陈贵海医生的科普号

失眠是临床最常见的睡眠障碍。长期严重失眠不仅会给患者的身体、生活、人际关系和工作带来负面影响，甚至可导致恶性事故的发生。医务工作者需要提高对失眠的认识，能够识别和处理失眠相关问题。因此本文就失眠的最新研究进展作一综述。一、概念的变迁失眠是指尽管有适当的睡眠机会和睡眠环境，依然对于睡眠时间和/或睡眠质量感到不满足，并且影响日间社会功能的一种主观体验[1]。它是一个不断变化的概念。在早期，失眠并非强调必须有日间后果。5年前，失眠的定义还强调无恢复感性睡眠是失眠的组成部分[2]。但3年前出版的睡眠障碍国际分类第三版（ICSD-3）明确了只有睡眠起始或维持困难（夜间长时觉醒或早醒）才是失眠的典型症状[3]。夜间睡眠不充足、睡眠质量差或睡后无振奋感/无恢复感虽然常常伴随睡眠起始或维持困难的主诉，但仅主诉这些症状时不能诊断失眠[3]。关于失眠是疾病还是症状一直存在争论。实际上这个命题有两层意思。第一层意思是，如果“失眠”造成了日间功能损害则是疾病，若仅是睡眠时间缩短或入睡困难或早醒，而不伴随日间功能损害，则可视为症状；或者只有短暂时间（如1－2周之内）的失眠是症状，但若有变成慢性持续的倾向或具有慢性化的特征时即构成疾病。第二层意思是，失眠是独立存在的（疾病）还是其它疾病的一部分（症状）？这虽然可以从主要症状出现的先后顺序获得线索，更可以从治疗效果来判定。当治疗其它疾病获得明显疗效的同时，若失眠也跟着明显好转则是症状，若依然成为突出的问题则是独立的疾病[3]。对于失眠的分类也经历了演进过程。因《美国精神疾病诊断和统计手册》第四版（DSM-Ⅳ，1994）[4]的出版，失眠分为原发性、继发性两大类的概念流行了20余年。ICSD-2（2005）更是将失眠分成了11类，即适应性失眠、心理生理性失眠、矛盾性或错误感知性失眠、特发性失眠、精神障碍所致失眠、睡眠卫生不良、儿童行为性失眠、药物或物质诱导性失眠、躯体疾病所致失眠、非器质性失眠（未分类的非物质或已知生理情况引起的失眠）和未分类器质性失眠[5]。其中，心理生理性失眠、特发性失眠、不适当睡眠卫生、矛盾性失眠和儿童行为性失眠属于DSM-Ⅳ中的原发性失眠。但在实践中很少可以遇到只满足这些类型之一诊断标准的患者。DSM-5（2013）摈弃了对失眠原发和继发性质的强调，将所有失眠的名称都统合为失眠症（insomnia disorder）[6]。ICSD-3（2014）[3]也沿用了这个概念。不过，DSM-5强调在诊断失眠症时，要标明失眠是否为发作性（病程1～3月）、持续性（病程≥3月）还是复发性（1年内≥2次发作），即按照发作持续的时间和次数可以将失眠分为3类[6]。ICSD-3也将失眠分为3类，即慢性失眠(病程≥3月)、短期失眠(病程1～3月)和其它失眠[6]。关于失眠的亚型，早在DSM-Ⅳ中即已提出3种亚型，即睡眠起始困难（早段）性失眠、睡眠维持困难（中段）性失眠和早醒（末段）性失眠[4]。DSM-5对此没有提出修改，但ICSD-3仅分为2个失眠亚型，即起始型失眠和睡眠维持困难（包括夜间醒来再入睡困难和早醒），而没有区分中段和末段失眠[6]。二、发病机制尽管失眠普遍存在，但发病机制并不清晰。现代神经生物学和心理学观点表明脑功能改变及遗传、行为、认知和情感因素共同参与失眠的发生和发展[7]。目前，理解失眠发生和维持机制的基础仍是“3P”模型（Spielman，1987）[8]。该模型指出失眠是在易感因素（Predisposing）的基础上，因促发因素（Precipitating）的出现而发生，因维持因素（Perpetuating）而慢性化。易感因素包括生物学因素（基础代谢率增高、对刺激的高反应性、睡眠-觉醒相关性神经递质改变）、心理因素（易紧张或过度沉思默想的倾向）和过于细致的性格特征。引起或促发失眠的原因包括：①社会-心理因素如生活压力增大、人际关系紧张、与床伴作息时间不一致、按不适当作息时间睡眠如倒班；②环境因素如环境嘈杂；③生理因素如睡前饥饿或过饱；④药物与食物因素如酒精、咖啡因类等饮用过量；⑤睡眠节律突然而频繁改变。但最可靠和多见的促发因素是各种生活应激事件，如生理心理创伤、情感应激、神经系统疾病和躯体疾病及精神疾病的发生[3]。失眠的维持因素主要是患者因失眠而采取的不适当行为，主要有在寝室或床上进行非睡眠活动、醒着待在床上倾向和花在床上的时间过多倾向。对大多数人而言，随着促发因素的消退，经内稳态恢复性调节，失眠会很快消失。若诱发失眠的因素持续不能消除，或对失眠处理不当时，就可导致短暂或短期失眠演变为慢性失眠。在慢性失眠的进展期间，躯体和大脑皮质可逐渐产生过度唤醒现象[9]。躯体性过度唤醒主要是丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进和交感神经系统的过度激活，患者表现为心率增快、心率变异度和基础代谢率增加，这可导致皮质过度唤醒[9]。皮质性过度唤醒表现为脑代谢和脑电图高频功率谱增加。