韦禄胜医生的科普号

胰腺癌，可能并不被很多人所熟知，但却是常见的、恶性程度高的消化系统肿瘤，病死率已跃居所有肿瘤的前5位。其起病凶险，侵袭性强，病程短、进展快、死亡率高，中位生存期仅为6个月左右，约3/4的患者在确诊后1年内死亡，5年生存率不足5%。因此，也被称为“癌中之王”。哪些人群最可能患“癌中之王”？1家族性疾病胰腺癌家族史，5～10%的胰腺癌是由遗传因素引起的。有胰腺癌家族史的人是胰腺癌的高危人群。一级亲属中有1个胰腺癌患者时其患胰腺癌的风险增加4.6倍，有2个胰腺癌患者时其患胰腺癌的风险增加6.4倍。此外，还包括其他肿瘤史，遗传性胰腺炎、遗传性非息肉性结直肠癌、家族性腺瘤息肉病、Peutz-Jeghers综合征、家族性恶性黑色素瘤及其他遗传性肿瘤疾病(如乳腺癌、卵巢癌等)。2 疾病因素1、胰腺炎反复发作、慢性胰腺炎;2、突发糖尿病(年龄60岁以上，缺乏家族史，无肥胖，很快形成胰岛素抵抗);3、胆囊结石，胆总管结石，或胆囊切除后胆汁浓缩功能受损者；3 不良生活习惯1、40岁以上，上腹隐痛，体重减轻;2、体重超重者；3、不良生活习惯，如经常熬夜、进食过量红肉或加工肉制品、长期大量吸烟饮酒或长期接触有害化学物质者。如何预防“癌中之王”1  均衡饮食控制高蛋白、高脂肪饮食，适当增加粗粮、蔬菜、水果等摄入，均衡饮食，合理搭配，不偏食、挑食，少吃煎、炸、烤制食品。避免暴饮暴食。2  少接触有害物质少接触苯胺、重金属等有害物质。研究显示，长期接触这些有害物质者，患胰腺癌风险比正常人高约5倍，从事相关工作的人员，更应做好防护工作。3  适当增强运动锻炼科学运动，可以强身健体。研究发现，长期坚持慢跑或慢走，可以降低胰腺癌风险。4  坚持良好的生活习惯作息、进食规律，戒烟戒酒，少喝咖啡。烟草含有多种致癌物质，可增加患胰腺癌的风险。研究表明，吸烟者患胰腺癌的可能性是非吸烟者的2至2.5倍，发病年龄早10至15年。如何早期发现“癌中之王”胰腺癌早期症状不典型，出现如下症状时应高度警惕。1  体重减轻非计划内的体重减轻是癌症的重要提示症状。2 突发血糖异常尤其是无家族性糖尿病史者3 黄疸眼黄、尿黄、大便颜色变浅、皮肤黄染等。4 腹痛、腹胀胰腺癌的症状常常伪装成“胃病”，轻微症状也应高度警惕。顽固性腹痛多以提示疾病进展至中晚期。5 恶性、呕吐、食欲不振伴有恶心、食欲不振的症状时，排除肝脏问题后，也要考虑是否是胰腺出了毛病。6 做哪些检查？常规、肝肾功能、消化道肿瘤指标（AFP、CEA、CA125、CA199等）、腹部肝胆胰脾彩超、腹部CT或MR。

首先，我们复习一下“壶腹”的定义和解剖关系。Vater区的壶腹，或简称“壶腹”，是肠、胰管和胆道上皮的交叉部位，其由包括壶腹周围胰腺组织在内的壶腹狭窄区域的4个部分组成。胆管通过这个区域进入小肠，胆汁从肝脏流入小肠，帮助消化我们所吃的食物。壶腹部基本上是胆管肠壁的结合体，解剖结构非常复杂。壶腹周围肿瘤是指发生在Vater壶腹周围区域的肿瘤，可源自胰腺、十二指肠、胆总管下段或壶腹(Vater壶腹)复合体结构。Vater壶腹由Oddi括约肌的十二指肠端形成，Oddi括约肌包绕胆总管下段、主胰管和Vater乳头的汇合处；Vater乳头是黏膜的乳头状隆起，是胆总管和胰管的远端共同开口，位于十二指肠内侧壁。壶腹癌是指源自壶腹复合体之内、胆总管下段和胰管汇合处远端的肿瘤。Vater乳头是位于十二指肠第二段内侧壁的乳头状结构，以侧视内镜观察最佳。胆管和腹胰管远端于此处横穿十二指肠壁，通过Vater乳头这一小的黏膜突起，开口于十二指肠腔。新辅助治疗是局部壶腹部腺癌患者的一种选择，但指南指出，支持这种治疗的证据有限，大多数患者直接进行手术。目前局限性壶腹腺癌的标准治疗方案是胰十二指肠切除术，也称为Whipple术，即外科医生切除胰头、部分十二指肠、总胆管和胆囊。该手术是胰腺癌患者的常见治疗方法。然而，据估计，大约50%的壶腹部癌患者可以接受手术治疗，相比之下，只有不到10%的胰腺癌患者可以接受手术治疗。医生通常使用胰腺癌治疗方案来治疗壶腹腺癌患者。然而，所有类型胰腺癌的5年生存率仅为11%，而壶腹腺癌的5年生存率为30%~67%。壶腹部肿瘤不同分型，推荐的化疗方案也不一样，其预后也不一样。2010年，对于壶腹部肿瘤，WHO分类如下：上皮性肿瘤、癌（包含腺癌和其他类型）、神经内分泌肿瘤、间叶性肿瘤、继发性肿瘤。2020年，对壶腹部肿瘤WHO分类，有所更新：对于壶腹部腺癌而言，大部分壶腹腺癌是肠道型、胰胆型或混合型。壶腹部腺癌的定义包括三层含义：（1）这是一类发生在壶腹部、可以形成腺管样结构的上皮源性肿瘤。通常有肠型及胆胰型两种；（2）该类肿瘤可能起源于十二指肠黏膜上皮、胆总管上皮或是胰头部胰腺导管上皮；（3）壶腹部腺癌必须是发生在壶腹部中心，或环绕壶腹部，或完全占据壶腹部的肿瘤。.................................................................................