吴士文医生的科普号

女性Duchenne型肌营养不良携带者发病机制研究进展DMD女性携带者大多数并无显著临床症状。超过20%的携带者仅表现为轻至中度的肌无力，约50-60%血清CK水平高于正常。约8%的女性携带者心肌损害表现为扩张型心肌病。对于DMD携带者可能的发病机制近年来有较多的研究进展，主要有X染色体失活偏倚、X/常染色体易位、生殖腺嵌合、X染色体单亲二倍体、Tuener综合征合并DMD等。1、X染色体失活偏倚模式在由性染色体决定性别的哺乳动物中，雄性和雌性个体细胞的性染色体含量不同，如人类，女性含有两条X染色体，而男性只含一条。剂量补偿效应（dosage compensation），是指使性连锁基因在两种性别中有相等或近乎相等的有效剂量的遗传效应。剂量补偿效应，X染色体的失活普遍存在。X染色体的失活率范围为50:50（每条X染色体活跃的细胞数相等）-100: 0（同一条X染色体在所有细胞中都失活）。其中，>80: 20的比例称作偏倚失活，而>90: 10称作高度偏倚的X染色体失活模式。在3.6%的成年女性中可观察到这种高度偏倚的XCI。2、X染色体/常染色体易位：染色体易位可分为单方易位、相互易位及罗伯逊易位（Robertsonian translocation,rob），其中相互易位最为常见。相互易位是指两条非同源染色体均发生断裂后，断片互换后重新组合成两条新的染色体。3、生殖腺嵌合：过去的几十年里，生殖细胞嵌合(Germline mosaicism)作为遗传性疾病的一个相对高发并且重要的机制逐渐被大家所认识。嵌合体的存在有两种可能性：一种是突变发生于生殖细胞会继续分裂；另一种可能是在前体细胞分裂成生殖细胞之前发生的突变，因此体细胞和生殖细胞都存在嵌合体。DMD是一种常见的X染色体连锁隐性遗传病，其中约有24.7%患者的母亲被证明是生殖腺嵌合体。4、DMD基因突变的X单亲二倍体：单亲二倍体（Uniparental Disomy，UPD）是指一对同源染色体来自单亲。5、Turner综合征合并DMD：Turner综合征同时合并dystrophin基因突变，由于缺少正常的X染色体的补偿作用而发病 。6、dystrophin与雄激素受体基因共同突变尽管这两个突变是独立的，在散发的女性DMD携带者中也应注意抗肌萎缩蛋白和雄激素受体基因突变的共生。

沙漠中的绿洲------正在进行的DMD临床试验很多家长非常关心DMD的临床试验，常常问到：“我的孩子能用治疗无义突变的药物吗？”，“我的孩子能参加53号外显子跳跃的临床试验吗？”，“我的孩子是DMD基因重复突变，是不是就没有药物治疗了？”…其实，除了大家常常提到的治疗无义突变的药物PTC-124，51号外显子跳跃治疗，53号外显子跳跃治疗外，还有很多其他的治疗DMD的方法和药物在进行临床试验。现对目前国际上正在进行的部分治疗DMD药物的临床试验情况进行汇总，详见下表。药物名称药物作用阶段进行情况临床试验编号ACE-031增加肌肉质量II终止NCT01099761Ataluren(PTC124)停止突变通读IIb完成NCT00592553AVI-465851号外显子跳跃I/II完成NCT00159250Carvedilol提高心功能IV招募NCT00606775Coenzyme Q10（辅酶Q10）改善肌肉力量II完成NCT00033189Creatine vs glutamine（肌酸和谷氨酰胺）改善肌肉力量II/III完成NCT00016653Eplerenone for Subclinical Cardiomyopathy in DMD （依普拉酮用于DMD患者的亚临床心肌病）预防心肌损伤不详进行中（招募已结束）NCT01521546Eteplirsen51号外显子跳跃药物用于晚期DMD患者的安全性研究II正在进行中（美国的临床试验中心的招募已结束）NCT02286947Eteplirsen51号外显子跳跃药物用于早期DMD患者的安全性研究II正在招募（美国的临床实验中心）NCT02420379Eteplirsen51号外显子跳跃治疗DMD的开放性研究III正在招募（美国的临床实验中心）NCT02255552Flavocoxid改善肌肉功能和力量I正在招募NCT01335295Gentamicin（庆大霉素）停止突变通读I完成NCT00451074GSK240296851号外显子跳跃III正在招募NCT01254019Idebenone（艾地苯醌）改善心肺功能III正在招募NCT01027884IGF1（胰岛素样生长因子）提高肌肉的能力I/II正在招募NCT01207908L-glutamine（左旋谷酰胺）提高肌肉质量II完成NCT00296621Lisinopril vs Coenzyme Q10（赖诺普利和辅酶Q10）改善心功能II招募结束NCT01126697Mini-dystrophin测试基因治疗的安全性I不详NCT00428935Oxatomide提高肌肉力量II完成NCT00033813Pentoxifylline改善肌肉功能I/II完成NCT00102453PRO04444号外显子跳跃I/II招募结束NCT01037309Ramipril vs carvedilol（雷米普利和卡维地洛）改善心功能IV正在招募NCT00819845Revatio (Sildenafil)（西地那非）改善心功能II正在招募NCT01168908SRP-405353号外显子跳跃药物的两部分研究I/II正在招募（欧洲的临床试验中心）NCT02310906Tadalafil vs Sildenafil（他达拉非和西地那非）改善肌肉的血流量不详正在招募NCT01359670因为大多数临床试验是由美国和欧洲等国家发起的，因此临床试验中心一般都位于邻近他们的一些国家，所以虽然我们知道有如此多的临床试验在进行当中，但是想让我们的孩子去国外的这些临床试验中心参加相关的临床试验，存在很大的困难。将此表列出的目的，是想让爱孩子的家长们知道，除了外显子跳跃和无义突变治疗DMD的临床试验外，国际上还有很多治疗DMD的临床试验在进行，如上表所示，有一些是预防心肌损伤的，有一些是改善肌肉力量的，还有改善心肺功能的，等等。总之，有很多研究者和医务人员都在为DMD孩子的治疗而努力着。所以，请家长们给研究者一些时间。而在这个时间里，你们的任务是接受目前的治疗办法（尤其坚持康复锻炼），好好陪伴孩子，让他们快乐开心的度过每一天。也许，在孩子的世界里，在当下生活的每一天中，父母的陪伴和呵护，是对他们最好的治疗和安慰。虽然中国在治疗DMD的临床试验方面较美国、欧洲等国家相对落后，但是我们一直在努力。我们希望在国内开展中国自己的临床试验，增加DMD孩子参加临床试验的机会。可喜的是，这个目标可能很快就会实现。由中国武警总医院、宣武医院等多家医院联合开展的“远隔缺血治疗DMD多中心临床试验”即将开展，敬请关注！（详细请及时关注微信等多渠道的通知）但是，很多家长其实还不是很了解临床试验，或许有一些盲从，因此，我们之后会为家长们陆续介绍究竟什么是临床试验。

