴瘤都归于各自具有临床表现、形态学、免疫表型、遗传学特点的独立疾病。临床实践中各种不同类型小B细胞淋巴瘤的诊断常会遇到困难,而诊断正确与否直接关系到治疗的时机、治疗方案的选择和预后的评估。本文就各种小B细胞淋巴瘤的临床表现、细胞形态、免疫表型、遗传学特征进行总结。 一、小B细胞淋巴瘤的共同特征 以中老年发病多见,临床进展缓慢,呈惰性临床经过(MCL除外),但可向侵袭性淋巴瘤转化,治疗后可缓解,但难以治愈。形态学以小的成熟淋巴细胞为主,部分可以出现中等大小淋巴细胞。免疫表型以表达成熟B细胞相关抗原(CD19、CD20、CD22)和表面免疫球蛋白(sIg)单一轻链(k或l)为特征。都具有免疫球蛋白重链(IgH)或/和轻链(IgL)基因重排。 二、FL FL是一种较常见的惰性NHL,来源于淋巴结的生发中心,中位发病年龄约60岁,20岁以下罕见。多数患者诊断时即处于晚期(Ⅲ/Ⅳ),主要侵犯淋巴结、脾和骨髓,偶尔累及外周血,极少数累及胃肠道和皮肤等结外器官。 FL细胞形态特点是滤泡中心细胞和中心母细胞增生,多为滤泡样生长方式,也可有弥漫区域,常伴硬化。根据滤泡多少可分为滤泡为主性(滤泡>75%)、滤泡和弥漫性(滤泡25%~75%)和弥漫性(滤泡25%)。中心细胞小至中等大小,伴有裂的细胞核;中心母细胞较大,核圆,数个核仁靠近和摸下,胞质少、嗜碱性。FL大多数以中心细胞为主,存在少量中心母细胞。根据母细胞数量的多少(包括滤泡母、生发中心母及免疫母细胞),将FL分为3级:1级为每个高倍镜视野可见0~5个中心母细胞;2级为6~15个中心母细胞;3级为15个以上中心母细胞,FL3级可以进一步分为3a和3b,3b表现为中心母细胞呈片状分布并且缺乏中心细胞(以标准物镜为准)。 FL细胞表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5,生发中心抗原CD10、BCL2和BCL6阳性。结合CD5阴性和CD10阳性可以和SLL相鉴别;CD5和cyclinD1阴性和CD10阳性可以和MCL相鉴别。BCL-2只能用于鉴别肿瘤性滤泡和反应性滤泡(反应性滤泡BCL-2阴性),但不能用来区别FL和其他小B细胞淋巴瘤。 FL主要的细胞遗传学异常为t(14;18)(q32;q21)或变异性t(2;18)和t(18,22)[可以进行荧光原位杂交(FISH)检测],由此产生的Bcl-2/IgH融合基因,引起BCL-2蛋白的过度表达,见于85%~90%FL。但还有10%的FL即使存在t(14;18)也不表达BCL2蛋白,因此不能将BCL2的表达作为FL的诊断指标。BCL6是一种转录抑制因子,在FL中的高表达可以和反应性淋巴细胞、其他小B细胞淋巴瘤鉴别,BCL6也是FL最有意义的标记。 三、MCL MCL多呈侵袭性,预后不良。中位发病年龄约60岁,男s女=2~4s1。多数患者诊断时即处于晚期(Ⅲ/Ⅳ),大多表现为全身淋巴结肿大,结外播散常见(口咽环、消化道、骨髓、外周血)。 MCL细胞由形态单一的小至中等大的淋巴细胞构成,核边缘明显不规则或有切迹,类似于生发中心的中心细胞,染色质致密,核仁不明显,胞质较少。生长方式有多种,包括:套区生长(即围绕反应性滤泡生长)、不明显结节状生长和弥漫性生长。MCL缺乏胞质嗜碱性的转化大细胞和由幼淋巴细胞和副免疫母细胞组成的增殖中心,且不伴有浆细胞分化。少数形态学亚型类似原始细胞(母细胞变异型,细胞体积较大,染色质分散,有小核仁,胞质少)或者多形细胞。极少数形态学类似SLL细胞,甚至免疫表型为CD5阳性、CD23阳性,故cyclinD1阳性或t(11;14)(q13;q32)至关重要。 MCL免疫表型表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5,同时表达CD5和cyclinD1,CD10、CD23(25%弱阳性)、CD11c和BCL6常阴性。CD20、CD79b和sIg表达比SLL强,且CD23阴性或弱阳性、CD11c阴性,可以与SLL相鉴别。 t(11;14)是MCL特征性的染色体异常。FISH是检测t(11;14)的理想技术(敏感性为80%~100%),常规细胞遗传学检测t(11;14)敏感性为50%~75%,PCR的敏感性仅为30%~50%。极少数患者t(11;14)(q13;q32)阴性。t(11;14)(q13;q32)易位导致cyclinD1mRNA即蛋白过度表达,进而细胞周期功能异常,细胞增殖活性高,所以MCL临床具有较强侵袭性。在母细胞变异型MCL中可有p53基因突变,提示预后较差。 约5%的cyclinD1阴性MCL,不表达cyclinD1,但表达cyclinD2或cyclinD3,诊断可FISH检测涉及cyclinD2、cyclinD3的融合基因等。MCL细胞核表达SOX11(SOX11-C1单抗)是cyclinD1的主要补充,特别是对于cyclinD1阴性MCL患者的诊断具有重要价值。 此外,临床还存在惰性MCL(iMCL)[不同于原位MCL(套区无扩张、散在分布t(11;14)淋巴细胞)],常表现为淋巴细胞轻度增多(白血病表现),且脾轻度肿大,淋巴结无明显肿大,Ki-67低于30%,PET-CT的SUVmax<6,70%~90%免疫球蛋白重链可变区(IGVH)基因有突变,无p53突变,无或低表达SOX11。如何鉴别iMCL目前还没有统一标准。 四、SLL SLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤,多数患者表现为骨髓和外周血累及,具有慢性淋巴细胞白血病(CLL)的组织形态与免疫表型特征,国际CLL工作组(IWCLL)定义:淋巴结肿大、无淋巴瘤细胞骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞<5×109/L。SLL中位发病年龄60~75岁,男s女=2s1。 SLL主要由中、小B细胞构成,可以表现为弥漫性肿瘤性小淋巴细胞浸润,期间散在分布一些由幼淋巴细胞和副免疫母细胞构成的灶性淡然区域,即增殖中心。SLL细胞类似或稍大于正常小淋巴细胞,染色质凝块状,核圆或偶尔不规则,可见小核仁。幼淋巴细胞中等大小,核圆,染色质中毒凝集,具有明显的单个小核仁,胞质中等、淡然。副免疫母细胞类似免疫母细胞,但体积稍小,胞质较少、淡染。SLL可伴有浆细胞分化,也可出现高度恶性转化细胞,如免疫母细胞样细胞、中心母细胞样细胞和R-S样细胞。 SLL典型免疫表型:sIg+(M+/-D)弱表达,CD5+,CD20弱表达,CD23+,CD43+,bcl-6-,CD10-,cyclinD1-。某些SLL表现为不典型免疫表型:CD5阴性或CD23阴性、sIg或CD20强阳性。CD43有利于鉴别SLL与FL,后者常阴性,但MCL也常表达CD43。MCL与SLL一样表达CD5,但CD23阴性。CD200在SLL细胞中高表达,而在其他小B细胞淋巴瘤中表达阴性或低表达。 由于SLL细胞为相对成熟的淋巴细胞,分裂能力差,常规核型分析难以获得中期分裂相,CpG刺激的染色体核型分析尽管可以将染色体异常检出率提高到近80%,但技术要求高。间期FISH不受细胞是否分裂的影响,是目前国内外最常用的细胞遗传学检测技术,采用FISH与一组探针可以发现大约80%的SLL患者存在细胞遗传学的异常,常见的遗传学异常包括:del(13q14)、+12、del(11q22.3)、del(17p13)、del(6q23)等。一般认为具有单纯del(13q)的SLL患者预后较好,染色体正常和+12预后中等,而具有del(11q)(ATM基因缺失)或del(17p)(p53基因缺失)的SLL患者预后明显差于染色体正常或单纯del(13q)的患者。 五、边缘区淋巴瘤(MZL) 包括NMZL、MALToma和SMZL。NMZL发病年龄相对年轻,女性多见,表现为局部或全身淋巴结肿大,易侵犯骨髓和外周血,常不伴结外部位和脾脏受累,部分患者可向侵袭性淋巴瘤转化。结外MALToma约占NHL病例的5%,中位发病年龄约60岁,女性发病率稍高于男性。该病经常累及胃肠道、肺、眼附属器、腮腺、乳腺、甲状腺等黏膜组织,临床大多数为I~II期,病变局限,局部治疗能治愈。SMZL以50岁以上多见,男女发病率无差异。在南欧发现此病与HCV感染相关。SMZL最显著的特征为脾大,脾门淋巴结常受累,浅表淋巴结和结外组织常不累及,大多数SMZL患者存在外周血和骨髓受累。1/3患者存在单克隆免疫球蛋白。对于CD5阴性难以分类的B细胞慢性淋巴增殖性疾病(B-CLPD),特别是脾脏明显肿大而无淋巴结肿大的患者,应考虑SMZL。 MZL主要由边缘区细胞(类似中心细胞,但胞质较丰富、淡染)、单核细胞样B细胞、小淋巴细胞、浆细胞以及转化大细胞组成。其中MALToma形态特征为淋巴上皮病变(边缘区细胞浸润上皮)、反应性滤泡即滤泡植入(边缘区或单核细胞样B细胞侵入反应性滤泡)、边缘区细胞和/或单核细胞样B细胞、小淋巴细胞、浆细胞和散在的转化大细胞。NMZL细胞以单核细胞样B细胞为主,中等大小,核圆或稍凹陷,胞质中等量、透明或淡染,常呈滤泡旁和窦性分布。SMZL常累及脾白髓的边缘区,多伴有残留的生发中心和套区,SMZL细胞为成熟小淋巴细胞,无核仁。几乎所有SMZL患者外周血和骨髓均受累,具有特征性的极性绒毛。骨髓活检可见结节样的间质性浸润,该特点有助于排除毛细胞白血病(HCL)。诊断SMZL的最低标准为:①脾组织学+CLL免疫表型积分≤2分;或②如不能获得脾组织学时,典型血液和骨髓形态学+免疫表型+窦内CD20阳性细胞浸润。即脾肿大患者,如不能获得脾组织学时,典型的血液和骨髓表现可以诊断。 MZL免疫表型为表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5,但无特异性抗原表达。CD5、CD23、CD10和CD38阴性,CD5和CD23阴性可与SLL鉴别;cyclinD1和CD5阴性可与MCL鉴别;CD10和BCL6阴性可与FL鉴别。抗体DBA44在SMZL与伴有绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤(SLVL)石蜡包埋样本中多为阳性。SLVL患者可表达CD11c和DBA44,但CD25和CD103阴性,与HCL鉴别。 MZL无特异性遗传学异常。NMZL和MALToma常见的遗传学异常包括:+3、+18和t(11;18)(q21;q21)/API2-MALT1。SMZL常见的遗传学异常包括:7q21-32缺失占40%以上,+3占17%,涉及7q和17p异常提示预后不良;以IGHV1-2(31%)、IGHV4-34(13%)、IGHV3-23(8%)常见;NOTCH2突变为较特征性的异常,发生率较高(23.1%)。 六、LPL LPL是一种浆细胞样淋巴增殖性疾病,典型肿瘤由小B细胞、淋巴浆样淋巴细胞和浆细胞组成,多累及骨髓、淋巴结和脾脏,但很少累及其他结外部位和外周血。中位发病年龄约60岁,常累及骨髓、淋巴结和脾,表现为全血细胞减少,淋巴结和脾肿大。大多数患者伴有单克隆免疫球蛋白增多,多数为IgM,此时诊断为华氏巨球蛋白血症(WM),并出现高黏滞综合征(HVS)。 LPL由小淋巴细胞、淋巴浆细胞样淋巴细胞(胞质多、嗜碱性,似浆细胞,核似淋巴细胞)和浆细胞组成,LPL细胞可以弥漫分布(无增殖中心),也可呈滤泡旁和窦性分布。部分胞质内(Russell小体)或者细胞核内(Dutcher小体)的PAS阳性的球形包涵体,还可见少量免疫母细胞。 LPL表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5,CD38和CD138阳性,大部分患者不表达CD5、CD10和CD23,但也有10%~20%的患者表达CD5、CD10及CD23。肿瘤细胞表面和一些细胞质中有免疫球蛋白,通常IgM型,也可IgG型,不表达IgD。 LPL无特异性遗传学异常,6q21-q23缺失是最常见的结构异常,发生30%~50%的患者,但并非是LPL患者的特征性改变,其他遗传学异常包括13q-(10%~13%)、+18(11%~17%),+4(10%~20%)、17p-(7%~10%)。最近有文献报道LPL患者MYD88L265P突变发生率高达90%以上,对LPL的诊断与鉴别诊断可能具有重要的价值。 七、综合诊断与鉴别诊断 各小B细胞淋巴瘤的免疫表型及遗传学特征见表1。通过系统的常规病理、免疫表型分析,结合细胞遗传学及分子生物学检测可以对绝大多数小B细胞淋巴瘤进行诊断与鉴别诊断,但在临床工作中,仍有极小部分小B细胞淋巴瘤不能明确分类,这类患者的生物学行为及其治疗等有待进一步研究。 小B细胞淋巴瘤的诊断在强调传统细胞形态学重要性的基础上,提倡结合免疫表型、细胞遗传学、分子生物学以及疾病临床特征的综合诊断模式,同时随着二代测序和芯片等高通量技术的出现,将进一步完善和丰富小B细胞淋巴瘤诊断体系。苯达莫司汀说明书【适应症】苯达莫司汀(bendamustine)适用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤。【用法用量】苯达莫司汀(bendamustine)可单独(单药治疗)或与其他药物合用,以不同剂量注入静脉30-60分钟。苯达莫司汀(bendamustine)治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL):100mg/㎡静脉输注,输注时间超过30分钟,第1、2天用药,28天一个疗程,进行6个疗程。苯达莫司汀(bendamustine)治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL):120mg/㎡静脉输注,输注时间应超过60分钟,第1、2天用药,21天为一个疗程,共进行8个疗程。苯达莫司汀(bendamustine)治疗多发性骨髓瘤:苯达莫司汀在第1天、第2天静脉输注120-150mg/㎡(根据身高和体重);泼尼松(Prednisone)在第1-4天静脉输注60mg/㎡(根据身高和体重);3周后重复循环至少6次。