胰腺癌,可能并不被很多人所熟知,但却是常见的、恶性程度高的消化系统肿瘤,病死率已跃居所有肿瘤的前5位。其起病凶险,侵袭性强,病程短、进展快、死亡率高,中位生存期仅为6个月左右,约3/4的患者在确诊后1年内死亡,5年生存率不足5%。因此,也被称为“癌中之王”。哪些人群最可能患“癌中之王”?1家族性疾病胰腺癌家族史,5~10%的胰腺癌是由遗传因素引起的。有胰腺癌家族史的人是胰腺癌的高危人群。一级亲属中有1个胰腺癌患者时其患胰腺癌的风险增加4.6倍,有2个胰腺癌患者时其患胰腺癌的风险增加6.4倍。此外,还包括其他肿瘤史,遗传性胰腺炎、遗传性非息肉性结直肠癌、家族性腺瘤息肉病、Peutz-Jeghers综合征、家族性恶性黑色素瘤及其他遗传性肿瘤疾病(如乳腺癌、卵巢癌等)。2 疾病因素1、胰腺炎反复发作、慢性胰腺炎;2、突发糖尿病(年龄60岁以上,缺乏家族史,无肥胖,很快形成胰岛素抵抗);3、胆囊结石,胆总管结石,或胆囊切除后胆汁浓缩功能受损者;3 不良生活习惯1、40岁以上,上腹隐痛,体重减轻;2、体重超重者;3、不良生活习惯,如经常熬夜、进食过量红肉或加工肉制品、长期大量吸烟饮酒或长期接触有害化学物质者。如何预防“癌中之王”1 均衡饮食控制高蛋白、高脂肪饮食,适当增加粗粮、蔬菜、水果等摄入,均衡饮食,合理搭配,不偏食、挑食,少吃煎、炸、烤制食品。避免暴饮暴食。2 少接触有害物质少接触苯胺、重金属等有害物质。研究显示,长期接触这些有害物质者,患胰腺癌风险比正常人高约5倍,从事相关工作的人员,更应做好防护工作。3 适当增强运动锻炼科学运动,可以强身健体。研究发现,长期坚持慢跑或慢走,可以降低胰腺癌风险。4 坚持良好的生活习惯作息、进食规律,戒烟戒酒,少喝咖啡。烟草含有多种致癌物质,可增加患胰腺癌的风险。研究表明,吸烟者患胰腺癌的可能性是非吸烟者的2至2.5倍,发病年龄早10至15年。如何早期发现“癌中之王”胰腺癌早期症状不典型,出现如下症状时应高度警惕。1 体重减轻非计划内的体重减轻是癌症的重要提示症状。2 突发血糖异常尤其是无家族性糖尿病史者3 黄疸眼黄、尿黄、大便颜色变浅、皮肤黄染等。4 腹痛、腹胀胰腺癌的症状常常伪装成“胃病”,轻微症状也应高度警惕。顽固性腹痛多以提示疾病进展至中晚期。5 恶性、呕吐、食欲不振伴有恶心、食欲不振的症状时,排除肝脏问题后,也要考虑是否是胰腺出了毛病。6 做哪些检查?常规、肝肾功能、消化道肿瘤指标(AFP、CEA、CA125、CA199等)、腹部肝胆胰脾彩超、腹部CT或MR。
首先,我们复习一下“壶腹”的定义和解剖关系。Vater区的壶腹,或简称“壶腹”,是肠、胰管和胆道上皮的交叉部位,其由包括壶腹周围胰腺组织在内的壶腹狭窄区域的4个部分组成。胆管通过这个区域进入小肠,胆汁从肝脏流入小肠,帮助消化我们所吃的食物。壶腹部基本上是胆管肠壁的结合体,解剖结构非常复杂。壶腹周围肿瘤是指发生在Vater壶腹周围区域的肿瘤,可源自胰腺、十二指肠、胆总管下段或壶腹(Vater壶腹)复合体结构。Vater壶腹由Oddi括约肌的十二指肠端形成,Oddi括约肌包绕胆总管下段、主胰管和Vater乳头的汇合处;Vater乳头是黏膜的乳头状隆起,是胆总管和胰管的远端共同开口,位于十二指肠内侧壁。壶腹癌是指源自壶腹复合体之内、胆总管下段和胰管汇合处远端的肿瘤。Vater乳头是位于十二指肠第二段内侧壁的乳头状结构,以侧视内镜观察最佳。胆管和腹胰管远端于此处横穿十二指肠壁,通过Vater乳头这一小的黏膜突起,开口于十二指肠腔。新辅助治疗是局部壶腹部腺癌患者的一种选择,但指南指出,支持这种治疗的证据有限,大多数患者直接进行手术。目前局限性壶腹腺癌的标准治疗方案是胰十二指肠切除术,也称为Whipple术,即外科医生切除胰头、部分十二指肠、总胆管和胆囊。该手术是胰腺癌患者的常见治疗方法。然而,据估计,大约50%的壶腹部癌患者可以接受手术治疗,相比之下,只有不到10%的胰腺癌患者可以接受手术治疗。医生通常使用胰腺癌治疗方案来治疗壶腹腺癌患者。然而,所有类型胰腺癌的5年生存率仅为11%,而壶腹腺癌的5年生存率为30%~67%。壶腹部肿瘤不同分型,推荐的化疗方案也不一样,其预后也不一样。2010年,对于壶腹部肿瘤,WHO分类如下:上皮性肿瘤、癌(包含腺癌和其他类型)、神经内分泌肿瘤、间叶性肿瘤、继发性肿瘤。2020年,对壶腹部肿瘤WHO分类,有所更新:对于壶腹部腺癌而言,大部分壶腹腺癌是肠道型、胰胆型或混合型。壶腹部腺癌的定义包括三层含义:(1)这是一类发生在壶腹部、可以形成腺管样结构的上皮源性肿瘤。通常有肠型及胆胰型两种;(2)该类肿瘤可能起源于十二指肠黏膜上皮、胆总管上皮或是胰头部胰腺导管上皮;(3)壶腹部腺癌必须是发生在壶腹部中心,或环绕壶腹部,或完全占据壶腹部的肿瘤。.................................................................................壶腹部腺癌分型组织形态差异:肠型壶腹部腺癌的形态特点类似结肠腺癌,包括:(1)肿瘤组织呈管状、筛孔状分布,腺样结构排列紧密,间质纤维组织反应相对较少;(2)肿瘤细胞假复层排列;(3)细胞核拉长或卵圆形;(4)可见“脏型”坏死。部分腺癌由腺瘤恶变而来,预后较好。需要注意的是十二指肠原发腺癌很少见,且大部分都发生在壶腹部十二指肠乳头区。胆胰型壶腹部腺癌的形态特点类似胰腺导管腺癌或是肝外胆管细胞癌,包括:(1)肿瘤由不规则形态的导管(单层或分支)及丰富的纤维组织构成;(2)部分肿瘤细胞可以形成复杂的乳头状、微乳头状或小簇状结构;(3)肿瘤细胞异型性更大,核分裂像更多。壶腹部腺癌分型,常用的免疫组化标记物:肠型:MUC2+、CDX2+、CK20+胰胆型:MUC1+、CK7+、CDX2-................................................................................2019年,德国研究人员公布了一项对1999~2016年接受胰腺切除术的170例壶腹癌患者的回顾性分析结果,胰胆型占50%,肠道型占34.5%,混合型占7.6%。该研究的生存分析显示,胰胆亚型的5年总生存(OS)率显著低于肠道亚型,分别为27.5%和61%。手术切除后,可以考虑再次基于组织学进行辅助治疗,以减少复发的几率。指南推荐的辅助治疗方案包括:FOLFIRINOX,伴或不伴后续放化疗的改良FOLFIRINOX,以吉西他滨为基础的方案联合顺铂、卡培他滨或白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)。所有这些伴或不伴后续放化疗的方案可用于治疗胰胆型或混合型壶腹部癌;而肠道型的治疗可选择FOLFOLX、FOLFIRINOX或卡培他滨/奥沙利铂伴或不伴放化疗的方案。部分素材来源于:华夏病理网、NCCN指南