而情绪和认知性过度唤醒会使患者选择性注意睡眠相关性线索、有意识入睡和睡眠努力增加[2]，这也进一步导致皮质过度唤醒。长期失眠本身也可成为慢性应激源，强化下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统的过度激活，导致进一步过度觉醒和失眠的恶性循环。熟悉有关失眠的发生和慢性化演变的理论可指导我们的临床实践，值得关注（见图1）[7]。图1失眠的病理生理模型（改编自Levenson JC,et al.Chest 2015,147:1179-92.）三、病理生理及功能改变失眠的病理生理学主要是基于对过度唤醒模型[9]的长期观察。大量病例-对照研究是以下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激素（以皮质醇为主要应激反应激素）和自主神经活性（心率和心率变异）为指标探索唤醒水平的增加[10]。证据表明慢性失眠患者的HPA轴功能亢进，甚至强于抑郁障碍共病失眠患者[11]。主要表现为皮质醇和促肾上腺激素释放激素（CRH）分泌的明显增加。有趣的是，回归分析显示只有CRH与失眠程度正相关[11]。慢性失眠患者神经内分泌异常还体现在下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能亢进（促甲状腺激素释放激素、总T3和总T4水平升高）和促性腺激素释放激素分泌的增加上[11]。炎症性细胞因子如白细胞介素1β和6、肿瘤坏死因子α分泌的增加[12]。此外，脑源性营养因子分泌的减少也是慢性失眠患者突出的生物学特征[13]。有关慢性失眠患者自主神经活性的证据总体上支持睡眠期间交感活性增加的观点[10,14]。患者睡眠期间心脏交感性驱动的增加导致心率增快、心率变异性削弱，高血压患病率增加[14]。相关性脑电生理改变是睡眠发动或非快速眼动睡眠期高频活性增加[10]，快速眼动睡眠期觉醒次数增加（如图1）。四、临床特征失眠的基本要素是起始睡眠困难、维持睡眠困难或兼而有之[3]。临床上以混合型睡眠困难患者最多见，纯维持睡眠困难者次之，纯起始睡眠困难者最少[3]。青年人发生起始睡眠困难的比例较高，而中老年人发生维持睡眠困难者更多[3]。那些只主诉睡眠后无恢复感或无轻爽感或多梦而无睡眠起始和/或维持困难的人不能认定为失眠者。失眠另一要素是已经导致了功能损害。所以，按照现在的观点，既往的睡眠感知错误性失眠（主观感觉到的睡眠时间比实践睡眠时间短得多甚至说通宵未眠而日间功能正常）就不能认定为失眠。要达到有临床意义的睡眠紊乱其程度有年龄差异。通常，在儿童和青年人，睡眠发生潜伏期和睡眠发生后醒来＞20分钟就视为有临床意义，而在中老年人需＞30分钟才具有临床意义。确定早醒需要考察患者的作息时间规律，但睡眠终止要早于所期望的起床时间≥30分钟。例如，凌晨4点最后醒来通常会认为是早醒，当就寝时间是夜间11点时可能有临床意义，但若就寝时间是夜间9点就没有临床意义了[15]。失眠的日间症状包括疲劳（躯体性、精神性）、主观能动性下降、情绪改变（情绪低落、紧张、焦虑或易激惹）、躯体不适（头痛、颈部僵硬、触痛、胃肠功能紊乱）、认知损害（注意、集中力和记忆功能下降）、社交或职业功能损害、事故率增加、生活质量下降等[3]。值得提出的是，那种以失眠为痛苦，茶余饭后谈及的都是睡眠问题、日间就担忧夜间睡眠而采取应对措施的主诉或行为也应视为一种功能损害[3]。五、失眠的诊断和评估1、诊断标准目前普遍认同的是ICSD-3关于失眠的诊断标准[3,15]。其中慢性失眠的诊断必须满足全部标准，短期失眠的诊断除时间标准是不足3个月和没有频度标准外，其余标准必须满足。表1.ICSD-3关于慢性失眠的诊断标准A患者报告，或患者的父母或照料者观察到下列1条或多条：1.睡眠起始困难；2.维持睡眠困难3.比期望的时间醒来早4.在合适的作息时间点不愿上床5.没有父母或保育者干预就入睡困难B患者报告，或患者的父母或照料者观察到下列与夜间睡眠困难相关的1条或多条：1.疲劳/不适；2.注意、集中力或记忆损害3.社交、家务、职业或学业能力损害4.情绪紊乱/激惹；5.日间瞌睡6.行为问题，如活动过度、冲动、攻击7.动机/精力/工作主动性下降8.易发错误/事故；9.关切或不满意睡眠C单用不当的睡眠机会（无足够时间来睡眠）或环境（并非安全、黑暗、安静和舒适）不能解释睡眠症状D每周至少出现3次，且症状至少已存在3个月E睡眠/觉醒困难不能由其它睡眠障碍更好解释2、睡眠的评估工具主观评估方法包括自评（如自评量表、睡眠日志等）和他评。常用的量表有：①匹兹堡睡眠质量指数问卷测评睡眠质量；②失眠严重程度指数评定失眠严重程度；③采用疲劳严重程度量表、生活质量问卷SF-36评估日间功能与生活质量；④采用Epworth思睡量表评估日间思睡，并结合问诊筛查是否睡眠呼吸紊乱及其它睡眠障碍；⑤采用Beck抑郁量表、状态特质焦虑问卷、汉密顿焦虑量表、汉密顿焦虑量表评估抑郁、焦虑情绪等情况；⑥睡眠信念和态度问卷等评定睡眠相关的特质，艾森克个性问卷等评定性格特征[16]。