(DMD)肌营养不良什么时候开始使用激素比较好？DMD婴幼儿期一般都没有临床症状，即使有症状也很轻微，在这个时期使用激素副作用大于疗效，所以2岁以下和运动功能发育期（3~5岁）的儿童不建议使用。最合理的激素开始治疗时间应该放在：运动能力发展达到顶峰后已经停止或运动功能开始下降的时期。在这个时候开始激素治疗容易判断疗效，不管是自觉症状的改善还是临床体征的改变都能直观地观察到，有利于帮助医生在疗效和副作用之间的作出权衡和取舍。无论如何，开始激素治疗时，先认真考虑患者的运动功能状态、激素治疗出现副作用的风险之后再确定。激素治疗开始后，根据激素的用量有时会禁止接种减毒疫苗（活疫苗）。所以，最好在激素开始治疗之前完成必要的活疫苗的接种。

DMD激素治疗过程中禁忌接种减毒疫苗（活疫苗），如麻疹、风疹、流行性腮腺炎和水痘疫苗。激素存在免疫抑制作用，此时，若DMD累及呼吸功能，接种水痘和麻疹等疫苗可能会引起严重的症状。所以这些预防接种最好在激素治疗之前完成。关于何为活疫苗？何为死疫苗？请参考下图：中国常规的计划疫苗接种具体情况如下：如在服用激素期间接种疫苗，请仔细核对上述接种疫苗的情况。是否是活疫苗。另外，DMD激素治疗还需要注意以下问题：1）美国DMD care considerations working group推荐2岁以上接种的23价多糖肺炎球菌疫苗也要在激素治疗开始前完成接种。2）灭活死疫苗可以在免疫抑制状态下接种，但疫苗的效果可能要减弱。3）根据美国预防接种实施和咨询委员会（ACIP）的推荐，下列情况下的激素治疗患者可以接种减毒活疫苗：a.激素使用时间没有超过14天。b.激素使用量属于低或中等量（强的松龙每天不超过20mg）。c.长期隔日使用短效激素。d.激素使用量属于生理维持量（补充治疗）。e.皮肤、眼科的外用激素，关节腔和肌腱内的注射。f.英国风湿学会2002年的临床指南将低剂量定义为每天10mg。4）正在大剂量使用激素的患者来说，停用多长时间的激素才可以接受减毒活疫苗的问题上，ACIP2011年推荐间隔1个月，而英国风湿学会的疫苗临床指南中指出需要间隔3个月。为了接种减毒活疫苗必需停药激素时，需要阶梯性减药到停药，同时注意观察是否出现肌无力症状的加重。5）虽然强的松龙每日使用量低于10mg不是接种减毒活疫苗的禁忌症，但是因为使用量和免疫抑制程度之间还没有明确的量效关系的研究结论，在使用小剂量的激素时是否接种疫苗，应该充分考虑益处和风险。#############################关注：中国基因遗传病注册登记网：http://www.dmd-registry.com/关注：肌病/DMD/BMD多学科联合门诊邮箱：dmd2012@126.com中国武警总医院神经内科遗传与肌病组##############################

BICD2基因p.Ser107Leu 是远端脊髓性肌萎缩症的热点突变关于远端脊髓性肌萎缩症的案例也有过相关报导，Rossor et al概述了早先30例来自世界各地的患有BICD2相关性脊髓性肌萎缩症的案例。4/9的家庭中最常见的BICD2突变是c.320C>T, p.Ser107Leu。最近，Brain刊登了一篇关于此种突变患者的临床表现。研究表明，远端脊髓性肌萎缩症也可发生在既往没有家族史的患者中。患者表现为双下肢不对称萎缩，起立、上楼、跑步困难，行走时足跟无法着地，翼状肩（此症状之前并无相关报导），然而上肢肌力完全正常。认知能力正常。肌电图神经源性改变有助于诊断。总结： c.320C>T为远端脊髓性肌萎缩症的热点突变。对于早期起病、下肢远端运动受累，合并翼状肩的患者，即使没有家族史，也应该考虑是否存在BICD2基因突变。#############################关注：中国基因遗传病注册登记网：http://www.dmd-registry.com/关注：肌病/DMD/BMD多学科联合门诊邮箱：dmd2012@126.com中国武警总医院神经内科遗传与肌病组##############################