本期话题近期,本胰腺中心(广东省人民医院胰腺中心)完成1例腹腔镜下改良Appleby手术,即联合腹腔干切除的胰体尾癌切除术(distalpancreatectomywithenblocceliacaxisresection,DP-CAR)。本文将回顾性分享此病例,并介绍Appleby手术的相关知识。◆◆经典病例学习◆◆1 病史汇报主诉:背痛1月余。现病史:患者于1月前无明显诱因出现背痛,呈钝痛,持续性,无向远处放射。无明显加重缓解因素,伴恶心,无呕吐,无腹痛,腹胀,腹泻,无皮肤黏膜黄染。遂至湛江肿瘤医院就诊,行上腹部CT,提示:胰体尾部占位性病变,考虑为胰腺癌可能,于腹腔干及脾动脉,肠系膜上动脉起始部分界欠清,胰腺周围间隙及腹膜后多个增大淋巴结,转移待排。未予诊治。期间症状无明显改变。现为进一步诊治,来我院门诊就诊,门诊拟“胰腺癌”收入我科,近期自觉体重下降。既往史、个人史:乙肝,吸烟,喝酒。家族史:爷爷患“肝癌”,父亲患“肝癌”,母亲患“宫颈癌”。查体:无特殊。2 检查结果乙肝:+CA19-9 227.8U/ml3 影像资料腹腔干根部大于1cm未受累及。4 术前评估患者青年男性,一般情况好。影像学提示胰腺体尾部肿瘤局部侵犯腹腔干,肝总动脉,但仍有根治性切除机会。患者胰头无肿物累及,肠系膜上动脉和肝固有动脉完好,侧支循环形成,可行腹腔镜下改良Appleby手术。5 手术要点1、术中探查,见肿瘤位于左侧腹腔,与胃大弯,后腹膜关系紧密,未见腹腔种植转移及肝转移;2、游离胰头上缘,游离肝总动脉,向右可探查GDA完整,肝总动脉发起部被肿瘤包绕侵犯,予腔镜B超探查肝固有动脉血流正常,哈巴狗夹闭肝总动脉主干后再次B超探查发现肝固有动脉短暂血流减弱,1分钟后逐渐恢复至正常,考虑肠系膜上动脉,胃十二指肠动脉至肝固有动脉血运良好;继续往后游离寻找腹腔干动脉。3、沿SMA-PV轴打通胰腺后隧道,未见肿瘤侵犯SMV/SMA,离断胰腺,清扫腹主动脉前方神经丛;4、继续向上游离至腹腔干根部,腹腔干根部1cm范围内未见肿瘤侵犯,与术前CT所见相符,考虑肿瘤可行根治性切除,再次使用哈巴狗夹闭肝总动脉及腹腔干根部,b超探查见肝固有动脉血运可,遂结扎肝总动脉及腹腔干根部。5、清扫腹腔干动脉及肠系膜上动脉之间及其左侧270度神经组织。6 术后转归患者术后恢复良好,未出现胃溃疡、肝功能受损、腹泻等症状。◆◆改良Appleby术◆◆一、Appleby手术的历史1953年加拿大外科医师LyonH.Appleby等在给进展期胃癌的患者施行胃癌根治术时,为了更彻底的切除肿瘤和淋巴结清扫,特别是腹腔干周围淋巴结,而进一步施行了胰体尾联合腹腔干切除术,该手术术式由此得名。具体操作:于根部切断腹腔干,将胃连同胰腺体尾部、脾以及周围淋巴结一起整块切除。1976年Nimura等将Appleby手术首先用于胰体尾癌的扩大根治术,进行了彻底的后腹膜区域清扫。此后,许多医师学者完成了保留胃的改良式Appleby手术(即胰体尾癌根治术联合腹腔干切除术,distalpancreatectomywithenblocceliacresection,简称DP-CAR)。二、Appleby手术理论基础肝总动脉分出肝固有动脉和胃十二指肠动脉,当结扎肝总动脉后,在保证肠系膜上动脉的维持正常的血流的前提下,部分血流可通过胰十二指肠上、下动脉的血管弓经胃十二指肠动脉逆向进入肝固有动脉从而保证肝脏血流。而同时另一部分血流可经胃右动脉、胃网膜动脉对胃大小弯侧分别供血。腹腔干结扎后肝脏血供(侧支循环):肠系膜上动脉--胰十二指肠动脉弓--胃十二指肠动脉--肝固有动脉三、改良Appleby手术在胰体尾癌中的运用适应症:1)肿瘤局限于胰体尾部,未侵及胰头;2)未侵及肝固有动脉及肠系膜上动脉;3)腹腔干根部和肝总动脉与胃十二指肠动脉分叉处未见肿瘤浸润;4)术中试验性阻断肝总动脉,1-2分钟后明显触及肝固有动脉搏动。切断肝总动脉,足够的肝动脉血供。禁忌症:(1)肠系膜上动脉受癌浸润或全胰腺癌。(2)通常行胰体尾部及脾切除可达到根治性切除的胰腺癌。(3)合并高度肝硬化、动脉硬化及严重糖尿病。特异性术后并发症1、胃黏膜缺血伴溃疡,肝脏缺血导致肝功能受损,肝脓肿,胆囊缺血坏死等。2、腹腔丛神经清扫可导致顽固性腹泻。如何避免并发症:1)术前动脉血管造影及增强CT;2)术前肝总动脉栓塞;3)术中夹闭肝总动脉,观察肝固有动脉血清情况,术中B超;4)肝总动脉重建。四、研究进展1953年加拿大外科医师Appleby报道了联合腹腔干切除的胃癌根治术式,切除范围包括腹腔干、胃、远端胰腺及脾脏,保留从胃十二指肠动脉弓至肝固有动脉的血流。这使得胰腺外科医师认识到侵犯血管的胰体尾癌患者也可行手术切除。1976年Nimura等首次将联合腹腔干及肝总动脉切除的Appleby手术应用于胰腺体尾癌的扩大根治术中。1991年Hishinuma等为改善患者术后的营养吸收及生活质量,对Appleby手术进行了改进,保留了全胃,称为“改良Appleby手术”。学者总结文献显示,Appleby手术相关的死亡率及并发症发生率分别为0-2.1%和40.6-62%,主要并发症为胰漏和缺血性胃病,术后腹泻症状轻微。