3、多导睡眠图PSG是睡眠质量评估的标准工具，但许多失眠者的主客观睡眠参数间高度不一致。常见的是主观睡眠时间大大短于客观睡眠时间。所以，有人认为可以按照PSG结果将失眠分为具有客观短睡眠期的失眠和客观睡眠期正常的失眠。虽然目前诊断失眠依然是依据主诉睡眠困难，客观的睡眠评估并非必须，但是由于以睡眠困难为主诉的很多患者可能是其它原发性睡眠障碍（如睡眠呼吸障碍、不宁腿综合征、快速动眼睡眠行为障碍）和精神疾病（如抑郁症）的症状或共病，有必要进行适当的客观检查如多导睡眠图（PSG）[17]，以利于正确的诊断和鉴别。DSM-5提出的失眠患者需要进行PSG检查的指征是[6]：①主诉睡眠困难但日间功能正常；②存在其它睡眠障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病）致失眠的线索（如床伴观察到或日间客观嗜睡）；③可能因睡眠中的行为异常而致的失眠；④怀疑因周期肢体运动致睡眠觉醒或微觉醒增加而导致的失眠；⑤对有效的失眠治疗方案依从度好但依然无效者。五、治疗失眠一般采取综合治疗，包括非药物治疗和药物治疗[15]。非药物性治疗失眠具有明显优势，包括能够避免药物的副作用与药物滥用，可消除紧张情绪、下调HPA轴活性，减轻应激反应。有些治疗具有与药物等同的短期疗效，但维持时间却长于药物。药物治疗存在明显的缺陷，如可能产生耐受或依赖性、对呼吸功能的抑制、损害运动功能和记忆。在我国由于具有心理行为治疗资质的人员少，加上文化等因素对依从性的影响，药物治疗仍是目前治疗失眠的主要方法。1、非药物治疗方法⑴心理和行为治疗失眠患者普遍存在睡眠卫生问题（如不作息时间规律、在床上时间过多）。患者还有睡眠努力增加，挫败感、焦虑不能入睡和消极期待增强，对失眠及其后果的信念和态度歪曲。负性学习反应可能变为失眠的关键性维持因素。这些问题是进行心理和行为治疗的基础。心理和行为治疗方式主要包括睡眠卫生教育、刺激控制、睡眠限制、矛盾意念、放松、认知治疗、多组分治疗和失眠的认知行为治疗[15]。其中失眠的认知行为治疗（cognitive-behavioral therapy for insomnia，CBT-I）是认知治疗和行为治疗的联合形式，具有短期和持续疗效。它比单成分治疗更有效，比药物疗效更持久，适合于各年龄段人群，普遍认可为慢性失眠的一线治疗[18]。CBT-I至少涉及一种认知成分和一个核心行为成分（睡眠限制、刺激控制）。目的是解决扰乱睡眠-觉醒周期的因素，以及影响睡眠心理过程和可能增加易感和维持失眠的认知歪曲。标准化CBT-I是结构式的，每周2次团体或个体练习，通常进行6～8次。尽管高度有效，但个体标准化CBT-I既昂贵又费时，而且可提供CBT-I服务的专家数量少，因此不能成为普遍的治疗方式。改良的CBT-I（简化版、网络版、电话版乃至自助程序式）是非面对面治疗失眠的模式，这种模式的疗效已有证明。它们保留了核心治疗模块，而时间安排更加弹性，提供更宽更快的传播渠道。⑵其它非药物治疗针灸、按摩、太极、瑜伽和气功是我国常用的失眠治疗方法。其中，针灸的疗效得到肯定[19]。经颅电刺激和重复经颅磁刺激治疗在失眠患者也有一定应用，尚需高质量大样本研究积累资料[15]。2、药物治疗治疗失眠的理想药物应该有明确的作用机制，能快速起效，诱导出正常的睡眠模式，作用能维持整夜，即使过量也无严重副作用，无依赖、耐受和残留效应，不引起失眠反跳。迄今为止，很少有完全符合以上标准的“理想”药物。目前常用于失眠治疗的药物按药效学作用可分为4类：①苯二氮受体激动剂（benzodiazepine receptor agonists，BZRAs）；②褪黑素受体激动剂；③组胺受体拮抗剂；④食欲素受体拮抗剂。⑴BZRAs本类药物又包括2小类：苯二氮BZRAs和非苯二氮BZRAs。它们作用的靶点都是脑内主要抑制性受体GABAA复合体（5个亚单位异源性氯离子通道）。脑内多数GABAA由2个α、2个β和1个γ亚单位组成。各亚单位的亚型α有6个、β和γ均为3个[20]。BZRAs仅对含α1-3,5亚基的GABAA受体有亲和力[20]。其中α1主要介导镇静作用、部分逆行性遗忘和抗惊厥作用，α2,3,5介导抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥、致共济失调、增强酒精作用[20]。虽然临床上用于治疗失眠的的苯二氮类较多，但仅艾司唑仑和三唑仑有失眠治疗适应证，其它药物批准的治疗适应证均非失眠（见表2）[15]。在临床实践中苯二氮类药物产生不良反应的比例较高，常见的有宿醉（次日起床后嗜睡）、头晕、头痛、共济失调（增加老年人的跌倒风险）、记忆受损、耐受或依赖。由于降低潮气量，可能会加重慢性阻塞性肺病患者的呼吸功能不全或睡眠呼吸暂停患者的缺氧。所以，苯二氮类已逐渐成为二线选择的催眠药物。目前国外处方此类药物主要是针对焦虑和癫痫的治疗。非苯二氮类因对GABAA复合体α1亚基的选择性增强，故副作用减少（表2）。临床使用正日益增多。