【不良反应】苯达莫司汀常见不良反应包括有:外周水肿/疲劳/头痛/头晕/失眠/皮疹/脱水/恶心/腹泻/口腔炎/淋巴细胞减少/白细胞减少/中性粒细胞减少/血清胆红素升高等等。【注意事项】服用苯达莫司汀(bendamustine,Treanda)进行治疗可能会导致骨髓抑制。骨髓抑制(中性粒细胞减少、血小板减少和贫血)是一种常见的毒性反应;患者在治疗期间若出现这种症状,可能需要延迟治疗或减少剂量;患者应经常监测血细胞计数(最低点通常发生在治疗的第三周)。服用苯达莫司汀(bendamustine)进行治疗可能会导致肝毒性。并且在该药品的实验中已报告严重和致命的肝损伤病例,通常在开始苯达莫司汀治疗的前3个月内。一些患者的混杂因素包括联合治疗、进展性疾病或乙肝再激活。患者应监测肝功能。服用苯达莫司汀(bendamustine)进行治疗可能会导致低钾血症:在该药品的实验中已报告有低钾血症;密切监测心脏病患者的钾。肿瘤靶点—CD201、介绍:CD20是一种跨膜磷蛋白,对B淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞高表达:超过95%的B淋巴细胞瘤都有CD20的表达,因此,CD20被认为是一个治疗B细胞恶性肿瘤及自体免疫疾病的重要靶点。其在正常B淋巴细胞表面也有表达,虽然攻击带有CD20蛋白的肿瘤细胞的同时,也会误杀正常B细胞,但副作用相对可控(只在少量正常B淋巴细胞,而在造血干细胞、原始B淋巴细胞、正常血细胞以及其他组织上不表达)CD20单抗自上世纪90年代问世以来,迅速成为治疗某些非霍奇金淋巴瘤特定类型的标准方案,延续至今。2、作用机制先在体外利用CD20做抗原定制一批抗体,抗体会依赖多种机制:细胞介导的细胞毒性作用(ADCC):也就是利妥昔结合到癌细胞上后,给人体的NK细胞等免疫细胞指明杀伤目标,由它们解决掉癌细胞;补体依赖细胞毒作用(CDC):利妥昔与一部分补体结合后,激活一系列由补体主导的机制,在癌细胞表面形成攻膜复合物,将癌细胞的细胞膜打碎;被利妥昔“黏上”的癌细胞,增殖分裂也会受限,甚至有可能直接凋亡,这是第三种杀伤机制;利妥昔结合引发的癌细胞周期、代谢路径等等变化,可以增强化疗药物对癌细胞的杀伤力。3、适应症:B细胞来源的肿瘤,如霍奇金淋巴瘤,每年新发病人数超过50万;恶性淋巴瘤,最常见的血液系统恶性肿瘤,是我国发病率和死亡率较高的十大恶性肿瘤之一,且近年来发病率呈上升的趋势,可分为HL、NHL(非霍奇金淋巴瘤)两类。国内NHL最常见的类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),约占40~50%(西方国家约30~40%)。DLBCL属于中度恶性到高度恶性的侵袭性淋巴瘤,进展较快,若不经治疗患者生存时间仅几个月。在淋巴瘤领域有得DLBCL市场者得天下这一说法;滤泡性淋巴瘤(FL)是第二常见的淋巴瘤类型,其发生率占NHL的25%,占惰性淋巴瘤的70%。iNHL具有发展缓慢病程长、易复发的特点,因此临床治疗以延缓复发,延长缓解期,提高生存质量为主要目标。自身免疫疾病,包括多发性硬化症、类风湿关节炎等,因为,涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中也会表达CD20蛋白,中国的硬化症患者规模:2016年数据显示,全球MS患病人数约222万,自1990年增长了10.4%,其中中国大陆MS患病人数超10万。CD20×CD3双抗的临床试验更多为联合用药的应用探索,这一点在罗氏的临床开发中得到充分体现,两款抗体与自家CD20单抗(利妥昔单抗或奥妥珠单抗)、CD79b靶点ADC药物Polivy、PD-L1单抗(阿替利珠单抗)、TIGIT单抗以及化疗等搭配成丰富的联用药物组合。
原创点击关注→大道至检e课堂2022dMMR结直肠癌我国是结直肠癌高发国家,根据GlobalCancer2020年数据,全球结直肠癌新发病例约为193万,死亡病例约为93万,而我国结直肠癌发病率位居第2位,新发病例约55万人,死亡率位居第4位1。自从2020年KEYNOTE-177将免疫治疗带入dMMR晚期结直肠癌一线治疗开始,免疫治疗已成为结直肠癌诊疗中非常重要的方案,提高了患者生存获益。接下来我们就盘点一下dMMR结直肠癌的一些治疗进展。错配修复系统及其机制MMR(MismatchRepair)系统是机体内DNA修复机制的一种重要形式,主要作用为防止基因突变、维持基因组稳定性和DNA复制高保真。当MMR基因出现缺陷时,引起细胞DNA错配修复功能丧失,导致自发突变频率增加,癌基因、抑癌基因及肿瘤相关基因突变积累。MMR系统既非癌基因,也非抑癌基因,是另一类肿瘤相关基因2。MMR基因功能主要靠蛋白质来完成,每个蛋白质有同源类似物,人类的主要为MutS和MutL。MutS主要由MSH2+其他一个同源类似物(MSH6或MSH3)组成,MutL由MLH1+其他一个同源类似物(PMS2、MLH3或PMS1)组成。基因所编码的错配修复蛋白可相互作用形成一种多聚复合物,MutS异二聚体主要识别并结合到DNA链的错配区,MutL异二聚体主要在ATP作用下修复DNA错配3(图1)。图1.MMR基因修复机制(图片来源于参考文献3)当MMR基因出现缺陷,则引起MMR功能缺陷,导致MMR蛋白表达缺失,称为dMMR(Deficientmismatchrepair)。另一方面,当MMR修复功能缺失,导致DNA短重复序列的插入或缺失,称为微卫星不稳定(microsatelliteinstability,MSI)。dMMR与MSI均可反应MMR基因状态,两者分别使用IHC及PCR技术进行检测。MMR与结直肠癌MMR对于结直肠癌的临床价值主要表现在3个方面:1.Lynch综合征的筛查与诊断。2.免疫治疗生物标志物。3.指导治疗方案的选择:dMMR/MSI-HⅡ期结直肠癌患者对5Fu产生耐药,dMMR/MSI-HⅡ期结直肠癌术后可不用化疗。不同分期的结直肠癌dMMR亚型占比不同,在Ⅱ期结直肠癌患者中检测到约5%~20%,Ⅲ期为11%,Ⅳ期仅为5%4、5。dMMR晚期结直肠癌免疫治疗进展一线治疗Keynote177开启了dMMR结直肠癌一线免疫治疗的新篇章,该研究是多中心、国际性、开放标签的Ⅲ期研究,在23个国家的193个研究中心进行;入组标准为:MSI-H/dMMRⅣ期结直肠癌;允许患者接受过针对结直肠癌的辅助化疗,但前提是完成时间距离随机分组至少6个月等。研究共计852例患者接受了筛选,307人被随机分配接受帕博利珠单抗治疗(153例患者)或标准化疗(154例患者);研究主要终点为PFS和OS,次要终点为ORR。实验结果表明:帕博利珠单抗组中位PFS为16.5个月(95%CI,5.4to32.4)vs化疗组8.2个月(95%CI,6.1to10.2),ORR率分别为43.8%和33.1%。帕博利珠单抗较化疗组PFS2(PFS2为下一次治疗中,从随机化到疾病进展的时间)显著延长,中位54.0个月(95%CI44·4–NR)vs中位24.9个月(95%CI16.6–32.6);HR0·61(95%CI0·44–0·83);p=0·00086。基于该研究,2021年6月15日,国家药监局(NMPA)批准帕博利珠单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型,不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌患者的一线治疗,标志着国内肠癌治疗领域正式开启了免疫治疗时代。Checkmate-1427纳入了组织学确诊转移性结直肠癌、检测确认患者为dMMR/MSI-H型及转移性疾病,其中一线治疗组的方案为纳武利尤单抗+伊匹木单抗,结果显示与对照组相比,双免组的ORR为69%(INV评估)vs62%(BICR评估)。HCRNGI14-1868是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究,包括一个安全试验队列,没有随机或盲法,探寻帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌有效性和安全性(无论MMR状态),结果显示中位PFS为8.8个月。二线及以后KYNOTE-0169是在实体瘤中探寻帕博利珠单抗单药疗效的实验,入组标准为:经治的转移性实体瘤;ECOG:0或1;所有患者需接受过至少1线及以上的治疗;其他癌肿至少接受过1种肿瘤治疗(为dMMR)。实验共分为3组,即:CohortA:dMMR结直肠腺癌;CohortB:pMMR结直肠腺癌;CohortC:dMMR其他癌肿。主要终点为:免疫相关的ORR及20周免疫相关的PFS率。结果如下:该实验以其优秀的结果,于2015年荣登新英格兰杂志,并开启了dMMR肿瘤(包括dMMR结直肠癌)的免疫治疗之路。KEYNOTE-16410扩大了样本量,共纳入了124名结直肠癌患者,评估帕博利珠单抗在既往接受过治疗、不可切除、局部晚期或转移的MSI-H/dMMR结直肠癌的有效性和安全性。结果显示,≥1线及≥2线的客观缓解率均为33%,中位无进展生存期分别为:4.1个月和2.3个月。中位总生存期分别为未达到和31.4个月。KEYNOTE-164验证了帕博利珠单抗在后线dMMR结直肠癌中的疗效。CHECKMATE-14211后线治疗组,后线治疗组主要为纳武利尤单抗及双免联合治疗组,结果显示,纳武利尤单抗组ORR为31.1%,68.9%患者疾病控制超过12周,中位缓解持续时间未达到,34.8%持续反应时间≥12个月。双免联合的ORR为55%。115个患者人群中,78%TMB比基线降低。中位反应时间为2.8个月(1-14个月),94%的患者反应持续时间达到了cutoff,83%的患者对药物的反应持续时间≥6个月。基于该项研究,FDA批准纳武利尤单抗,用于标准化疗后进展的dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者。dMMR结直肠癌免疫新辅助治疗进展结直肠癌新辅助免疫治疗机制新辅助免疫治疗的目的是增强机体对于肿瘤抗原的整体免疫力,其基础是诱导肿瘤早期T细胞的增殖,并通过靶向原发肿瘤中内源性肿瘤抗原水平的升高来减少T细胞功能的损伤。因此,新辅助免疫治疗能够杀死肿瘤细胞,消除微转移,促进术前降期,提高R0切除率和病理缓解率,降低术后复发率12。临床研究进展NICHE13是一项探索性研究,旨在评估调查了非转移结肠癌术前短期应用伊匹木单抗/纳武利尤单抗(联合或不联合塞来昔布)的安全性、可行性、效果以及免疫学相关性。该研究主要纳入Ⅰ-Ⅲ期的结肠腺癌(无论MMR状态),用药方案为伊匹木单抗+纳武利尤单抗,(Group1)和伊匹木单抗+纳武利尤单抗+塞来昔布(Group2)。结果显示:所有(20/20)dMMR患者的肿瘤都有病理学反应。19(5%)名患者达到了病理学显著缓解(残留存活肿瘤≤10%),这些患者中12(60%)名患者达到了病理学完全缓解。NICHE研究揭示了免疫治疗在dMMR结直肠癌新辅助治疗中的疗效。基于此,设计了NICHE2研究。NICHE2是研究者发起的非随机、多中心研究,旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新辅助治疗在dMMR局晚期结肠癌患者中的疗效和安全性。2022年ESMO公布了最新的数据,显示:主要病理缓解(定义为术后标本中残留存活肿瘤≤10%,包括原发肿瘤中pCR,但淋巴结中有残留存活肿瘤的肿瘤)率为95%,pCR(原发肿瘤和淋巴结的残留存活肿瘤均为0%)率为67%。在中位随访13.1个月后,没有患者出现疾病复发。通过NICH1和NICH2研究,我们看到了免疫治疗在新辅助治疗中的确定疗效,这标志着新辅助免疫治疗有可能成为dMMR结直肠癌的标准治疗方法。NRG-GI00214是一项前瞻性的、开放标签的、Ⅱ期随机临床试验,旨在评估全程新辅助治疗用于局部晚期直肠癌的疗效和安全性。研究主要纳入了Ⅱ/Ⅲ期局部晚期直肠癌(LARC),分为对照组和帕博利珠单抗组。结果显示:两组的pCR分别为29.4%和31.9%(P=0.75),临床完全缓解(cCR)分别为13.6%和13.9%(P=0.95)。帕博利珠单抗+放化疗新辅助治疗安全性良好,无预期之外毒性发生,但未能改善患者NAR评分。次要终点(包括PFS和OS)尚未达到。SUMMARY总结与展望免疫检查点抑制剂在肿瘤中的应用非常广泛,自KEYNOTE-177将帕博利珠单抗推至dMMR晚期结直肠癌一线治疗后,免疫检查点抑制剂也开始了在晚期结直肠癌中的辉煌旅程,为更多的患者带来生存获益,同时,研究者们也在不断的向治疗前线探索,以期能在辅助、新辅助治疗中介入免疫检查点抑制剂,从根本上提升患者的生存期。目前免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的成功应用,大部分为dMMR肿瘤,而pMMR肿瘤获益有限,故在临床中,如何精准的区分这两个人群显得至关重要,目前的主要使用的检测方法为IHC或PCR。两者不能相互替代,各有千秋,这对于病理科检测的精准性提出了更高的要求。精准治疗,诊断先行。总之,dMMR结直肠癌的诊疗道路依旧任重道远。