由于消化道完整,对比PD术较少出现严重腹泻。胰漏并非Appleby手术特异性并发症。Nordback等报道胰体尾癌患者非Appleby程序的手术切除率为10%,术后1年生存率8-9%。Hirano等报道Appleby手术后胰腺体尾癌患者1年和5年生存率高达71%和42%,我们学者报道为71%和42%。改良Appleby具有以下优势:1、R0切除率高,理论上可以完整切除血管周围神经节以及后腹膜组织;2、术中无消化道和血管重建,减少了吻合口水肿、漏、腹泻等发生;3、更好解决了顽固性腹痛或腰背痛,生活质量提高。Appleby手术尽管提高了胰体尾癌手术切除率,术后复发转移率仍较高。目前国内外指南均指出,对可能切除的胰腺癌患者,建议条件允许时先行新辅助化疗,以评估其肿瘤生物学行为,并提高R0切除率。新辅助化疗适应证主要是可能切除及部分局部进展期胰腺癌,方案多为FOLFIRINOX方案或吉西他滨-白蛋白结合型紫杉醇治疗方案。参考文献:略。
术者按:胰腺钩突部IPMN,大小约4cm,肿瘤位于复杂密集的血管网络之中,包括Helen干、IPDA、IPDV、GDA,以及胰腺上后静脉等。面对如此丰富的血管环绕,原计划实施保留十二指肠的胰头切除术,抽丝剥茧后发现可行肿瘤剜除术,避免了beger或者whipple这种损伤更大的手术方式,完美保留人体自然解剖结构。这种“小刀切腐,不伤正肉”的理念值得在胰腺良性肿瘤临床治疗中进一步推广。借助腹腔镜和机器人辅助的微创技术,广东省人民医院陈汝福教授团队已经常规开展了多个保器官、保功能的高难度精准手术,包括:(1)保留脾脏的胰体尾切除术:适用于胰体尾良性和低度恶性肿瘤,是目前胰腺外科机器人手术应用最多的术式之一,与传统腹腔镜手术相比,机器人手术系统可以更加精细地分离切断胰体尾和脾动静脉之间的细小分支,大大提升了保脾成功率,使病人获益;(2)胰腺肿瘤局部切除术:包括胰腺肿瘤剜除术等,适用于较小的胰腺良性和神经内分泌肿瘤等低度恶性肿瘤,达芬奇机器人胰腺局部切除术可以最大限度地保存了胰腺组织和功能,避免周围器官切除,保留正常的胆道、主胰管等正常通道,减少正常胰头、十二指肠的血供损伤,患者术后快速康复、远期疗效良好;(3)胰腺中段切除:适用于胰颈体良性和低度恶性肿瘤,只切除包括肿瘤在内的前后部分胰腺,机器人系统具备高清视野和高稳定性,能够精准分离切除段胰腺与周围脾动静脉等血管,保证手术高成功率;(4)保留十二指肠的胰头切除:适用于肿瘤直径小于5cm的胰头良性或低度恶性肿瘤的切除,可以保留十二指肠和胆管的正常生理功能。针对良性和低度恶性胰腺肿瘤,陈汝福教授带领团队进行充分的术前评估,采用个体化手术方案,利用机器人系统3D高清精准的优势,开展各项保留器官和功能的胰腺手术,已经累计300余例,不仅使患者术后得以快速安全的康复,更多远期生活质量获益。陈主任强调:“作为外科医生,我们一直致力于在最小创伤和最佳愈后效果之间帮助患者。目前,我们的胰腺中心团队的微创手术率超过95%,并掌握了所有的胰腺微创手术方式,可以根据患者的需求进行个体化选择,应用传统腹腔镜微创技术或者机器人手术。”他进一步表示:“医学和技术的不断发展最终惠及的是患者。我们将持续探索,以提供更高质量的技术为患者提供更好的服务。”陈汝福教授将继续领导团队,不断追求在胰腺癌诊疗方面的个体化精准诊疗,力争推动胰腺癌诊疗迈向新的高度。
最近,笔者留意到一条信息:2024年3月25日,PhanesTherapeutics宣布,美国FDA授予其PT886快速通道资格,用于治疗Claudin18.2阳性的转移性胰腺癌患者。此前,PT886已于2022年获得了FDA授予用于治疗胰腺癌的孤儿药资格,并于今年2月在中国获批开展临床试验。读者请留意几个关键词:美国FDA、转移性胰腺癌、Claudin18.2 。美国FDA 中国的刀,美国的药。美国医疗先进,更多体现在其极高效、极前沿的基础临床转化和大量的临床新药试验。美国FDA,是食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration)的简称,其职责之一便是负责新药上市前安全性、有效性进行严格评估。 能通过美国FDA认证,便意味着这个药可能“有点料”,这个药可能是解决某一个痛点的最新希望。转移性胰腺癌 无须赘论,癌中之王,高侵袭性、高致死率、低治愈率,无不闻之变色。转移性胰腺癌,可能就意味着极低生存期,中位总生存期不足1年。而这个消息提及,这个新药能不能在晚期转移性胰腺癌中有所突破?Claudin18.2 CLDN18.2是一种高度选择性的标记蛋白,其在正常组织中主要表达于分化的胃黏膜上皮细胞,但在组织癌变的情况下,CLDN18.2的表达也相应增加。尤其在胃癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胆囊癌等消化道肿瘤中,CLDN18.2的表达水平往往较高。正常胰腺组织并无CLDN18.2表达,而胰腺恶性转化时,CLDN18.2表达异常激活。CLDN18.2在正常组织中的表达严格局限于胃黏膜的紧密连接中,因此被掩盖于超分子复合体中并且多数无法被静脉注射进来的抗体所接触。但在细胞恶性转化后,细胞极性的改变使CLDN18.2的表位暴露于细胞表面从而能被抗体靶向。CLDN18.2在多种人类肿瘤中表达,是胃和胰腺癌的主要亚型,50%至70%的胰腺癌显示CLDN18.2显著表达。在胰腺腺癌的淋巴结转移瘤和肝脏远处转移瘤中也观察到CLDN18.2表达。 CLDN18.2靶向药在胃癌领域治疗突出。2016年ASCO公布了IIb期临床试验FAST,EOX(表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨)联合CLDN18.2靶向药可以延长不可手术局部进展/复发转移胃癌或胃食管交界腺癌GEJ中位总生存期近5个月。而ASCO2021公布的另一项II研究,一线晚期或转移性GC/GEJ的小队列研究中,中位无进展生存期为13.7个月,客观缓解率为63.2%,疾病控制率89.5%。 