但是，这些药物依然有成瘾、耐受、增加跌倒风险、记忆损害的可能性，尤其是唑吡坦和佐匹克隆。应按需治疗，避免长时间使用。唑吡坦还有使用后可能立刻出现“朦胧性觉性”状态的作用，故宜上床后使用[21]。目前，右佐匹克隆是国内唯一没有使用时间限制具有失眠治疗适应证的催眠药。表2治疗失眠常用药物的基本信息药品名催眠机制半衰期（小时）Tmax(小时)催眠剂量（mg）适应症常见副作用苯二氮类艾司唑仑结合GABAAα1-3,5BZ位点15(10-24)1.5-21-2早醒、夜间易醒。短期使用（7-10天）宿醉、口干、虚弱。高剂量可致老年和肝脏疾病患者呼吸抑制三唑仑结合GABAAα1-3,5BZ位点2.5(2-6)1-20.125-0.5入睡难，短期使用(7-10天)遗忘、欣快、胃不适、头痛头晕、皮肤刺痛地西泮结合GABAAα1-3,5BZ位点20-500.5－1.55-10焦虑症嗜睡、头痛、乏力、共济失调氯硝西泮结合GABAAα1-3,5BZ位点20-401-2.50.5-2癫痫嗜睡、共济失调、头昏、乏力、言语不清劳拉西泮结合GABAAα1-3,5BZ位点10-200.7-11-4焦虑症疲劳、嗜睡、眩晕、共济失调阿普唑仑结合GABAAα1-3,5BZ位点6-200.6-1.40.4-0.8焦虑症撤药反应、呼吸抑制、头痛、抑郁、精神障碍非苯二氮类唑吡坦调节GABAAα12.5（1.5-4.5）0.25(0.25-1.5)男10,女和老人5入睡难和睡眠维持难(7-10天)头晕、头痛、遗忘、言语含糊、朦胧觉醒、偶尔睡行等行为异常佐匹克隆结合GABAAα1-3,55.3（3.5-6.5）3.75-7.5入睡难或睡眠维持难(7-10天)苦味、撤药症状、宿醉、遗忘右佐匹克隆结合GABAAα1-3,56（5-8）0.5(0.25-2)成人2-3，老人1-2入睡难和睡眠维持难苦味、影响呼吸、头晕、头痛、胃部不适、协调障碍褪黑素受体激动剂雷美尔通激动MT1、MT22（1-2.6）0.758入睡难疲乏、头晕、恶心呕吐、失眠恶化、幻觉褪黑素缓释片激动MT1、MT26h2≥55岁，睡眠维持难无明确描述组胺H1受体阻断剂多塞平拮抗H117（10-50）1.5-4老人3，成人6睡眠维持难嗜睡/镇静、头痛食欲素受体拮抗剂Suvorexant（苏沃雷生）拮抗OX1R和OX2R12h0.5-1.010-20成人入睡难和/或睡眠维持难常见：嗜睡、疲劳偶见：头痛头晕、转氨酶升高镇静性抗抑郁药阿米替林拮抗5-HT2、α1和M130(10-100)2-510-25抑郁症过度镇静、直立性低血压、抗胆碱能作用、心脏损害曲唑酮拮抗5-HT2A、α1和H17（3-14）1-225-150抑郁症直立性低血压、头晕、阴茎异常勃起米氮平拮抗H1、5-HT2、α1和M130(20-40)0.25-23.75-15抑郁症过度镇静、食欲/体重增加、抗胆碱能作用镇静性抗精神病药奥氮平拮抗5-HT2、α1、H1和M120-544-62.5-10精神分裂症、双相障碍低血压、体重增加、静坐不能、头晕、水肿喹硫平拮抗5-HT2A、α1和H171-225-100精神分裂症、双相障碍口干、便秘、体重增加、无力、头痛⑵褪黑素受体激动剂褪黑素能信号通路是干预失眠的重要靶。人类褪黑素受体有MT1、MT2和MT3三个亚型。MT1通过降低视交叉上核驱动的促觉醒刺激促进睡眠发生。MT2激活可增强昼夜节律性的定时发生，维持规则的昼夜节律。作用于中枢褪黑素能信号通路的药物，通过激动褪黑素受体而促进睡眠[22]。普通褪黑素（半衰期太短）未获失眠治疗适应证。但资料显示对于轻度失眠患者可能有疗效[22]。鉴于老年人褪黑素分泌水平生理性下降的特点，国外已有褪黑素缓释片用于治疗年龄≥55岁的失眠患者，可改善患者的主客观睡眠，且安全性好[23]。新药雷美尔通是选择性MT1和MT2受体激动剂，具有内源性褪黑素特征。其批准治疗入睡困难，也可以用于调定昼夜节律障碍，对睡眠时间过短或早醒的患者疗效差[24]。就寝前约30分钟服用。⑶抗组胺H1受体药由于位于下丘脑后部结节乳头体核的组胺能神经元与位于下丘脑视前区的GABA能神经元构成了睡眠-觉醒“开关”，故组胺能系统也是干预失眠的作用靶位。阻断下丘脑、前额叶和杏仁核以及基底前脑和脑桥被盖区胆碱能神经元上的H1受体，可降低觉醒、增加慢波睡眠[25]。在低剂量范围内（1～6 mg），多塞平选择性作用于H1受体，既起到了镇静作用又没有较高剂量时的抗胆碱能副作用。可增加睡眠效率和总睡眠时间、抑制睡眠发生后觉醒和早醒，但对改善入睡潜伏期作用小。故主要适应症是睡眠维持困难。目前唯一获批准治疗失眠的选择性H1受体拮抗剂是小剂量多塞平（3～6 mg）。推荐剂量为成人睡前6 mg，老年人睡前3 mg。没有滥用潜能，属于非管控药品和妊娠期C级药品。⑷食欲素受体拮抗剂食欲素（orexin）又名下丘脑分泌素（hypocretin），是在下丘脑中产生的与食欲和睡眠-觉醒周期节律调节有关的小分子神经肽。