壶腹部腺癌分型组织形态差异：肠型壶腹部腺癌的形态特点类似结肠腺癌，包括：（1）肿瘤组织呈管状、筛孔状分布，腺样结构排列紧密，间质纤维组织反应相对较少；（2）肿瘤细胞假复层排列；（3）细胞核拉长或卵圆形；（4）可见“脏型”坏死。部分腺癌由腺瘤恶变而来，预后较好。需要注意的是十二指肠原发腺癌很少见，且大部分都发生在壶腹部十二指肠乳头区。胆胰型壶腹部腺癌的形态特点类似胰腺导管腺癌或是肝外胆管细胞癌，包括：（1）肿瘤由不规则形态的导管（单层或分支）及丰富的纤维组织构成；（2）部分肿瘤细胞可以形成复杂的乳头状、微乳头状或小簇状结构；（3）肿瘤细胞异型性更大，核分裂像更多。壶腹部腺癌分型，常用的免疫组化标记物：肠型：MUC2+、CDX2+、CK20+胰胆型：MUC1+、CK7+、CDX2-................................................................................2019年，德国研究人员公布了一项对1999~2016年接受胰腺切除术的170例壶腹癌患者的回顾性分析结果，胰胆型占50%，肠道型占34.5%，混合型占7.6%。该研究的生存分析显示，胰胆亚型的5年总生存（OS）率显著低于肠道亚型，分别为27.5%和61%。手术切除后，可以考虑再次基于组织学进行辅助治疗，以减少复发的几率。指南推荐的辅助治疗方案包括：FOLFIRINOX，伴或不伴后续放化疗的改良FOLFIRINOX，以吉西他滨为基础的方案联合顺铂、卡培他滨或白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）。所有这些伴或不伴后续放化疗的方案可用于治疗胰胆型或混合型壶腹部癌；而肠道型的治疗可选择FOLFOLX、FOLFIRINOX或卡培他滨/奥沙利铂伴或不伴放化疗的方案。部分素材来源于：华夏病理网、NCCN指南

本期话题近期，本胰腺中心（广东省人民医院胰腺中心）完成1例腹腔镜下改良Appleby手术，即联合腹腔干切除的胰体尾癌切除术（distalpancreatectomywithenblocceliacaxisresection，DP-CAR）。本文将回顾性分享此病例，并介绍Appleby手术的相关知识。◆◆经典病例学习◆◆1   病史汇报主诉：背痛1月余。现病史：患者于1月前无明显诱因出现背痛，呈钝痛，持续性，无向远处放射。无明显加重缓解因素，伴恶心，无呕吐，无腹痛，腹胀，腹泻，无皮肤黏膜黄染。遂至湛江肿瘤医院就诊，行上腹部CT，提示：胰体尾部占位性病变，考虑为胰腺癌可能，于腹腔干及脾动脉，肠系膜上动脉起始部分界欠清，胰腺周围间隙及腹膜后多个增大淋巴结，转移待排。未予诊治。期间症状无明显改变。现为进一步诊治，来我院门诊就诊，门诊拟“胰腺癌”收入我科，近期自觉体重下降。既往史、个人史：乙肝，吸烟，喝酒。家族史：爷爷患“肝癌”，父亲患“肝癌”，母亲患“宫颈癌”。查体：无特殊。2  检查结果乙肝：+CA19-9 227.8U/ml3  影像资料腹腔干根部大于1cm未受累及。4  术前评估患者青年男性，一般情况好。影像学提示胰腺体尾部肿瘤局部侵犯腹腔干，肝总动脉，但仍有根治性切除机会。患者胰头无肿物累及，肠系膜上动脉和肝固有动脉完好，侧支循环形成，可行腹腔镜下改良Appleby手术。5  手术要点1、术中探查，见肿瘤位于左侧腹腔，与胃大弯，后腹膜关系紧密，未见腹腔种植转移及肝转移；2、游离胰头上缘，游离肝总动脉，向右可探查GDA完整，肝总动脉发起部被肿瘤包绕侵犯，予腔镜B超探查肝固有动脉血流正常，哈巴狗夹闭肝总动脉主干后再次B超探查发现肝固有动脉短暂血流减弱，1分钟后逐渐恢复至正常，考虑肠系膜上动脉，胃十二指肠动脉至肝固有动脉血运良好；继续往后游离寻找腹腔干动脉。3、沿SMA-PV轴打通胰腺后隧道，未见肿瘤侵犯SMV/SMA,离断胰腺，清扫腹主动脉前方神经丛；4、继续向上游离至腹腔干根部，腹腔干根部1cm范围内未见肿瘤侵犯，与术前CT所见相符，考虑肿瘤可行根治性切除，再次使用哈巴狗夹闭肝总动脉及腹腔干根部，b超探查见肝固有动脉血运可，遂结扎肝总动脉及腹腔干根部。5、清扫腹腔干动脉及肠系膜上动脉之间及其左侧270度神经组织。6  术后转归患者术后恢复良好，未出现胃溃疡、肝功能受损、腹泻等症状。◆◆改良Appleby术◆◆一、Appleby手术的历史1953年加拿大外科医师LyonH．Appleby等在给进展期胃癌的患者施行胃癌根治术时，为了更彻底的切除肿瘤和淋巴结清扫，特别是腹腔干周围淋巴结，而进一步施行了胰体尾联合腹腔干切除术，该手术术式由此得名。具体操作：于根部切断腹腔干，将胃连同胰腺体尾部、脾以及周围淋巴结一起整块切除。1976年Nimura等将Appleby手术首先用于胰体尾癌的扩大根治术，进行了彻底的后腹膜区域清扫。此后，许多医师学者完成了保留胃的改良式Appleby手术（即胰体尾癌根治术联合腹腔干切除术，distalpancreatectomywithenblocceliacresection,简称DP-CAR）。二、Appleby手术理论基础肝总动脉分出肝固有动脉和胃十二指肠动脉，当结扎肝总动脉后，在保证肠系膜上动脉的维持正常的血流的前提下，部分血流可通过胰十二指肠上、下动脉的血管弓经胃十二指肠动脉逆向进入肝固有动脉从而保证肝脏血流。