田秦杰医生的科普号

月经是女性的生命健康信号！异常子宫出血（AUB）不仅会对女性的身心健康产生不良的影响、影响女性的生殖健康与生活质量，而且可能是机体异常的重要信号，需要明确出血的原因，其中排卵障碍所导致的异常子宫出血（AUB-O）最为常见，大多数患者经过药物治疗会取得满意的效果。快速止血、维持规律月经和减少复发是AUB患者的主要诉求。而临床工作繁杂，快速发现病因、明确诊断，提供规范化、个性化、安全、有效、经济、一举多得的治疗方案，是临床的需要与目标。本路径以2018年中国AUB-O诊治指南为指导，结合患者需求，就临床医生关注的病史采集、体格检查、辅助检查、急慢性AUB-O的治疗等常见问题进行重点阐述，制定了AUB-O标准化诊疗模式和治疗流程，从而更好地规范医疗行为，贯彻AUB-O指南指导临床实践，提高患者的生活质量。“月经该来不来（闭经或月经稀发、不规律）、该走不走（出血时间长、量多）”就是该就诊的时候了！每一个女性都要了解自己的月经情况，做自己身体的主人，把健康中国行 “每个人是自己健康第一负责人”的理念落实到实处。男人应该关爱你的妻子、女友，家庭应该关爱自己的女儿、母亲，所有这一切请从关心女性的月经开始！我们广大医务人员也应该重视AUB-O，宣传普及科学的健康知识，宣扬健康理念，倡导健康生活，全民健康助力全面小康！

月经过多指月经失血过多，常伴有出血时间过长，严重影响患者的身心健康和生活质量。根据2018年国际妇产科联盟的最新定义，将患者的主观感觉作为月经过多诊断的标准，即妇女本人感觉出血量多，即可诊断。同时推荐NICE（英国国家健康和最佳临床研究所）指南中的月经过多标准，即女性月经失血量过多，以致影响她的身体健康、情感生活、社会活动和物质生活等方面的生活质量即可诊断为月经过多，月经过多可以单独出现，也可以合并其他症状。约有1/3的女性在其一生中的某一时期受过月经过多的影响。另有研究报告显示20%~52%的女性自我评估显示有月经过多。为了简化和认知月经过多，国际上的专家们推荐了7个强烈提示月经过多的关键问题，如果存在其中一项或多项，则应考虑存在HMB：[1]您是否必须要在夜间更换卫生防护用品？[2]在经量过多的日子里，您是否每两个小时更换一次卫生防护用品？[3]您是否经历过月经时间过长、月经频繁和/或不规律？[4]您是否在经血中发现大血块？[5]在经期，您有没有感到虚弱或气喘？[6]您是否需要根据经期调整社交活动或着装计划？[7]您是否担心会发生经期出血相关突发事件？以往月经越多，“排毒”越好的观念是错误的！月经过多是一种疾病，而且是有治疗手段的。诊断有月经过多的女性朋友就应该及时就诊、寻找病因、开始治疗了。育龄期妇女在排除妊娠的情况下，导致月经过多的常见原因，可分为PALM-COEIN（P-子宫内膜息肉、A-子宫腺肌症、L-子宫肌瘤、M-子宫内膜恶变和不典型增生、C-全身凝血相关疾病、O-卵巢排卵障碍、E-子宫内膜局部异常、I-医源性、N-未分类）。需要努力寻找病因，但仍有不少病例病因不清楚。明确诊断月经过多后，即可开始治疗，首选药物治疗。药物治疗又分激素治疗（包括左炔诺孕酮宫内节育系统、复方口服避孕药、注射用孕激素、20 d以上长周期口服孕激素、GnRH-a等）和非激素（抗纤维蛋白溶解药物、非甾体类抗炎药）治疗，其中左炔诺孕酮宫内节育系统可减少月经出血量高达96%。必要时可考虑手术治疗，包括诊断性刮宫送病理检查、子宫内膜切除术或切除子宫等。此外，月经过多随着女性年龄增长可能会导致疾病进展，尤其是结构性异常或是绝经过渡期女性（40岁以上）因卵巢功能下降导致的月经过多，需要及早就医，以免子宫内膜长期受雌激素影响过度增殖而发生病变，错失最佳治疗时机。月经过多是一种疾病，它不是常态，更不是排毒。中国女性需要提高生殖健康保护的意识，及时就诊，尽早治疗。

中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组2018-12-25Chinese Guideline for Diagnosis and Management of Abnormal Uterine Bleeding caused by Ovulatory Dysfunction一、概述异常子宫出血(Abnormal uterine bleeding, AUB)是妇科临床常见的症状，指不符合正常月经周期4要素（即月经的频率、规律性、经期长度及出血量）的正常参数范围、并源自子宫腔的出血[1，2,3]。本指南参照FIGO和国内的指南，将AUB限定于育龄期非妊娠妇女，因此需排除妊娠和产褥相关的出血，也不包含青春期前和绝经后出血，后两者将在以后专题介绍。FIGO建议废用术语“功能失调性子宫出血”，推荐使用“急性AUB”替代“大出血”的概念，并将AUB的常见病因分为两大类9个亚型，为方便记忆，按英语首字母缩写为PALM-COEIN（P-子宫内膜息肉、A-子宫腺肌症、L-子宫肌瘤、M-子宫内膜恶变和不典型增生、C-全身凝血相关疾病、O-卵巢排卵障碍、E-子宫内膜局部异常、I-医源性、N-未分类）。其中排卵障碍所导致的异常子宫出血（AUB-Ovulatory dysfunction, AUB-O）最为常见，约占AUB的50%[4]。排卵障碍包括无排卵、稀发排卵与黄体功能不足[3]。无排卵主要由下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）功能异常引起，常见于青春期、绝经过渡期，生育期亦可因多囊卵巢综合征、肥胖、高催乳素血症、甲状腺及肾上腺疾病等引起，无排卵可以是持续的，也可以是间断或暂时的。无排卵时卵巢无黄体形成及孕酮分泌，引起子宫内膜增殖过度及不规则剥脱而导致AUB，常表现为不规律的月经，经量、经期、频率、周期规律性均可异常。稀发排卵如不超过60天，可以随诊观察；但更长时间的稀发排卵处理与无排卵相似。黄体功能不足可表现为经间期出血，将在后面详细介绍。大多数AUB-O能通过药物取得良好的治疗效果。本指南的推荐意见分级采用牛津循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别，详见附录1.概念关键点：l育龄期非妊娠妇女AUB分类：PALM-COEINlAUB-O是最常见的AUB原因，主要由无排卵、稀发排卵与黄体功能不足导致l大多数AUB-O能通过药物取得良好的治疗效果二、AUB-O的诊断AUB-O诊治的核心是明确诊断。需结合病史、体检、辅助检查，排除导致AUB的其他可能病因，给予AUB-O的初步诊断，并予以积极治疗。如治疗效果不佳，需重新考虑诊断是否确切，进行进一步检查。1.诊断（1）病史：对AUB患者，最重要的是询问出血史，至少记录近3次子宫出血情况；不同的年龄段考虑不同的常见病因；应注意询问性生活情况和避孕措施以除外妊娠或产褥相关的出血；询问以往检查发现，包括是否有AUB-PALM的证据（B超、MRI或病理报告）及特殊的手术史(如剖宫产史、子宫动脉栓塞史等)（AUB-N）；注意询问体重、情绪、日常生活的变化，询问异常出血的诱因（AUB-O），有无急性AUB及凝血功能障碍（AUB-C）的病史；AUB与服药或治疗的关系（AUB-I）；经间期出血是否有规律、有无诱因、是否合并其他不适；询问既往服药治疗历史及其效果。（2）体格检查初诊时需进行体检，尤其对急性AUB及治疗效果不满意的AUB。全身检查需注意一般情况与生命体征情况，及时发现相关线索，如肥胖、消瘦、多毛、泌乳、皮肤瘀斑或色素沉着、有无盆腹腔包块、腹部压痛与反跳痛等。有过性生活的均建议使用阴道窥具并做盆腔检查，有助于确定出血来源，排除宫颈、阴道病变，无性生活者必要时经肛门直肠检查盆腔，可发现子宫与盆腔的异常。（3）辅助检查推荐2项基本检查：血常规检查评估出血严重程度并除外AUB-C。B超检查排除或发现AUB-P，A，L，M，I，N的线索[2]。诊断AUB-O最常用的手段是基础体温测定（BBT）、估计下次月经前5-9天（相当于黄体中期）血清孕酮测定。有条件应尽量选择早卵泡期检查FSH,LH,PRL,E2,T及TSH，有助于分析无排卵的病因，但出结果前不必等待、应及时给予患者必要的治疗，尤其对急性AUB患者。诊断性刮宫或宫腔镜检查：对年龄≥45岁、长期不规律子宫出血、有子宫内膜癌高危因素（如高血压、肥胖、糖尿病等）、B超提示子宫内膜过度增厚回声不均匀、药物治疗效果不显著者应行诊断性刮宫并行病理检查，除外子宫内膜病变，有条件的推荐宫腔镜直视下活检[2]。2.鉴别诊断：明确诊断AUB-O，关键需排除下列情况：（1）妊娠相关疾病：怀疑或不能排除妊娠、流产、滋养细胞疾病时，建议查血或尿hCG。（2）PALM-CEIN：酌情选择盆腔B超、MRI、凝血功能检查，必要时行宫腔镜、腹腔镜检查，进行子宫内膜活检病理检查；怀疑子宫动静脉瘘时需行子宫动脉造影，以明确诊断。AUB-E用抗纤溶药物或孕激素萎缩治疗有效。（3）甲状腺、肾上腺、全身疾患（肝肾功异常）：结合病史、酌情选择相关内分泌功能测定与肝肾功检测。诊断关键点lAUB-O诊治的核心是明确诊断，需结合病史、体检、辅助检查，排除导致AUB的其他病因l推荐血常规与B超2项基本辅助检查，其他酌情选择l鉴别诊断：妊娠相关疾病、PALM-CEIN和其他导致AUB的病因三、治疗AUB-O的治疗原则是急性出血期维持一般状况和生命体征，积极支持疗法（输液、输血），尽快止血并纠正贫血；血止后调整周期，预防子宫内膜增生和AUB复发。有生育要求者行诱导排卵治疗，完成生育后应长期随诊，进行相关科普教育。由于AUB-O涉及女性从初潮到绝经，不同年龄段的常见病因不同，临床表现多样，需求也不同，涉及发育、生殖和避孕等，治疗措施需全面考量。止血的方法包括孕激素内膜脱落法、大剂量短效复方口服避孕药（Combined Oral Contraceptives, COCs）或高效合成孕激素内膜萎缩法和诊断性刮宫[2]。目前国内因无静脉与肌注的雌激素制剂，口服制剂起效慢，不建议在急性AUB止血期常规使用大剂量雌激素内膜修复法。辅助止血的药物有氨甲环酸及中药等。方法的选择又与年龄、出血量、出血速度、贫血严重程度、患者是否耐受、是否有生育要求相关。（一）常用的无排卵或稀发排卵的治疗方法：对于急性AUB，除积极性激素治疗外，需同时配合止血药、抗贫血等辅助治疗手段，改善患者的一般情况，维持稳定的生命体征。下述各种治疗方法的先后顺序与用药效果优劣无关，需根据患者的具体临床表现与需求选择最合适该患者的治疗方法。1. 出血期止血（1）孕激素：也称“内膜脱落法”、“药物性刮宫”，适用于一般情况较好，血红蛋白≥90g/L者。对于急性AUB建议肌注黄体酮20mg/d×3天；对于出血淋漓不净、不愿意肌注的患者选用口服孕激素制剂，如地屈孕酮 （达芙通）10mg～20mg/d[5]，微粒化黄体酮胶囊（安琪坦、益玛欣、琪宁等）200mg～300mg/d，甲羟孕酮（安宫黄体酮，MPA）6mg～10mg/d，连用7～10天。停药后1天～3天发生撤退出血，约一周内血止。（2）短效COCs：此方法止血效果好、止血速度快、价格低、使用方便，但禁用于有避孕药禁忌症的患者。常用的短效COCs包括炔雌醇环丙孕酮片(达英-35)、屈螺酮炔雌醇片(优思明)、屈螺酮炔雌醇片II(优思悦)（止血时后四片白色安慰剂需扔掉）、去氧孕烯炔雌醇片(妈富隆、欣妈富隆)、复方左炔诺孕酮（左炔诺孕酮炔雌醇）等。