食欲素受体拮抗剂通过拮抗OX1R和/或OX2R，阻断来自外侧下丘脑和联系维持唤醒/警觉的低位脑干核团的食欲素能活动从而可以改善失眠症状[26]。苏沃雷生（suvorexant）作为一种口服OX1R和OX2R双受体拮抗剂，于2014年8月获美国食品和药品监督管理局批准（Belsomra）用于治疗成人睡眠起始和/或维持困难型失眠。推荐起始剂量是10 mg，于就寝前30分钟内起床前至少7小时使用。每晚只能用药一次。若没有疗效也没有副作用则可增加至每晚15-20 mg[27]。⑸其它失眠治疗药物有一些药物虽然未获批失眠适应证，但在临床中也常作为治疗失眠药物使用（表2）。常见的药物种类有镇静性抗抑郁药、镇静类抗精神病药。参考文献1中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国成人失眠诊断与治疗指南.中华神经科杂志2012,45:534–540.2Buysse DJ.Insomnia.In:Kryger MH,Roth T,Dement WC.Principles and Practice of Sleep Medicine,5th ed.St.Louis,Missouri,Elsevier,2011,p822-1015.3 American Academy of Sleep Medicine.International classification of sleep disorders,3rd ed.Darien,IL:American Academy of Sleep Medicine,2014.4 American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental 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insomnia.Trials2016,17:118.27 Lee-Iannotti JK,Parish JM.Suvorexant:a promising,novel treatment for insomnia.Neuropsychiatr Dis Treat.2016,12:491-495.

AbstractBackgrounds: Insomniacs have damaged memory. We intended to explore the di erencesof memory and polysomnogram sleep parameters in the patients with di erent subtypes ofchronic insomnia disorder (CID) and the correlations between them.Methods and Findings: 106 CID outpatients were divided into di culty initiating sleep (DIS),early morning awakening (EMA), di culty maintaining sleep (DMS) and mix sleep di culty(MSD) groups. The polysomnography was completed during a night. Nine-Boxes MazeTest was used to assess the spatial/object working memories (SWM, OWM), spatial/objectreference memories (SRM, ORM) and object recognition memory (ORcM). The results showedthat compared to the DMS group, the EMA group had more SWM errors, and the MSD groupadditionally had more ORcM errors. Relative to the DMS group, the EMA and MSD groups hadlower sleep e ciency, longer wake time after sleep onset, decreased REM% and increasedN1%. Furthermore, the EMA group had longer REM latency and less REM density, the MSDgroup had shorter REM time, and the DIS group had enhanced N1%. For all the insomniacs,the linear regression analysis showed that a negative e ect of sleep parameters on