警惕！奥美拉唑相关的横纹肌溶解症！在临床工作中，为预防应激性溃疡或预防胃黏膜损伤，通常需要加用质子泵抑制剂(PPI)，其中奥美拉唑也是经常用到的。Critical Care 杂志刊登了如下一则病例报道，消化道溃疡的病人应用奥美拉唑治疗后出现横纹肌溶解症的病例。男性，20岁，既往体健，“上腹部疼痛”就诊。上消化道内镜示：存在1个处于活动期的十二指肠溃疡。入院后给予“奥美拉唑 20mg 静脉滴注 2/日”。入院第14天，患者出现肌肉疼痛，主要位于双下肢，并有血清肌酸激酶升高至28314 IU/L。入院第16天，患者转入重症监护室，诊断奥美拉唑相关横纹肌溶解症，立即停用奥美拉唑并开始快速补液、床旁血滤及碱化尿液等治疗。CK和肌红蛋白水平在入院第31天降至正常范围内。入院第38天患者康复出院。质子泵抑制剂相关的横纹肌溶解症是非常罕见的。质子泵抑制剂相关的横纹肌溶解症的发病机制并不十分清楚。可能：1）美拉唑能特异性抑制胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶，而H+-K+-ATP酶也存在于其他组织中，包括血管平滑肌细胞。抑制H+-K+-ATP酶可以引起动脉收缩及局部肌肉缺血。2）胰岛素样生长因子结合蛋白1是合成肌肉蛋白的重要中间产物，而奥美拉唑能够通过芳烃受体活化该中间产物的基因表达。Tanaka K, Nakada TA, Abe R,et al. Omeprazole-associated rhabdomyolysis. Crit Care,2014,18(4):462.横纹肌溶解症(rhabdomyolysis，RM)：是指各种原因引起的横纹肌(骨骼肌)细胞受损、溶解，从而使细胞膜的完整性发生改变，肌细胞内容物（包括钾、磷酸盐、肌红蛋白、肌酸激酶和尿酸）释放进入细胞外液及血液循环并可致死的一组临床综合征。常见引起横纹肌溶解症的原因有过量运动、肌肉挤压伤、缺血、代谢紊乱、高热、药物、毒物、自身免疫、感染以及遗传性肌肉疾病等。#############################关注：中国基因遗传病注册登记网：http://www.dmd-registry.com/关注：肌病/DMD/BMD多学科联合门诊邮箱：dmd2012@126.com中国武警总医院神经内科遗传与肌病组##############################

日本东京女子医科大学与我们国内的医科大学比较一下，看看有什么差距！世界医学史上最早的医科大学当属中国隋唐时期的太医署，鼎盛时期在校师生达到300多人。20世纪初wiliam Oslar建立现代医学教育制度体系之后，医科大学如同雨后春笋般设立。不计其数的医科大学虽然各有自己的特色，但最具特色的当属---东京女子医科大学---天上天下，唯我一家。女医生YoShiOKa YaYoi（吉冈弥生，1871年-1959年）于明治33年（1900年）创办了专门培养女性医师的教育机构---东京女子医科大学，吉冈认为：为了提高女性的地位，首先必须使女性拥有经济能力。而“医生”这个职业对于女性而言，是最合适而且了不起的职业。经过110多年的发展，东京女子医科该大学在心血管外科，风湿病，糖尿病等领域得到了出色的成就，并且其独特的医学教育模式跻身于日本一流的医科大学。日本东京女子医科大学附属医院开放床位1432张，并且拥有日本心脏病研究所等9个具有国际一流水准的研究所。日本的医学教育实行精英教育，东京女子医科大学2015年仅招生了75名医学本科生，当然全部为女性。