而同时另一部分血流可经胃右动脉、胃网膜动脉对胃大小弯侧分别供血。腹腔干结扎后肝脏血供（侧支循环）：肠系膜上动脉--胰十二指肠动脉弓--胃十二指肠动脉--肝固有动脉三、改良Appleby手术在胰体尾癌中的运用适应症：1）肿瘤局限于胰体尾部，未侵及胰头；2）未侵及肝固有动脉及肠系膜上动脉；3）腹腔干根部和肝总动脉与胃十二指肠动脉分叉处未见肿瘤浸润；4）术中试验性阻断肝总动脉，1-2分钟后明显触及肝固有动脉搏动。切断肝总动脉，足够的肝动脉血供。禁忌症：(1)肠系膜上动脉受癌浸润或全胰腺癌。(2)通常行胰体尾部及脾切除可达到根治性切除的胰腺癌。(3)合并高度肝硬化、动脉硬化及严重糖尿病。特异性术后并发症1、胃黏膜缺血伴溃疡，肝脏缺血导致肝功能受损，肝脓肿，胆囊缺血坏死等。2、腹腔丛神经清扫可导致顽固性腹泻。如何避免并发症：1）术前动脉血管造影及增强CT；2）术前肝总动脉栓塞；3）术中夹闭肝总动脉，观察肝固有动脉血清情况，术中B超；4）肝总动脉重建。四、研究进展1953年加拿大外科医师Appleby报道了联合腹腔干切除的胃癌根治术式，切除范围包括腹腔干、胃、远端胰腺及脾脏，保留从胃十二指肠动脉弓至肝固有动脉的血流。这使得胰腺外科医师认识到侵犯血管的胰体尾癌患者也可行手术切除。1976年Nimura等首次将联合腹腔干及肝总动脉切除的Appleby手术应用于胰腺体尾癌的扩大根治术中。1991年Hishinuma等为改善患者术后的营养吸收及生活质量，对Appleby手术进行了改进，保留了全胃，称为“改良Appleby手术”。学者总结文献显示，Appleby手术相关的死亡率及并发症发生率分别为0-2.1%和40.6-62%，主要并发症为胰漏和缺血性胃病，术后腹泻症状轻微。由于消化道完整，对比PD术较少出现严重腹泻。胰漏并非Appleby手术特异性并发症。Nordback等报道胰体尾癌患者非Appleby程序的手术切除率为10%，术后1年生存率8-9%。Hirano等报道Appleby手术后胰腺体尾癌患者1年和5年生存率高达71%和42%，我们学者报道为71%和42%。改良Appleby具有以下优势：1、R0切除率高，理论上可以完整切除血管周围神经节以及后腹膜组织；2、术中无消化道和血管重建，减少了吻合口水肿、漏、腹泻等发生；3、更好解决了顽固性腹痛或腰背痛，生活质量提高。Appleby手术尽管提高了胰体尾癌手术切除率，术后复发转移率仍较高。目前国内外指南均指出，对可能切除的胰腺癌患者，建议条件允许时先行新辅助化疗，以评估其肿瘤生物学行为，并提高R0切除率。新辅助化疗适应证主要是可能切除及部分局部进展期胰腺癌，方案多为FOLFIRINOX方案或吉西他滨-白蛋白结合型紫杉醇治疗方案。参考文献：略。

甲状腺结节太常见了每5个中国人里面就有1个人甲状腺有结节甲状腺结节如何判断是不是要手术？小蝴蝶·甲状腺    甲状腺是人体最大的内分泌腺，略呈H形，形似蝴蝶；由甲状腺峡部和甲状腺侧叶组成，甲状腺峡部在第2~4气管软骨环的前方，峡部左右两侧分别为甲状腺左右侧叶。  甲状腺可以分泌甲状腺激素，甲状旁腺激素和降钙素，对人体生长发育、新陈代谢以及重要器官功能起到促进和维护的作用。   甲状腺激素有兴奋大脑神经和控制人体代谢的作用。甲状腺素多会出现焦虑、情绪高涨、失眠、吃得多却很瘦、心跳快、爱出汗、尿频、月经紊乱等症状；  甲状腺激素少会导致无精打采、食欲不振、黏液性水肿等症状。甲状腺结节    甲状腺结节是甲状腺细胞异常增生后在甲状腺组织中出现的团块，可以是一个，也可以是多个。结节的质地可能是实性的（结节内部为固体组织），也可能是囊性的（结节内部充盈着液体）。B超下可观察到结节的相对边界、大小、内部质地、周边是否有血流信号等。甲状腺结节一般并无明显症状，当结节增大到一定程度，可引起一些压迫症状。有经验的医生可以从通过结节的性质、质地、边缘、活动度等判断结节的良恶性。而我们更推荐使用TI-TADS分级。TI-RADS分级指的是甲状腺结节恶性的风险，分为1~5级。1、2级：恶性风险基本为03级：良性的可能性大，恶性风险＜5%，如未出现明显的压迫症状或者短期内突然增大，可以定期随访观察。4A：低度可疑恶性，恶性风险为5~10%，建议每3个月复查或超声引导下FNA；4B：中度可疑恶性，恶性风险为10%~50%，建议超声引导下FNA或手术切除；4C：高度可疑恶性，恶性风险为50%~85%，建议超声引导下FNA或手术切除。5级：高度怀疑恶性，恶性风险＞85%，建议超声引导下FNA或手术切除。6级：已经过细胞学或活检病理证实的恶性结节，恶性风险为100%，建议手术切除。备注：FNA指甲状腺细针穿刺活检甲状腺结节US-FNAB适应证(1)直径>1cm的甲状腺结节，超声检查有恶性征象者，应考虑行穿刺活检。(2)直径≤1cm的甲状腺结节，不推荐常规行穿刺活检。但如果存在下述情况之一者，可考虑US-FNAB: 1.超声检查提示结节有恶性征象。2.伴颈部淋巴结超声影像异常。3.童年期有颈部放射线照射史或辐射污染接触史。