cognitionmeasures existed in pairs as following: N2% vs. ORM errors; REM%/N3%/ REM density vs. SRMerrors; REM%/N2% vs. SWM errors; N3% vs. ORcM. The canonical correlation analysis showedthat SWM errors negatively correlated with REM, N2% and N3%.Conclusions: The insomnia-related memory impairment was di erent among the subtypes inthe CID patients, with the worst memory in the EMA and MSD subtypes. The decreased N2%,N3% and REM% might be associated with damaged spatial memory.

Objectives: The aims of this study were to investigate whether serum levels of neurofilaments heavychain (NfH) and light chain (NfL), neuron-specific enolase (NSE) and S100 calcium binding protein B (S100B): (1) change, (2) alleviate in post-therapy and (3) are associated with sleep quality and cognitive dysfunction, in patients with chronic insomnia disorder (CID).Methods: Forty CID outpatients constituted free-therapy group (ft-CID), in which twenty-four patients completed follow-up after six-month treatment to form re-visiting group (rv-CID), and twenty healthy good sleepers constituted control group (HC). All subjects completed questionnaires, polysomnography, Chinese-Beijing Version of Montreal Cognitive Assessment (MoCA-C) and Nine Box Maze Test (NBMT) to assess sleep and neuropsychological function. The serum levels of NfH, NfL, NSE and S100B weredetected using enzyme-linked immunosorbent assay.Results: The ft-CID had higher levels of NfH, NfL, NSE and S100B than the HC. Interestingly, the levels of NfH, NfL and NSE significantly reduced in the rv-CID compared to the ft-CID, but not the level of S100B. Principal components analysis revealed that in these serum biomarkers, NfL and S100B had a substantialcorrelation with subjective and objective sleep parameters.Conclusions: The CID patients had elevated serum levels of NfH, NfL, NSE and S100B, indicating existenceof damaged brain microstructure, including neurons, astrocytes and neuronal terminals, which wereassociated with the insomniac severity or/and cognitive dysfunction and could significantly reduce aftereffective therapy apart from the S100B.