他山之石,可以攻玉。CLDN18.2靶向药在胰腺癌中表现如何,各大药厂争先下场。CLDN18.2是胰腺癌的潜力新星靶点在过去几年中,已经涌现了共139款与CLDN18.2靶点相关的研究药物,其中95款具有中国企业的身影,这显示出中国企业在该领域的积极布局。这些药物的种类多样,包括单克隆抗体、双克隆抗体、抗体药物复合物(ADC)以及CAR-T细胞疗法,覆盖了广泛的治疗策略。这些研究药物的涌现表明,CLDN18.2靶点具有极高的研究和开发价值。不论其组织学分级如何,原发性胰腺癌患者中CLDN18.2的阳性表达率高达94.6%。通过对胰腺癌体外模型中的研究发现,zolbetuximab能够上调胰腺癌细胞中CLDN18.2的表达水平,并增强zolbetuximab诱导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。对于难以治疗的GEM(gemcitabine)抗药性胰腺癌类型,zolbetuximab能够减缓肿瘤生长并降低转移率,从而延长患者的生存时间。 CLDN18.2在晚期GC/GEJ中优异的临床数据(见上述)将大大促成CLDN18.2靶标药物在胰腺癌赛道的开发热潮。大量新药涌现,体现了市场对这个新靶点充满了信心。冬天已过,春天还会远吗?CLDN18.2或为胰腺癌患者点亮新的希望ASCO2022,公布了一项评估Zolbetuximab(IMAB362)联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨(Nab-P+GEM)一线治疗CLDN18.2阳性转移性胰腺腺癌受试者的有效性和安全性的Ⅱ期、开放性、随机研究,入组患者将随机给予Zolbetuximab联合Nab-P+GEM治疗或Nab-P+GEM治疗,主要研究终点为患者的总生存及安全性、耐受性(登记号CTR20220914/NCT03816163)。期待项目的最终结果,能为晚期胰腺癌患者带来新的希望。国内学者北京大学肿瘤医院沈琳教授最近在JHO发表了Claudin18.2CART成功治疗2例胰腺癌患者的文章。文中报道了两例转移性胰腺癌患者在标准治疗失败后给予Claudin18.2CART治疗。在病例1中,CLDN18.2表达2+,70%,2.5E8细胞在淋巴细胞清除后输注。发生1级细胞因子释放综合征(CRS),后经托珠单抗控制。根据RECISTv1.1达到部分缓解(PR),肺转移灶缩小。CD8+T细胞和Treg细胞升高,CD4+T细胞和B细胞下降。病例2,CIDN18.2的IHC结果为3+,60%。随后给予2.5E8CLDN18.2CART细胞。患者经历2级CRS,使用托珠单抗进行控制。靶病变肺转移进一步达到完全缓解。外周血CD8+T细胞和Treg细胞也有类似的升高。同时观察到IL-8升高,TGF-β1下降。曙光未见,双抗跟进,剑指胰癌文首提及,美国FDA批准PT886用于治疗Claudin18.2阳性的转移性胰腺癌患者。PT886是一种双靶药,同时靶向CLDN18.2和CD47,可通过巨噬细胞的吞噬作用(ADCP活性)和自然杀伤细胞的细胞毒作用(ADCC活性)直接杀伤肿瘤细胞,并可通过同时靶向肿瘤细胞表面表达的claudin18.2和CD47,扩大肿瘤杀伤范围。此外,PT886有望通过引导肿瘤细胞进入吞噬性抗原呈递细胞(APCs),诱导肿瘤新抗原的呈递,并通过识别肿瘤新抗原,间接激活T细胞对claudin18.2表达肿瘤细胞的杀伤,从而刺激适应性免疫系统。国内康方生物,AK132注射液(CLDN18.2/CD47注射液)治疗晚期恶性实体瘤的临床试验近期也获批。CD47,是“不要吃我”的信号分子,帮忙癌细胞逃避免疫系统的攻击。在胰腺癌异种移植模型和非人灵长类动物模型的表现良好的安全性和有效性。在既往的文献解读中有发现,90%胰腺癌中高表达的KRAS信号与CD47紧密相关。因此,在胰腺癌中,CLDN18.2/CD47双靶颇受关注。此外,信达生物则正在开展一项评估IBI389(CD3和Claudin18.2双特异性抗体)单药或联合治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib期研究。不远的未来,CLDN18.2一定会带给我们不小的惊喜。
病历:患者为74岁,男性,右上腹疼痛1天余,呈持性胀痛,无恶心、呕吐,无发热、畏寒、黄疸,无腹泻、黑便,小便正常;门诊彩超示:胆囊内泥沙样结石。有高血压及脑梗死病史多年、长期服用复方利血平片及复方丹参片。胰腺肿瘤五项:未见明显异常。入院后行MRI检查发现胰尾部异常信号:T2WI、T2WI-FS及DWI信号同脾脏实质,T2WI-FS信号未见明显改变,T1WI-双回波序列信号明显减低。遂行上腹部CT平扫+增强+三维重建检查如下:CT所见胰尾部等密度结节,边界不清,增强扫描富血供改变,边界清楚,各期近似脾脏实质强化程度,且高于胰腺实质。术中所见:胰尾近脾门处触及约2cmx2cm大小质硬包块,未浸润出胰腺腺体外,左侧与脾门处无浸润。病理结果:胰腺内副脾结节。胰腺内异位副脾副脾是脾脏最常见的先天发育变异,发生率约10%-30%,由胚胎第5周时位于胃背系膜中的胚芽融合失败所致,位于正常脾脏之外,脾门区最常见,其次为胰尾部,也可发生于腹腔其他部位。胰腺异位副脾(Intrapancreaticaccessoryspleen,IPAS)临床罕见,属于良性病变,一般无临床症状,常因体检或其他疾病就诊时偶然发现。影像学特点部位:多位于胰尾部距尖端3cm内,背侧生长为主。大小和形态:通常较小,单发,一般在1-3cm,多呈圆形、类圆形,边界清楚。密度/信号:一般与主脾脏密度/信号一致,略高于胰腺实质。增强特点:增强扫描IPAS的各期强化方式与主脾脏基本一致,是诊断IPAS的重要依据,相关文献报道绝大部分IPAS在增强扫描各期强化程度均高于临近正常胰腺组织。