参考文献1.ZongshouZheng,SiweiZhang,HongmeiZeng,ShaomingWang,KexinSun,RuChen,LiLi,WenqiangWei,JieHe,CancerincidenceandmortalityinChina,2016,JournaloftheNationalCancerCenter,Volume2,Issue1,2022,Pages1-9.2.LahueRS,AuKG,ModrichP.DNAmismatchcorrectioninadefinedsystem.Science.1989Jul14;245(4914):160-4.doi:10.1126/science.2665076.PMID:2665076.3.Pećina-ŠlausN,KafkaA,SalamonI,BukovacA.MismatchRepairPathway,GenomeStabilityandCancer.FrontMolBiosci.2020Jun26;7:122.doi:10.3389/fmolb.2020.00122.PMID:32671096;PMCID:PMC7332687.4.FanA,WangB,WangX,NieY,FanD,ZhaoX,LuY.Immunotherapyincolorectalcancer:currentachievementsandfutureperspective.IntJBiolSci.2021Sep3;17(14):3837-3849.doi:10.7150/ijbs.64077.PMID:34671202;PMCID:PMC8495390.5.ZaananA,ShiQ,TaiebJ,AlbertsSR,MeyersJP,SmyrkTC,JulieC,ZawadiA,TaberneroJ,MiniE,GoldbergRM,FolprechtG,VanLaethemJL,LeMalicotK,SargentDJ,Laurent-PuigP,SinicropeFA.RoleofDeficientDNAMismatchRepairStatusinPatientsWithStageIIIColonCancerTreatedWithFOLFOXAdjuvantChemotherapy:APooledAnalysisFrom2RandomizedClinicalTrials.JAMAOncol.2018Mar1;4(3):379-383.doi:10.1001/jamaoncol.2017.2899.PMID:28983557;PMCID:PMC5784452.6.DiazLAJr,ShiuKK,KimTW,JensenBV,JensenLH,PuntC,SmithD,Garcia-CarboneroR,BenavidesM,GibbsP,delaFourchardiereC,RiveraF,ElezE,LeDT,YoshinoT,ZhongWY,FogelmanD,MarinelloP,AndreT;KEYNOTE-177Investigators.Pembrolizumabversuschemotherapyformicrosatelliteinstability-highormismatchrepair-deficientmetastaticcolorectalcancer(KEYNOTE-177):finalanalysisofarandomised,open-label,phase3study.LancetOncol.2022May;23(5):659-670.doi:10.1016/S1470-2045(22)00197-8.Epub2022Apr12.PMID:35427471;PMCID:PMC9533375.7.LenzHJ,VanCutsemE,LuisaLimonM,WongKYM,HendliszA,AgliettaM,García-AlfonsoP,NeynsB,LuppiG,CardinDB,DragovichT,ShahU,AbdullaevS,GricarJ,LedeineJM,OvermanMJ,LonardiS.First-LineNivolumabPlusLow-DoseIpilimumabforMicrosatelliteInstability-High/MismatchRepair-DeficientMetastaticColorectalCancer:ThePhaseIICheckMate142Study.JClinOncol.2022Jan10;40(2):161-170.doi:10.1200/JCO.21.01015.Epub2021Oct12.PMID:34637336.8.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02375672?term=NCT02375672&draw=2&rank=19.LeDT,UramJN,WangH,BartlettBR,KemberlingH,EyringAD,SkoraAD,LuberBS,AzadNS,LaheruD,BiedrzyckiB,DonehowerRC,ZaheerA,FisherGA,CrocenziTS,LeeJJ,DuffySM,GoldbergRM,delaChapelleA,KoshijiM,BhaijeeF,HuebnerT,HrubanRH,WoodLD,CukaN,PardollDM,PapadopoulosN,KinzlerKW,ZhouS,CornishTC,TaubeJM,AndersRA,EshlemanJR,VogelsteinB,DiazLAJr.PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency.NEnglJMed.2015Jun25;372(26):2509-20.doi:10.1056/NEJMoa1500596.Epub2015May30.PMID:26028255;PMCID:PMC4481136.10.LeDT,KimTW,VanCutsemE,GevaR,JägerD,HaraH,BurgeM,O'NeilB,KavanP,YoshinoT,GuimbaudR,TaniguchiH,ElezE,Al-BatranSE,BolandPM,CrocenziT,AtreyaCE,CuiY,DaiT,MarinelloP,DiazLAJr,AndréT.PhaseIIOpen-LabelStudyofPembrolizumabinTreatment-Refractory,MicrosatelliteInstability-High/MismatchRepair-DeficientMetastaticColorectalCancer:KEYNOTE-164.JClinOncol.2020Jan1;38(1):11-19.doi:10.1200/JCO.19.02107.Epub2019Nov14.PMID:31725351;PMCID:PMC7031958.11.OvermanMJ,LonardiS,WongKYM,LenzHJ,GelsominoF,AgliettaM,MorseMA,VanCutsemE,McDermottR,HillA,SawyerMB,HendliszA,NeynsB,SvrcekM,MossRA,LedeineJM,CaoZA,KambleS,KopetzS,AndréT.DurableClinicalBenefitWithNivolumabPlusIpilimumabinDNAMismatchRepair-Deficient/MicrosatelliteInstability-HighMetastaticColorectalCancer.JClinOncol.2018Mar10;36(8):773-779.doi:10.1200/JCO.2017.76.9901.Epub2018Jan20.PMID:29355075.12.ZhangX,WuT,CaiX,DongJ,XiaC,ZhouY,DingR,YangR,TanJ,ZhangL,ZhangY,WangY,DongC,LiY.NeoadjuvantImmunotherapyforMSI-H/dMMRLocallyAdvancedColorectalCancer:NewStrategiesandUnveiledOpportunities.FrontImmunol.2022Mar17;13:795972.doi:10.3389/fimmu.2022.795972.PMID:35371084;PMCID:PMC8968082.13.ChalabiM,FanchiLF,DijkstraKK,VandenBergJG,AalbersAG,SikorskaK,Lopez-YurdaM,GrootscholtenC,BeetsGL,SnaebjornssonP,MaasM,MertzM,VeningaV,BounovaG,BroeksA,Beets-TanRG,deWijkersloothTR,vanLentAU,MarsmanHA,NuijtenE,KokNF,KuiperM,VerbeekWH,KokM,VanLeerdamME,SchumacherTN,VoestEE,HaanenJB.NeoadjuvantimmunotherapyleadstopathologicalresponsesinMMR-proficientandMMR-deficientearly-stagecoloncancers.NatMed.2020Apr;26(4):566-576.doi:10.1038/s41591-020-0805-8.Epub2020Apr6.PMID:32251400.14.RahmaOE,YothersG,HongTS,RussellMM,YouYN,ParkerW,JacobsSA,ColangeloLH,LucasPC,GollubMJ,HallWA,KachnicLA,VijayvergiaN,O'RourkeMA,FallerBA,ValicentiRK,SchefterTE,GeorgeS,KainthlaR,StellaPJ,SigurdsonE,WolmarkN,GeorgeTJ.UseofTotalNeoadjuvantTherapyforLocallyAdvancedRectalCancer:InitialResultsFromthePembrolizumabArmofaPhase2RandomizedClinicalTrial.JAMAOncol.2021Aug1;7(8):1225-1230.doi:10.1001/jamaoncol.2021.1683.Erratumin:JAMAOncol.2022Jul1;8(7):1073.PMID:34196693;PMCID:PMC8251652.
以下文章来源于中华肿瘤杂志,作者中华肿瘤杂志中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J].中华肿瘤杂志,2021,43(3):269-2-281.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.摘要肺癌患者脑转移发生率高、预后差、自然生存时间短。近年来,随着外科手术、放射治疗和内科治疗水平的不断提高,肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多,生存时间得以延长。为了及时反映国内外肺癌脑转移治疗的新进展,进一步提高肺癌脑转移患者的规范化治疗水平,中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家编写了《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》,以供临床医师参考。【关键词】肺肿瘤;脑转移;治疗;规范原发性肺癌(以下简称肺癌)是中国最常见的恶性肿瘤之一,根据国家癌症中心2019年发布的统计数据,2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例,发病率为57.26/10万,位于恶性肿瘤发病率第1位;2015年中国肺癌死亡病例约为63.1万例,死亡率为45.87/10万,位于恶性肿瘤死亡率的第1位。肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部,肺癌脑转移患者预后差,自然平均生存时间仅为1~2个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择,中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高,改善了肺癌脑转移患者的生活质量、延长了生存时间。为了进一步规范我国肺癌脑转移患者的治疗,中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织全国专家在《中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版)》的基础上,编写了《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》。一流行病学特点脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球,其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见,但预后更差。近年来,随着肺癌发病率的上升,诊疗技术不断发展,使患者生存时间延长,肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌,20%~65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移,是脑转移性肿瘤中最常见的类型。各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异,美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果(Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER)数据库的一项长期随访结果显示,在非转移性非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者中,肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)患者首次就诊时脑转移的发生率为10%,诊疗过程中为40%~50%,生存2年以上的患者脑转移达60%~80%,是影响SCLC患者生存和生活质量的重要因素之一。