方法为1片/次，急性AUB多使用 2次～3次/d，淋漓出血多使用1次～2次/d，大多数出血可在1天～3天完全停止，继续维持原剂量治疗3天以上仍无出血可开始减量，每3～7天减少1片，仍无出血，可继续减量到1片/d，维持至血红蛋白正常、希望来月经，停药即可。（3）高效合成孕激素：也称为“内膜萎缩法”，适用于血红蛋白较低者。使用大剂量高效合成孕激素，如炔诺酮（妇康片）5mg～10mg/d，甲羟孕酮10mg～30mg/d等[6-8]，连续用药10天～21天，血止、贫血纠正后停药。也可在出血完全停止后，维持原剂量治疗3天后仍无出血即可开始减量，减量以不超过原剂量的1/3为原则，每3天减量一次，直至每日最低剂量而不再出血为维持量，维持至血红蛋白正常、希望来月经，停药即可。（4）手术治疗：对有诊断性刮宫指征（见前述）或有药物治疗禁忌的患者，建议将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查做为首次止血的治疗选择，同时发现或排除子宫内膜病变；对近期已做过内膜检查、除外了恶变或癌前病变者不必反复刮宫。对于难治的、无生育要求的患者，可考虑全子宫切除术，不推荐内膜切除术。2.调整周期（1）孕激素定期撤退法：推荐使用对HPO轴无抑制或抑制较轻的天然孕激素或地屈孕酮[9]。月经周期第11～15天起，使用口服孕激素，如地屈孕酮 10mg～20mg/d，或微粒化黄体酮胶囊200mg～300mg/d，共10天～14天，酌情应用3个～6个周期。（2）短效COCs：适用于有月经量多[10]、痤疮[11]、多毛[12]、痛经[13]、经前期综合征[14]、有避孕要求[15]的患者，可达到“一举多得”的作用，使用方法与避孕方法相同。（3）左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel intrautrine system，LNG-IUS）（曼月乐），通过宫腔内局部定期释放低剂量孕激素（LNG20ug/d），既有非常好的避孕作用[17]，又可长期保护子宫内膜、显著减少出血量[15]，同时由于外周血中药物的浓度很低，对全身副作用较小[18-21]。（4）促排卵：希望尽快妊娠的可采用促排卵，包括口服氯米酚、来曲唑、中药等，如能排卵，即使暂时不能妊娠，排卵后产生的孕酮可以调整月经。（5）雌、孕激素序贯治疗:在少数青春期与育龄期患者，如孕激素治疗后不出现撤退性出血，考虑是内源性雌激素水平不足；或绝经过渡期有雌激素缺乏症状的患者，可使用雌、孕激素序贯治疗，也可使用复合制剂，如戊酸雌二醇片雌二醇环丙孕酮片(克龄蒙)、雌二醇片雌二醇地屈孕酮片(芬吗通)。3.其他治疗:对于维持一般身体状况和生命体征非常重要，配合性激素治疗可达到更好的止血效果，可酌情同时进行。（1）一般止血药，如抗纤溶药物氨甲环酸(妥塞敏)，每次1 g，2次～3次/d，5天～7天/月等[22,23]。（2）丙酸睾酮具有对抗雌激素的作用，可减少盆腔充血和增加子宫张力，减少子宫出血速度，并有协助止血、改善贫血作用，每个周期肌注使用75mg～300mg，酌情平分为多天多次使用。（3）出血严重时需输血、补充血红蛋白与凝血因子，如浓缩红细胞、纤维蛋白原、血小板、新鲜冻干血浆或新鲜全血。（4）对中、重度贫血患者在上述治疗的同时，酌情选择口服或静脉铁剂、促红细胞生成素、叶酸治疗。（5）对出血时间长、贫血严重、抵抗力差、并有感染征象者，应及时应用抗生素。（二）不同年龄段无排卵或稀发排卵患者的治疗方法选择1、青春期青春期AUB-O的主要原因是HPO轴的精细调节尚未成熟，导致无排卵或稀发排卵，缺乏孕激素[24]。（1）出血期止血：推荐孕激素内膜脱落法[25]、短效COCs[26]治疗。不推荐高效合成孕激素内膜萎--缩法[27]，----因副反应较多；不推荐常规使用诊断性刮宫或宫腔镜检查，因子宫内膜病变风险不高，仅在药物治疗效果不好、怀疑或不能除外子宫器质性改变的患者使用。（2）调整周期：推荐天然孕激素或地屈孕酮定期撤退法[25]与短效COCs使用[28]，可连续使用3～6月作为一疗程，停药观察效果，如AUB复发，可积极重新开始治疗。不推荐常规使用雌、孕激素序贯疗法，仅在少见的情况，如孕激素治疗后不出现撤退性出血、考虑是内源性雌激素水平不足时使用[27]。2、生育期生育期AUB-O的常见原因是PCOS、高泌乳素血症、肥胖、甲状腺功能异常等。（1）出血期止血：推荐短效COCs治疗、孕激素内膜脱落法、高效合成孕激素内膜萎缩法[8,29]。酌情将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查作为出血量多、需尽快止血的重要方法，此方法止血或减少出血量速度快，并可明确是否有内膜病变，但不建议反复使用。（2）调整周期1）有生育要求者：希望尽快妊娠的可采用促排卵，包括口服氯米酚、来曲唑、中药等，如能排卵，即使暂时不能妊娠，排卵后产生的孕酮也有利于调整月经。推荐选择不影响妊娠的天然黄体酮或地屈孕酮定期撤退法，有研究显示，地屈孕酮10mg～20mg/d不抑制排卵[9]。2）无生育要求者：①短期内无生育要求者，推荐短效COCs，既可以避孕，又可调整月经，并有多种非避孕用途，如治疗痤疮[11]、多毛[12]、减少月经量[10]、缓解痛经[13]等。②长期（超过1年以上）无生育要求者，推荐选择LNG-IUS。也可长期使用短效COCs，可减少子宫内膜癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的发生率[29,30]，并可避免反复发作的AUB-O。生育期使用短效COCs推荐长期连续使用，不建议间歇使用。3、绝经过渡期绝经过渡期AUB-O的主要原因是卵巢功能减退，导致稀发排卵或不排卵，直至卵巢功能衰竭。绝经过渡期持续时间平均约4-5年[31]，AUB-O易反复发生[32]，子宫内膜增生、子宫内膜癌的风险增加[33]，需要长期管理。同时随着年龄增加，出现高血压、糖尿病、高血脂等的风险增加[33-35]，选择用药时需考虑对全身影响较小的、更安全的治疗方案与药物。（1）出血期止血：推荐使用孕激素内膜脱落法[5]、高效合成孕激素内膜萎缩法[36]，相对比较安全。不推荐大剂量（2片～3片/d）短效COCs止血，因可能增加此年龄段患者的血栓发生风险。推荐将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查做为怀疑有内膜病变患者的首次止血的治疗选择；对近期已做过内膜检查、除外了恶性情况者不必反复刮宫。（2）调整周期：1)LNG-IUS：可长期、有效保护子宫内膜、显著减少月经出血量[37]，并有安全可靠的避孕效果，全身的副作用较少。一次放置可维持5年，达到长期管理的效果，可作为绝经过渡期患者的长期、安全、简便选择，尤其适用于月经量过多患者[38,39]。对此年龄段较常合并的子宫内膜息肉、子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜增生症等有额外的治疗益处[40]。2)孕激素定期撤退法：推荐使用天然孕激素或地屈孕酮，不增加心血管疾病[41]和乳腺癌的风险或风险较低[42]。方法同青春期与育龄期，需长期管理，定期撤退出血，直到使用孕激素不能撤退出血、自然绝经为止。3)伴有明确雌激素缺乏症状者，没有性激素治疗禁忌证，可启动性激素补充治疗（Hormone Replacement Therapy,HRT），推荐天然雌激素与孕激素或地屈孕酮序贯治疗，有规律性的撤退出血[43]，同时缓解围绝经期症状[44]。4)短效COCs：慎用，适用于月经量多、有避孕需求、没有使用禁忌症的患者。1片/d，21～24天，规范使用。常用AUB-O的激素治疗选择比较见下表。表.推荐的AUB-O常用激素治疗方法选择“”：可选择治疗关键点lAUB-O的治疗原则是急性出血期维持一般状况和生命体征，积极支持疗法，尽快止血并纠正贫血；血止后调整周期，预防子宫内膜增生和AUB复发l出血期止血：n青春期推荐孕激素内膜脱落法或短效COCs止血法【1b级证据，A级推荐】n生育期各种常用止血方法均可使用【1b级证据，A级推荐】n绝经过渡期应警惕内膜病变，对怀疑有内膜病变的，推荐将诊断性刮宫或宫腔镜检查、内膜病理检查为首次止血的治疗选择，但对病理结果未见异常的不必反复刮宫【1a级证据，A级推荐】。止血治疗推荐使用孕激素内膜脱落法、高效合成孕激素内膜萎缩法【1b级证据，A级推荐】l调整周期：n天然孕激素或地屈孕酮适用于各年龄段AUB-O【1b级证据，A级推荐】n短效COCs适用于除有禁忌症以外的各期AUB-O的周期调整，尤其是合并月经量多、痛经、痤疮、多囊卵巢综合征、有避孕要求的患者【1b级证据，A级推荐】nLNG-IUS可长期、有效保护子宫内膜、显著减少月经出血量，并有安全可靠的避孕效果，对全身的副作用少，一次放置可维持5年，达到长期管理的效果。可作为长期不准备生育患者的长效、安全、简便选择，尤其适用于月经量过多患者【1b级证据，A级推荐】l适当的辅助治疗，对维持一般状况和生命体征非常重要，与性激素治疗配合可达到更好的止血效果【1b级证据，A级推荐】（三）黄体功能不足性AUB-O大多数无症状，有时表现为经间期出血（Inter-menstrual bleeding，IMB），为有规律的、在可预期的月经之间发生的出血。经间期出血病因的鉴别详见2014年《异常子宫出血诊断与治疗指南》[2]。建议先对患者进行1～2个周期的观察，测定BBT，对照完整BBT记录后，IMB可分为4种情况[45-50]：（1）卵泡期出血：BBT高温相结束后开始出血如月经量，约7天后持续少量出血；（2）黄体期出血：BBT高温未降即少量出血，持续数日后随BBT下降出血增多如月经，然后血止；（3）围排卵期出血，考虑因排卵前后雌激素波动所致；（4）无规律的经间期出血。前两者常与黄体功能不足有关。在排除器质性病因后，如出血不多、患者可以耐受、无治疗需求，可以观察、随诊，不用药；如有治疗需求，对于无生育要求者可采用短效COCs治疗，可很好地控制周期[26]，治疗多种经间期出血[51]，尤其适用于有避孕需求的患者[2]。推荐使用短效COCs3个周期，病情反复者可酌情延长至6个周期，效果不好的需排除其他原因导致的经间期出血。对于有生育要求者，通常可以酌情采用氯米芬/来曲唑促排卵，改善卵泡发育和黄体功能，减少经间期出血。（1）卵泡期出血：也称月经期延长，考虑主要系卵泡发育不佳、内膜修复不良所致。可在少量出血期间，使用小剂量雌二醇1mg～2mg/d连续3～5天帮助修复内膜，血止后停药；或氯米芬/来曲唑促排卵，促进卵泡发育。（2）黄体期出血: 因黄体功能不足不能维持内膜稳定而提前少量出血。可在黄体期补充口服孕激素（剂量与方法与前面调整月经用法相同），或卵泡期使用氯米芬/来曲唑促排卵，通过促进卵泡发育而改善黄体功能。诊治关键点l黄体功能不足常导致经间期出血，按出血时间可分为卵泡期出血、黄体期出血l短效COCs可很好地控制周期，适用于无生育要求的多种经间期出血【2b级证据，B级推荐】；有生育要求者可以采用促排卵治疗，改善卵泡发育和黄体功能；或月经周期后半期加用孕激素，减少经间期出血。效果不好的需排除其他原因导致的经间期出血通讯作者：陈子江（山东大学附属生殖医院），田秦杰（北京协和医院）参与专家：张以文（北京协和医院）、乔杰（北京大学第三医院）、黄荷凤（上海交通大学医学院附属国际妇幼和平保健院）、郁琦（北京协和医院）、杨欣（北京大学人民医院）、梁晓燕（中山大学附属第六医院）、刘嘉茵（江苏省人民医院）、杨冬梓（中山大学孙逸仙纪念医院）、林金芳（复旦大学妇产科医院）、朱桂金（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、华克勤（复旦大学妇产科医院）、黄薇（四川大学华西第二医院）、阮祥燕（首都医科大学附属北京妇产医院）、姚元庆（解放军总医院）、吴瑞芳（北京大学深圳医院）、吴洁（江苏省人民医院）、石玉华（山东大学附属生殖医院）、郝桂敏（河北医科大学第二医院）、孙赟（上海交通大学医学院附属仁济医院）、金丽（上海交通大学医学院附属国际妇幼和平保健院）、邵小光（大连市妇产医院暨妇幼保健院）、李红（苏州市立医院生殖与遗传中心）、张波（广西妇幼保健院）、陈士岭（南方医科大学南方医院）、张学红（兰州大学第一医院）、周从容（贵阳医学院附属医院）、玛依努尔（新疆维吾尔自治区人民医院）、徐仙（宁夏医科大学附属医院）、李力（重庆市大坪医院）