4.有甲状腺癌家族史或甲状腺癌综合征病史。5.18F-FDGPET显像阳性。6.伴血清降钙素水平异常升高。（参考：超声引导下甲状腺结节细针穿刺活检专家共识及操作指南(2018版)）如何预防甲状腺结节？情绪波动大、雌激素改变、肥胖、吸烟、辐射暴露、碘摄入过量或不足等因素都与甲状腺癌的发生存在相关性。与其整天担心，不如从培养良好的生活习惯做起。1、保持均衡饮食，不要长期、过量进食大量含碘特别丰富的食物，也不能盲目的限碘甚至忌碘。2、尽量远辐射环境，在拍摄牙片、胸片时，使用佩戴铅罩保护甲状腺组织。3、培养良好的运动锻炼习惯，避免超重、肥胖；注意劳逸结合，拒绝熬夜。4、避免吸烟、远离二手烟。5、保持良好的心态，乐观积极，心平气和~所以，查出甲状腺结节也别怕，关键是看良性还是恶性，同时注意定期复查。可疑甲状腺结节的处理流程图体检经常可看见甲状腺上结节，是否会变成癌？？其实大多数甲状腺结节并不严重，也不会引起任何症状。但是，报告中出现TI-RADS4A及以上的结节，需特别注意！你学会了吗？快来关注我，还有更多实用科普知识~

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中秋佳节，国庆长假，马上来袭，爱玩的朋友，就开心得不得了，因为又可以和家人好友团聚！少补了搓上一顿，喝上几杯。但是，在尽情享受这份美好时，我们却往往忽视了背后的健康隐患，特别是在短时间内大量摄入食物和酒精，特别是高脂肪、高热量的烧烤食物与冰镇啤酒的组合，可能给身体带来沉重的负担，其中最直接、最危险的后果就是急性胰腺炎。而胰腺炎到底会不会发展为让人闻之色变的“癌中之王”胰腺癌？一旦得了胰腺癌还能不能治？目前，有没有什么最新的研究成果可以对付它呢？广东省人民医院胰腺中心主任陈汝福教授为大家权威解答！急性胰腺炎是吃出来的？为什么胡吃海喝会引起急性胰腺炎呢？胰腺是人体内的主要消化器官之一，它可以分泌出一些胰液，里面含有许多可以帮助人体消化食物的消化酶。急性胰腺炎的基本致病因素是胰酶在胰腺内被自我激活导致自身消化。当人们暴饮暴食时，胰管内胰液突然增多，会导致胰腺腺泡发生破裂，使胰液漏到胰腺以及周围的其他组织中，严重影响到人们的消化系统，并发生相应的炎症。胰腺炎会变成胰腺癌吗？大多数胰腺癌都是由慢性胰腺炎逐步发展而来，但如果急性胰腺炎控制不好，转为慢性胰腺炎，也可能逐渐转化为胰腺癌，不过可能性相对较小。为什么胰腺癌一发现往往就是晚期了？胰腺癌常常被称为“癌中之王”，究其原因就是因为其早起症状不明显，而发病时常常已是中晚期，治疗方面，胰腺藏于腹腔深处，周围有很多重要的血管，这导致胰腺癌的手术切除率仅有20%~30%。同时，胰腺癌属于原发、先天耐药疾病，使用药物治疗的有效率很低。胰腺癌的早期症状形式多样，不典型，很多症状与上消化道的疾病相似，所以在日常生活中比较容易被人们忽视，常常被当作胃病治疗。早期信号如下：◆1.近期出现的不能解释的腹痛、背痛；◆2.阻塞性黄疸；◆3.体重突然明显下降；◆4.血糖突然升高；◆5.消化不良、食欲不振；◆6.胰腺炎；胰腺癌竟然和糖尿病息息相关？陈教授：糖尿病有三个类型，有些一出生就有糖尿病，有先天性的，我们医学上叫1型糖尿病，而大部分是后天的，像肥胖的患者，由于生活方式不太健康的一些病人，很多人因此得了糖尿病，这是2型糖尿病，现在大部分都是2型糖尿病，这类型糖尿病的患者可以靠饮食、注射胰岛素或者药物治疗能够解决。但是还有一种类型，就是特指类型的3型糖尿病，就是胰腺癌相关糖尿病，这是由于胰腺癌引起的糖尿病。这种糖尿病还有一个特点，往往发病年龄比较年轻，血糖升高得比较明显，如果采用我们一般控制的办法，注射胰岛素或者控制饮食，往往效果不是很好的。这种情况下我们要想到有没有胰腺癌相关糖尿病的可能性，我们要做一些相关的检查，来跟踪来早期发现胰腺癌。2015年团队在国际上首次揭示慢性炎症反应是早期胰腺癌导致3型糖尿病（新发糖尿病）的机制，一般人群发生胰腺癌的比例为15/10万，而新发糖尿病人群的发病风险在3/100，团队成功转化首个正式进入临床的胰腺癌早诊试剂盒提高了胰腺癌筛查效率。得了胰腺癌就没得救了吗？以往胰腺癌等胰腺疾病手术大多采取传统开刀方式，因胰腺位置特殊，切除时容易破坏到其他器官，创伤较大、预后差，且癌细胞易发生转移。如今，胰腺癌微创手术技术的推广应用使当前手术治疗效果比10年前好了很多，陈汝福团队创立的联合神经淋巴清扫等，改善了预后，更是让3年生存率提高了25%。据介绍，在省医胰腺中心，借助腹腔镜和机器人辅助的微创技术，保留十二指肠胰头切除术、保留脾脏的胰体尾切除术、胰腺肿瘤局部切除术、胰腺中段切除术等各项保留器官和功能的胰腺手术，已经累计成功实施200多例。“纳秒刀”技术是陈汝福教授团队正在攻克的一项肿瘤微创消融新型技术。纳秒脉冲肿瘤消融系统通过消融探针释放纳秒级高压脉冲，击穿细胞膜，在肿瘤细胞上形成纳米级永久性穿孔，破坏细胞内平衡，最终使肿瘤凋亡，从而被新生健康细胞所取代。另外，要提高治疗效果，必须注重综合治疗。综合治疗不仅仅依靠手术，我们目前主张在高危患者进行围手术期和手术前的新辅助化疗，甚至在手术后继续进行以化疗为主的综合治疗，包括免疫治疗、靶向治疗、中医中药和营养等综合治疗方法，只有这样才能提高患者的生存率并减少复发。