二临床表现肺癌脑实质内转移和脑膜转移临床表现有其共性,又各有特点。(一)脑实质转移脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。1.颅内压增高:颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。除这3个主要症状外,还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。症状常常呈进行性加重,当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。2.局灶性症状和体征:大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状,晚期则出现神经功能破坏性症状,且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征,包括:(1)精神症状:常见于额叶肿瘤,可表现为性情改变、反应迟钝、痴呆等;(2)癫痫发作:额叶肿瘤较多见,其次为颞叶、顶叶肿瘤。可为全身阵挛性大发作或局限性发作;(3)感觉障碍:为顶叶转移瘤的常见症状,表现为两点辨别觉、实体觉和对侧肢体的位置觉障碍;(4)运动障碍:表现为肿瘤对侧肢体或肌力减弱或完全性上运动神经元瘫痪;(5)失语症:见于优势大脑半球语言中枢区转移瘤,可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等;(6)视野损害:枕叶和顶叶、颞叶深部肿瘤因累及视辐射,而引起对侧同象限性视野缺损或对侧同向性偏盲。丘脑转移瘤可产生丘脑综合征,主要表现为:对侧的感觉缺失和(或)刺激症状,对侧不自主运动,并可有情感和记忆障碍。小脑转移瘤的临床表现:(1)小脑半球肿瘤:可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等;(2)小脑蚓部肿瘤:主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒;(3)肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水和颅内压增高表现。脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪,即病灶侧脑神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪和感觉障碍。根据受损脑神经可定位转移瘤的位置,如第Ⅲ对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑;第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对脑神经麻痹则肿瘤位居脑桥;第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对脑神经麻痹则肿瘤侵犯延髓。(二)脑膜转移脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样,缺乏特异性,有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别;部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。脑膜转移的主要临床表现有:(1)脑实质受累和脑膜刺激表现:头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等;(2)颅神经受累表现:常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等,表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等;(3)颅内压增高表现(头痛、呕吐、视神经乳头水肿)和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现(智力障碍、步行障碍、尿失禁)等;(4)如同时伴有脊膜播散则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现,这些也有助于脑膜转移的诊断,如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等。三辅助检查1.头颅磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI):头颅平扫MRI典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高异常信号,病灶周围水肿,增强扫描后可见较明显强化。增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感,在肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访中均具有重要作用,应作为首选的影像学检查方法。2.头颅计算机断层扫描(computedtomography,CT):CT平扫时脑转移瘤多表现为等密度或低密度,少数为高密度灶。典型脑转移瘤在增强CT上强化明显,周围可见水肿。CT对于肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访具有重要意义,有头颅MRI检查禁忌证的患者应行CT检查。3.正电子发射计算机断层扫描(positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT):PET-CT能够评价肿瘤和正常组织的代谢差异,有助于肿瘤的定性诊断,同时可寻找原发肿瘤。由于正常脑组织对18F-脱氧葡萄(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG,简称为FDG)呈高摄取,故FDGPET-CT对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感,应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率。4.腰椎穿刺和脑脊液检查:腰椎穿刺可测量脑脊液压力、收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细胞病理学检查,脑转移尤其是脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高,如细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。5.血清肿瘤标志物:肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)、细胞角蛋白片段19(cytokeratinfragment,CYFRA21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCC)等,SCLC具有神经内分泌特征,可有促胃泌素释放肽前体(progastrin-releasingpeptide,ProGRP)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)、肌酸激酶BB(creatinekinaseBB,CK-BB)以及嗜铬蛋白A(chromograninA,CgA)等异常升高。上述肺癌相关的血清肿瘤标志物可作为监测疗效和病情变化的辅助指标。6.分子病理检测:对于腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌,应在进行病理诊断的同时常规进行表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)融合基因和ROS1融合基因检测。如有必要可进行转染时发生重排(rearrangedduringtransfection,RET)融合基因、鼠类肉瘤病毒癌基因(kistenratsarcomariraloncogenehomolog,KRAS)、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B(v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB,BRAF)基因V600E突变、人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)基因突变、神经营养型受体酪氨酸激酶(neurotrophicreceptorkinase,NTRK)融合基因、间质上皮转化(mesenchymaltoepithelialtransition,MET)基因扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变等分子检测。脑脊液标本经细胞病理学诊断后,如发现肿瘤细胞,可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和(或)无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本。四治疗(一)治疗原则肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗,包括外科手术、全脑放疗(wholebrainradiotherapy,WBRT)、立体定向放疗(stereotacticradiotherapy,SRT)、内科治疗在内的多学科综合治疗,其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量,最大程度地延长患者的生存时间。1.NSCLC患者脑转移的治疗:对于无症状的NSCLC脑转移患者,可先行全身治疗:(1)EGFR基因敏感突变阳性的患者优先推荐第三代和第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)治疗,如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等;ALK融合基因阳性的患者优先推荐第二代间变性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制剂(anaplasticlymphomakinase-tyrosinekinaseinhibitors,ALK-TKIs)治疗,如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等,第一代ALK-TKIs作为可选方案,如克唑替尼;ROS1融合基因阳性患者推荐ROS1酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼治疗。(2)EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性、ROS1融合基因阴性,或上述驱动基因表达状况未知并伴有脑转移的患者,参考《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》。对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者,应积极进行局部治疗。如脑转移瘤数目≤3个,可采用以下治疗方案:(1)手术切除脑转移瘤;(2)SRT;(3)SRT联合WBRT。如脑转移瘤数目>3个,可行WBRT或SRT。2.SCLC患者脑转移的治疗:对于初治无症状的SCLC脑转移患者,可先行全身化疗后再行WBRT;对于有症状的SCLC脑转移患者,应积极行WBRT,预期生存时间>4个月的患者,可采用序贯SRT或同步加量的调强放疗对脑转移灶进行更高剂量的治疗。之前接受过全脑预防照射(prophylacticcranialirradiation,PCI)等WBRT的复发患者,再次进行WBRT时要谨慎评估,或建议对复发病灶进行SRT治疗。(二)外科手术治疗与内科治疗和放疗相比,外科手术具有如下优点:(1)全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状,消除转移灶对周围脑组织的刺激;(2)获得肿瘤组织,从而明确病理诊断;(3)外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。1.外科手术适应证:(1)活检术:明确组织病理和分子病理诊断,以指导下一步治疗。①肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难;②肺原发灶病理明确,但脑部病变不典型或难于诊断;③明确是肿瘤坏死或复发,评估前期放疗或内科治疗效果。(2)手术切除:脑转移瘤患者是否适合外科手术切除需考虑肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身状况等,以上因素要单独评估,但手术选择还应整合所有因素,综合权衡。值得注意的是,脑转移的患者均为晚期,手术选择应该谨慎。①脑内单发、部位适合、易于切除,且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除。虽为单发,但对放、化疗敏感的病理类型,如SCLC等可不首选手术,但下列情况除外:转移瘤和(或)水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术,为下一步放疗或内科治疗争取时间和空间。