子宫内膜增生（Endometrial hyperplasia）是一种非生理性、非侵袭性的内膜增生，由于腺体结构（大小和形态）的改变、腺体和间质比例的改变（>1:1）导致子宫内膜量增多[1]。不同程度及不同类型的增生最终发展为子宫内膜癌的风险不同，准确的诊断和适当的治疗可以降低这种癌前病变转化为癌症的风险。因此，准确诊断子宫内膜增生的病理类型，对不同类型增生进行合理的治疗具有重要临床意义。目前，不论国内或国际上，关于子宫内膜增生性疾病的诊断标准尚未统一，治疗也缺乏规范化。为方便国内各级医师更好地诊治和规范化管理子宫内膜增生性疾病，更新该领域的国内外进展，中国妇科内分泌专家基于我国的具体情况，结合国内外的相关规范和进展，制订了“中国子宫内膜增生诊疗共识”，目的是以最新的循征医学证据为依据，为临床医生提供最新的诊断和治疗的规范。一、子宫内膜增生的分类内膜增生的分类在国内外尚不统一。中国一直采用的是2003年修正版的WHO分类，该分类将内膜增生按严重程度分为4个等级：（1）增生内膜；（2）简单增生；（3）复杂增生；（4）不典型增生。由于循征医学证据表明，在子宫内膜增生病例中，存在不典型增生者与无不典型增生者，两者的治疗、预后有着很大的差异，因此2014年WHO又对其分型方法进行了修订,修订版的WHO分类根据是否存在细胞不典型性将子宫内膜增生分为两类:（1）子宫内膜增生不伴不典型增生（Endometrial hyperplasiawithout atypia，EH）；（2）子宫内膜不典型增生（Atypical hyperplasia，AH）[2]。另一分类方式是子宫内膜上皮内瘤样变（Endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）分类。EIN分类将内膜增生分为：（1）良性：良性子宫内膜增生(Benign or Endometrial hyperplasia，BH/EH)；（2）恶性前期：子宫内膜内皮瘤样变（EIN），对应WHO 2014分类系统的AH；（3）恶性：内膜腺癌（Endometrial cancer, ECa）[3-4]。EH是指子宫内膜腺体过度增生伴腺体大小和形态的不规则，腺体和间质比例增加，不伴有细胞的不典型性变化。EH进展为分化良好的子宫内膜癌的风险为1%~3%[4]。AH/EIN指过度增生的子宫内膜腺体存在细胞的异型性，但缺乏明确浸润的证据。平均发病年龄53岁，约25%~40%子宫内膜不典型增生患者同时存在子宫内膜癌[4]。约1/4~1/3的AH/EIN患者在诊断后立即行子宫全切手术时、或诊断后1年内发现有子宫内膜癌。子宫内膜不典型增生患者患子宫内膜癌的长期风险增加14~45倍[4]。二、子宫内膜增生的风险因素子宫内膜增生的主要原因是长期无拮抗的雌激素刺激。因此其风险因素包括育龄期妇女长期无排卵或稀发排卵，如多囊卵巢综合征、排卵障碍性异常子宫出血、分泌雌激素的卵巢肿瘤；肥胖女性来源于脂肪细胞的雌激素过多；长期外源性雌激素摄入，如雌激素治疗缺乏孕激素拮抗；乳腺癌术后接受长期他莫昔芬治疗等等。肥胖、初潮过早、绝经晚、不孕、家族癌瘤(尤其是子宫内膜癌、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌)史等也是内膜增生和子宫内膜癌的高危因素[1]。三、内膜增生的临床表现 1.异常子宫出血：育龄妇女可表现为不规则子宫出血、周期延长或缩短、出血时间长、出血量时多时少，有时表现为经间出血，月经周期规则但经期长或经量过多。绝经后妇女出现阴道出血是子宫内膜癌的主要症状，有90%以上绝经后子宫内膜癌患者有阴道出血症状。2.其他症状：包括阴道异常排液、宫腔积液、下腹疼痛等。四、内膜增生的诊断B超及MRI对内膜增生具有一定的筛查作用，确诊需要进行诊断性刮宫或宫腔镜获取子宫内膜，进行病理学检查[5-7]。内膜增生确诊需要内膜组织学检查，因此获取子宫内膜标本的方法及准确性极为重要：经典获取子宫内膜的方法是诊断性刮宫；内膜吸取活检法通过样本管取样，与诊断刮宫相比可能漏取率过高，尚缺乏足够的临床研究证据；诊断性宫腔镜在获取内膜标本的准确性及敏感性方面优于单纯诊断性刮宫[8]。五、内膜增生的治疗（一）EH的治疗：EH在20年内发展为子宫内膜癌的风险小于5%，通过观察随诊，超过80%患者可以自动转归正常[9]。对存在长期异常子宫出血、肥胖、应用孕激素受体拮抗剂等高风险患者建议长期、定期使用孕激素治疗，治疗目的是控制异常子宫出血、逆转子宫内膜及防止少数患者发展为子宫内膜癌[10-11]。1.药物治疗：为首选治疗方式，大部分患者可以通过药物治疗转化为正常内膜。单纯孕激素口服或局部治疗为首选。(1)孕激素后半周期序贯治疗：推荐的药物包括醋酸甲羟孕酮10~20 mg/d、黄体酮胶囊300 mg/d、醋酸甲地孕酮80 mg/d、炔诺酮5 mg/d、地屈孕酮10~20 mg/d。月经周期第11~16天起始，每个周期用药需至少12~14 d，连续用药3~6个周期。孕激素后半周期治疗的内膜逆转率可达80%~98%[12-14]。(2)孕激素连续治疗：近年来更推荐孕激素连续治疗，如甲羟孕酮10~20 mg/d、炔诺酮10~15 mg/d[15]，连续用药3~6个周期。(3)含左炔诺孕酮的宫内节育系统（LNG-IUS）：研究认为LNG-IUS的疗效更好，有报道其内膜逆转率高达100%。植入后持续用6个月至5年[16]。因其是在子宫局部起作用而全身副作用少，被国外推荐为治疗无不典型增生的子宫内膜增生的首选方案[16]。2.药物治疗的随访：国内外对EH合适的随访和活检间隔时间尚无共识。大部分文献采用治疗3~6个月后行内膜活检一次；英国皇家妇产科医师学院（RCOG）2016年发布的《子宫内膜增生管理指南》推荐至少6个月一次内膜活检[15]。我们推荐治疗过程中至少6个月复检一次，在至少有连续2次间隔6个月的组织学检查结果为阴性后，可考虑终止随访；但对于内膜增生风险依然存在的患者，如长期无排卵或稀发排卵、肥胖、胰岛素抵抗、用孕激素拮抗剂等，建议2次转阴后改为每年活检随访一次。如果发生AH/EIN、子宫内膜癌，应予以恰当治疗。EH会显著影响患者的生育力，对于有生育要求的患者，需要在逆转子宫内膜后积极促排卵受孕。3.手术治疗：全子宫切除不是EH治疗的首选方案，大多数EH患者可经规范孕激素治疗逆转至正常。在下列情况下可考虑选择手术：（1）随访过程中进展为子宫内膜不典型增生而不愿意继续药物治疗；（2）完成孕激素规范治疗后复发的子宫内膜增生；（3）EH治疗12个月内膜无逆转；（4）持续的异常子宫出血；（5）不能定期随访或治疗依从性差的患者。方式为全子宫切除术，不建议内膜切除术。（二）AH/EIN的治疗：治疗分为手术治疗和药物治疗。采用何种治疗方法要依据患者是否有生育要求及年龄决定[11]。1.无生育要求的患者：由于AH或EIN有14%~30%左右的几率发展为子宫内膜癌[4]，同时合并子宫内膜癌的比例也很高，因此，如果患者没有生育要求，全子宫切除术是该病的治疗首选，不建议内膜切除术。绝经前女性是否同时切除双侧卵巢应个体化处理，但推荐双侧输卵管切除，可减少以后发生卵巢癌的风险。2.有生育要求的患者：对于有生育要求的患者或不能耐受手术的患者选择药物治疗,孕激素是其主要治疗方法。内膜完全逆转的中位时间是6~9个月，如果治疗9~12个月病灶持续存在或进展，应进行手术治疗。（1）AH/EIN保留生育治疗适应证：①强烈要求保留生育能力；②年龄小于45岁；③无药物禁忌证或妊娠禁忌证；有良好的依从性，能及时随访并进行定期病理检查[14-15]。对于希望保留生育功能的女性，应充分告知保留生育能力的治疗可能的获益及风险。AH/EIN存在潜在恶性和进展为内膜癌的风险，活检病理诊断为AH/EIN的患者中同时合并子宫内膜癌的比例高达19%~45%[17-19]。在进行保守治疗之前，应进行全面评估，以除外子宫内膜浸润癌和可能合并存在的卵巢癌，并签署知情同意书。应进行多学科会诊，结合组织学、影像学特征和肿瘤标志物表达情况，制定管理和随访方案。鉴于保守治疗较高的复发率，一旦患者放弃生育力的保留，应进行手术切除子宫。（2）AH/EIN保留生育治疗方法：采用药物治疗，首选大剂量孕激素治疗。可以选择如下方法：①醋酸甲地孕酮（MA）：160 mg,qd~bid,口服。②醋酸甲羟孕酮：250 mg，qd~bid，口服；或者1 000 mg/周，肌注。③含左炔诺孕酮的宫内节育系统（LNG-IUS）：研究认为LNG-IUS对AH/EIN的逆转率90%[20]。④其他：目前还有其他方法治疗AH/EIN的报道，如：宫腔镜切除病灶及其周围组织+MA160 mg六个月[21]；对于存在胰岛素抵抗或糖尿病的患者采用二甲双胍联合达英35的治疗方法，但目前报道的病例数较少[22]。GnRH-a也是治疗内膜增生的药物选择之一，多用于肥胖、肝功能异常等孕激素治疗有禁忌或孕激素治疗无效的患者，可单独使用或联合LNG-IUS/芳香化酶抑制剂使用，用法为3.5~3.75 mg/4周，3~4个月后进行评估，一般连续使用不超过6个月。但资料报道治疗停止后1.5~2年复发率为19%~25%，所以，其作用需更多临床研究支持[23]。（3）药物治疗的随访：①评估疗效：治疗期间3个月进行一次内膜检查，可以在用药过程中或撤退性出血后进行诊刮或宫腔镜联合诊刮评估疗效，根据对药物的反应情况调整治疗剂量或方案，直到连续两次内膜活检阴性；对保留子宫、无症状、活检已经连续两次转阴的妇女，建议每6~12月进行一次内膜活检；②去除风险因素:治疗期间应积极去除导致内膜增生的危险因素，如肥胖、胰岛素抵抗等；③不良反应监测：长期大剂量孕激素的应用可能发生体重增加、水肿、头痛、不规则阴道出血、肝肾功能受损及血栓风险，要定期随访并监测相应指标。（4）生育调节：内膜病变逆转后（至少一次内膜活检转阴）要尽快考虑妊娠。由于内膜增生患者很多存在排卵障碍，自然妊娠率较低，建议积极进行促排卵或辅助生育治疗。对于近期无生育要求的患者，建议孕激素保护内膜预防复发（可采用后半周期孕激素撤退或置入LNG-IUS的方法）。治愈后每3~6个月B超随访内膜情况，必要时内膜活检。完成生育的患者国外建议产后尽快手术切除子宫[24]，国内对此处理尚有争议，建议长期随访、观察。参与《中国子宫内膜增生诊疗共识》制定的专家：张炜(复旦大学附属妇产科医院)、田秦杰(北京协和医院)、史惠蓉(郑州大学第一附属医院)、吴洁(南京医科大学第一附属医院)、吕淑兰(西安交通大学第一附属医院)、邓姗(北京协和医院)、曹冬焱(北京协和医院)、王琼(中山大学附属第一医院)、阮祥燕(首都医科大学附属北京妇产医院)、徐克惠(四川大学华西二院)、周坚红(浙江大学医学院附属妇产科医院)、李丽玮(秦皇岛市妇幼保健院)、姚吉龙(深圳市妇幼保健院)、陈亚琼(武警后勤学院附属医院)，许蓬（沈阳东方医疗集团菁华医院）。