【摘要】 目的 探索慢性失眠障碍(chronic insomnia disorder，CID) 患者血清肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor，TNF)α 和(sTNF-α 和 sTNF-β)及其可溶性受体(sTNF-R1 和 sTNF-R2)水平的变化，分析其与睡眠质量和记忆功能损害间的关系。方法 纳入在睡眠障碍门诊就诊的 CID 患者 44 例，以 39 名健康睡眠者为对照。采用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)评估失眠程度、九盒迷宫评估记忆功能。用蛋白芯片检测血清sTNF-α、sTNF-β、sTNF-R1 和sTNF-R2 含量，分析相关性。结果 CID组的空间工作(Z=5.362，P<0.001)和物体再认记忆(Z=3.260，P=0.001)错误数显著高于对照组。CID 患者血清 sTNF-α 和 sTNF-β 显著高于对照组(Ps<0.001)，而 sTNF-R1 和 sTNF-R2 显著低于对照组(Ps<0.001)。sTNF-α 和 sTNF-β 与 PSQI 分呈正相关(Ps<0.001)，而 sTNF-R1 和 sTNF-R2 与 PSQI 分呈负相关(Ps<0.001)。cid p="0.009)。sTNF-R1" stnf-r2="" ps="">0.05)。结论 CID 患者血清 sTNF-α 和 sTNF-β 水平较正常人升高而 sTNF-R1 和 sTNF-R2 下降;升高的 sTNF-α 和 sTNF-β 可能与患者记忆障碍有关，而 sTNF-R1 和 sTNF-R2 与记忆受损无关。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）和失眠是两种最常见的睡眠障碍[1]。但两者共病的情况常见,临床上容易漏诊。睡眠呼吸暂停合并失眠的概念于1973年首次提出[2]。后来用睡眠呼吸障碍＋（SDB-plus）诊断同时存在OSAS和失眠的患者[3]。随着认识的深入，现多称为同时发生的失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停（co-occurring insomnia and obstructive sleep apnea，CIO）[4]。资料表明有22.0%～54.9%的OSAS患者报告共病失眠，而有29%～67%的失眠患者报告OSAS[5]。最新报告显示CIO患者几乎占各自病例的50％[4]。CIO比单一的失眠或OSAS对机体的损害更严重[6]，但临床处理较困难，值得高度关注。1 CIO的临床特征OSAS与失眠之间不是单纯的症状组合，而是彼此相互影响。CIO患者的睡眠结构改变主要为入睡潜伏期延长、入睡后觉醒时间延长、睡眠效率下降、浅睡期延长、REM睡眠期缩短[7]，同时患者的失眠表现为睡眠维持困难型远多于入睡困难型，且前者比后者有更严重的夜间OSAS症状和白天嗜睡[8]。这提示入睡困难型CIO患者其失眠可能不是OSAS的结果，而是自身有过度唤醒（失眠的特征之一）的基础。心理学特征方面，CIO患者在睡眠相关性焦虑和行为的认知、一般性焦虑以及抑郁症状上均更像单纯失眠而不同于单纯OSAS患者[5]。所以，失眠已成为CIO患者的特征性表现[9]。同时，CIO患者的睡眠呼吸紊乱和低氧血症比单纯OSAS更突出，失眠与OSAS的严重性有正相关[10]。另一方面，对于貌似单纯的失眠患者，也需要排除CIO。在106例慢性失眠患者中，15例患者（其中5例是重度OSAS）根据病史和体检诊断为单纯失眠，但后经多导睡眠监测证实为CIO[11]。此外，CIO也联系着更严重的健康状况，更多的精神症状和慢性疼痛，更多共病其它睡眠障碍，更严重的日间嗜睡和认知损害，更高的心脑血管疾病风险[5]。2 CIO的发生机制CIO的发生机制不明。最先出现的“OSAS－失眠”假设认为是先有OSAS，而重复的呼吸事件成为失眠的促发因素，若未处理，即成为失眠的维持因素。失眠与OSAS的严重性有正相关性的结果提示OSAS的严重程度可能是发生CIO的一个重要因素[10]。但此假设尚未获得验证[5]。“失眠－OSAS”假设认为失眠（延长的清醒和睡眠丧失）可能对咽喉肌张力产生负性影响，结果导致发生或恶化OSAS和低通气。