②多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚有争议,但一般认为:若肿瘤数目≤3个,且手术能完全切除,则与单发脑转移瘤患者同样也能获得满意的治疗效果。>3个脑转移病灶的治疗应首选WBRT或SRT,但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命的症状和特征时,也应行手术减压。③肿瘤大小:肿瘤最大径>3cm者,一般不适合放射治疗,宜首选手术;肿瘤最大径<5mm,尤其位于脑深部(丘脑、脑干等)宜首选放疗或内科治疗;如肿瘤最大径为1~3cm,则根据患者全身状况、手术风险等综合评估,再决定首选手术还是其他治疗。④肿瘤部位:尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术,神经外科医师的技术可以到达颅内任何一个部位,但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上较浅表或非功能区的手术致残率高。因此,对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤,原则上不首选外科手术。2.外科手术方法:(1)手术辅助技术:目前,多模态神经影像技术、神经导航、术中超声以及术中电生理监测等辅助措施能最大限度地减少手术副损伤,对功能区转移瘤手术十分重要。(2)手术入路:①大脑皮质下转移瘤:经皮质入路,环形切开肿瘤表面薄层脑组织,全切肿瘤。但如肿瘤位居功能区,则严禁此术式,应在肿瘤表面皮质或脑沟进行纵向切口,先瘤内分块切除,再全切肿瘤,尽量减少对瘤周脑组织的损伤。②位于脑沟两侧或脑沟深部的转移瘤:经脑沟入路,分开脑沟,在其侧面或底部切除肿瘤。③脑白质深部转移瘤,可经皮质或经脑沟入路切除。④岛叶转移瘤则分开侧裂切除肿瘤。⑤中线部位转移瘤最好经纵裂入路切除。⑥脑室肿瘤则可经胼胝体或皮层入路切除。⑦小脑转移瘤切除则以最短的经小脑实质径路为佳。(3)对于脑膜转移的患者,可植入Ommaya储液囊行脑室内化疗,对合并交通性脑积水的患者,可行脑室-腹腔分流术以降低颅内压、缓解症状,但脑室-腹腔分流术可能增加肿瘤腹腔转移的机会。(4)复发脑转移瘤的再次手术:脑转移瘤术后复发有两种情况:手术残留、肿瘤在原位复发和原发部位以外的新发脑转移瘤,如经肿瘤个数、全身状况等因素整体评估适合手术,则再次手术切除也能够改善患者的生活质量和预后。(三)放射治疗1.WBRT:WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一,可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。WBRT对颅内亚临床病灶有一定的控制作用,但因其受正常脑组织的剂量限制,难以根治颅内病变,约1/3脑转移患者WBRT后颅内病变未控,50%脑转移患者死于颅内病变进展。WBRT仅可延迟0.5~1年颅内新发病灶的出现,甚至有的患者在WBRT过程中又出现新的颅内转移灶。在SRT和内科治疗等迅速发展的今天,很多NSCLC脑转移患者生存时间明显延长,脑转移进展时间延迟,即使对于多发性脑转移瘤的患者,约50%亦可避免接受WBRT。因此,对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者,应尽可能推迟WBRT,留待作为挽救治疗手段。WBRT的适应证包括:(1)NSCLC脑转移患者立体定向放射外科治疗(stereotacticradiosurgery,SRS)失败后的挽救治疗;(2)>3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗,联合SRS局部加量;(3)NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗;(4)对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化疗,对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗;(5)广泛期SCLC伴有脑转移的患者,无论是否有症状,也无论转移病灶多少,均可行WBRT,SCLC患者发生脑转移时WBRT通常是首选治疗手段,主要原因是多发脑转移的发生概率高;(6)SCLC患者既往接受过PCI治疗,之后出现多发脑转移时,可慎重再次选择WBRT。目前总体认为,大部分肺癌脑转移患者WBRT照射剂量和分割方式为30Gy(分10次完成)和40Gy(分20次完成)。对预后差的脑转移患者,如多发、老年患者,可考虑予以20Gy(分5次完成)的短疗程WBRT分割方案。对于初诊肺癌脑转移且未行全身治疗的患者,不建议予以短疗程WBRT,主要考虑该原发肿瘤可能对全身治疗比较敏感,患者可能获得生存获益,短疗程放疗会给患者带来晚期毒性反应。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为全脑40Gy(2Gy/次,分20次完成)、全脊髓36Gy(1.8Gy/次,分20次完成)。治疗中应充分考虑患者的症状、脑转移病灶的数目、脑水肿情况以及对认知功能的影响,合理地选择剂量分割,并结合术后、SRT进行进一步的研究。随着肺癌脑转移患者生存时间的逐渐延长,必须注意到WBRT导致的神经认知功能损伤,主要表现为短期和长期记忆力下降,降低患者的生活质量,这可能与照射诱导海马结构损伤有关。因此,多项研究对保护海马的WBRT进行探索,将海马区最大照射剂量限制在9~16Gy,这样可降低神经认知功能下降的发生率,且治疗后海马区出现转移的概率仅为1.4%~4.5%。Ⅲ期临床研究NRGCC001结果显示,接受WBRT联合美金刚组对比接受海马区保护的WBRT联合美金刚组,颅内中位无进展生存时间和总生存时间差异无统计学意义,但保护海马区组的认知功能障发生率比未保护海马区组减少了26%,且差异有统计学意义。2.SRT:脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗(fractionatedstereotacticradiotherapy,FSRT)和大分割立体定向放射治疗(hypofractionatedstereotacticradiotherapy,HSRT)。2006年,美国放射肿瘤学会(AmericanSocietyforRadiationOncology,ASTRO)和美国神经外科医师协会(AmericanAssociationofNeurologicalSurgeons,AANS)联合定义SRS为单次剂量或者2~5分次的SRT。SRS具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点,能够很好地保护周围正常组织,控制局部肿瘤进展,缓解神经系统症状,且对神经认知功能影响小,已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。最初SRS仅推荐用于单发小体积转移瘤的治疗,但随着放疗机器和图像引导设备的日渐先进,SRS与FSRT的适应证越来越广泛。目前,SRT和FSRT治疗的主要适应证为:(1)单发直径4~5cm以下的转移瘤(SCLC除外)的初程治疗;(2)≤4个转移灶的初程治疗;(3)WBRT失败后的挽救治疗;(4)颅内转移灶切除术后的辅助治疗;(5)既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月,且影像学认为肿瘤复发而不是坏死,可再次考虑SRS。RTOG90-05研究探讨了SRS治疗复发性原发脑瘤或脑转移瘤的耐受剂量,以SRS治疗后3个月内发生4~5级或不可逆的3级神经毒性为观察终点,结果显示,SRS的最大耐受剂量在肿瘤最大径≤2cm、2.1~3cm和3.1~4cm时分别为24Gy、18Gy和15Gy;(6)局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗。对于1~4个病灶的脑转移瘤,单纯SRT比单纯WBRT具有生存优势,且能更好地保留认知功能。多项研究结果表明,>5个甚至>10个转移病灶应用SRT作为初程治疗,亦可达到不劣于寡转移灶的局部控制率(diseasecontrolrate,DCR)。因此,SRT在多发脑转移瘤的治疗中展现了越来越大的潜力。不可否认的是,接受单纯SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT,所以对于多发性脑转移瘤患者,初程SRT后需进行密切随访,一般2~3个月复查1次,监测颅内新发病灶的发生情况,并且对患者进行颅内转移风险分层。颅内转移的高危因素包括>4个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积>6cm3以及原发灶诊断和脑转移诊断时间<60个月等,推荐对于高危患者行SRT联合WBRT,反之则行单纯SRT。对于大体积病灶(通常为>3cm),单次SRS难以达到良好的局部控制效果,且治疗毒性明显提高,因此建议采用FSRT。有研究显示,采用SRS或FSRT或HSRT治疗大体积脑转移瘤的1年DCR为61%~96.6%,不良反应可耐受。FSRT的单次剂量建议3.5~4Gy,总剂量52.5~60Gy。对于体积巨大的病灶,可采用分段放疗的模式,给予40~50Gy后,休息1~2个月,待肿瘤缩小后再进行补量。由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性,单纯手术治疗后患者极易复发,故术后行术区局部调强适形放疗(对术区较大者)或FSRT治疗很有必要,尤其是对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者,包括大体积病灶,术后SRS或FSRT可以达到WBRT联合手术的局部控制效果,同时使58.4%~81%的患者免于接受WBRT。3.同步加量放疗:对不适合SRS但预期生存时间仍较长的患者,可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)。多个研究显示,采用IMRT或螺旋断层放射治疗技术实现WBRT联合肿瘤病灶同步加量,其疗效优于单纯WBRT,和SRS的差异无统计学意义。如果放疗1个月内的增强MRI检查发现脑转移灶离海马距离>2cm,则可以使用保护海马的同步加量技术,在提高疗效的基础上进一步保护记忆和认知功能。(四)内科治疗1.NSCLC脑转移患者的化疗:尽管传统观点认为,化疗药物由于分子量较大,携带电荷并且容易与白蛋白结合,因此很难穿透血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用,但化疗仍然是NSCLC脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段之一。以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础,联合第三代细胞毒类药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。培美曲塞在非鳞NSCLC中有良好的抗肿瘤活性,是非鳞NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用,化疗组患者的总生存时间(overallsurvival,OS)明显长于自然生存时间。GFPC07-01研究纳入初治NSCLC脑转移患者,应用标准剂量的顺铂联合培美曲塞方案化疗6个周期,化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT,脑转移病灶的有效率(overallresponserate,ORR)为41.9%,颅外病灶的ORR为34.9%,中位OS为7.4个月。培美曲塞可以成为NSCLC脑转移患者一个有效的治疗选择。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂,可在人体内转化成有活性的烷化剂前体,能透过血脑屏障,对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者,可应用替莫唑胺以提高DCR、延长OS。替莫唑胺(或联合其他化疗药物)与WBRT序贯或同步应用,尤其是同步应用,可提高颅内转移灶的DCR,为NSCLC脑转移患者提供新的治疗手段。目前相关报道多为Ⅱ期临床研究,结果显示,替莫唑胺在NSCLC脑转移患者的治疗中安全、有效,但由于样本量较少,尚需大规模的Ⅲ期临床研究进一步证实。2.SCLC脑转移患者的化疗:化疗是SCLC脑转移患者综合治疗的一种有效手段。含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案,对颅内转移病灶也有一定的疗效。对于基线伴脑转移的SCLC患者,有研究显示,伊立替康联合卡铂化疗的颅内ORR为65%,依托泊苷联合顺铂化疗的颅内ORR为37%。因此,建议对于广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者的一线治疗可优先采用全身化疗,在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。Ⅱ期临床研究结果显示,拓扑替康二线治疗SCLC脑转移患者的颅内ORR为33%。3.分子靶向治疗:靶向治疗是NSCLC脑转移患者的重要治疗手段。(1)表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs):多项研究结果表明,EGFR-TKIs治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,均可获得较好的客观缓解率。