全国卫生产业企业管理协会妇幼健康产业分会 生殖内分泌学组【摘要】对于青春期女性的多囊卵巢综合征（PCOS），目前国内外尚无公认的统一诊断标准，且治疗方案的选择也不尽相同。为使国内各级妇产科医师更好地诊治和管理青春期PCOS患者，更新知识，并与国际接轨，国内该领域的专家在参考国外相关共识及指南后，结合我国的具体情况，编写了“青春期PCOS的诊治共识”，以改变临床医生对PCOS的传统认识，达到规范诊断和治疗青春期PCOS患者的目的。多囊卵巢综合征（PCOS）是常见的妇科内分泌疾病，临床表现为月经稀发、痤疮、多毛、肥胖、不孕等。此外，PCOS患者发生2型糖尿病、代谢综合征、血脂异常、高血压及子宫内膜癌等疾病的风险增加，严重危害了广大女性的身心健康和生活质量[1]。PCOS确切发病机制尚不清楚，可能与遗传、环境、心理因素等密切相关。目前认为，对PCOS的诊断应从青春期开始。关于青春期PCOS发病率的研究甚少，根据2003年鹿特丹诊断标准，国外青春期PCOS发病率为8.3%~9.13% [2-3]，国内约为5.74% [4]。由于PCOS的临床表现呈现高度的异质性，使其诊断标准难以统一，目前国际上常用的诊断标准包括美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）标准、欧洲人类生殖及胚胎学会（European Society of Human Reproduction & Embryology，ESHRE）和美国生殖医学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）制定的鹿特丹 （Rotterdam）标准、高雄激素学会（Androgen Excess Society，AES）的标准、中国PCOS诊疗专家共识及美国临床内分泌医师协会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）的诊治指南。而对于青春期女性的PCOS，目前国内外尚无公认的统一诊断标准，且治疗方案的选择也不尽相同。为使国内各级妇产科医师更好地诊治和管理青春期PCOS患者，更新知识，并与国际接轨，国内该领域的专家在参考国外相关共识及指南后，结合我国的具体情况，编写了“青春期PCOS的诊治共识”，以改变临床医生对PCOS的传统认识，达到规范诊断和治疗青春期PCOS患者的目的，使早期阶段的患者得到充分重视和必要干预，延缓或阻止PCOS远期并发症的发生，同时又避免过度诊断和治疗，这对于提高患者一生的生活质量、减少相关慢性疾病的发生具有重大意义。青春期PCOS的诊断目前国际上尚无公认的青春期PCOS的诊断标准。一、青春期PCOS主要临床特征1.月经改变：青春期PCOS的月经模式主要表现为月经稀发、月经不规律和继发性闭经。约85%女孩在初潮第1年的月经都是无排卵的，但绝大部分在初潮后2年出现规律排卵，持续无排卵少女可能是发生青春期PCOS的高危人群。初潮2年后仍出现月经稀发或闭经者应高度警惕PCOS的发生。青春期月经稀发同时伴有高雄激素临床和生化表现可能是PCOS的特点之一。2.高雄：患有PCOS的青少年常有多毛症和（或）开始于初潮前或在初潮前后发生的痤疮。国内研究显示，初潮后2~3年的青春期PCOS患者Ferriman-Gallwey评分（F-G评分）、睾酮（T）、游离睾酮（FT）和游离雄激素指数（free androgen index，FAI）都明显有别于同龄青春期对照组患者。青春期PCOS高雄激素诊断主要依赖多毛和血雄激素的测定[5]。对于青春期少女，痤疮非常普遍，并且可能只是一过性现象，而青春期脂溢性皮炎的研究较少，因此不推荐用痤疮和脂溢性皮炎作为青春期PCOS高雄激素的诊断。多毛与高雄激素血症的关系较密切，但目前中国大陆缺乏对青春期女性的体毛评价的研究。3.超声下卵巢的形态特征：正常青春期的多卵泡卵巢与多囊卵巢（PCO）区别在于：前者卵泡数量6~10个，直径4~10 mm，卵巢基质回声正常，总体积较小；青春期PCOS患者超声下可见卵巢多个卵泡，间质回声增强及体积增大（>10 cm3）。经阴道（有性生活史者）或经直肠超声检测卵巢对于青春期PCOS具有很好的诊断价值。二、青春期PCOS的诊断标准综合ESHRE-ASRM共识、AES发布的PCOS诊疗指南、2006年Sultan C & Paris F青春期PCOS的诊断标准和国内现有的研究数据[6-9]，专家组推荐：对于青春期PCOS的诊断必须同时符合2003年鹿特丹诊断标准中的全部3个指标，包括高雄表现、初潮后月经稀发持续至少2年或闭经、并应包括超声下卵巢体积的增大（>10 cm3）；同时应排除其他导致雄激素水平升高的病因（包括先天性肾上腺皮质增生、Cushing综合征、分泌雄激素的肿瘤等）、其他引起排卵障碍的疾病（如高催乳素血症、卵巢早衰或下丘脑-垂体闭经，以及甲状腺功能异常）。对于青春期和育龄期女性PCOS的诊断标准是不同的。应注意高风险人群（例如肥胖、多毛症、月经不调），但是医生也应防止青春期PCOS的过度诊断；即使暂时不符合青春期PCOS诊断，但对相关的临床表现如肥胖（参照WHO提出的亚太地区标准，体重指数BMI ≥25 kg/m2）、多毛症和月经不调也应予以治疗。值得提出的是，针对青春期PCOS的起病特点，初潮2~3年后青春期月经不规律的青少年如有以下高危因素，应进行PCOS的相关筛查：①家族史：PCOS、男性秃顶、糖尿病、高血压、肥胖；②青春期前肥胖；③胎儿时生长受限、出生后快速生长或过高出生体质量；④肾上腺皮质机能早现或阴毛提早出现；⑤月经初潮提早；⑥超重或肥胖，尤其是腹型肥胖；⑦持续无排卵；⑧高雄激素血症；⑨代谢综合征（MS）；⑩不同疾病情况下的高胰岛素血症，包括胰岛素受体的基因缺陷、先天性脂质营养失调的基因缺陷、因患糖原积累性疾病而接受高剂量口服葡萄糖治疗和患1型糖尿病者。筛查内容包括：①是否有血睾酮水平升高及雄激素过多临床表现（中重度多毛；持续存在的痤疮）；②是否有排卵障碍（初潮后2年及以上，月经周期持续短于21 d或超过45 d；③15岁或乳房发育后2~3年是否仍无月经来潮[10]。青春期PCOS的治疗主要根据患者的主诉、需求及代谢变化采取规范化和个体化的对症治疗，并积极预防远期风险。治疗时需考虑其年龄、生理特征以及青春期少女的社会心理因素，但不常规促排卵治疗。一、调整生活方式此为一线治疗方法，尤其对于超重(BMI 23～24.9 kg/m2)和肥胖（BMI≥25 kg/m2）的青春期PCOS患者。调整生活方式，包括饮食控制、运动、行为训练和减重。雄激素过多导致腹部脂肪沉积，从而加剧胰岛素抵抗，过多的胰岛素分泌进一步增加卵巢雄激素分泌，形成了PCOS病理生理的恶性循环。因此，改善腹型肥胖和减少多余体量可能会控制这种恶性循环，改善PCOS的代谢并发症，同时也能减少雄激素的过多分泌。但减轻体重不宜过快，应循序渐进，以不影响青春期正常生长发育为原则。二、调整月经周期月经稀发在青春期PCOS患者中最常见，需要长期治疗以调整月经周期并预防子宫内膜病变。1.周期性使用孕激素：青春期PCOS患者体内常由于不排卵或排卵不好导致孕激素缺乏或不足，子宫内膜受单一雌激素作用而发生子宫内膜过度增生，应周期性使用孕激素对抗雌激素作用。该治疗方案的优点在于对代谢影响小、不抑制或轻度抑制下丘脑-垂体，但不能降低血雄激素水平、无治疗多毛及痤疮的作用。此方法适用于无高雄激素血症、多毛、痤疮症状及无胰岛素抵抗者。用药时间一般为每周期10~14 d。具体药物有地屈孕酮（10~20 mg/d ×10~14 d/月）、微粒化黄体酮（100~200 mg/d ×10~14 d/月）、醋酸甲羟孕酮（10 mg/d ×10~14 d/月）、肌注黄体酮（20 mg/d ×3~5 d/月）。推荐首选口服制剂。2.短效口服避孕药（combined oral contraceptives，COC）：适用于有多毛、痤疮、月经量过多或经期延长及有高雄激素血症的PCOS患者。常用药物为达英-35，从月经第3~5天开始服用，每日一片，连续应用21 d为一周期。3~6个周期后可停药观察，症状复发后可再用药。青春期PCOS患者常常存在肥胖、糖脂代谢紊乱，应用COC之前需对糖脂代谢进行评估。有重度肥胖和糖耐量受损的患者长期服用COC可加重糖耐量受损程度，应联合二甲双胍治疗。同时注意COC的禁忌证。3.雌/孕激素序贯治疗：适用于雌激素水平偏低的患者。少数PCOS患者雄激素水平较高、胰岛素抵抗严重，使子宫内膜对单一孕激素无撤药出血反应。该类患者常需要采取雌/孕激素序贯治疗。可口服雌二醇2 mg/d ×21~28 d/月，后10~14 d加用孕激素。三、高雄激素血症及多毛、痤疮的治疗 抗雄激素治疗一般需要3~6月，治疗多毛症至少在6个月以上有效。1.短效口服避孕药：低剂量COC可通过多种途径降低雄激素水平、减轻多毛症。首先，COC通过负反馈调节，抑制内源性促性腺激素分泌；其次，COC还可直接抑制卵巢内雄激素生成；第三，COC增加血浆性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG） 水平，因而降低血中游离雄激素水平；最后，COC可抑制双氢睾酮与雄激素受体结合从而降低雄激素活性。建议COC作为青春期PCOS患者高雄激素血症及多毛症、痤疮的首选治疗 [7,11-12]。对于有高雄激素临床和生化表现的初潮前女孩，若青春期发育已进入晚期（如乳房发育≥Tanner IV 级），亦可选用COC治疗。具体药物用法请参照相关内容。2.螺内酯：为一种最常用的雄激素受体拮抗剂，主要抑制5α-还原酶而抑制双氢睾酮的合成，在皮肤毛囊竞争结合雄激素受体而阻断雄激素的外周作用。适用于COC治疗无效、有COC禁忌或不能耐受COC的患者。每日剂量50~200 mg，推荐剂量为100 mg/d，至少使用6月见效。螺内酯是一种安全的抗雄激素药物，但在大剂量使用时，会发生乳房胀痛、月经紊乱、头痛或多尿症等，也可导致高钾血症，需定期复查血钾。3.氟他胺和非那雄胺：氟他胺和非那雄胺系非类固醇类抗雄激素类药物，为 5α-还原酶竞争性抑制剂。非那雄胺5 mg/d能安全有效治疗多毛症，但目前尚未被广泛使用。氟他胺因具有肝脏毒性，用药有效性和安全性仍存在质疑[11]。4.地塞米松：主要用于治疗高雄激素来源于肾上腺的PCOS患者。根据高雄水平，每日口服0.375～0.75 mg（半片～1片），建议定期复查雄激素，及时减量与停药。5.物理治疗：青春期女性多毛症状主要造成患者巨大的心理负担，加之毛发本身生长周期的特性及药物治疗周期较长的特点（一般需要6个月以上），患者往往更愿意采用物理治疗方法快速解决问题。主要方法有刮除、蜡除、拔除及脱毛剂，均可有效改善外观，且并不会加重多毛症状。此外，激光及电凝除毛[11]也能有效治疗多毛症。四、高胰岛素血症的治疗二甲双胍是目前应用最为广泛的胰岛素增敏剂，常规用法为500 mg，2~3次/d，治疗时每3~6个月复诊1次。主要不良反应有腹胀、恶心、呕吐及腹泻等胃肠道症状，该类症状为剂量依赖性，可通过逐渐增加剂量或餐中服用而减轻。噻唑烷二酮类为POCS患者中应用的另一种胰岛素增敏剂，包括曲格列酮、罗格列酮及吡格列酮，但在青春期PCOS的应用较少，有待于进一步研究。五、社会心理因素的调整青春期女性具有特殊的社会心理特点，多毛症、痤疮及肥胖对青春期PCOS患者的心理健康产生负面影响，一些患者会出现焦虑和抑郁，应关注青春期PCOS的心理健康，必要时给予积极治疗及专科处理［7］。参与《青春期PCOS的诊治共识》制定的专家：吴洁（南京医科大学第一附属医院）、田秦杰（北京协和医院）、史惠蓉（郑州大学第一附属医院）、吕淑兰（西安交通大学第一附属医院）、阮祥燕（首都医科大学附属北京妇产医院）、张炜（复旦大学附属妇产科医院）、邓姗（北京协和医院）、王琼（中山大学附属第一医院）、徐克惠（四川大学华西二院）、周坚红（浙江大学医学院附属妇产科医院）、李丽玮（秦皇岛市妇幼保健院）、姚吉龙（深圳市妇幼保健院）、陈亚琼（武警后勤学院附属医院）。