1  不可切除的转移性胰腺癌的标准治疗方式目前UR-MPDAC的标准治疗方式为全身化疗，包括亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）方案。一项Ⅲ期临床试验结果表明，FOLFIRINOX方案治疗UR-MPDAC，其中位总体生存期（overallsurvival，OS）达11.1个月，显著优于吉西他滨单药组6.8个月（P＜0.01），FOLFIRINOX方案的无疾病进展生存期（progression-freesurvival，PFS）也同样显著延长（6.4个月vs.3.3个月，P＜0.001）［1］。另一项临床研究结果显示，GnP方案治疗UR-MPDAC的中位OS和PFS分别为8.5个月和5.5个月，显著优于吉西他滨单药组6.7个月和3.7个月（均P＜0.001）［2］。此外，2019年，奥拉帕尼作为一种针对参与DNA修复的多聚ADP-核糖聚合酶（polyADP-ribosepolymerase，PARP）的抑制性药物，其维持治疗被批准应用于具有BRCA1/2基因突变的UR-MPDAC［3］。一项国际、随机、开放标签的Ⅲ期试验（NAPOLI-1试验）结果表明，伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙作为吉西他滨化疗后UR-MPDAC病人的二线治疗的中位OS和PFS均优于5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案（中位OS：6.1个月vs.4.2个月，P=0.012；中位PFS：3.1个月vs.1.5个月，P=0.0001）［4］。而在今年的美国肿瘤学年会上，Wainberg等［5］报告了NAPOLI-3试验的最新研究结果，表明伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙和奥沙利铂（NALIFIROX）作为UR-MPDAC病人一线治疗的优势，NALIFIROX组的中位OS为11.1个月，而GnP组的为9.2个月（P=0.04）。2  初期不可切除的转移性胰腺癌手术指征目前，对于转移性PDAC行同步原发灶联合肝转移灶切除，现有临床实践的手术指征为：（1）肝脏病灶归类为寡转移或影像学上无法识别的隐匿性转移。（2）无肝外远处转移。（3）手术风险可控下，原发灶可以达到R0切除。（4）病人体能状况较好［6-9］。然而，当前另一种选择方式为转化手术，即化疗优先的方法，指病人经过一定时间的多学科综合治疗，在远处转移灶消失或影像学检查显示明显缩小后，切除原发及转移灶［10］。Satoi等［10］提出，对于UR-MPDAC转化手术的适应证为：转移灶在CT影像上消失，腹腔镜或开腹探查时未见（隐匿性）转移灶，原发肿瘤维持或缩小到交界可切除或可切除，肿瘤标记物水平降低，体能状况良好。Ushida等［11］则将UR-MPDAC的转化手术指征定义为：血清CA19-9水平在正常范围内，影像学检查结果显示肿瘤缩小，无进展生存期8个月及以上，以及转移灶消失。此外，Hank等［12］将转化手术指征定义为：根据实体瘤疗效评价（responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST）标准评价原发灶为疾病稳定或好转，转移灶为部分应答或更好，以及肿瘤标记物水平降低。最佳手术指征的确定有待于更多的临床研究结果。3  初期不可切除的转移性胰腺癌手术治疗的合适时机既往研究中，化疗很少应用于同步原发灶和肝转移灶手术切除前。Nagai等［13］最新研究结果发现，对同步行肝转移灶切除的病人，多因素分析结果显示术前化疗能够显著延长生存期，而与肝转移灶数量和肝手术方式均无关。因此，当计划同步胰腺切除术联合肝切除术治疗PDAC合并肝脏寡转移时，不建议手术优先的方法，而是建议术前接受一段时间的全身化疗。在UR-MPDAC病人中，文献［14-15］研究结果表明，从初始治疗到转化手术的中位数时间分别为13.3个月和9.0个月。文献［11-12］研究结果表明，8~9个月甚至更长时间的全身化疗是不可切除PDAC和UR-MPDAC病人的重要预后因素［11-12］。    对于没有转移的局部进展期PDAC，2023年版NCCN指南建议诱导化疗4~6个月后再行放化疗或立体定向全身放疗，但指南并没有指出UR-MPDAC的诱导化疗期限。既往研究结果报道称UR-MPDAC病人诱导化疗的时间至少长于8~9个月来明确疾病进展情况，这将带来更好的预后［11-12，14-16］。然而，目前的研究均为非前瞻性随机对照研究，存在数据偏倚的可能（即病人选择的偏倚），那些肿瘤生物学行为较好或体能较好的病人，接受了更长时间的化疗，获得了更长的生存期。4  初期不可切除的转移性胰腺癌手术治疗的临床疗效近期系列研究报道描述了UR-MPDAC病人接受转化手术后乐观的研究结果。