而对于NSCLC脑转移患者,不同EGFR-TKIs的颅内缓解情况存在不同程度的差异。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前,吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的研究多为回顾性或Ⅱ期临床研究,不同研究间的颅内ORR差异较大,大约为50%~80%。厄洛替尼的血脑屏障渗透率和脑脊液浓度明显高于吉非替尼。但一项回顾性研究对比了厄洛替尼和吉非替尼分别用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的一线治疗,结果显示,两者颅内ORR差异无统计学意义。埃克替尼对比WBRT±化疗分别用于EGFR基因敏感突变NSCLC脑转移患者的Ⅲ期随机对照临床研究(BRAIN研究)结果显示,埃克替尼显著改善了伴有脑转移患者的颅内ORR(分别为65%和37%,P=0.001)和颅内中位PFS(分别为10个月和4.8个月,HR=0.56,P=0.014)。第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达克替尼,在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者后线治疗的颅内ORR为35%,颅内DCR为66%。阿法替尼一线用于EGFR敏感突变型NSCLC脑转移患者的回顾性研究数据显示,颅内ORR为72.9%。LUX-Lung7研究的脑转移患者亚组分析结果显示,阿法替尼对比吉非替尼分别用于基线伴脑转移的EGFR基因敏感突变型NSCLC患者的OS差异无统计学意义。由于ARCHER1050研究中未纳入脑转移患者,因此达克替尼治疗NSCLC脑转移的证据尚缺乏。第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼,其在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。动物实验结果显示,奥希替尼在脑组织中的分布较吉非替尼和阿法替尼更高,药物的峰浓度(maximumconcentration,Cmax)脑组织/血浆比(brain/plasmacmaxratio)在奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼分别为3.41、0.21和<0.36。FLAURA研究中,脑转移亚组患者的分析结果显示,奥希替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的中位PFS获益明显优于第一代EGFR-TKIs(分别为19.1和10.9个月)。AURA3研究中,脑转移亚组患者的分析结果显示,奥希替尼治疗EGFRT790M突变阳性NSCLC患者的颅内中位PFS(分别为11.7和5.6个月)及颅内ORR(分别为70%和31%)较培美曲塞联合铂类化疗组均明显提高。基于中国NSCLC脑转移患者的APOLLP研究结果显示,奥希替尼对于EGFR-TKIs治疗进展后的EGFRT790M突变阳性的脑转移NSCLC患者的颅内ORR为68.8%,颅内DCR为90.9%。奥希替尼对于脑膜转移的NSCLC患者也显示出了良好的疗效,BLOOM研究结果显示,对于既往应用第一代或第二代EGFR-TKIs治疗后进展且伴脑膜转移的晚期NSCLC患者,后续应用奥希替尼治疗的颅内ORR为62%,颅内缓解时间为15.2个月。AURA系列研究的回顾性汇总分析结果显示,对于具有EGFRT790M突变且脑膜转移的NSCLC患者,奥希替尼治疗的颅内ORR为55%。另外一项针对具有软脑膜转移且EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者的研究结果显示,接受奥希替尼治疗组较其他治疗组(包括其他EGFR-TKIs、化疗、鞘内注射化疗、免疫治疗、全脑放疗等)的OS明显延长(分别为17.0和5.5个月,P<0.01),且与EGFRT790M的突变状态无关。阿美替尼和伏美替尼为国产第三代EGFR-TKIs,在Ⅱ期关键注册临床研究中均纳入了脑转移患者,阿美替尼治疗EGFRT790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为60.9%,颅内DCR为91.3%,颅内中位PFS为10.8个月。伏美替尼治疗EGFRT790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为65.2%,颅内DCR为91.3%,颅内中位PFS未达到;其中160mg剂量组的颅内ORR为84.6%,颅内中位PFS为19.3个月。一项Meta分析结果显示,EGFR-TKI联合脑部放疗对比单药EGFR-TKI治疗EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内中位PFS和总体中位OS均明显优于EGFR-TKI单药治疗组(P<0.05),但是不良反应数据缺失。目前,关于EGFR-TKIs联合WBRT或SRT是否可获益、毒性能否耐受的前瞻性研究结论不甚一致,需要进行更深入的临床研究证实。在临床实践中,部分初治NSCLC脑转移患者服用EGFR-TKIs后原发病灶和脑转移灶同时得到缓解,对这样的患者还应择期适时进行SRT或WBRT。一般脑转移瘤体积越小的患者,采用SRS能获得更好的局部控制和对周围脑组织较小的损伤。(2)间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplasticlymphoma-tyrosinekinaseinhibitors,ALK-TKIs):ALK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点。NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为5%。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3%~11%。目前,中国已经获批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。早期对于克唑替尼用于ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的治疗效果主要是与化疗进行对比。多项研究结果显示,与培美曲塞联合铂类化疗相比,克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高,但是与二代ALK-TKIs比较,颅内转移病灶的疗效欠佳。阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中,脑转移亚组患者分析结果显示,阿来替尼的颅内ORR为81%,颅内缓解持续时间(durationofresponse,DOR)为17.3个月;克唑替尼的颅内ORR为50%,颅内DOR为5.5个月。此外,一项研究汇总分析了两项克唑替尼耐药后应用阿来替尼治疗的Ⅱ期临床研究中脑转移NSCLC患者的结果,阿来替尼的颅内ORR为64%,颅内DOR为10.8个月。塞瑞替尼的ASCEND系列研究中均纳入不同比例的脑转移患者,颅内ORR为30%~70%。ASCEND7研究入组的患者全部为有症状或进展期的脑转移和(或)脑膜转移ALK融合基因阳性的NSCLC患者,结果显示,无论之前是否接受过克唑替尼治疗或脑部放疗,塞瑞替尼均显示较好的颅内疗效,对于伴脑膜转移的NSCLC患者,颅内ORR为20%。Ⅱ期临床研究结果显示,恩莎替尼用于克唑替尼治疗后进展的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为70%。布加替尼Ⅱ期临床研究中,脑转移患者的亚组分析结果显示,90mg剂量组用于克唑替尼治疗后进展的脑转移患者的颅内ORR为42%,180mg剂量组的颅内ORR为67%。布加替尼与克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究中,脑转移患者的亚组分析结果显示,布加替尼组和克唑替尼组的颅内ORR分别为78%和29%。劳拉替尼与克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中,脑转移患者的亚组分析结果显示,劳拉替尼组的颅内ORR为82%,颅内CR率为71%;克唑替尼组的颅内ORR为23%,颅内CR率为8%。(3)c-ros原癌基因1酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制剂(c-rosoncogene1receptortyrosinekinase-tyrosinekinaseinhibitors,ROS1-TKIs):大约1%~2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。克唑替尼为目前中国唯一批准的ROS1-TKI,可以作为NSCLC脑转移患者的治疗选择。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研究的汇总结果显示,恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为55.0%。4.抗血管生成药物:贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的。一项贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移患者的荟萃分析结果显示,与对照组相比,贝伐珠单抗治疗组的疗效更好,经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶,且不增加脑转移患者的出血风险。除此之外,贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果,多项研究表明,贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。5.免疫治疗:免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1(programmeddeathprotein-1,PD-1)和程序性死亡受体配体1(programmeddeathligand-1,PD-L1)对于肺癌脑转移有一定治疗效果。回顾性分析结果显示,纳武利尤单抗单药二线及二线以后治疗NSCLC脑转移患者的颅内ORR为9%~28.1%,颅内PFS为2.2~3.9个月,中位OS为7.5~14.8个月。帕博利珠单抗单药一线和一线以后治疗PD-L1≥1%的NSCLC脑转移患者的颅内ORR为29.7%。KEYNOTE-189研究中对脑转移患者的亚组分析显示,与安慰剂联合培美曲塞和铂类相比,帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类显著延长了脑转移患者的OS,分别为19.2和7.5个月(HR=0.41,95%CI为0.24~0.67)。OAK研究对比了阿特珠单抗或多西他赛二线治疗NSCLC患者的疗效,在脑转移的患者中,阿特珠单抗组与多西他赛化疗组的中位OS分别为16和11.9个月,虽然差异无统计学意义,但阿特珠单抗组患者出现新发脑转移灶的中位时间比化疗组明显延长,分别为未达到和9.5个月。因绝大多数肺癌免疫治疗的前瞻性临床研究均排除了脑转移患者,目前PD-1和PD-L1单抗治疗肺癌脑转移的研究多为回顾性分析,这些研究均显示了疗效。6.鞘内注射:鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔,提高脑脊液内药物浓度,从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘内注射给药相比,经Ommaya储液囊给药安全性更好,可避免鞘内注射误将药物注射到硬膜外间隙的风险;对于伴有血小板减少症的患者,可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内注射常用的化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物的同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性、缓解症状。腰椎穿刺时行脑脊液常规、生化和细胞学检查有助于监测疗效并指导治疗。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段,对于脑实质转移,目前尚无明确支持证据。(五)对症治疗肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状,颅内高压的患者属于肿瘤急症,首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压,可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素,尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量,但不改善预后。其次是控制症状,包括抗癫痫和镇痛治疗,由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的NSCLC脑转移患者的癫痫发作风险,因此一般仅用于有癫痫发作症状的患者,不做预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。1.甘露醇:20%甘露醇125~250ml静脉注射,依据症状每6~8h1次,同时严密监测血浆电解质和尿量。