月经过多（Heavy Menstrual Bleeding, HMB）是异常子宫出血（Abnormal Uterine Bleeding, AUB）的一种，根据国际妇产科联盟（FIGO）对AUB的分类［1,2］，HMB也可以分为急性与慢性，本文将主要介绍慢性HMB的诊治进展，慢性HMB指近6个月中至少出现3次的HMB。对HMB的认知误差，源于对HMB定义的分歧与文化的差异，进而影响患者的就诊和对HMB的研究HMB临床较为常见，但目前仍缺乏关于受影响女性的确切数目与患病率。原因有多种，一是HMB的患病率取决于对“正常”月经的认知，它会随文化、社会和年龄不同而有所差异和变化［1］；二是混杂且不一致的名称，导致缺乏标准化的病因和检查方法，从而造成HMB的检查和统计阻碍［2］。目前认为比较合适、为绝大多数临床医生认可的HMB定义包括国际妇产科联盟（FIGO）的客观定量标准和英国国家健康和最佳临床研究所（NICE）指南对HMB的主观标准。FIGO采纳将月经失血量（MBL）≥80 mL定义为HMB［3］，正常妇女的平均MBL为50～60ml，该定义的优点是可以通过特殊的检查方法客观测定出血量，准确，但缺点是繁琐、在临床实践中患者难以用用具体的毫升数来进行评估、临床工作中难于操作。根据此客观标准，研究显示有9%和14% 的女性患有HMB［4,5］。英国NICE指南对HMB的定义为：女性月经期失血量过多，以致影响她的身体健康、情感生活、社会活动和物质生活等方面的生活质量（QOL）即可诊断为HMB，月经过多可以单独出现，也可以合并其他症状［6］。该诊断标准更为简单，以对QOL的影响为指标，更符合医学的最终诊治目标，即改善QOL、减少患者的痛苦与不适。根据此标准，约有三分之一的女性在其一生中的某一时期受过HMB影响[7]，另有研究报告显示， 20%至52%的女性根据月经期失血的自我评估显示有HMB[4]。但令人不安的是，迄今女性和社会对HMB的了解和认识水平较低[1]。其原因有多种，一是与女性对月经量的传统文化观念有关，二来也与女性不了解HMB的危害有关。月经忌讳仍然深深植根于许多文化中[8]，患者不愿多谈或告知家长月经过多的现象。很多女性，尤其是中国女性，对月经量的关注更多是与月经量过少或闭经有关，月经量少了，担心是否影响将来的怀孕、是否是要绝经及衰老的征兆，从而反复就诊寻求增加月经量，以得到心理的安慰。但对HMB，女性患者或其家属反而采纳一种习惯、接受、容忍、甚至是愉悦的态度，认为HMB是在“排毒”、“排污”、“毒素多”，“不排出来会影响身体健康”等，是“正常”现象，患者本人或家属多采取适应、应付这一状况的生活方式改变，因而不常或不愿意就医[9]。在一项对15个国家、年龄18－55岁、6179例妇女的问卷调查研究中，半数以上（59%）MBL超过平均值的女性认为这是正常现象，41%认为就诊也没有什么好办法治疗，仅有35% 的HMB女性会与她们的初诊医生讨论这一问题[1]。提示HMB是一全球性的问题，不仅仅存在于中国。除急性HMB、患者出现不能行走、不能工作外，一般不去医院就诊。少数就医的，到了医院又可能由于医生本身的错误与陈旧观念，或者因为HMB诊断标准混乱，而被推辞或不予诊治。临床医生缺乏对HMB的认识不足也导致了HMB患者不愿就诊。HMB妇女在寻求治疗时，所能得到的治疗选择可能非常有限，因而治疗效果不佳。这可能与用药时医生和患者及家属考虑的因素过多有关，包括因年龄、合并症或家族病史所产生的治疗用药的禁忌症，药物的副作用（尤其是谈到激素色变），就诊医院缺乏可用的药物和治疗措施，医生对症状缓解与维持生育能力意愿的需求考虑，患者对医生所提供治疗方法的可接受性，包括对激素与非激素类治疗选择的观念与偏好，以及医生对HMB的误解，如无贫血、无药物可用、以及感觉不需要治疗等，因而没有提供帮助，而仅仅是建议患者改变生活方式来适应HMB，最终导致HMB患者不愿就诊或感觉即使就诊也帮助不大的错觉。HMB对女性健康有不良的影响其实，HMB对于女性的生活质量具有深远的影响[10]。HMB会导致月经期间脏乱或不便、疼痛、不适以及经前期综合征症状，严重的会干扰生活质量，造成缺勤、缺课和工作效率降低。HMB会影响女性的社会生活和人际关系，影响女性的工作和日常活动，大部分患HMB女性同时患有缺铁、甚至贫血，女性的贫血发生率比男性高两倍以上，一项421例中国妇女的研究显示，血色素水平与MBL有关。MBL 少于20 ml时，没有贫血，MBL 在60–80 ml时，贫血为17%，MBL大于100 ml贫血可达26.1%[11]。HMB常常合并月经出血时间延长，长期的HMB及贫血有可能增加患者继发感染的风险，导致将来不育和对身体的其他不良影响，严重影响患者的QOL。有限的数据也表明，HMB 与较高的直接和间接花费相关，花费主要是因为HMB所进行的手术费用，在英国HMB占门诊妇科转诊的20%，超过一半的妇科手术是因为HMB，其中50%进行子宫切除手术后的子宫病理发现是“正常”的，即没有发现明显的子宫病理改变[12]。HMB可能是体内多种疾病的信号，值得重视并寻求、明确病因。HMB的病因可能是子宫本身的病理性、器质性改变，如息肉、腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜恶变或不典型增生（FIGO分期中的PALM）；也可能是其他部位或其他原因引起的，如全身的凝血功能障碍（包括再生障碍性贫血、各类型白血病、各种凝血因子异常、各种原因造成的血小板减少等全身性凝血机制异常等）、排卵障碍（包括稀发排卵、无排卵与黄体功能不足）、子宫内膜局部异常（子宫内膜局部凝血、纤溶功能异常）、医源性原因（如放置宫内节育器、含左炔诺孕酮的宫内节育系统、皮下埋植含药的避孕器等，以及全身性或局部用药、治疗等），还有一些尚难于分类的病因（如子宫动静脉畸形等）（属于FIGO分类中的COEIN）[13]。有些病因可能是属于自限性的，可以自己止血，而很多造成严重HMB的病因则可能是致命的，如血液病，需积极治疗。HMB的病因是混杂的，而且难以识别。HMB的许多潜在原因往往是无症状的，且可以在一个个体内共存，HMB可能会出现在排卵性周期和无排卵性周期，它可能在周期的任何时间发生，在与激素分泌失调相关的HMB女性患者中，通常没有可识别的器质性病理改变。因此，明确HMB的确切原因是有一定困难的，与医生的知识背景、经验、医院的检查设施条件有一定关系，但这不应该影响对患者的初步对症治疗。需积极、正确地治疗HMBHMB作为一种严重影响妇女生活质量的疾病，引起了各国专业人士的关注，并制定了各国治疗HMB的指南。临床医师一般认为，诊治指南对指导临床实践是有用的，但他们却并不会始终遵循指南，因为按照指南去做，可能比较费事、过于专业、实施起来很昂贵，而且指南往往是以所有人群为基础制定的，并非是针对个人的具体情况、特定医院和特定条件而制定的，指南中推荐的方法和措施有时医生手头没有，不同的指南的治疗建议也有不统一、不一致等等[6]。此外，HMB的诊断也受到了一些临床因素的阻碍。临床存在混杂且应用不一致的名称和定义，如异常子宫出血、大出血、功能性子宫出血、“崩漏”，因而研究结果不一致；缺乏标准化的检查方法和潜在原因分类；获得正确诊断检查（包括实验室检查，超声检查和子宫内膜活检）的可能性受限，且能够熟练开展检查的人员有限；单纯听病人叙述、不检查就进行诊断或依赖于超声检查结果（“子宫内膜”的厚度）会导致频繁的经血高估或低估。针对这些情况，为了从实际出发，简化繁琐流程，以解决出血多、改善QOL为目标，国际上成立了一个来自全球12个国家的专门评价和研究HMB的专家小组，在对大量现有数据、指南、询证证据进行分析、综合、简化后，提出了基于循证医学基础上的HMB最佳临床实践学习（HELP）计划，在全世界推广HMB的诊治规范。 为了简化和认识HMB，HELP小组从多个提问问题中推荐了三个强烈提示HMB的关键问题[14,15]，其中存在任何一项，即可诊断HMB：①你是否必须根据月经期来安排你的社会活动和/或是否担心出现出血导致的意外？②你是否需要在夜间更换你的卫生防护用品和/或你是否有过2个小时内经血渗透卫生巾或卫生棉条的经历？③你经期是否有过大血块和/或是否你在经期时是否出现过缺铁或贫血症状？确立有HMB的同时，为尽快寻找和诊断常见的病因，HELP小组推荐了三项用于寻找异常出血原因、指引进一步检查及指导治疗管理选择的关键措施：①获取病史：②体格检查：除非有很好的避免理由，如年轻女孩，或正在经期，应经阴道或直肠做盆腔检查，观察宫颈情况，同时注意观察一般情况，腹部触诊排除压痛、反跳痛。③血常规和超声（如果可能的话），只有在指定情况下才需要进行其他影像学及子宫内膜评估和活检。通过病史询问，再考虑其他必要的检查。如果有怀孕的可能性，则应当进行尿液或血清妊娠检查。凝血功能障碍的检查仅在自月经初潮后即有HMB历史或具有AUB个人史或家族史的女性中进行。只有存在提示甲状腺疾病的临床发现时才有必要进行甲状腺功能检查[16,17]。对于有性交后出血、持续经间期出血、腹胀、腹部压痛等症状，年龄 >40岁、药物治疗失败、有结构性病因的证据、有不良生活方式历史（糖尿病、肥胖、使用性激素、吸烟、有遗传病史等）的女性，需要排除子宫内膜恶变的风险[6,16,18,19]，再做进一步影像学与病理学检查。明确诊断HMB后，即可开始治疗，首选药物治疗。药物治疗又分激素治疗（包括左炔诺孕酮宫内节育系统、注射用孕激素、20天以上长周期口服孕激素、复方口服避孕药、GnRHa等）和非激素（抗纤维蛋白溶解药物、非甾体类抗炎药）治疗。选择治疗方法时，应考虑治疗方法的有效性、安全性、副作用、可获得性等。药物治疗失败后，要分析原因，当首次药物治疗无效时，可以考虑进行第二次药物治疗，而不是立即转为手术治疗。必要时再采用手术治疗，包括诊断性刮宫送病理检查、子宫内膜切除术或切除子宫等。 总之，临床医生需要充分认识HMB对妇女生活质量的不良影响，宣传教育妇女认识HMB，并对就诊的患者采用有效、安全、简便的治疗方法，改善HMB妇女的生活质量。

刚满14周岁的小红有件事一直羞于启齿，那就是自己“大姨妈”有时半年才来一次，来了还不愿意走，一住就是一个月。今天，“大姨妈”课堂来告诉你这是为什么？