鉴别诊断IPAS虽然具有一定的影像学特点,但仍需与来源于胰腺的部分实性肿瘤相鉴别。胰腺实性假乳头状瘤:发好于青年女性,20-30岁多见,有「女儿留」之称,多见于胰头及胰尾部,一般体积较大,密度常不均匀,具有完整的包膜,内部常可见囊变、坏死或出血及钙化,增强扫描实性部分呈渐进性强化,强化程度略低于正常胰腺组织,包膜强化明显,囊性部分无强化。胰腺神经内分泌肿瘤:分为功能性及无功能性,功能性者一般体积减小,密度均匀,肿瘤为富血供肿瘤,增强扫描动脉期显著强化,该类患者常分泌相关激素而出现相应的临床症状;无功能者,病灶常较大,易发生囊变坏死,增强扫描实性部分明显强化。胰腺癌:胰腺常见的恶性肿瘤,好发于胰头部,为乏血供肿瘤,增强扫描呈延迟性强化,常伴有胆总管及胰管扩张,显示「双管征」,实验室检查CA19-99常升高。小结IPAS属于先天变异,系良性病变,当影像检查发现胰尾部圆形、类圆形较小结节,边界清楚,密度/信号及强化模式与主脾脏一致时,结合患者无明显临床症状及实验室检查,应考虑到IPAS可能,临床一般以随访复查为主要诊疗手段,无需手术,因此术前正确合理的诊断可帮助患者避免不必要的手术治疗。转载:丁香园影像时间
摘要胰腺癌治疗手段目前仍是以手术为主的综合治疗,但肿瘤识别与切缘界定、淋巴结可视化、微转移癌的识别与肿瘤分期及组织灌注的评估等依然存在诸多困难。近年,吲哚菁绿荧光显像技术在临床的应用日新月异,在胰腺外科中肿瘤定位、淋巴结显影、胆道识别等方面显示出此技术的巨大优势。该文主要对吲哚菁绿荧光显像技术在胰腺外科中的应用作一论述。关键词胰腺肿瘤;吲哚菁绿;荧光影像 胰腺癌是人类恶性程度最高的实体肿瘤之一,发病率逐年上升,死亡率处于恶性肿瘤第5位[1],到2030年预计将成为全球第二大癌症死亡原因。外科手术是目前唯一可能治愈胰腺癌的手段,文献报道[2]行R0和R1切除的病人术后中位生存时间分别为39.5个月和23.7个月,5年生存率分别为40%和20%,提示胰腺癌切缘对病人长期预后有直接影响。由于往往达不到R0切除,目前根治性手术的存活率仅约15%。荧光显像技术应运而生,在实现肿瘤显像、重要结构可视化及组织灌注状况评估等方面优势显著[3]。胰腺癌的肿瘤血管生成过程中会形成有缺陷的毛细血管,吲哚菁绿(ICG)可从这种新生的脉管系统渗出,因特异性的分子大小、电荷和极性,ICG可存留在肿瘤中,在近红外成像中识别出肿瘤病灶,实时评估肿瘤边界,提高根治切除率。荧光成像包含靶器官、探针及成像系统3个基本元件。术前或术中通过静脉或者局部注射荧光探针,经过生物代谢到达靶器官,或与其相应的靶点结合。术中使用具有特定波长的激发光照射手术部位,产生另一波段的荧光信号,成像系统捕获后,即可实现肿瘤的显影。ICG是一种既亲水又亲脂的双亲性分子,在体内的半衰期约为3min,当其水溶液被注入血循环系统后,能够和血液中的白蛋白、脂蛋白等成分结合,选择并高效地被肝细胞摄取,进入胆道的ICG会与胆汁成分结合,并完全排泄出体外,不参与肠肝循环。因此,ICG可用于肝肿瘤定位、胆道显影、血管造影,黏膜下局部注射可经淋巴循环途径应用于淋巴管显影。ICG亦可用于其他胰腺疾病的诊断。当ICG灌注时,富血供的胰腺肿瘤组织显示出较强的荧光信号,反之贫血供组织则缺少荧光信号。从而可根据血管密度(少、多、几乎无血管),对临床上常见的胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(ICG信号强)、胰腺囊性肿瘤(ICG信号较弱)进行鉴别,丰富了对胰腺病变的检查技术手段,并帮助胰腺外科医生实时辨别胰腺病变范围。相比于传统ICG灌注技术(术中外周静脉注射少量ICG),“二区ICG信号”技术(术前1~3d通过静脉注射高剂量ICG)可有效地提供有价值的肿瘤识别与边界评估[3]。结合临床实践,笔者分类论述ICG导航下肿瘤识别与切缘界定、淋巴结可视化、微转移癌的识别与肿瘤分期及组织灌注的评估等最新进展和热点问题,期待开展相关研究获得临床循证医学证据、规范手术治疗,从而成为提高胰腺疾病诊断与治疗效果的突破口。一、ICG荧光显像在保留十二指肠的胰头切除术中的应用保留十二指肠的胰头切除术(Beger手术),主要用于治疗胰头良性或低度恶性肿瘤、胰头部胰管结石及慢性肿块型胰腺炎,手术安全、可行,具有保留消化道完整性的优势,但术中胆管损伤并不少见。胆管损伤会造成胆漏、胆管狭窄及感染等不良后果,严重影响术后恢复,造成再次手术甚至反复手术的严重后果,严重者还可引起死亡。国内有学者利用术中ICG荧光显像引导腹腔镜胆囊切除术(LC)显影肝外胆道来避免胆道误损伤。胆总管在胰腺的走行分为胰腺背侧型和胰腺内型,胰腺背侧型胆总管在术中通过仔细辨认即可确定,胰腺内型需要在术中通过胃十二指肠动脉后方及门静脉右侧寻找上游胆管,再自上而下解剖胆总管全程。笔者借鉴ICG荧光显像在LC中的成功经验,不管开腹还是腹腔镜下行Beger手术,术中外周静脉注射ICG1.25mg(2.5mg/mL),通过ICG分子荧光侦测仪器,10min即可清楚显影胆总管胰腺段,30min具有最大对比度,能有效避免医源性胆管损伤,同时尽可能多切除胆总管胰腺段的组织,最大幅度降低术后胰瘘的发生率[3]。二、ICG荧光显像在胰腺肿瘤识别与切缘界定中的应用肿瘤的完整切除是实现根治性手术的关键。术前常用的影像学检查如CT等不能在术中提供实时影像,不便于术者对肿瘤位置及范围的判断,ICG荧光成像在肝肿瘤识别的应用显示其具备肿瘤可视化的作用。Hutteman等[4]对8例可疑胰腺癌病人施行胰十二指肠切除术(Whipple术),术中静脉输入ICG,5mg组与10mg组的肿瘤/胰腺荧光比值分别为0.89±0.25与1.22±0.39,提示ICG荧光影像并不能提供有效的肿瘤分界。笔者曾于术前半小时静脉注射5mgICG进行荧光显像,3例胰腺癌病人均未表现出肿瘤与胰腺组织的荧光强度差异。考虑到低剂量ICG产生的胰腺肿瘤的高渗透及增强效应并不显著,Newton等[5]开展了一项前瞻性临床试验,评估ICG荧光显像对胰腺肿瘤、切缘界定的有效性。