甘露醇通过提高血浆渗透压,导致包括脑、脑脊液等组织内的水分进入血管内,从而减轻组织水肿,降低颅内压和脑脊液容量及其压力,可用于治疗脑转移瘤引起的脑水肿和颅高压,防止脑疝的发生。既往国内外动物实验和临床研究表明,甘露醇具有暂时性开放血脑屏障、促进化疗药物向患者颅脑病灶渗透、提高颅内血药浓度和疾病缓解率的作用。2.糖皮质激素:糖皮质激素是脑转移瘤周围水肿重要的治疗用药,具有改善肿瘤颅内转移相关症状的作用。其中地塞米松应用最为广泛,常与甘露醇联合使用。对于没有占位效应的无症状脑转移患者,目前没有足够的证据支持应用激素治疗。对于轻微症状性脑转移患者,推荐使用激素以暂时缓解继发性颅内压增高和脑水肿引起的症状,建议地塞米松的起始剂量为4~8mg/d。有中度至重度占位效应相关症状的脑转移患者,建议提高地塞米松剂量,如16mg/d及以上。手术切除脑转移瘤前应用糖皮质激素可减轻术前和术后脑水肿,放疗时应用糖皮质激素可减轻早期放疗反应。需警惕糖皮质激素的不良反应,防止消化性溃疡、血糖升高等。糖尿病患者必须慎用糖皮质激素。3.利尿剂:呋塞米20~40mg静脉推注,依据颅内压增高程度、临床症状和24h尿量调整剂量和频次,但须严密监测血浆电解质变化,尤其是低钠和低钾血症。4.抗癫痫治疗:部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫,亦有部分患者在病情发展过程中出现癫痫发作。应根据患者病情适时应用抗癫痫药物,并警惕抗癫痫治疗潜在的副作用,如肝功能异常、认知障碍和共济失调等。五、预后在分级预后系统(gradedprognosticassessment,GPA)的基础上,根据不同原发肿瘤脑转移的差异进一步提出了诊断特异性GPA(diagnosis-specific,DS-GPA)。在DS-GPA中,肺癌脑转移的预后因素包括年龄、卡氏评分(Karnofsky,KPS)、颅外转移和脑转移数目,具体评分标准如表1。0~1分、1.5~2分、2.5~3分和3.5~4分NSCLC患者的中位OS分别为3.02、5.49、9.43和14.78个月;而0~1分、1.5~2分、2.5~3分和3.5~4分SCLC患者的中位OS分别为2.79、4.90、7.67和17.05个月。NSCLC和SCLC脑转移患者的中位OS分别为7.0和4.9个月。六随访肺癌脑转移患者诊治后应定期随访并进行相应的检查。检查方法包括病史、体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等,频率一般为治疗后每2~3个月随访1次,病情变化时随时就诊,以根据病情变化采取相应的诊疗措施。本指南参考了国内外权威的肺癌诊疗指南以及最新的研究进展。由于临床实践中肺癌脑转移患者存在较大的个体差异,需根据具体情况决定每位患者的治疗策略,本指南仅供参考。
结直肠癌分期是结直肠癌治疗中非常关键的一环,不同分期的治疗方式和预后都不同;结直肠癌的分期在医学上使用的是TNM分期,通过TNM分期把结直肠癌分为四期,分为别用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期来表示结肠癌的不同状态。接下来铭医严选就跟大家讲讲结直肠癌TNM分期及其对应的I-IV分期。一、什么是结直肠癌TNM分期TNM分期是诊断与治疗结直肠癌的基石,美国癌症联合会(AJCC)在1986年由首次提出,该分期主要是从T(Tumor,肿瘤)、N(Node,淋巴结)、M(Metastasis,转移)三个维度来综合评估结直肠癌的发展阶段。二、结直肠癌TNM分期介绍T原发肿瘤Tx:为原发肿瘤,无法进行评估T0:无原发肿瘤证据Tis:表示为原位癌,是指肿瘤位于上皮内或粘膜固有层,没有突破黏膜肌层T1:表示肿瘤已经发展到了粘膜下层T2:表示肿瘤已经侵犯了固有肌层T3:表示肿瘤已经穿透固有肌层到达浆膜下层,侵犯到了浆膜下或无腹膜被覆的结肠或直肠旁组织T4:表示肿瘤已经侵透脏层腹膜和/或直接侵犯到了其他器官或结构T4a:表示肿瘤已经穿透脏层腹膜表面T4b:表示肿瘤直接侵犯或附着于其他邻近的器官或结构N区域淋巴结人体中有很多淋巴结,淋巴结能够抵御癌细胞的侵袭,但当淋巴结被癌细胞“打败”,那么癌细胞就会“占领”这些淋巴结,开始向远处扩散,也就是说,N分期越高,淋巴结转移的数量就越多。Nx:区域淋巴结不能评价N0:无区域淋巴结转移N1:有1-3个区域淋巴结转移,或无区域淋巴结转移,但存在任意数目的肿瘤结节N1a:1个区域淋巴结转移N1b:有2-3个区域淋巴结转移N1c:无区域淋巴结转移,但在浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植N2:有4个及以上区域淋巴结转移N2a:有4-6个区域淋巴结转移N2b:有7个以上区域淋巴结转移M远处转移结直肠癌到了晚期非常容易发生远处转移,最常见的部位是肝、肺、骨、脑,分期越高代表转移的器官和组织越多。MX:远处转移无法评价M0:影像学检查无远处转移M1:出现远处转移,存在1个或多个远隔部位、器官或腹膜转移M1a:单个器官或部位发生远处转移,无腹膜转移M1b:2个以以上器官或部位发生远处转移,无腹膜转移M1c:腹膜转移,伴或不伴其他部位或器官转移二、结直肠癌TNM分期对应的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期0期结直肠癌:又被称为原位结直肠癌,是结直肠癌的早期阶段。这个时期癌细胞只存在于结肠或直肠的粘膜或内层。I期结直肠癌:这个阶段的肿瘤已经侵犯了结肠壁粘膜层,并开始向粘膜下层或固有肌层扩散,但还未向淋巴结和其他器官扩散和转移。II期结直肠癌:这一阶段主要是看肿瘤的扩散程度以及是否扩散到其他器官,此阶段分为IIA期,IIB期和IIC期。III期结直肠癌:这一分期主要是看肿瘤是否扩散到淋巴结,扩散到了哪里的淋巴结,数量是多少,细分为IIIA期,IIIB期和IIIC期。IV期结直肠癌:这个阶段癌细胞往往已经通过血液和淋巴结开始向全身扩散,最常见就是肺转移和肝转移,此阶段的结直肠癌可以细分为IVA期,IVB期和IVC期。分期对照总结0期对应:Tis、N0、M0I期对应:T1/T2、N0、M0IIA期对应:T3、N0、M0IIB期对应:T4a、N0、M0IIC期对应:T4b、N0、M0IIIA期对应:T1/T2、N1/N1c、M0或T1、N2a、M0IIIB期对应:T3/T4a、N1/N1c、M0或T2/T3、N2a、M0或T1/T2、N2b、M0IIIC期对应:T4a、N2a、M0或T3/T4a、N2b、M0或T4b、N1/N2、M0IVA期对应:任何T、任何N、M1aIVB期对应:任何T、任何N、M1bIVC期对应:任何T、任何N、M1c结直肠癌分期关系着患者后续的治疗方向,针对不同分期选择适合的治疗方式才能延长患者的生存期,提高预后;除分期外,结直肠癌的治疗还与患者身体耐受情况、心理状况、治疗方案风险等因素相关,临床经验丰富的医生能够综合考虑患者情况制定出更适合患者的治疗方案。参考来源:[1]中国临床肿瘤协会(CSCO)结直肠癌诊疗指南2021[2]cancerColorectalCancerStages
肿瘤分期是临床诊断和治疗的依据,目前常用的方法为TNM分期。第八版的更新再次强调了结直肠癌生物学信息和基因检测的重要性。一、T、N、M定义1T:代表原发肿瘤的情况Tx:原发肿瘤无法评价T0:无原发肿瘤证据Tis:原位癌,黏膜内癌(肿瘤侵犯黏膜固有层但未突破黏膜肌层)T1:肿瘤侵犯黏膜下层(肿瘤侵犯黏膜下层但未累及固有肌层)T2:肿瘤侵犯固有肌层T3:肿瘤穿透固有肌层到达结直肠旁组织T4a:肿瘤穿透脏层腹膜(包括肉眼可见的肿瘤部位肠穿孔,以及肿瘤透过炎症区域持续浸润到达脏层腹膜表面)T4b:肿瘤直接侵犯或附着于邻近器官或结构2N:代表区域淋巴结Nx:区域淋巴结无法评价N0:无区域淋巴结转移N1:有1-3枚区域淋巴结转移(淋巴结中的肿瘤直径≥0.2mm),或无区域淋巴结转移、但存在任意数目的肿瘤结节(tumordeposit,TD)N1a:有1枚区域淋巴结转移N1b:有2-3枚区域淋巴结转移N1c:无区域淋巴结转移,但浆膜下、肠系膜内、或无腹膜覆盖的结肠/直肠周围组织内有肿瘤结节N2:有4枚及以上区域淋巴结转移N2a:有4-6枚区域淋巴结转移N2b:有≥7枚区域淋巴结转移3M:代表远处转移,表示肿瘤扩散到其他部位Mx:远处转移无法评价M0:影像学检查无远处转移,即远隔部位和器官无转移肿瘤存在的证据(该分类不应该由病理医师来判定)M1:存在一个或多个远隔部位、器官或腹膜的转移M1a:远处转移局限于单个远离部位或器官,但没有腹膜转移M1b:远处转移分布于两个及以上的远离部位或器官,无腹膜转移M1c:腹膜转移,伴或不伴有其他部位或器官转移二、结直肠癌TNM分期对应的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期0期结直肠癌:又被称为原位结直肠癌,是结直肠癌的早期阶段。这个时期癌细胞只存在于结肠或直肠的粘膜或内层。I期结直肠癌:这个阶段的肿瘤已经侵犯了结肠壁粘膜层,并开始向粘膜下层或固有肌层扩散,但还未向淋巴结和其他器官扩散和转移。II期结直肠癌:这一阶段主要是看肿瘤的扩散程度以及是否扩散到其他器官,此阶段分为IIA期,IIB期和IIC期。III期结直肠癌:这一分期主要是看肿瘤是否扩散到淋巴结,扩散到了哪里的淋巴结,数量是多少,细分为IIIA期,IIIB期和IIIC期。IV期结直肠癌:这个阶段癌细胞往往已经通过血液和淋巴结开始向全身扩散,最常见就是肺转移和肝转移,此阶段的结直肠癌可以细分为IVA期,IVB期和IVC期。分期对照总结0期对应:Tis、N0、M0I期对应:T1/T2、N0、M0IIA期对应:T3、N0、M0IIB期对应:T4a、N0、M0IIC期对应:T4b、N0、M0IIIA期对应:T1/T2、N1/N1c、M0或T1、N2a、M0IIIB期对应:T3/T4a、N1/N1c、M0或T2/T3、N2a、M0或T1/T2、N2b、M0IIIC期对应:T4a、N2a、M0或T3/T4a、N2b、M0或T4b、N1/N2、M0IVA期对应:任何T、任何N、M1aIVB期对应:任何T、任何N、M1bIVC期对应:任何T、任何N、M1c说明1.Tis包括肿瘤细胞局限于腺体基底膜(上皮内)或黏膜固有层(黏膜内),未穿过黏膜肌层到达黏膜下层。2T4bT4b的直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段,并得到镜下诊断的证实(如盲肠癌侵犯乙状结肠),或者位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤,穿破肠壁固有基层后直接侵犯其他的脏器或结构,例如降结肠后壁的肿瘤侵犯左肾或侧腹壁,或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道。肉眼观察到肿瘤与邻近器官或结构粘连分期为cT4b,若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在分期为pT3。3TD淋巴结有转移时,肿瘤种植的结节数目不纳入淋巴结计数,单独列出。4V和L亚分期用于表明是否存在血管和淋巴(LV1),而PN1则用以表示神经浸润。5前缀cTNM代表临床分期,pTNM代表病理分期。两者都用来帮助制定治疗计划。由于病理分期是由术中取得的肿瘤组织确定的,因此病理分期可以比临床分期更好的指导手术后下一步的治疗方案(随访或化疗或放化疗等),也能更准确的预测病人的预后。前缀y用于接受新辅助治疗后的肿瘤分期(如ypTNM),病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0,可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者(rTNM)。结直肠癌分期图谱