一些研究结果显示，UR-MPDAC病人能够接受转化手术的比例仅占4.2%～7.5%［11，14-15］。Nagai等［13］特别指出，在接受系统化疗后择期同步切除隐匿性肝转移灶和原发灶的病人预后较好，其从诊断开始的中位OS为38.1个月，从完成手术开始的中位OS为24.1个月，均显著优于直接同步手术切除隐匿性肝转移灶和原发灶的病人，其分别为13.1个月和12.3个月。与此同时还发现，系统化疗后择期同步切除隐匿性肝转移灶和原发灶的病人中位OS仅为8.7个月和3.7个月。据报道，初期合并肝转移病人能够接受转化手术的比例为2.0%～8.8%，其化疗开始后的中位OS为34.1～56.0个月，转化手术后的中位OS为24.4~46.0个月［17-18］。因此，转化手术（化疗优先）比直接同步切除原发肿瘤和肝转移灶（手术优先）的中位生存明显更好。    同样，一些仅限于腹膜播散转移病人的研究报道显示，手术优先方式的中位OS仅为5.3~12.9个月［9，19］。Satoi等［20］报告了静脉和腹腔注射紫杉醇联合口服替吉奥（S-1）治疗经腹腔镜或开放手术分期诊断为隐匿性腹膜播散转移的PDAC病人的Ⅱ期临床试验结果，结果显示，24%的病人在腹膜播散转移消失后进行了转化手术，其从初始治疗开始的中位OS为27.8个月，显著优于未行手术治疗的病人（14.2个月，P=0.0038）。2022年，日本腹膜恶性肿瘤研究小组对于腹膜播散转移的PDAC形成了相关临床实践共识，该共识指出，若对多模式治疗反应良好的腹膜播散转移病人，如果病人的腹膜播散在宏观和显微镜下均无法检测到，则行转化手术治疗（弱推荐，证据级别C级，一致性比例为100%）；若对于可切除性或交界可切除性PDAC合并有显微镜下腹膜播散转移的病人，不应先行手术治疗（弱推荐，证据级别C级，一致性比例为100%）［21］。5  初期不可切除的转移性胰腺癌手术切除后复发模式如果PDAC早期复发，无论作为手术或化疗优先方法的原发肿瘤和转移灶同步切除可能均无法获得良好的预后。有研究报道，手术同步切除初期出现肝转移的UR-MPDAC后，手术优先方式的无病生存期（disease-freesurvival，DFS）为4.0~6.1个月［8，13］，而化疗优先方式的DFS为8.6~27.0个月［17-18，22-23］。Nagai等［13］报告，肝脏仍是PDAC肝转移切除术后最常见的复发部位（56%）。而Yamada等［16］报告PDAC腹膜播散转移转化手术后的DFS为9.2个月，腹膜播散转移仍是术后最常见的复发类型（50%）。Mataki等［14］报告UR-MPDAC转化手术后的复发率为63.6%，其中85.7%为远处转移，其中一半发生于手术前相同部位。目前，选择转化手术的病人通常对化疗有良好反应，即使术后复发，化疗可能仍能够延长生存期。但是，如果转化手术后早期在术前同一部位复发，这似乎会与直接影响生存预后。如果这个问题不解决，手术切除UR-MPDAC并不能真正改善预后。因此，仍需要进一步努力来提高UR-MPDAC病人转化手术后的无病生存率。6  初期不可切除的转移性胰腺癌手术切除后辅助化疗的作用正如上所述，UR-MPDAC手术切除后复发率较高，但术后辅助治疗的意义尚不清楚。目前，肝转移性PDAC病人手术切除后，46%～100%的病人接受辅助治疗［7-8，13，17-19，22-23］。Nagai等［13］研究结果表明，术后辅助治疗对于伴有肝转移的UR-MPDAC手术切除后的中位OS并无影响。Mataki等［14］则总结了病人不接受术后辅助化疗的原因主要为体力状况较差、围手术期并发症严重、年龄较大、病人无意愿。然而，Yanagimoto等［15］研究结果表明，术后辅助治疗是UR-MPDAC转化手术后总体生存和早期复发的独立预测因子。此外，Hank等［12］研究结果表明，接受UR-MPDAC转化手术并接受辅助治疗的病人，其中位OS为29.0个月，而未接受辅助治疗的病人为14.8个月，术后辅助治疗是OS的独立预测因子。    目前，对于UR-MPDAC术后辅助治疗的合适方案仍不清楚，同时是否使用指南推荐的方案作为术后辅助治疗或再次使用术前对远处转移有效的方案作为辅助治疗更好，未来需要进行更多临床研究。7  结语胰腺外科专家在此立场声明中分析了初诊为原发性PDAC合并远处转移病人行手术切除的现状和未来研究的重点。目前，即使在国际知名的专业胰腺肿瘤中心，手术治疗UR-MPDAC仍是巨大挑战。目前的证据显示对多学科治疗反应良好的特定病人，手术可能有助于改善总体预后［24］。与此同时，有必要在国际合作的背景下，通过一系列高质量前瞻性临床试验积累更多支持性证据，以制定并完善其综合治疗策略。