【摘要】绝经激素治疗(menopausal hormone treatment, MHT)对缓解围绝经期症状、治疗泌尿生殖道症状、防治骨质疏松，提高和改善更年期和绝经后妇女的生活质量起到了非常积极和重要的作用。但MHT的安全性，尤其MHT与恶性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)以及心血管疾病(冠心病、静脉血栓、中风)的风险也一直是人们关注和争论的焦点。肿瘤与心血管疾病的发病原因是多因素的，个体有其自身危险因素，激素治疗可能在其发生过程中有一定影响。个体化的MHT治疗方案，包括选择好用药的时机(“潜力治疗窗”)、采用天然雌激素与孕激素、最低有效剂量，定期复查，可以不增加、甚至减少肿瘤与心血管疾病的发病风险。绝经激素治疗(menopausal hormone treatment, MHT)从20世纪60年代开始进入医学领域，对更年期和绝经后妇女缓解围绝经期症状、治疗泌尿生殖道症状、防治骨质疏松，提高和改善更年期和绝经后妇女的生活质量起到了非常积极和重要的作用。MHT在预防和治疗心脑血管疾病方面也引起了医学界和普通民众的广泛兴趣。但2002年的WHI(Women’s Health Initiative，妇女健康启动研究)研究显示，常用的雌激素(结合雌激素)加孕激素(甲羟孕酮，即安宫黄体酮)治疗，增加了乳腺癌的风险、增加了静脉血栓和中风的风险、增加了心肌梗死的风险[1]。经过十年来的冷静分析和临床观察研究，我们现在应当如何看待MHT与肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)以及心血管疾病(冠心病、静脉血栓、中风)的风险？本文将结合发表在《临床内分泌与代谢杂志》[2]上的美国内分泌协会的科学声明“绝经后激素治疗”和近期的文献资料，对这一争议问题进行介绍。1 乳腺癌与子宫内膜癌、卵巢癌乳腺癌是妇女中最常见的癌症。2002年的资料显示，在美国和西欧，乳腺癌的发生率为78.2～96.7例/10万人口，亚洲妇女虽然没有这么高的发生率,仅18.1例/10万人口[3]，但近年来却呈升高趋势。乳腺癌的原因是什么？目前国际上还没有明确的答案。但存在一些高危因素，每1 000名年龄为50～64岁的妇女，母亲曾患乳腺癌的妇女浸润性乳腺癌会增加11例；重度吸烟(>20 支/天)、持续40年以上者会增加16例；被动吸烟者会增加9.8例；饮酒(30 ～60 g/天，2～5 次/天)会增加8例；肥胖症[体重指数(body mass index, BMI)>28.8]会增加7.6例。WHI研究中雌激素和孕激素联合治疗5.2年新增乳腺癌的病例数仅为5.1例，而单一雌激素治疗6.8年，乳腺癌甚至减少4.5例。提示遗传因素与环境因素在乳腺癌的发生过程中，均扮演重要的角色。在遗传因素中，母亲在绝经前曾患乳腺癌的妇女，自身患乳腺癌的危险性为一般妇女的9倍；姐妹当中有患乳腺癌的女性，危险性为常人的3倍。需要强调的是，乳腺癌并不是直接遗传，而是一种“癌症素质”的遗传，乳腺癌病人的亲属并非一定患乳腺癌，只是比一般人患乳腺癌的可能性要大。月经初潮早、绝经晚是乳腺癌的两个危险因素，月经初潮年龄小于12岁与大于17岁相比，乳腺癌发生的相对危险增加2.2倍。闭经年龄大于55岁比小于45岁者发生乳腺癌的危险性增加1倍，提示乳腺癌的发生与性激素状态有显著的关联。在环境因素中，重度吸烟、被动吸烟、饮酒、肥胖等也是乳腺癌的高危因素，雌激素只是其中原因之一，其风险低于肥胖和饮酒。美国内分泌协会的科学声明指出，单雌激素治疗5年内所造成的或“额外”的风险是最小的，在绝经5年内开始单雌激素治疗的女性中，风险是0～2.59/1000。对于绝经后多年才开始治疗的病人，单雌激素治疗小于5年可降低乳癌的风险，提示雌激素在这些妇女中发挥了促进凋亡的作用，从而减少了这些妇女患乳腺癌的风险；治疗超过5年以后，雌激素可增加乳癌的风险，尤其是近期内绝经女性。增加的风险在停止雌激素后5年内消失。此外，线性模型研究表明，对于苗条的女性每暴露一年MHT，乳癌的相对风险增加3%，而在肥胖的妇女中风险较小。乳房组织中雌激素水平代表了局部合成的雌激素及通过受体介导机制从血浆中摄取到的雌激素的总和，肥胖症可能使乳房局部合成的雌激素增加。这些发现可以解释那些局部芳香化合成雌激素占主导的肥胖女性采取MHT后可降低乳癌的风险；相反，在乳房组织局部雌激素水平主要从血浆中摄取而来的苗条女性则会增加乳癌风险。迄今为止，雌激素诱导的乳腺癌发病风险增加是不能排除的。雌激素可能致癌的主要途径，第一是雌激素要促进细胞增殖增加，即雌激素和雌激素代谢物通过不同的或互补的雌激素受体信号途径实现细胞增殖增加。雌激素是否致癌的前提是要有预存的癌细胞，因此雌激素实际上是起着“火上浇油”的作用，而非“原凶”，因此，对老年妇女更重要，因为随着年龄的增加，出现癌症细胞的可能性增加。尸检研究表明，年龄在50～80岁的女性中存在7%的未确诊乳癌率(6%为原位癌，1%为浸润癌)。WHI试验中根据安慰剂组估计，提示只有30%的隐匿性肿瘤在5～6年内发展到临床可以诊断的大小。WHI中雌激素加孕激素(estrogen+progestogen, E+P)治疗后乳癌确诊率增加可解释为发现了隐匿性未确诊乳癌，而非新的肿瘤新生发展而来[2]。第二是雌激素要有具有潜在遗传毒性的致癌性的雌激素代谢物的形成，导致DNA改变或损坏，随后是突变。本来，机体细胞具备大量的多因子抗氧化防御机制，只有联合额外的损害才能够造成氧化应激，并形成后续氧化的有害“恶性循环”。现有的基础研究发现，体内的雌酮(estrone, E1)/雌二醇(estradiol, E2)经细胞色素1B1作用后形成4-羟E1/E2，在细胞色素450或过氧化酶作用下形成E1/E2-3,4醌，它可作用于DNA，形成去嘌呤产物，对于这种无嘌呤位点，容易造成碱基错误的切除修复，进而形成突变，出现乳腺癌。因此，所有的雌激素都能够刺激预存乳腺癌细胞，这种刺激与使用方法无关，但是与浓度有关；但是只有在像吸烟这样的氧化应激存在时，某些代谢物才可能具有致癌性。因为细胞有多种机制可以免遭氧化应激，所以致癌作用非常罕见。但是，在解毒缺陷的患者中，特别是由于关键酶的基因多态性，致突变作用不能被排除。另外，不同患者乳腺癌的增长速度是不一样的，但一般而言，肿块的体积约100天增长1倍，从一个恶性细胞增长为临床上可以识别的肿块(1 cm大小)约需要10年，至此肿块已经历了30×40次加倍，常可引起严重(致命)的疾病。此外，乳腺癌可识别的平均大小为2.5 cm(70%～75%由患者自己发现的），此时50%已有淋巴结转移[4]。因此及早发现和积极治疗是防治乳腺癌的关键。研究发现长期(5～10年)应用MHT确有增加乳腺癌的发生问题，但研究亦发现，由于在应用MHT的过程中，要求患者定期做检查，因而与不用MHT的妇女相比，乳腺癌的发现早，期别早，转移少，细胞分化良好，雌激素受体阳性率高，预后良好。因此，不必因MHT可能增加乳腺癌的出现而过分恐惧。美国内分泌协会的科学声明还指出：雌激素加孕激素联合治疗，特别是联合人工合成孕激素，与乳癌风险增高相关，这可能会在开始治疗的3～5年内发生，且这种风险在此后会日益增加。这种风险在停药后3年内恢复到与未用药者相似，因此该风险只与目前是否用药相关，与既往用药无关。WHI的数据提示首次接受雌激素加孕激素联合治疗5.2年后并不增加乳癌风险，事实上很可能是因为大部分女性开始MHT时绝经已超过5年。对于一个女性个体来说，无法独立估计其绝对风险，因为风险与开始治疗时间与绝经时间、治疗持续时间、体重指数BMI相关，且可能与孕激素类型及乳癌家族史也相关。雌激素联合孕激素治疗中，孕激素增加乳癌风险的效应可解释为雌激素加上孕激素的效应可使干细胞重构增强或刺激增生的作用。因此选择合适的孕激素成为减少乳腺癌风险的可能选择。国际绝经学会(International Menopause Society,IMS)最新指南亦指出不同孕激素对乳腺癌的影响不同，“与合成孕激素相比，微粒化孕酮或地屈孕酮与雌激素(口服或皮下给药)联合用药治疗4年(甚至长达8年)后不增加甚至降低乳腺癌的风险”。应该特别注意的是MHT在乳癌幸存者中的应用，目前的研究结果显示，标准化MHT的应用是否增加了乳癌幸存者的复发风险尚不清楚，随机临床试验(randomized clinical trials,RCTs)的结果存在争议。替勃龙增加了乳癌复发风险，特别是那些用芳香化酶抑制剂的女性患者。因此，对这些患者，MHT仍应禁用。只有在这些患者的生存质量受损情况超过生存/存活问题时，这些妇女在充分了解MHT的利弊后，可作出接受MHT的决定。对有关妇科肿瘤的问题，美国内分泌协会的科学声明也进行了简单的总结。单雌激素治疗，不联合孕激素导致子宫内膜癌(endometrial cancer, EC)增加。雌激素加孕激素连续联合治疗可抵抗雌激素的效应，并不导致EC的增加。雌激素加孕激素序贯联合治疗与单雌激素治疗相比也降低了EC的风险，但没有雌激素加孕激素连续联合治疗有效，然而其对乳腺的不良影响却比连续联合用法要小。长期单雌激素治疗可致每5年卵巢癌的风险小幅增加0.7‰。雌孕激素联合应用治疗没有此风险，或者仅出现非常小的风险。2 心血管疾病在冠心病方面，基础科学的研究、动物模型、观察性研究均支持该假说—即MHT可能可预防动脉粥样硬化和降低心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)事件。一方面雌激素对血脂有良好作用，包括减少总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白(apolipoprotein-B, Apo-B)的浓度，增加高密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而降低动脉脂质斑块的沉积面积。另一方面，雌激素可能通过增加血管内皮一氧化氮(nitric oxide, NO)的产生而有效扩张血管，减少心脏的血液动力学负荷，并抑制缩血管物质的生成。因此雌激素可通过改善绝经后妇女内皮的血管扩张和血管阻力，并协助预防动脉粥样硬化的发展进而减少患冠状血管疾病的危险。更多近期的亚组人群研究提示，由于较为年长的妇女或者已经绝经很多年才开始接受MHT导致有害的影响，在WHI中记录到该亚组中CVD事件占很大的比例，进行WHI总体分析发现MHT对这类人群不仅没有益处，甚至增加了CVD风险；而对绝经10年以内或年龄在60岁以内的妇女，如没有其他的CVD风险，则使用MHT好处大于弊端。因而提出“潜力治疗窗”的概念，即如果在围绝经期开始雌激素治疗并长期坚持，会对心血管有一定保护作用，激素补充治疗(hormone replacementtherapy, HRT)可以改善胰岛素抵抗，降低糖尿病的风险，对心血管疾病的其他危险因素，如：血脂成分和代谢综合征有积极的影响。在小于60岁的，最近绝经并无心血管疾病证据的女性中，使用HRT不会引起早期损害并能降低冠心病的发病率和死亡率。静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)的风险与MHT的关系是随着基础风险因素而增加的。基础风险因素包括高龄、高血压、糖尿病、吸烟、较高的BMI、血栓形成倾向、C-反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）、同型半胱氨酸升高、血栓家族史、血栓形成倾向、手术与制动等。美国内分泌协会的科学声明指出，在VTE方面，MHT可致VTE风险增加近2倍。如何减少和改善这些基础风险因素成为未来研究的主要内容。基于观察性研究而非RCT的数据显示，经皮吸收的雌激素可能不增加VTE风险。由于经皮雌激素给药避免了肝脏的首过效应，减少了对肝脏的刺激，降低了口服雌激素可能带来的静脉血栓与心血管事件等的风险。