20例胰腺癌病人行Whipple术,术前24h予以2.5~5mg/kg高剂量ICG注射,荧光成像发现8例非浸润性肿瘤中3例有荧光显影,13例侵袭性肿瘤中12例有荧光显影。在胰腺导管腺癌病人中,91.7%有荧光效果,肿瘤背景比为4.62±2.95,13例侵袭性肿瘤中12例手术切缘荧光与最终病理一致,胰颈边缘荧光阳性预测概率为83.3%,阴性预测概率为100%。由此可见,尽管ICG荧光显像在胰腺癌手术中的应用尚不广泛,但目前研究显示ICG技术对于术中识别胰腺肿瘤及进行切缘界定可能具有较好的应用前景。三、淋巴结可视化胰腺癌的侵袭性高,常侵犯血管、神经等胰腺外组织,淋巴结转移是胰腺癌预后不良的一个重要标志[6]。对淋巴结转移识别或区域内淋巴结彻底清扫,可能达到改善预后、提高生存率的目标。Hirono等[7]通过ICG荧光显像分析Whipple术中胰头的淋巴管引流路径,对20例行Whipple术的病人,术中将ICG注射至胰腺钩突前壁或后壁,在ICG荧光影像实时引导下观察术区淋巴液流动,包括肠系膜上动脉左侧及主动脉区域,确定了7条主要淋巴引流途径,用以明确Whipple术淋巴结清扫范围。Matsuki等[8]利用ICG观察到胰腺的淋巴流动,显示ICG在Whipple术中区域淋巴结清扫的价值。此外,Tummers等[9]通过荧光探针剂量递增的前瞻性研究评估在胰腺癌手术后病人中利用西妥昔单抗-IRDye800荧光成像实现了肿瘤周围淋巴结可视化。结果显示低剂量(50mg)组检测转移性淋巴结的效果更好,特异度可达78%。更重要的是,能检出肿瘤的隐匿性病灶(直径<5mm),灵敏度为88%(15/17个淋巴结)。显示靶向荧光试剂结合荧光成像检测淋巴结转移的巨大潜力。四、组织灌注的评估吻合口的组织愈合通常由无张力的吻合口对位与吻合处的血液循环良好共同决定,胰腺癌术后往往由于吻合口愈合不佳容易发生胰瘘等并发症。目前国内外对减少胰瘘所采用的胰肠吻合方法尚无统一意见,但合适的吻合方式、较高的吻合质量是减少胰瘘的关键。其中保证吻合口的良好血运是预防胰瘘的有效方式[10]。通过术中对胰腺组织的灌注评估,及时发现缺血组织,可有效保证吻合口组织的血液循环。Subar等[11]报道1例病人于腹腔镜胰十二指肠切除术(Laparoscopicpancreaticoduodenectomy,LPD)中应用ICG荧光影像技术,胰肠吻合术前予以静脉注射ICG,荧光影像下发现胰腺边缘存在缺血部分,进一步切除后完成吻合,术后病人未出现胰瘘。Rho等[12]报道ICG荧光影像技术具有评估残余胰腺灌注的能力。注射ICG后荧光影像下观察到前壁缺血部分,未进一步处理,术后发生胰瘘。Cai等[13]报道24例胰腺癌病人行LPD,术中应用ICG,仅3例出现胆漏,胰瘘11例(45.8%),但仅1例(4.2%)出现B级胰瘘,无C级胰瘘,无围手术期死亡。由于目前尚无有效的组织灌注评价工具,因此ICG对胰腺手术中吻合口血流灌注评估的作用优势明显。五、转移癌识别与肿瘤分期根治性手术后常出现短期内复发,导致生存率不高,可能是这部分病人手术时已存在远处的微转移,因此,评估胰腺癌的转移在胰腺癌的治疗中非常重要。Yokoyama等[14]评估了ICG荧光显像对识别胰腺癌肝微转移的有效性。对49例术前检查未发现肝脏微转移灶的胰腺癌病人,采用术前静脉注射ICG,术中使用近红外成像系统观察肝脏异常荧光病灶,在13例病人的肝脏内观察到最大直径至少1.5mm的异常荧光信号,但肉眼却未见明显肿瘤病灶,其中8例(16%)组织病理学检查证实为肝脏微转移灶。术后6个月内随访结果显示,病理证实肝微转移癌的8例病人中7例有明显肝转移肿瘤(88%),另外41例中仅4例有明显肝转移瘤(10%),差异有统计学意义(P<0.05),5例有荧光显示但未经组织病理学证实的病人中3例肝转移。相关研究进一步证实ICG对发现胰腺癌手术中肝脏微转移的作用[15]。由于ICG对于微转移癌的识别作用,也可将其用于胰腺肿瘤分期的评估,指导临床治疗。Handgraaf等[16]一项腹腔镜近红外影像技术的前瞻性研究,通过术前ICG静脉注射,利用肉眼观察、术中超声及荧光腹腔镜检查转移肿瘤的方法,共发现7例可疑病灶,3例经组织学病理确诊为转移病灶,术中荧光发现2例肝转移(67%)。Yokoyama等[17]报道,术前检查未发现肝转移的133例胰腺癌中,术中发现肝脏微转移20例(15%),免疫组化进一步证实这20例病人的转移灶组织均表达癌胚抗原(CEA)。由此可见,以ICG为探针代表的荧光显像可以在胰腺术中有效发现肝脏微转移灶。六、ICG靶向药物的应用虽然ICG在荧光成像中应用广泛,尤其在肝肿瘤、结直肠癌肝转移中显影明显,但胰腺癌摄取ICG的能力较弱,开发肿瘤特异性靶点及ICG结合的改良ICG试剂,有望提高胰腺癌的术中识别效果。Qi等[18]将透明质酸衍生纳米颗粒与ICG结合形成NanoICG用于术中胰腺癌的近红外荧光检测。在注射NanoICG的原位胰腺导管腺癌模型中,观察到荧光在胰腺内显著积聚,与胰腺非病变部分相比,表现出荧光增强。原因在于NanoICG对正常胰腺上皮细胞无细胞毒性,没有诱导趋化或吞噬作用。与注射ICG相比,荧光显微镜显示NanoICG在胰腺病变、脾转移中的荧光强度更高。Juhl等[19]将尿激酶纤溶酶原激活剂受体与荧光团ICG(ICG-Glu-Glu-AE105)结合的肽进行荧光成像,验证了其在原位人类异种移植物胰腺癌模型中识别原发肿瘤与转移的有效性。此外其他尚在研究中的靶向荧光药物均表现出对胰腺肿瘤识别的特异性与敏感性,可进一步指导手术切除[20-22]。Park等[23]报道荧光标记的胰岛素样生长因子1受体抗体,可以显示胰腺癌细胞膜上的荧光灶,实现术中胰腺肿瘤的定位。Neesse通过荧光成像方法,实现了花青染料(Cy5.5)标记的紧密连接蛋白4阳性小鼠胰腺肿瘤病灶的无创可视化,开创了一种新型的早期诊断模式[24]。