山东淄博的李大爷2019年1月在山东省肿瘤医院行左肺下叶小细胞癌切除术,并行化疗6个疗程。同年6月来我院就诊,当时患者胸闷,咳嗽,咳白稀痰,双肩麻痛,口淡乏味,怕冷,舌淡红苔白腻,脉沉细弱。经仔细问诊辨证后,给予射干麻黄汤加减,配合散结通胶囊治疗,以温化痰饮、软坚散结。服药两周,患者就感到效果显著,初诊时的症状逐渐减轻,这让他对后期的治疗充满了信心,也更加坚信了中医药治疗的效果。到现在已经3年多,每天忙于果园的工作。肺癌这种疾病对于人们而言并不陌生,随着吸烟和各种环境因素的影响,世界各国特别是工业发达国家,肺癌的发病率和病死率均迅速上升。肺是人体内最为重要的器官之一,一旦受到损害会严重的影响着人们的身体健康。肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤,其死亡率已占癌症死亡率之首。本病多在40岁以上发病,发病年龄高峰在60~79岁之间。男女患病率为2.3:1。另外种族、家属史与吸烟对肺癌的发病均有影响。1995年全世界有60万人死于肺癌,而且每年人数都在上升,2003年世界卫生组织(WHO)公布的死亡率是110万/年,发病率是120万/年。而女性患肺癌的发生率尤其有上升的趋势。今天我们一起从中医的角度认识肺癌。中医古籍中并无肺癌这一病名的记载,根据肺癌的临床症状特点归属于中医学中的“肺积”“息贲”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等范畴。肺癌的病机为本虚标实,人体免疫力差,正气虚弱,致病的癌毒亢盛,正气不足以抵抗,出现全身属虚,局部属实的病症。肺癌的发病因素六淫致病:六淫是风、寒、暑、湿、燥、火六种邪气的总称,是致病的气候条件,在西医学中属于物理的、化学的、病毒等致病因素。六淫之邪由表入里,若人体抵抗力不足,六淫邪毒久留于体内,以致脏腑气血阴阳失调,产生气滞、血瘀、痰浊、热毒等病邪,久则癌肿成矣。七情内伤:肿瘤的发生、发展与精神因素、情志不遂有关,突然强烈或长期持久的情志刺激,可以直接影响人体的正常生理功能。过怒伤肝、过喜伤心、过思伤脾、过悲伤肺、过恐伤肾。七情太过或不及,以致气血功能紊乱,形成气滞、痰浊、血瘀,郁结胸中,久则形成肺癌饮食失调:饮食与人体的健康密切相关。若饮食无度,过食辛辣生冷食物或进食速度过快,损伤脾胃,影响人体的正常生理功能,以致气体紊乱,产生各种病邪。外来毒邪:肺为娇脏,易受外邪,吸烟、工业废气、雾霾、石棉等致癌物质吸入肺中,影响肺的宣发肃降,肺的生理功能受损,气血运行不畅,瘀毒互结,久则形成肺癌。此外,中医在防癌过程中特别重视精神因素的致癌作用,临床中我们发现,压抑情绪和经常发脾气、泄气愤的人容易生癌。美国精神病学家荷姆斯一针见血地说:“精神上的压抑能减弱身体抵抗力”。抵抗力一低弱,潜在体内的致癌因素和外来致癌因素便趁机发病,现代医学界又提出了“癌症性格”,指出较为内向、情感内蕴、哀怒不溢于言;或为取悦他人而舍己所好、常委屈求全地顺应现实,长此一往这些人就难以摆脱癌症的纠缠。所以,中医在预防癌症中首先提出,在任何情况下,始终保持平衡、良好的精神状态,是防癌的关键。肺癌的基本病机1.正气虚损正气具有维持人体正常生理活动及抵御外邪的功能。正气虚弱,人体正常生理功能下降,免疫力差,邪气乘虚而入,邪毒积于肺,肺气郁结,血行瘀滞,以致肺癌的发生及恶化。肺癌晚期患者肺之气血阴阳俱虚,临床表现为呼吸不顺畅,胸闷气短,神疲乏力,甚则形体消瘦、卧床不起、难以进食,极度虚损。正气具有维持人体正常生理活动及抵御外邪的功能。正气虚弱,人体正常生理功能下降,免疫力差,邪气乘虚而入,邪毒积于肺,肺气郁结,血行瘀滞,以致肺癌的发生及恶化。扶正指扶持、帮助恢复病人自身的正气,正气可以理解为现代医学所说的人体自身免疫能力或抗病能力,能够达到百分之百地恢复是我们追求的目标。没有正气的彻底复原,肿瘤迟早要复发或转移。正气亏虚包括脏腑功能衰弱和气血阴阳的虚损。脏腑功能衰弱主要与肺、脾胃、肾脏相关,而与肺癌发生关系密切的气血阴阳失调主要是气、阴、阳的虚损。简单的说,扶正就是缺什么补什么,如口渴了给水了,肚子饿了给饭吃,如果反过来就不合适了,这个看似简单的道理其实并不简单,因为很多人在实际生活中该补什么,不该补什么经常搞错。有的病人本来白细胞高,发热上火,却还在用黄芪、红参、灵芝孢子粉等,其结果如同火上浇油。究竟应该怎么扶正呢?首先要辨认症候,人体正气不足可分为气虚、血虚、阴虚、阳虚四种,气虚就是乏力,血虚就是头晕眼花,阴虚就是怕热盗汗烦躁,阳虚就是体内热量不足而怕冷,气虚用黄芪,血虚用当归,阴虚用六味地黄丸,阳虚用金匮肾气丸,有了这些最基本的知识,我们每个人都可以指导自己和亲朋好友用药,最起码是不会犯大方向上的错误。当然为了更准确的辨证,达到更好的治疗效果,还需要具体辨证到某一脏腑的气、血、阴、阳,并且临证时要随时观察症状、舌象、脉象的变化,整体辨证,调整药物。诚如两千年前医圣张仲景谆谆告诫医生:观其脉证,知犯何逆,随证治之。治疗肿瘤等疑难杂病如同打靶,病证是不同的,病情又是变化的,我们打的还是移动靶,做到药随证变;又如同工人师傅拧螺丝,丝丝入扣,争取准确用药,这样才会收到好的治疗效果。如果采用某一方某一药来治疗千变万化的肿瘤,这样如同守株待兔、刻舟求剑,不但没有效果,甚至会使病情加重。所以说,很多治疗肿瘤的偏方、秘方一定要在中医师的指导下方可应用。2.邪毒亢盛邪毒入侵,正气不足,抵抗力差,斗争无力,以致毒邪留滞于肺,肺气塞滞,津液不布,炼液成痰,久而化热,阻滞气机,致使痰热毒瘀结于肺,肺之宣发肃降、辅心行血行津液功能失常,出现咳嗽、咳痰、胸闷、气喘、心悸、唇青舌紫等症状。 外毒入侵包括两类:一是烟毒。清代顾松园认为“烟为辛热之魁”。长期吸烟,热灼津液,阴液内耗,致肺阴不足,久则气阴亏虚,加之烟毒之气内蕴,羁留肺窍,阻塞气道,而致痰湿瘀血凝结,形成瘤块。二是因生活环境、职业因素等导致吸入过量有毒有害物质。肺为娇脏,易受邪毒侵袭,若长期受毒性较强的外界物质如工业废气、石棉、矿石粉尘和放射性物质等的影响,致使肺气宣发肃降失常、郁滞不宣,进而血瘀不行,毒瘀互结,久而形成肺部肿块。祛邪方面主要指驱除致病因素或病理产物。具体到肿瘤一是清热解毒,二是活血化瘀,三是软坚散结。体内热量少了就是阳虚,需要温阳,热量多了就是热毒,表现为红肿热痛,小便黄,大便干,需要用黄连、栀子、金银花、连翘等清热解毒,热毒消除了,癌细胞就能得到控制。这如同臭水湾,夏季温度高就容易滋生大量的苍蝇蚊子,等到冬天温度下降,苍蝇蚊子自然就没有了。肿瘤积聚于体内,如同大石块挡住了道路肯定会影响车辆的运行,所以肿瘤患者大多都会有气滞血瘀、痰湿蕴结的表现,治疗应该行气活血、软坚散结,如前面说的臭水湾为例,如果将其两端开口与外界水源相通变成流动的水,那么“流水不腐”,苍蝇蚊子自然而然就会消失。当体内气血运行通畅,血液含氧量高,癌细胞生存的环境也就被清除了。从体征来看,邪气表现的方面就是瘤体在体内增大或浸润、转移。祛邪最大目标就是控制瘤体转移并完全消除瘤体。我们要时刻在扶持自身抗病能力的同时控制并消除瘤体,这就叫“扶正祛邪”。从字面上分析,扶正在前,祛邪在后,这不是简单的字序安排,而是说明中医治病的大原则、大框架。当然也有先祛邪再扶正的,这是原则下的灵活性肺癌常规治疗(一)手术疗法:手术治疗的目的,是彻底切除肺原发肿瘤和局部的转移淋巴结,并尽可能保留健康肺组织。但中晚期的肿瘤患者已发生多处转移,手术是否能起到预期的疗效还要斟酌。特别需要注意的是有些患者盲目开腹手术,忽视了肿瘤的转移及恶化。造成手术时开腹后无法手术切除,只能缝合腹腔。给患者心理和生理造成了严重的伤害。由于肺癌手术后五年生存率平均只有30%左右,很多患者死于远处转移,肺癌手术前后中医中药的扶正祛邪治疗更是重要的一环。 放射疗法:放射治疗是局部消除肺癌病灶的一种手段。在各型肺癌中,小细胞肺癌对放射疗法敏感性较高,鳞癌次之,腺癌和细支气管肺癌最低。单独应用放疗,3年生存率约为10%。通常是将放疗、手术、药物疗法综合应用,以提高治愈率。放疗可以引起倦乏、食欲减退、低热、骨髓造血功能抑制、放射性肺炎、肺纤维化和癌肿坏死液化形成空洞、以及局部皮肤损伤等反应和并发症。(三)化学疗法低分化的肺癌,特别是小细胞肺癌疗效较好。化疗可以单独用于晚期肺癌病例,以缓解症状或与手术、放疗综合应用,以防止癌转移、复发、提高治愈率。特别注意的是放、化疗副作用很大。所以患者在进行放、化疗治疗时一定要慎重。(四)中医中药疗法中西医结合治疗肿瘤是我国的特色,国家十五攻关课题已得出结论:“中西医结合治疗非小细胞肺癌的疗效优于单纯西药或单纯中药。”对于小细胞肺癌,目前公认是西医治疗为主,不能单纯应用中药治疗。但配合中药,疗效仍能优于单纯应用西药。癌症患者应当在确诊后同时找西医大夫和中医大夫,因为在整个癌症治疗过程中,中医药都是适合应用的。在早期未手术以前,应用中医药可以改善患者的质,提高对手术的耐受力。手术以后,中医药可以促使身体的恢复,并有助于消除残留的肿瘤病灶。中医药与放化疗一起应用,不仅可以提高放化疗的疗效,而且可以减轻放化疗的副作用。放化疗后,长期服用中药,还可以防治肿瘤的复发和转移。到了癌症晚期,应用中医药可以使患者的生存时间与生活质量提高。在肿瘤病变发展的不同时期,中医治疗的地位与作用不尽相同:1.在肿瘤高危人群的预防中,中医防止癌变处于主导地位,可服用辨证论治汤药。2.在Ⅰ期肿瘤手术切除后,多数不用辅助放疗和化疗,中医治疗防止癌症转移和复发处于重要地位,应长期服用中药3~5年,并定期复查。3.在Ⅱ期和Ⅲa期肿瘤手术切除后,多数需要做手术后辅助放疗和化疗,以防止转移和复发。此期中医治疗是增加放化疗敏感度和减轻放化疗毒副作用,在放化疗结束后仍需要长期服用中药防止转移和复发,至少5年中药汤剂辨证论治并定期复查。4.在Ⅲb期和Ⅳ期,对于一些放化疗敏感肿瘤,如淋巴瘤、小细胞癌,在患者体能情况良好情况下,应当中西医结合治疗,放化疗加中药增敏减毒抗肿瘤;对于放化疗不敏感肿瘤,或患者体能情况不好时,应以中医综合治疗为主扶正祛邪,提高生活质量,延长生存期。中医是治病的人,从宏观整体全面的考虑;西医是治人的病,从微观局部单一的考虑。中医有个“三因制宜”,意思是因患病的时间,因病人所在地理位置,因病人的不同病情而全面的辨证论治。我们不否认西医手术放化疗对肿瘤治疗的效果,早期诊断的初治患者只要身体状态允许,我们都会建议配合手术或放化疗,但是过度地手术放化疗、过分强调数字理想就是过犹不及了。在中西医结合的问题上,我们强调治标西医为主,固本中医为主,中西医结合,标本兼治,这才是治疗肿瘤,甚至是目前所有疾病的正确方法。根据肺癌的病理机转,按照中医的辨证分型特点,大体把肺癌分为肺郁痰热、气虚痰湿、阴虚痰热、气阴两虚4个常见的临床证型。其辨证要点和施治方法分述如下。肺郁痰热型症见咳嗽不畅,痰中带血,胸胁痛或胸闷气促,唇燥口干,大便秘结,舌质红或暗红、苔黄,脉弦或弦细。本证为肺气贲郁,血瘀痰壅。治宜宣肺理气,化瘀除痰。方用千金苇茎汤加味。气虚痰湿型症见咳嗽痰多,胸闷短气,少气懒言,纳呆消瘦,腹胀便溏。舌质淡黯或淡红、边有齿印、苔白腻,脉濡或滑。证属肺气虚弱,子病及母,脾失健运,痰湿内阻。治宜补气健脾,除痰散结。方用参苓白术散加减。阴虚痰热型症见咳嗽少痰,或干咳,咽干不适,或咯痰带血丝,胸满气急,潮热盗汗,头晕耳鸣,心烦口干,小便黄,大便干结。舌质红绛、苔光剥或舌光无苔,脉弦数无力。本证为肺肾阴虚、痰热互结,治宜滋肾清肺,除痰清热。方用泻白散加味。气阴两虚型症见干咳痰少,咳声低微,或痰少带血,消瘦神倦,口干短气,目瞑失寐,烦燥心悸,纳差体乏,舌红干或嫩红、苔白干或无苔,脉沉细。证属肺脾两虚,肾阴枯竭。治宜益气养阴,扶正除积。方用生脉散合六味地黄汤加减。治肺癌的处方用药除考虑治则治法外,应尽可能结合现代药理研究选择具有抗肿瘤活性的药物。如生薏苡仁,《本草纲目》提及:“健脾益胃,补肺清热,去风胜湿,清热,下气和营。”现代药理研究表明其种仁的丙酮和乙醇提取物对艾氏腹水癌有抑制作用〔2〕。法半夏燥湿化痰,实验发现其对小鼠宫颈癌-14,肉瘤-180,肝实体型均有抑制作用〔2〕。冬虫夏草甘、平,保肺益肾,所含的冬虫草素有抑制细胞分裂及抗癌作用,并具有非特异性刺激免疫反应,可提高机体抗癌能力,延长艾氏腹水癌小鼠的存活时间〔2〕肺癌病人虚弱及放、化疗后用炖品食补,可获良效。肺癌患者多伴咯血痰症状,止血不可过用温燥,应酌情加入清润祛瘀之品。因“肺为娇脏,喜润恶燥”,而肺癌出血,不仅有血热迫血妄行之病机,而且多伴有瘀血证,注意止血而不应留瘀。临床上多选用仙鹤草、天门冬、三七等止血祛瘀之品。肺癌常用中药分:软坚散结类:鳖甲、白毛夏枯草、山慈菇、蛇舌草等宣肺化痰类:半夏、陈皮、杏仁、桔梗等活血止血类:炒蒲黄、三七、煅花蕊石、茜草根、仙鹤草等清热解毒类:半枝莲、冬凌草、鱼腥草、白花蛇舌草、龙葵、肿节风等以毒攻毒类:天龙,蜈蚣等健脾补虚类:人参(西洋参)、黄芪、白术、山药、甘草等。肺腺癌患者多伍以清热解毒抗癌的中药肺鳞癌患者多伍以化痰散结、活血行瘀之品骨转移患者多伍用补肾强腰壮脊之品,如骨碎补、补骨脂、杜仲、桑寄生、金毛狗脊、肿节风等脑转移患者多伍用熄风涤痰搜剔之品,如蜈蚣、全蝎、僵蚕、白附子、制南星、蛇六谷等伴有胸腔积液者伍用泻肺利水之品,如猪苓、茯苓、桑白皮、葶苈子、商陆根等伴有淋巴结转移者,多伍用软坚消痰散结之品,如白芥子、山慈菇、南星、贝母、穿山甲、夏枯草;伴有肺部感染者多伍用清热解毒之品,如黄芩、夏枯草等,并加大鱼腥草、金荞麦用量伴有肝功能异常者加用五味子、垂盆草血红细胞减少者多伍用补血升白功效之品,如鸡血藤、茜草、阿胶、桑椹子等癌痛者,患者胸痛、背痛,多为瘀血内阻所致,多加活血通络止痛之品,如元胡、穿山甲、蜈蚣、五灵脂、蒲黄等;伴有咯血者,多为气火阴伤络损,多加用焦山栀、侧柏炭、血余炭、蒲黄炭、白芨、白茅根等,另服用云南白药,若有瘀血阻肺络,可加用三七粉等止血而不留瘀伴有白细胞降低者,用鸡血藤、石韦。艾灸治疗肿瘤的理论依据我国古典医籍《黄帝内经·灵枢经》上说:“针所不为,灸之所宜。”是说灸法有独到之处。明代李梃在《医学入门》中说:“凡药之不及,针之不到,必须灸之。”可见灸法很早就被人们所重视。大量临床研究表明,灸法可以抑制肿瘤的生长,延长生存期,防止放化疗所致的副作用,缓解临床症状,减轻病人的痛苦,是一种有效的治疗肿瘤及其并发症的方法,同时也是肿瘤手术、放化疗后调养的有效疗法。主穴缓解消化道反应:如恶心、呕吐、厌食等取:中脘,足三里;治疗白细胞减少症:大椎,关元;缓解癌性疼痛:阿是穴,足三里;治疗癌性发热:大椎;提高免疫力:神阙。如果有条件的患者,可以用传统的艾条在穴位上艾灸,如果不方便可以使用现代研制的延强艾通贴,无烟无火,可以在任何场合使用。在我国,运用针灸治疗肿瘤及其类似病证已有很长的历史。早在《黄帝内经》年代,就有针灸治疗肿瘤病的记载。如《灵枢·九针论》中即有“八风之客于经络之中,为瘤病者也,故为之治针,必甬其身而锋其末,令可以泻热出血而癌病竭”。现存最早的针灸学专著《针灸甲乙经》中,也记述用针灸方法治疗某些与肿瘤或癌症相类似的病证。如:“饮食不下,膈塞不通,邪在胃脘,在上脘则抑而下之(即刺上脘穴),在下脘则散而去之(即刺下脘穴)。”所论病证,具有肿瘤膈塞闭结,上下不退的特点,与食管和贲门部的癌肿极相类似。在《针灸大成》一书中还列有好几个用针灸治愈类似肿瘤病证的医案。大量的临床实践和现代医学研究结果表明:针灸疗法治疗疾病具有三大作用,即镇痛作用、增强机体防御免疫作用和对机体各系统功能的调节作用。这三大作用对于癌症的治疗,都是不可缺少的。而且,针灸疗法防治癌症已为多年的临床实践和实验研究所证实,针灸抗癌作用主要体现在:能够提高机体免疫功能,抑制癌瘤生长,缩小瘤体及至消散肿瘤,可抗放、化疗副反应,缓解癌性疼痛,改善临床症状,延长癌症思者的生存期,从而达到提高生存质量,并从根本上治愈癌症的目的。在长期临床实践中,根据中医的特点形成了自己的医疗特色:坚持中医药特色,走中西医结合的道路,以人为本个性化治疗。辨证施治,治防结合,药疗、食疗、心疗、体疗四位一体全方位抗癌,扶正全面提高免疫力,祛邪抑制坏细胞的增殖。认真做好“四防”、“四结合”、“四心”等工作,防止复发与转移,使肿瘤患者彻底走向康复。