经皮雌激素所需给药剂量显著低于口服雌激素，安全性更好，可以降低静脉血栓与心血管事件风险，同时乳腺癌、胆囊疾病的风险也较低。另外，合并使用的孕激素也会改变MHT对VTE的影响。孕烷衍生物，如天然孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、氯地孕酮不增加VTE的风险，而去甲孕烷衍生物会增加VTE风险。以往常用的MHT中常用的甲羟孕酮(安宫黄体酮)长期使用有糖皮质激素活性，可能升高血压；对血脂、血糖和胰岛素代谢也会产生不利影响，这些都会增加VTE的风险。因此主张长期使用MHT时，使用天然雌激素与天然孕激素。中风可以看作是动脉的血栓，与VTE类似，美国内分泌协会的科学声明总结指出，在普通健康绝经后妇女中，标准剂量口服MHT可能使中风风险增加1/3。对于年龄较大的且已存在血管性疾病的妇女，性激素的使用不会降低其中风的发生率。低剂量雌激素治疗可能不会增加中风风险。因此，目前强调，长期使用MHT，应采用最低有效剂量，并定期复查。个体化的MHT可以显著提高绝经妇女的生活质量。北京协和医院2003年对北京协和医院女医务人员的调查显示，在年龄超过40岁的本院绝经职工中进行MHT的比例为35.7%，远高于当时国内报告普通人群中4.4%～5.9%的比例；MHT的患者中使用时间≥5年的占32.28%[5,6]。提示长期、小剂量、个体化用药的MHT对于改善妇女生活质量和提高工作能力是有效而安全的，在北京协和医院>70岁的女性医务人员中，使用MHT的80%还在临床一线工作，而不用MHT的对照组仅有9%在工作，这是一个绝经后个体化MHT保持健康的最佳经验。所以，我们主张MHT要有明确的用药指征、没有禁忌证，个体化评价MHT对每一个患者的利弊。心血管疾病不是MHT的主要目的，目前还不是MHT的用药指征，定期随诊，减少MHT的风险，包括乳腺癌的风险。

北京协和医院 妇产科曹冬焱 田秦杰作者单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 妇产科随着生活水平的提高和快餐饮食的发展，全球人群中肥胖的发生率一直在不断升高，女性也不例外，美国20至39岁的未妊娠女性中有29%为超重或肥胖。在我国，肥胖也正在成为一个日益严重的健康问题。肥胖带来一系列生殖和医学问题，肥胖患者易患糖尿病和心血管疾病已广为人知，但肥胖与肿瘤尤其是女性肥胖与妇科肿瘤的关系并不为人了解和熟知。一、肥胖的定义世界卫生组织（WHO）根据体重指数（BMI，bodymass index）来定义肥胖，体重指数是指体重（kg）除以身高（m）的平方。国际上以BMI≥30判断为肥胖。我国判断肥胖的标准遵循卫生部发布的《中国成人超重和肥胖症预防指南》，BMI在18.5～23.9kg/m2之间为正常体重，BMI在24～27.9kg/m2之间为超重，BMI≥28为肥胖。二、肥胖与肿瘤易感性1、肥胖影响人体免疫功能：研究表明，缺乏适量运动的肥胖患者与正常人比较，自然杀伤细胞（NK）活性降低；肥胖人群常偏爱脂肪和碳水化合物类食物，从而影响微量元素铁、锌、硒及其他维生素的吸收。微量元素的生物活性是通过有关的酶而表现出来，锌和铁的缺乏将影响淋巴细胞和中性粒细胞的代谢过程，从而损害细胞免疫功能。女性体重上升可导致CD4、CD8、淋巴细胞数量和WBC数量的增多，还有相似研究发现肥胖症患者体内的白血球、淋巴细胞和单核细胞的数量增多，却抑制了有丝分裂诱导的淋巴细胞的增殖，免疫功能的紊乱容易诱发肿瘤。2、肥胖与携氧能力下降：肥胖患者由于颈部脂肪堆积，平卧时气道受阻，易患阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）。OSAHS患者由于夜间缺氧，自由基生成增多、血液pH值降低、红细胞携氧能力下降，使组织代谢和清除异常物质能力下降也是肿瘤发生原因之一。3、肥胖与炎症：炎症(inflammation)是机体对致炎因子的损伤所发生的一种以防御反应为主的基本病理过程，研究表明多种肿瘤的发生与慢性炎症刺激有关。脂肪细胞分泌的多种脂肪细胞因子，如TNF-α、IL、脂联素、瘦素等均可引起、介导或参加炎症反应。肥胖尤其是内脏型肥胖者脂肪细胞增生、肥大，可分泌大量促炎或炎症因子，因此，有科学家提出“肥胖是一种低度的炎症状态”。慢性炎症能诱导细胞快速分化，增加细胞复制过程出错、无效DNA复制以及激发突变，从而诱发肿瘤。4、肥胖女性体内激素环境改变：1）卵巢和肾上腺分泌的雄激素增多，高雄激素引起一系列内分泌和代谢紊乱，易发胰岛素抵抗和糖尿病；2)肥胖女性外周脂肪增多，脂肪组织内经芳香化酶转化的雌激素增多，导致雌激素相关的肿瘤发病率增加；3）肥胖女性血液中的性激素结合蛋白减少，导致循环中游离的可生物利用的雌激素水平升高；4）肥胖影响排卵，缺乏孕激素周期性调节，导致月经紊乱雌激素相关性疾病发生。5、肥胖与情绪障碍：研究表明，肥胖与抑郁等不良情绪密切相关，并且其相关性与肥胖程度成正比。肥胖引起抑郁与社会、心理、文化等因素有关，通常是由于社会对超重人群的负面评价导致肥胖者自我接受和自我认同感的缺失，最终导致抑郁，也有研究认为节食、运动等强迫减重的压力导致抑郁。长期抑郁状态严重影响身体免疫和代谢机能，容易诱发肿瘤。三、肥胖与妇科肿瘤的发生1、肥胖与子宫内膜癌：子宫内膜癌的发生与肥胖密切相关，子宫内膜癌的发生率随着BMI的增加而增加，BMI>29者的女性比BMI<23者患子宫内膜癌的风险大3倍，体重每增加5kg患内膜癌的风险随之增加（OR=1.2）。除了BMI，体脂分布也是内膜癌发生的一项独立预后因素。中心型肥胖者脂肪多沉积在心脏和内脏，体型最粗的部位在腹部，腰围臀围比上升。中心型肥胖者体内性激素结合蛋白浓度下降，游离雌激素水平升高，且常伴有胰岛素抵抗和全身炎症反应，因而较周围型肥胖者患内膜癌的风险增加。对于年轻女性，肥胖往往与高胰岛素、高雄激素等多种代谢异常相关，临床表现为月经周期的紊乱（无排卵月经）或闭经、生育能力下降或不育等，如多囊卵巢综合征（PCOS），这些患者由于不能形成优势卵泡，没有排卵和黄体形成，因而缺乏孕激素生成。PCOS患者卵巢中同时有很多小卵泡持续分泌雌激素，使子宫内膜长期处于无孕激素对抗的雌激素刺激作用之下。近年来临床上对于PCOS的诊断和治疗逐渐规范，但多数患者和医生对PCOS的处理仍然主要关注在生育问题上，实际上无排卵不但影响生育，长期无孕激素对抗的高雌激素作用下的子宫内膜，将会发生增生，开始是单纯增生，然后是复合增生、不典型增生，如长期发展，将最终进展为癌。而25%的子宫内膜癌患者具有典型的PCOS。PCOS作为子宫内膜增生和子宫内膜癌的高危因素已经得到越来越多研究的证实。因此，对于PCOS的患者，应根据不同年龄、生育要求不同进行长期的治疗：青春期至生育前，可采用定期孕激素撤退出血、口服短效口服避孕药等对症处理方法，以调节月经周期，避免发生功能性子宫出血，控制远期并发症为目的；育龄期以促排卵，争取妊娠为目的；完成生育功能后以调整月经、保护子宫内膜、预防子宫内膜癌及代谢异常等远期并发症为目的。绝经后肥胖女性子宫内膜增生和子宫内膜癌的发生率分别为3.0%和12.1%，都远高于非肥胖女性。老年肥胖女性患内膜癌的几率增加有两方面原因：一方面外周脂肪的芳香化酶可以合成较多的雌激素，另一方面，高胰岛素和雄激素减少了性激素结合蛋白的产生，导致体内游离的可生物利用的雌激素增加，体内长期的高雌激素刺激引起子宫内膜发生癌变。2、肥胖与乳腺癌：同样是由于脂肪组织中合成雌激素增多及激素合成蛋白减少导致的血浆中游离的雌激素增加，绝经后肥胖女性患乳腺癌的风险明显增加，肥胖女性常伴有高胰岛素血症，通过提高胰岛素样生长因子和瘦素水平，促进乳腺上皮细胞内雌激素的合成，引发癌肿生长。另外，肥胖女性较体重正常的女性更不容易发现乳腺中的异常肿块，往往使乳腺肿块发现较晚。3、肥胖与其他妇科肿瘤肥胖本身与子宫颈癌、卵巢癌并无直接关系。但肥胖女性由于害怕尴尬或担心不适等心理因素的影响，更不容易坚持常规查体，因而容易错过发现子宫颈早期病变和卵巢微小病变的机会。即使查体，超重和改变体位的困难也难以使肥胖患者得到充分满意的检查，与体重正常女性相比较，查体漏诊、查体不满意的发生率明显增加。另一方面，肥胖女性由于腹壁厚、身体各部位脂肪堆积遮挡内脏，容易掩盖腹胀、腹水、腹痛等肿瘤的早期不适症状，使得肥胖女性中发现卵巢癌和宫颈癌尤其是晚期卵巢癌和宫颈癌的机会增加。 四、肥胖与肿瘤结局肥胖往往与恶性肿瘤预后不佳有关，原因有：1）肥胖女性更容易错过查体，或查体不准确而使得早期肿瘤被发现的机会减少，因而肿瘤在晚期才得以诊断的机会高于体重正常者；2）肥胖者合并高血压、糖尿病及血栓栓塞性疾病的几率远高于正常体重者，因而患有恶性肿瘤肥胖患者围手术期发生心脑血管意外、伤口愈合不良、重症感染等术后并发症的机会显著增加，影响生存和预后；3）肥胖者长期处于慢性炎症及免疫力低下的状态，容易诱发肿瘤生长和促进肿瘤浸润，使肿瘤发展迅速、复发和转移的机率增高；4）肥胖患者缺乏运动，生活方式不健康，心肺肝肾等重要脏器功能较正常体重者差，因而无论是对根治性手术还是术后的后续放化疗耐受差、难以保证规范治疗的顺利施行。综上所述，肥胖源于不健康的生活方式和饮食习惯，女性肥胖导致的雌激素过多与子宫内膜癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤关系密切，而肥胖状态伴发的异常心理、慢性炎症、免疫低下和多种合并症又与恶性肿瘤的发生易、发现难、发展快、治疗耐受差和预后不佳相关，因此在女性中加强宣教、倡导健康生活方式、避免和治疗肥胖，对于女性恶性肿瘤的预防、筛查、早期发现、早期治疗和提高预后也是具有非常积极的意义的。

妇科恶性肿瘤按肿瘤发生部位，可分为外阴癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵管癌和卵巢癌。其中最为常见的是宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌，其主要治疗方式包括手术、化疗和放疗，除少数能保留卵巢的患者外，大多数患者需行双卵巢切除，绝经前妇女，甚至绝经后短期的妇女术后会出现一系列的问题，包括潮热、多汗、失眠、情绪不稳定、抑郁等更年期症状；尿频、尿痛、性交痛等泌尿生殖道萎缩症状；骨关节痛、骨量下降、骨质疏松性骨折、心血管疾病风险增加等，而且这些症状通常在手术后出现更快、更常见、更严重、持续时间更长，会严重影响患者的生存质量。这与双卵巢切除后，性激素水平（尤其是雌激素、雄激素）的快速下降有密切关系。对于保留卵巢的患者也可能在术后经放疗、化疗后，卵巢的功能受到影响，出现卵巢衰竭或卵巢衰竭提前，同样会存在绝经雌激素缺乏的相关问题。此外，近年来妇科恶性肿瘤呈年轻化趋势，并且随着对妇科恶性肿瘤的研究和治疗进展，会有越来越多的治疗后幸存者，这些问题会越来越多，并给家庭和社会带来许多不良影响。如何解决这些临床问题，改善妇科恶性肿瘤患者术后的生存质量，又不增加肿瘤的复发率和死亡率，是临床医生必须面对的问题和挑战。雌激素可有效缓解绝经症状、避免泌尿生殖道萎缩、抑制骨丢失。是一种简单方便、行之有效的治疗方法，具有多方面的良好效益，因而具有广泛的、良好的前景。但在妇科恶性肿瘤治疗后的妇女中能否使用雌激素替代治疗目前仍有争议。因为妇科恶性肿瘤可以是雌激素依赖性的，如子宫内膜腺癌、子宫肉瘤、宫颈腺癌、透明细胞癌（来源于宫颈、子宫或卵巢）等；也可以是非雌激素依赖的(如宫颈鳞癌和外阴癌等)。