近来报道一种新型荧光标记的抗CEA抗体[25],术中发现其特异性地聚集在表达CEA的原发及继发性肿瘤,这对于术中检测原发性胰腺癌和转移瘤是大有裨益的。未来将ICG靶向药物或其他靶向荧光药物临床转化将为荧光显像在胰腺外科的应用带来巨大优势。七、总结与展望近年,使用ICG在胰腺癌治疗中的探索正在逐步增多。ICG在胰腺肿瘤定位诊断、微转移灶识别、胰周淋巴结显影、组织灌注评估等方面发挥了巨大的优势。荧光显像作为胰腺癌术中检测的新型、精确的方法,可以使病变组织完整显影从而得到彻底切除,有助于提升手术根治性和减少术后并发症。同时,ICG能够清楚显示病灶周围淋巴结及肝转移病灶,为Whipple术提供一种新的评估方法,在一定程度上有助于胰腺癌术中诊断及治疗。ICG在肿瘤分期中也有一定意义,避免了不必要的手术治疗。但ICG作为一种非靶向型近红外试剂,胰腺恶性肿瘤对ICG的摄取相当有限,限制了其在胰腺肿瘤手术中的进一步应用。目前能够使用的荧光探针非常有限,且缺乏胰腺癌特异性,但随着众多学者对基于ICG标记的探针改良和新型探针的研发,这些探针对于胰腺癌早期诊断、术中定位更具有特异性,有助于进一步提升荧光显像技术在胰腺癌治疗中的应用,但进入临床推广还需要更多更高级别循证医学证据。随着荧光显像技术的不断发展,其在胰腺癌的诊断与治疗中会展现出更广阔的前景,并对胰腺癌手术的根治效果与预后产生更加积极的影响。以外科为主导的胰腺癌综合治疗模式也将迎来重大发展和变革。目前多学科讨论主要依据参与者的临床经验以及有限的循证医学证据,在当前阶段有利于制订个体化的治疗目标、判断手术的最佳时机、明确术后辅助治疗的方案等。笔者提倡积极开展ICG荧光显像技术在Whipple术中应用的相关临床研究,制订相应临床诊断与治疗的专家共识,坚持探索性和规范化并举,在证据积累过程中不断提高规范化共识的级别和水平,从而更快完善胰腺癌综合治疗体系。参考文献略朱倩,杨智勇,袁玉峰.吲哚菁绿荧光显像技术在胰腺外科的应用[J].腹部外科,2021,34(4):257-260,270.DOI:10.3969/j.issn.1003-5591.2021.04.002.
胰腺淋巴瘤是罕见的非上皮起源的实性肿瘤,可分为原发性及继发性。相对于胰腺癌,胰腺淋巴瘤预后良好,5年生存率约45%,对化疗敏感,通常不需要手术切除,但是常常因为误诊为胰腺癌而行手术切除,术前正确诊断具有重要价值。本文介绍胰腺淋巴瘤的影像表现。临床胰腺淋巴瘤常发生于50-60岁,男性稍好发。临床症状无特异性,最常见临床表现包括腹痛、腹部肿块及体重减轻,其他包括黄疸、恶性呕吐、腹泻、胰腺炎及肠梗阻表现,仅2%患者表现为典型的发热、盗汗等症状。CA199常在正常范围内。原发性淋巴瘤罕见,约占胰腺肿瘤的0.5%,最常见病理类型为弥漫大B型。诊断胰腺原发性淋巴瘤标准如下:1、无浅表淋巴结肿大;2、无纵隔淋巴结肿大;3、白细胞计数正常;4、胰腺肿块,而胰腺周围肿大淋巴结仅局限于胰周;5、无肝或脾脏受累。若多个部位淋巴结受累或其他组织器官受累则为继发性胰腺淋巴瘤,继发性淋巴瘤相对多见,约占NHL的30%,主要病理类型为B细胞来源的NHL。影像表现原发性与继发性胰腺淋巴瘤影像学表现类似,包括局灶肿块型及弥漫型。局灶肿块型:(1)多位于胰腺头部,体积较大。(2)边界通常清晰,少数边界不清,易误诊为胰腺癌。(3)CT上为等、稍低密度,密度一般均匀,坏死囊变少见。(4)MRI上表现为T1WI均匀低信号,T2WI低或高信号,信号均匀,DWI呈高信号,ADC值明显减低。(5)乏血供,增强后呈均匀性轻中度强化,且持续性强化,强化程度低于胰腺实质的强化。(6)包绕血管但不侵犯血管造成血管壁不光整及管腔狭窄。(7)一般无胰管扩张,很少造成胰腺实质的萎缩。(8)可有肾静脉平面以下的淋巴结肿大。CASE1CASE2CASE3CASE4CASE5弥漫型:(1)常表现为胰腺体积弥漫性肿大,可取代正常胰腺实质,周围无包膜显示,这种表现可类似于急性胰腺炎,但是胰腺周围渗出通常较少,且缺少胰周液体积聚及脂肪坏死。(2)病灶信号通常均匀,增强后呈轻中度强化。(3)可伴有胰腺周围及腹膜后淋巴结肿大。CASE6CASE7转载:丁香园影像时间作者:天涯陌路
本文转发微信公众号:小学毕业生诚以为颇有参考价值,谨以分享~作为患者及家属我们应该如何做?时常在思考,从岳母康复的案例中,自己站在患者及家属的角度能总结并分享哪些经验,试着列举一下:岳母的非典型黄疸是什么样的?黄疸是消化腺癌一个共同的特征,在岳母的案例中,她的黄疸非常不典型。(小编注:准确说应该是胰头癌表现为无痛性、进行性的梗阻性黄疸)她并没有出现明显皮肤的发黄或眼底发黄,而是双眼眼白局部的琥珀色斑块,这个斑块呈琥珀色,在光线下还有些透明感。2022年确诊前的两个月,她在我们家小住时我就观察她表情痛苦,面色苍白,同时双眼均出现了此类斑块(术后斑块消失,因此推断与癌症有关)。现在回想因为是胰体尾部的导管腺癌,不像胰头部位癌症对胆管的阻塞那么明显。因此如果家里老人出现了此类黄疸需要警惕,早期胰腺癌非常隐匿,如果能早诊断,对于预后会有很大的帮助。积极科学的治疗及全程管理永远是肿瘤治疗的根本i.不要拖延,争取手术机会:对于实体肿瘤而言,能够进行外科手术进行根治切除及淋巴结清扫永远是最重要的,这会给后续的系统治疗争取时间。因此行动要迅速,早确诊,早治疗,没有手术机会也可以通过化疗降期再进行手术治疗。外科手术一定要尽量选择经验丰富的三甲大医院的重点科室进行,丰富经验的外科专家是后续一切治疗的保障。ii.基因检测及精准治疗的必要性:岳母是不幸中的万幸,可以发现驱动基因。可以有对症治疗的靶向药物,同时也再次印证肿瘤治疗已经跨入了精准治疗的时代。对于一部分病人来说,从分子生物学角度进行靶向治疗可以收到很好的疗效。无独有偶,我的小学同学岳母罹患尿路上皮癌,通过参加FGFR抑制剂的临床研究也取得了很好的疗效,术后3年,研究入组1年多仍有很好的生活质量。iii.不良反应的管理:很多病人及家属谈癌色变,谈放化疗色变,其实对于大多数实体肿瘤来说放化疗仍然是最好的手段。