2024-5-15至2024-5-16，我院胰腺中心举办第56期胰腺肿瘤MDT暨腹腔镜胰十二指肠切除高级研习班。除了线下胰腺肿瘤MDT和手术高级研习班，届时将有胰腺手术直播，诚邀广大肝胆胰专业通道观看，共商胰道。胰腺肿瘤MDT暨腹腔镜胰十二指肠切除术高级研习班，是我们胰腺中心的品牌项目，历经10年，深受全国广大肝胆胰领域专科医生喜爱，是华南地区颇具影响力的胰腺高端沙龙。广东省人民医院胰腺肿瘤MDT，从术前精准评估、影像学分析，到治疗方案抉择、手术流程化管理，到术后病理精准分型、术后辅助治疗甄选、术后护理快速康复等方方面面，每一期MDT都是干货硬货，是肝胆胰专业医生学习、进阶的绝佳帮手。而本期有了新角色加入--“机器人胰腺保留手术”。“小刀切腐，不伤正肉”，得益于达芬奇机器人平台，广东省人民医院胰腺中心陈汝福教授团队潜心钻研，深耕胰腺功能保留手术，目前我中心常规开展保留脾脏的胰体尾切除术、胰腺肿瘤局部切除术、胰腺中段切除、保留十二指肠的胰头切除等术式。胰腺保器官、保功能手术，手术难度虽大，对胰腺外科医生充满了挑战，但对病人的生活质量有极大的好处，越来越受胰腺外科医生的重视。敬请关注！

术者按：胰腺钩突部IPMN，大小约4cm，肿瘤位于复杂密集的血管网络之中，包括Helen干、IPDA、IPDV、GDA，以及胰腺上后静脉等。面对如此丰富的血管环绕，原计划实施保留十二指肠的胰头切除术，抽丝剥茧后发现可行肿瘤剜除术，避免了beger或者whipple这种损伤更大的手术方式，完美保留人体自然解剖结构。这种“小刀切腐，不伤正肉”的理念值得在胰腺良性肿瘤临床治疗中进一步推广。微创技术，保留功能优势明显借助腹腔镜和机器人辅助的微创技术，广东省人民医院陈汝福教授团队已经常规开展了多个保器官、保功能的高难度精准手术，包括：（1）保留脾脏的胰体尾切除术：适用于胰体尾良性和低度恶性肿瘤，是目前胰腺外科机器人手术应用最多的术式之一，与传统腹腔镜手术相比，机器人手术系统可以更加精细地分离切断胰体尾和脾动静脉之间的细小分支，大大提升了保脾成功率，使病人获益；（2）胰腺肿瘤局部切除术：包括胰腺肿瘤剜除术等，适用于较小的胰腺良性和神经内分泌肿瘤等低度恶性肿瘤，达芬奇机器人胰腺局部切除术可以最大限度地保存了胰腺组织和功能，避免周围器官切除，保留正常的胆道、主胰管等正常通道，减少正常胰头、十二指肠的血供损伤，患者术后快速康复、远期疗效良好；（3）胰腺中段切除：适用于胰颈体良性和低度恶性肿瘤，只切除包括肿瘤在内的前后部分胰腺，机器人系统具备高清视野和高稳定性，能够精准分离切除段胰腺与周围脾动静脉等血管，保证手术高成功率；（4）保留十二指肠的胰头切除：适用于肿瘤直径小于5cm的胰头良性或低度恶性肿瘤的切除，可以保留十二指肠和胆管的正常生理功能。达芬奇机器人助力，胰路前行针对良性和低度恶性胰腺肿瘤，陈汝福教授带领团队进行充分的术前评估，采用个体化手术方案，利用机器人系统3D高清精准的优势，开展各项保留器官和功能的胰腺手术，已经累计300余例，不仅使患者术后得以快速安全的康复，更多远期生活质量获益。陈主任强调：“作为外科医生，我们一直致力于在最小创伤和最佳愈后效果之间帮助患者。目前，我们的胰腺中心团队的微创手术率超过95%，并掌握了所有的胰腺微创手术方式，可以根据患者的需求进行个体化选择，应用传统腹腔镜微创技术或者机器人手术。”他进一步表示：“医学和技术的不断发展最终惠及的是患者。我们将持续探索，以提供更高质量的技术为患者提供更好的服务。”陈汝福教授将继续领导团队，借助新一代的机器人手术平台，不断摸索总结经验，力争推动保留功能的胰腺精准微创外科诊疗迈向新的高度。

最近，笔者留意到一条信息：2024年3月25日，PhanesTherapeutics宣布，美国FDA授予其PT886快速通道资格，用于治疗Claudin18.2阳性的转移性胰腺癌患者。此前，PT886已于2022年获得了FDA授予用于治疗胰腺癌的孤儿药资格，并于今年2月在中国获批开展临床试验。读者请留意几个关键词：美国FDA、转移性胰腺癌、Claudin18.2 。美国FDA  中国的刀，美国的药。美国医疗先进，更多体现在其极高效、极前沿的基础临床转化和大量的临床新药试验。美国FDA，是食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration）的简称，其职责之一便是负责新药上市前安全性、有效性进行严格评估。  能通过美国FDA认证，便意味着这个药可能“有点料”，这个药可能是解决某一个痛点的最新希望。转移性胰腺癌  无须赘论，癌中之王，高侵袭性、高致死率、低治愈率，无不闻之变色。转移性胰腺癌，可能就意味着极低生存期，中位总生存期不足1年。而这个消息提及，这个新药能不能在晚期转移性胰腺癌中有所突破？Claudin18.2   CLDN18.2是一种高度选择性的标记蛋白，其在正常组织中主要表达于分化的胃黏膜上皮细胞，但在组织癌变的情况下，CLDN18.2的表达也相应增加。尤其在胃癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胆囊癌等消化道肿瘤中，CLDN18.2的表达水平往往较高。正常胰腺组织并无CLDN18.2表达，而胰腺恶性转化时，CLDN18.2表达异常激活。CLDN18.2在正常组织中的表达严格局限于胃黏膜的紧密连接中，因此被掩盖于超分子复合体中并且多数无法被静脉注射进来的抗体所接触。但在细胞恶性转化后，细胞极性的改变使CLDN18.2的表位暴露于细胞表面从而能被抗体靶向。