但因肿瘤发病机制不清楚，长期以来，妇科恶性肿瘤妇女卵巢功能丧失或衰竭后，尽管有严重的低雌激素症状和相关疾病的高危因素存在，但仍对补充雌激素充满恐惧，医生对此也是噤若寒蝉。性激素治疗是否会影响妇科恶性肿瘤患者术后的复发和存活时间？目前尚无大规模的临床研究。但从一些初步的小规模的临床试验来看，性激素治疗可以改善肿瘤患者的生存质量，同时不增加复发亦不减少妇科恶性肿瘤患者术后的存活时间。1 子宫内膜癌子宫内膜癌(ECa)的最常见诊断年龄为62~70岁（平均67岁），但有20%~25%出现在绝经前。诊断明确后需手术切除子宫和双附件，雌激素的突然下降会引起相关的雌激素缺乏症状，尤其是潮热、睡眠障碍和抑郁情绪。此外，老年妇女也可能出现雌激素缺乏症状，如泌尿生殖道不适和骨质疏松，子宫内膜癌患者也是骨质疏松的高危人群，雌激素缺乏的妇女患骨质疏松或心血管疾病的危险增加3倍，因此也需要考虑雌激素治疗的问题。根据是否依赖于雌激素状态，子宫内膜癌可分为与高雌激素状态明确相关的Ⅰ型和与高雌激素状态无关的Ⅱ型。Ⅰ型与高雌激素状态明确相关，其危险因素包括肥胖、不排卵、初潮早、绝经晚，之前常有子宫内膜的增生改变。Ⅱ型与高雌激素状态无关，通常来源于绝经后萎缩的子宫内膜。迄今，ECa一直被列为激素替代治疗（HRT）的一个禁忌证，包括那些诊断了许多年、治疗效果非常好的妇女。但近30年来，有越来越多的患者在Eca治疗后接受了HRT治疗，主要是FIGOⅠ期的患者，包括少数Ⅱ期的患者。从20世纪80年代起，德国、美国等国家已不再将Eca列为HRT的绝对禁忌证,但仍强调尚没有非常好的前瞻性、随机对照研究评价HRT对肿瘤复发的影响[1]。由于近80% 的ECa患者在诊断时属于Ⅰ期，许多妇女可以选择HRT。HRT目前的主要治疗目的仍是缓解雌激素缺乏所致的血管舒缩症状。对ECa治疗后的患者是否使用HRT仍需要进行个体化的利弊分析评价。要仔细分析HRT刺激肿瘤生长和复发的风险。但目前尚没有一个肯定的前瞻性对照研究能给出一个肯定的结论。有5项相关的研究都是回顾性、非随机、病例对照研究，这些研究结果均显示，ECa治疗后的HRT均没有显著增加复发的危险，相反，有肿瘤复发频率下降或显著下降的趋势，并有更长的无瘤间期和生存时间。Creasman等[2]回顾性研究Ⅰ期ECa221例，其中雌激素治疗组47例，对照组174例：治疗组术后平均15个月 (0~81月)开始倍美力（CEE） 0.625～1.25mg/d（其中72%是阴道用药），平均治疗时间26月(3~84月)，随访60个月。结果显示治疗组1例复发，1例死亡，对照组26例复发，16例死亡；HRT组的存活率改善, 复发率低，死亡率低（2%与15%）、无瘤生存时间长(P<0.05)，结果与肿瘤的期别、有无转移和受体的状态无关。Lee等[3]的研究中，有44例低危ECa患者(Ⅰa～Ⅰb期、高中分化)，HRT组中，66%单纯用口服CEE(0.625~1.25mg/d)，34%序贯加用孕激素。2/3在手术后1年内开始HRT，其他患者在手术后2年开始HRT，随访87个月，平均用药64月（2个月~11年）。在HRT期间，HRT组无复发而对照组99例患者的复发和死亡率为8%。Chapman 等[4]的研究中，首次纳入了Ⅱ期的ECa患者，显示肿瘤在分期和侵入方面，HRT组的预后显著改善。HRT组平均在手术后5个月（0~108月）开始口服CEE (0.625 mg/d)治疗，HRT组中62例患者中的33例（53%）在治疗5个月后增加孕激素治疗（80%是甲羟孕酮2.5 mg/d）。HRT的治疗时间是39.5个月（3~107个月），有2例复发（3%）、1例死亡。在对照组61例患者中，6例复发（10%）、4例死亡，但差异无统计学意义。在年龄≤70岁，高中分化患者中，HRT无瘤生存显著优于未HRT组。提示雌激素不降低早期子宫内膜癌术后无瘤生存时间,也不增加复发危险。Suriano等[5]在1984-1998年间，对75对内膜癌，进行病例对照研究，大多数为FIGO ⅠB期，15%为ⅡA～Ⅲ A或Ⅲ B期。73%的患者在术后1年内开始用药（其余在5年内），采用CEE 0.625mg/d，49%连续联合甲羟孕酮 2.5mg/d。平均随访83个月，对照随诊69个月。研究期间HRT组中有2例盆腔内癌复发（1%），对照组中8例盆腔内复发和3例远处复发（14.6％）。HRT组的无瘤生存期比对照组更长（82个月比63个月）。这些研究提示，HRT不增加ECa的复发和转移。但也可能存在选择偏倚的问题，因为医生更喜欢给预后好的患者推荐使用HRT。许多研究显示，在雌激素治疗过程中加用孕激素可减少ECa的发生，且连续联合用药要比序贯联合用药的ECa风险更低。孕激素对子宫内膜增生，包括不典型增生，有良好的效果。尤其是使用非芳香化的孕激素，如甲羟孕酮(100~500 mg)和妇宁(40~120 mg)。也可缓解绝经症状，但所有的孕激素治疗在缓解潮热症状方面低于雌激素治疗。而且近年来的一些大型研究（HERS、WHI）显示，HRT中的孕激素（尤其是甲羟孕酮）可能与乳腺癌的风险增加和心血管疾病风险增加有关。因此对于有心血管疾病风险的ECa术后患者，更建议用单纯的雌激素治疗，而非雌激素加孕激素联合治疗[6]。而这一点是非常重要的，因为高血压、糖尿病、代谢综合征、多囊卵巢综合征和肥胖均是ECa的高危因素，同时它们本身也会增加心血管疾病的风险。近来的研究显示子宫内膜低分化间质肉瘤对雌激素是敏感的。有50%以上见于绝经前，双附件切除术后加大剂量孕激素治疗可显著减少复发率，因此目前将这种原发类型列为HRT的禁忌证[6]。总之，对ECa治疗后的患者是否使用HRT仍需要进行个体化的利弊分析评价。目前认为，HRT可用于ECa I或II期术后患者，而且是绝经后雌激素缺乏症状最有效的病因治疗，但仍需进行前瞻性、随机研究以明确ECa术后HRT治疗的安全性，因此在建议患者使用HRT的时候，要仔细分析HRT刺激肿瘤生长和复发的风险，制定个体化用药方案，得到患者的知情同意，定期随诊，严密观察。2.卵巢癌与子宫内膜癌一样，绝经前和围绝经期卵巢癌妇女手术切除双附件后会出现显著的更年期症状，会严重影响患者的生活质量。医生对使用HRT治疗很犹豫，患者也有顾虑，担心HRT会导致卵巢癌的复发。对于卵巢癌，英国的Eeles等[7]进行了一项回顾性分析。在78例年龄小于59岁的卵巢上皮性癌手术后用HRT，对照组295例，HRT中46例(59%)于术后6个月开始应用，17例（22%）持续≥6年，结果显示雌激素不影响无瘤存活期，也不影响患者的生存期。而HRT可改善子宫内膜样癌和透明细胞癌的存活。Guidozzi等[8]进行了一项前瞻性随机对照研究，将130例59岁以下卵巢上皮性癌（I～IV）随机分组, HRT组在CRS术后6～8周单用CEE0.625mg/天，另一组不用药。最少随诊48个月。结果发现，ERT组：复发率为54%，无瘤生存期34月，总生存期44月；对照组：复发率为62%，无瘤生存期27月，总生存期34月。两组卵巢癌无瘤存活期和总的存活无显著影响。结论认为术后雌激素治疗不影响卵巢癌无瘤存活期和总的存活。Bebar等[9]对31例卵巢上皮性癌手术后用HRT，随诊55个月，结果有6例疾病有进展，对卵巢上皮性癌进展无明显影响。认为绝经后高水平的促性腺激素可能是卵巢癌发展的一个重要因素。HRT可减少FSH达75％，故可能减少卵巢癌的发生危险。Ursic-Vrscaj等[10]对24例卵巢浆液性囊腺癌进行病例对照研究，平均随访49个月。患者在诊断后的平均21个月（1~25个月）开始HRT，平均用药24个月（1~70个月），21%复发，估计的死亡危险为0.90(OR=0.90)，未HRT者，31%复发。Biglia等[1]2004年系统分析了截至到2002年4月的文献，发现除了脑膜瘤、乳腺癌和子宫内膜癌外，没有证据显示HRT会增加其他肿瘤的复发率。3. 宫颈癌宫颈与其他女性生殖器官一样，对内源性性激素水平的改变有反应。在宫颈发现有雌激素和孕激素的受体。鳞－柱交接部是癌最常发生的地方，其部位随内源性或外源性性激素水平而改变。目前认为宫颈腺癌是雌激素依赖性的，手术治疗应同时行全子宫双附件切除，而常见的宫颈鳞癌是非雌激素依赖的，对于未生育而有生育要求的妇女可以根据临床情况保留子宫和卵巢，但大部分患者经术后放疗、化疗后，卵巢的功能也会受到很大的影响，可以快速出现卵巢衰竭或卵巢衰竭提前，也存在绝经雌激素缺乏的相关问题。目前尚无证据显示，HRT与宫颈癌复发增加有关。Levgur [11]总结4项病例对照研究，包括537例肿瘤患者，结果显示，其中228例接受HRT的患者，肿瘤的复发率为3.5%，而未用药的对照组的复发率为16.5%，并且两组没有生存率和死亡率的差别。肿瘤的组织类型在开始启用HRT前仍是重要的考虑因素。HRT与宫颈鳞癌的发生无关，但对有宫颈腺癌历史的患者，仍禁用激素替代治疗。4.妇科恶性肿瘤术后的其他治疗 对依赖于雌激素的妇科恶性肿瘤患者，是否还有其他的治疗方法能够缓解雌激素缺乏所致的症状与不适，并且可防治相关的并发症，同时又可减缓或去除患者与家属的用药顾虑呢？其实这一问题一直是临床医生们关注和思考的内容，近年来，一些药物的发展为此提供了条件。妇科恶性肿瘤手术切除卵巢后会增加冠心病和骨质疏松的风险。对于冠心病的防治，他汀类是首选，而对于骨质疏松，可考虑二磷酸盐和雷洛昔芬。雷洛昔芬与三苯氧胺不同，不会引起子宫内膜的增生[12]，也不会增加ECa的风险，但仍被列为ECa的禁忌证，原因是缺乏这方面的数据。同样，替勃龙也对内膜没有增生作用[13]，而且与雷洛昔芬相比，替勃龙可有效缓解更年期症状和泌尿生殖道萎缩，但目前也被列为ECa的禁忌证，同样是因为缺乏足够的安全数据。但是是ECa术后的一种新的选择。植物雌激素也能缓解患者的绝经症状，但也不能排除子宫内膜增生或ECa的风险，因此ECa也被列为使用的禁忌证。这些药物的组成非常复杂、是可变的、了解不全面，其有效活性成分的作用也知之甚少，其副反应也很难确定，研究结果也常相互矛盾。近年来，在国外有越来越多的报告显示，在对雌激素更为敏感的乳腺癌患者有很多的患者选用植物药黑升麻来控制绝经症状，同时并未增加乳腺癌的复发[14-15]。黑升麻是一种含有三萜类和糖苷类活性成分、在欧洲应用最广泛的缓解绝经症状的草药。例如从黑升麻中以特殊工艺提取的黑升麻莉芙敏片有良好的缓解妇女绝经症状的效果。近年来有越来越多的研究显示，无论是体内、体外研究，还是莉芙敏的来源、提取过程，或者加大莉芙敏的使用剂量、延迟使用时间，莉芙敏均没有雌激素活性[16]，其作用机制尚不明确，目前认为莉芙敏可能是一种神经递质调节物，它不是通过雌激素受体发挥作用，因而对FSH、LH、E2、PRL无影响，而是直接作用于神经中枢，或直接作用于5-HT7受体或通过对绝经后妇女大脑μ-鸦片受体直接作用而发挥作用[17]。目前从我们的初步研究结果来看，莉芙敏可显著缓解妇科恶性肿瘤患者的绝经症状，但并不增加肿瘤复发的危险。也是值得尝试的、有希望的治疗方法。总之，目前国内外尚缺乏在妇科恶性肿瘤患者进行HRT的大规模、前瞻性、随机双盲对照研究。随着对妇科恶性肿瘤治疗的进展，患者的存活时间延长，因而将有越来越多的妇科恶性肿瘤患者会有改善生活质量的要求，HRT是一种可选择的方法。同时临床医生需要探索更为安全和有效的治疗方法。参考文献[1]Biglia 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