日本女子医科大学率先在日本进行改革，实行“如何学习”的教育模式，即所谓的“problem based learning”。第一年和第二年上半学期，通识教育和基础医学知识，随后的两年时间学习临床医学知识，最后的两年为床边实习和复习迎考，取得了良好的效果，每年的国家资格考试通过率在90%以上，位居日本各医科大学的前茅。在日本，200张床位以上的大型医院一律实行预约诊疗制度，原则上只接受从下级医院转诊来的患者，一般都需要首诊医生的介绍信，而且挂号费基本上在500元人民币左右。所以大型医院的门诊，始终都是安安静静、井井有条。东京女子医科大学秉承吉冈弥生“至诚与爱”的校训，坚持培养“精神上和经济上独立的，对社会有贡献的知识女性”的办学宗旨，在世界医学的舞台上长袖善舞。注：东京女子医科大学从研究生部开始，可以招收男性医学生。

五月份突然40度的高温，正赶上高考季，让许多人都觉得内心无比的焦躁！突然的一阵暴雨，让人静了下来许多，是睡觉呢，还是想想心事？想什么呢？脑子里突然浮现出一个人来，Hideo Sugita（杉田先生）。一个典型的日本人，矮小的身材，没有表情的脸上有着一双犀利的眼睛。没有认识他之前，就听人介绍他是第一个发现肌营养不良患者血清中肌酸激酶（CK）升高的人，曾经的日本神经病学专业委员会的主席。第一次见面，我内心里还是充满着对学术的敬仰，然而，谈话不到5分钟就终止了。他提问的问题太敏感，我的回答也很政治，让我们彼此都觉得尴尬。其实，后来的交往中发现杉田先生还算是一个比较友善的人吧。关于多次交往故事，以后再接着说。前面提到他首先发现了CK的重要价值，确实很有意思，那还是接着想想CK吧！ 发现肌肉疾病中CK增高，在当年确实是肌肉疾病诊断治疗中的里程碑！至今CK对于肌肉疾病的诊断，疗效判断，疾病随访，治疗指导等，仍有着不可替代的作用。然而，在今天的临床工作中仍发现，大家对于CK的认识还存在不全面，有许多问题值得去思考：1） CK与疾病的严重性有一定相关性。肌纤维坏死、细胞膜破损，是造成CK增高的关键因素，所以肌细胞坏死重，细胞膜破损重，CK就越高。但是需要注意：CK与疾病发展的速度也有关，如面肩肱肌营养不良，发展慢，所以CK不太高。CK与身体肌肉总量有关，当已经没有肌肉，肌肉完全被纤维组织代替的时候，肌酶也就不高了，如DMD后期，CK下降。2） CK正常也不能排除肌肉病。有些肌病，并不引起大量肌纤维坏死，或细胞膜破坏。如：线粒体肌病、先天性肌病、类固醇肌病等。3） CK一般常用血清检测，而不是血浆。CK是细胞内的蛋白，当检查的血溶血时，则引起CK检查数值的不准确。4） 身体许多器官组织中含有CK，如：主要分布于骨骼肌、心肌、脑。同时也分布于肠道、肺等。所以这些器官发生疾病时，CK也可升高。5） 正常人的CK与性别、人种、年龄、肌肉量以及生理活动量有关。男性高于女性，但是妊娠女性更低，女性月经后期会显著升高。新生儿及儿童比成人高一些。全身肌肉多的人比肌肉少的人高一些。规律、长期负重训练的人会更高。6） 运动可造成CK增高。马拉松比赛后，参赛者的CK可增高到正常值的５０倍。这种CK升高，从运动后数小时就发生，高峰在１－４天，在４－１０天左右恢复正常。当然剧烈运动后，如果持续CK增高，也需要排除存在肌肉疾病的可能。7） 全身性疾病/医源性损伤也可以引起CK增高。常见的疾病有：甲状腺功能减退、病毒感染、风湿性疾病、腹部疾病、恶性疾病、电解质紊乱、抽搐、急性精神障碍、医源性（肌肉注射、肌电图检查）、肌肉外伤/缺血等。8） 药物也可引起CK增高。常见的药物有：他汀降脂药、贝特类降脂药、抗病毒药、ACEI、中枢神经兴奋剂，抗抑郁药、抗精神病药物、麻醉剂、抗癫痫药等等。