同时对于放化疗的副作用管理是一项非常重要的工作。有时候放化疗以及维持治疗需要持续一段时间才能看到效果,这个时候家属需要鼓励病人尽量按医嘱坚持。出现不良反应,第一时间不是停药而是尽快去医院处理。很多病人因为无法忍受可以控制的不良反应而自行中断治疗,从而导致疗效打折扣也很可惜。iv.靶向治疗的维持治疗:几乎所有的临床研究都提示,持续的维持治疗可以为患者带来更多的生存获益,尽管有时也意味着长期毒性和副作用的累积。但肿瘤治疗是一场艰苦的持久战,从踏入战场的那一刻就需要有充分的思想准备和积极的心态。v.相信科学,保持希望:近年来,肿瘤的新药和疗法众多,美国的NCCN指南在不同瘤种的治疗路径上基本可以做到每年一次更新,甚至多次更新。目前国内外开展的临床研究众多,临床专家也会根据病人的病理和基因分型将病人更好地纳入合适的临床研究。对于某些实体肿瘤来说,就算复发也并不意味着难治,有些肿瘤2线,3线治疗也会收到很好的疗效。对于胰腺癌来说,双抗疗法、肿瘤疫苗、ADC治疗等临床研究也正在如火如荼地开展,部分患者仍能从中获益,因此不要放弃希望。现在网络及人工智能语言模型发展迅速,作为非专业的患者及家属也能更快更好地了解相关信息。
壶腹部腺癌占所有胃肠道恶性肿瘤的0.2%,2022年3月NCCN发布了壶腹部腺癌诊疗指南[1,2]。指南委员会负责人之一、西雅图癌症护理联盟胃肠肿瘤临床部主任E.GabrielaChiorean对该指南进行了解读。医生制定的壶腹部腺癌治疗策略取决于患者的疾病是胰胆型、肠型还是混合型。NCCN希望这部指南能够帮助医生制定治疗决策,并对最佳局部治疗进行分类。Vater区的壶腹,或简称“壶腹”,是肠、胰管和胆道上皮的交叉部位南[3],其由包括壶腹周围胰腺组织在内的壶腹狭窄区域的4个部分组成。胆管通过这个区域进入小肠,胆汁从肝脏流入小肠,帮助消化我们所吃的食物。壶腹部基本上是胆管肠壁的结合体,解剖结构非常复杂。大部分壶腹腺癌是肠道型或胰胆型。2019年,德国研究人员公布了一项对1999~2016年接受胰腺切除术的170例壶腹癌患者的回顾性分析结果,胰胆型占50%,肠道型占34.5%,混合型占7.6%南[4]。该研究的生存分析显示,胰胆亚型的5年总生存(OS)率显著低于肠道亚型,分别为27.5%和61%(P<0.001)。胰胆型患者的平均总生存期为52.5个月,肠型患者为115个月,混合型患者为94.7个月(P<0.001)[4]。医生通常使用胰腺癌治疗方案来治疗壶腹腺癌患者。然而,所有类型胰腺癌的5年生存率仅为11%,而壶腹腺癌的5年生存率为30%~67%。标准治疗方案目前局限性壶腹腺癌的标准治疗方案是胰十二指肠切除术,也称为Whipple术,即外科医生切除胰头、部分十二指肠、总胆管和胆囊。该手术是胰腺癌患者的常见治疗方法。然而,据估计,大约50%的壶腹部癌患者可以接受手术治疗,相比之下,只有不到10%的胰腺癌患者可以接受手术治疗。新辅助治疗是局部壶腹部腺癌患者的一种选择,但指南指出,支持这种治疗的证据有限,大多数患者直接进行手术。手术切除后,可以考虑再次基于组织学进行辅助治疗,以减少复发的几率。指南推荐的辅助治疗方案包括:FOLFIRINOX,伴或不伴后续放化疗的改良FOLFIRINOX,以吉西他滨为基础的方案联合顺铂、卡培他滨或白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)。所有这些伴或不伴后续放化疗的方案可用于治疗胰胆型或混合型壶腹部癌;而肠道型的治疗可选择FOLFOLX、FOLFIRINOX或卡培他滨/奥沙利铂伴或不伴放化疗的方案。 辅助治疗方面,指南特别引用了Ⅲ期ESPAC-3临床试验(NCT00058201),来支持术后应用吉西他滨或5-氟尿嘧啶(5-FU)。在该试验中,研究人员平均分配143例患者接受亚叶酸20mg/㎡+氟尿嘧啶425mg/㎡,第1~5天,28天为一个周期;141例患者接受吉西他滨1000mg/㎡治疗,每4周为一个周期,第1~3周每周一次,共6个月;140患者进行观察[5]。符合条件的患者已完成肉眼(R0或R1)可见的胰头非胰管壶腹周围腺癌的手术切除,无恶性腹水、腹膜转移,或扩散至肝或其他远端腹部或腹外器官的证据。中位随访2年以上,观察组中位OS为35.2个月(95%CI:27.2~43.0),化疗组中位OS为43.1个月(95%CI:27.2~43.0)(HR 0.86,95%CI:0.66~1.11,P=0.25)。壶腹癌胰胆型组的中位OS为56.0个月(95%CI:36.0~不可估计),而肠型组的中位OS为43.1个月(95%CI:25.5~58.4)(P=0.28)。疾病复发的管理一项研究显示,术后3年的复发率为89.6%[6]。二线治疗选择取决于亚型和前期使用的方案。例如,指南建议,对于一线接受了吉西他滨为基础的治疗方案的胰胆亚型或混合型壶腹癌患者,二线可选择5-FU加亚叶酸钙和脂质体伊立替康、FOLFIRI、FOLFOX、改良的FOLFIRINOX、奥沙利铂+5-FU和亚叶酸钙、卡培他滨/奥沙利铂、卡培他滨单药,或者5-FU加亚叶酸钙。Chiorean指出,如果治疗肠道亚型壶腹癌,其初始治疗为化疗,比如FOLFOX,那么二线时就使用FOLFIRI方案,类似于结肠癌的治疗;如果治疗胰腺或胆管亚型壶腹癌,则一线采用以吉西他滨为基础的化疗方案,二线采用氟嘧啶方案。因此,不同的亚型,一线和二线的治疗方案有所差异。我们使用的是非常常见的治疗方案,这也是用于结直肠癌、胰腺癌或胆道肿瘤的治疗方案。大多数情况下,指南被归类为2A,这意味着NCCN认为给出的治疗是恰当的。但建议是基于“较低水平的证据”。Chiorean指出,目前还没有专门针对壶腹癌的临床试验,这些指南可以提高人们对这种恶性肿瘤的兴趣和关注。有了指导方针,研究人员肯定会开展针对某些不固定癌症包括不同分子亚型的癌症的新一代临床试验。这些指南将有助于推动基于壶腹癌亚型的新的临床试验,这样我们就有了更统一的研究和更统一的结果。