CLDN18.2在多种人类肿瘤中表达，是胃和胰腺癌的主要亚型，50%至70%的胰腺癌显示CLDN18.2显著表达。在胰腺腺癌的淋巴结转移瘤和肝脏远处转移瘤中也观察到CLDN18.2表达。   CLDN18.2靶向药在胃癌领域治疗突出。2016年ASCO公布了IIb期临床试验FAST，EOX（表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨）联合CLDN18.2靶向药可以延长不可手术局部进展/复发转移胃癌或胃食管交界腺癌GEJ中位总生存期近5个月。而ASCO2021公布的另一项II研究，一线晚期或转移性GC/GEJ的小队列研究中，中位无进展生存期为13.7个月，客观缓解率为63.2%，疾病控制率89.5%。   他山之石，可以攻玉。CLDN18.2靶向药在胰腺癌中表现如何，各大药厂争先下场。CLDN18.2是胰腺癌的潜力新星靶点在过去几年中，已经涌现了共139款与CLDN18.2靶点相关的研究药物，其中95款具有中国企业的身影，这显示出中国企业在该领域的积极布局。这些药物的种类多样，包括单克隆抗体、双克隆抗体、抗体药物复合物(ADC)以及CAR-T细胞疗法，覆盖了广泛的治疗策略。这些研究药物的涌现表明，CLDN18.2靶点具有极高的研究和开发价值。不论其组织学分级如何，原发性胰腺癌患者中CLDN18.2的阳性表达率高达94.6%。通过对胰腺癌体外模型中的研究发现，zolbetuximab能够上调胰腺癌细胞中CLDN18.2的表达水平，并增强zolbetuximab诱导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。对于难以治疗的GEM（gemcitabine）抗药性胰腺癌类型，zolbetuximab能够减缓肿瘤生长并降低转移率，从而延长患者的生存时间。 CLDN18.2在晚期GC/GEJ中优异的临床数据（见上述）将大大促成CLDN18.2靶标药物在胰腺癌赛道的开发热潮。大量新药涌现，体现了市场对这个新靶点充满了信心。冬天已过，春天还会远吗？CLDN18.2或为胰腺癌患者点亮新的希望ASCO2022，公布了一项评估Zolbetuximab（IMAB362）联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨（Nab-P+GEM）一线治疗CLDN18.2阳性转移性胰腺腺癌受试者的有效性和安全性的Ⅱ期、开放性、随机研究，入组患者将随机给予Zolbetuximab联合Nab-P+GEM治疗或Nab-P+GEM治疗，主要研究终点为患者的总生存及安全性、耐受性（登记号CTR20220914/NCT03816163）。期待项目的最终结果，能为晚期胰腺癌患者带来新的希望。国内学者北京大学肿瘤医院沈琳教授最近在JHO发表了Claudin18.2CART成功治疗2例胰腺癌患者的文章。文中报道了两例转移性胰腺癌患者在标准治疗失败后给予Claudin18.2CART治疗。在病例1中，CLDN18.2表达2+，70%，2.5E8细胞在淋巴细胞清除后输注。发生1级细胞因子释放综合征(CRS)，后经托珠单抗控制。根据RECISTv1.1达到部分缓解(PR)，肺转移灶缩小。CD8+T细胞和Treg细胞升高，CD4+T细胞和B细胞下降。病例2,CIDN18.2的IHC结果为3+，60%。随后给予2.5E8CLDN18.2CART细胞。患者经历2级CRS，使用托珠单抗进行控制。靶病变肺转移进一步达到完全缓解。外周血CD8+T细胞和Treg细胞也有类似的升高。同时观察到IL-8升高，TGF-β1下降。曙光未见，双抗跟进，剑指胰癌文首提及，美国FDA批准PT886用于治疗Claudin18.2阳性的转移性胰腺癌患者。PT886是一种双靶药，同时靶向CLDN18.2和CD47，可通过巨噬细胞的吞噬作用（ADCP活性）和自然杀伤细胞的细胞毒作用（ADCC活性）直接杀伤肿瘤细胞，并可通过同时靶向肿瘤细胞表面表达的claudin18.2和CD47，扩大肿瘤杀伤范围。此外，PT886有望通过引导肿瘤细胞进入吞噬性抗原呈递细胞（APCs），诱导肿瘤新抗原的呈递，并通过识别肿瘤新抗原，间接激活T细胞对claudin18.2表达肿瘤细胞的杀伤，从而刺激适应性免疫系统。国内康方生物，AK132注射液（CLDN18.2/CD47注射液）治疗晚期恶性实体瘤的临床试验近期也获批。CD47，是“不要吃我”的信号分子，帮忙癌细胞逃避免疫系统的攻击。在胰腺癌异种移植模型和非人灵长类动物模型的表现良好的安全性和有效性。在既往的文献解读中有发现，90%胰腺癌中高表达的KRAS信号与CD47紧密相关。因此，在胰腺癌中，CLDN18.2/CD47双靶颇受关注。此外，信达生物则正在开展一项评估IBI389（CD3和Claudin18.2双特异性抗体）单药或联合治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib期研究。不远的未来，CLDN18.2一定会带给我们不小的惊喜。