停药后，大多CK能恢复，如果停药后，持续不恢复，刚需要考虑是否存在肌肉疾病，此时这些药物可能只是引CK增高的导火索。9） 低CK也有一定的价值。可见于甲亢，激素治疗者，酒精依赖者，妊娠期女性以及老人。10） CK可分为3种亚型，CK-MM，CK-MB，CK-BB。其中CK-MB如果升高较多，CK-MB/CK>5%，且持续较长时间需要排除心肌疾病，当然，同时检查肌钙蛋白（TroponinsI）对于判断有很大帮助。想多了，更没有了困意。睡吧，明天还要陪太子读书！祈祷，高考前不要再高温！

最近总有家庭向我们咨询关于依普利酮片治疗肌营养不良的事，国内买不到，着急从香港代购。可是您真的了解这个药吗？什么是依普利酮？依普利酮（Eplerenone）是一种新型选择性醛固酮受体阻滞剂，可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善Ⅱ型糖尿病患者微量蛋白尿。商品名：Inspra开发与上市厂商依普利酮（eplerenone）由美国辉瑞（Pfizer）公司研发， 2004年在美国首次上市，目前已在德国、英国和美国等上市。适应证用于原发性高血压及心肌梗死后的心力衰竭。依普利酮片治疗DMD肌营养不良的证据：到目前为止，仅有发表于2012年，来自于同一个研究团队的2篇文献，每篇文献中均只有一个DMD病人使用依普利酮。从影像上水肿改善，临床上肌力略有改善（slightly)。其中一篇文献中使用者为一例22岁的女性DMD患者。2012后再没有新的相关文献。没有大标本，随机，双盲对照研究。见下图：依普利酮片的不良反应：主要不良反应有：咳嗽、腹泻、腹痛、心绞痛、心肌梗死、蛋白尿、头痛、眩晕、疲乏、流感样症状等。其他不良反应有：男性乳房发育、不正常阴道出血；升高（血钾、甘油三酯、胆固醇、谷丙转氨酶、γ- 谷氨酰转移酶、肌酐、尿酸水平），血钠水平降低。依普利酮片使用的注意事项：本品不可与补钾剂、含钾的盐或禁忌药（保钾利尿剂、CYP450肝药酶强抑制剂）合用。非甾体抗炎药、锂剂可影响本品血药浓度而影响疗效。血钾过高者、有微量蛋白尿的2 型糖尿病患者、血清肌酐水平过高者、肌醉清除率＜50mL/min者不可服用本品。孕妇、儿童、肝功能不全、肾功能不全者慎用。

DMD脊柱侧凸手术与非手术的功能预后比较背景：目前大部分关于DMD脊柱侧凸研究，都聚焦于技术与影像学指标，然而功能状况才是决定DMD治疗策略的更重要的因素。这项研究的目的就是，通过有效的问卷，比较DMD脊柱侧凸患者手术和非手术治疗两者之间，在预后肺功能、影像学预后以及功能恢复上的不同。方法：在这项研究中对66例DMD脊柱侧凸患者（40例手术治疗和26例非手术治疗）进行最少2年的随访。根据改良的Rancho量表和手肌力测定的比较，分别测定了术前及随访终点时的用力肺活量、影像学参数（Cobb角、脊柱前凸和骨盆倾斜）以及功能状况（通过修正的Rancho量表，徒手肌力测定）。此外，在随访的终点，还使用了肌营养不良脊柱评估问卷。结果：最初评估（手术前）时，两组间在肺功能、功能评分以及影像学参数（除脊柱前凸）上没有差异。在随访终点时，手术组患者的影像学参数比非手术患者有显著的改善。手术组和非手术组在徒手肌力测定的平均得分（和标准差）没有显著的不同。两组在改良的Rancho量表的评分上也没有差异。手术组的平均MDSQ（肌营养不良脊柱评估问卷）得分高于非手术组。两组的用力肺活量都在减少，但是手术组（268±361毫升）的减慢速度要比非手术组（536±323毫升）明显减慢（P = 0.035）。结论：对DMD脊柱侧凸患者进行手术治疗，可以明显改善患者的功能预后，并且可以延缓用力肺活量的衰退速度。