鉴于OSAS是入睡后发生的障碍，睡眠维持困难型失眠似乎可能是联系OSAS的原因[4,5]。另一种可能性是失眠和OSAS虽相互有病因学联系，但失眠可能有独立发生的原因（至少在入睡困难型失眠）[4]。此外，失眠和OSAS的共同病理生理改变是下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴功能亢进，而HPA轴通过内分泌和代谢联系着OSAS和失眠[4]。对于OSAS患者，若伴有精神病性共病（如焦虑、抑郁）也可以导致失眠。3 CIO的治疗CIO的治疗通常仅针对OSAS或失眠，只有当一线治疗失败时才考虑附加或同时治疗。但是，现有资料提示优化的治疗计划应当同时针对OSAS和失眠[4,5]。可惜的是，到底该如何实施这种治疗计划没有明确指南。3.1 气道正压治疗是否可缓解CIO患者的失眠？尽管经气道正压（positive airway pressure，PAP）治疗后CIO患者的失眠减轻，但仍有一半或以上患者存在持续性中-重度失眠症状[12]。有趣的是，OSAS症状越严重，经PAP治疗后失眠症状的改善可能越多（对临床处理有提示作用）。值得注意的是，少数没有或仅有轻度失眠的OSAS患者经PAP治疗后也可能出现失眠症状[12]。在一项705例成人CIO患者的纵向研究中，根据基线时的失眠表现，分别考察起始（入睡困难）、中段（睡眠维持困难）和末段（早醒）失眠患者PAP治疗2年前后的失眠症状改变[13]。结果表明PAP可显著性（而非彻底性）改善中段失眠，但恶化末段失眠，对起始失眠无效[13]，且后两个失眠亚型患者对PAP的依从性差（OR＝0.56和0.53）[13]。所以，需要因失眠亚型制定个体化治疗方案，以便CIO患者获益更多，增加对PAP的依从性。3.2 治疗CIO应当两手抓针对CIO的处理，目前的共识是同时处理OSAS和失眠[5]。OSAS的一线治疗推荐是PAP，包括持续性PAP、双水平PAP和自动PAP。但是依从性很不理想，仅40-50%的患者可能规则使用，平均4.5-5.6 h每晚[5]。失眠对PAP治疗的依从性有消极影响。研究表明维持困难性失眠可预测对PAP治疗的差依从性[14]。此外，CIO的持续性失眠与药物使用或共病无关，可能代表了一种独立的自我维持的障碍。所以，需要针对性干预。对于失眠的治疗包括行为治疗（刺激控制、睡眠限制、认知行为治疗）和药物治疗两种方法[15]。在一般人群，已经肯定行为治疗和药物治疗几乎有同等疗效，但前者的疗效更持久[16]。行为治疗和药物治疗联合可能效果更好，且可能逐渐停止药物的使用。传统上治疗失眠的药物包括苯二氮卓和非苯二氮卓两类催眠药[15]。其中苯二氮卓类安眠药具有成瘾性、依赖性、反弹效应及撤药综合征等潜在的不良反应，对OSAS患者还因中枢性呼吸抑制作用而延长睡眠呼吸紊乱的持续时间，故对于这类患者应慎用或禁用（严重时）[17]。非苯二氮卓类催眠药包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆，其不良反应通常发生率要低一些或症状要轻一些[17]，对CIO患者的安全性得到了一定提高[18-19]。最新荟萃分析显示3 mg右佐匹克隆对OSAS的严重性有良性作用（使AHI降低）[19]，值得临床使用时参考。右佐匹克隆还可以显著提高OSAS（并非特指CIO）患者对PAP的依从性[20]。此外，临床上也常用小剂量（25～100mg）曲唑酮治疗失眠。在对OSAS患者的研究中，100mg曲唑酮可显著降低AHI而不恶化患者的缺氧状态[21]。关于CIO患者是应当先治疗失眠（优先使用认知行为治疗）还是先使用PAP治疗睡眠呼吸紊乱拟或是两者同时进行尚无成熟意见，仍在积极探索之中，但同时治疗可能对患者更具吸引力[5]。3.3 抗抑郁焦虑药物在OSAS或CIO治疗中的应用OSAS患者共病焦虑抑郁障碍常见[22-24]。这会降低对PAP治疗的依从性[22,24]。由于焦虑抑郁可增加患者失眠的机会，从而进一步降低了PAP依从性。因此，消除OSAS或CIO患者的焦虑抑郁症状是治疗成功（持续接受PAP治疗；减轻日间嗜睡、疲劳、认知损害等症状）的关键。资料显示PAP治疗本身可能改善焦虑抑郁症状，但这种改善作用很大程度上源自安慰剂效应[22,23]。最大的问题在于共病焦虑抑郁的OSAS或CIO患者本就很难接受PAP治疗，需要事先处理焦虑抑郁症状。虽然认知行为治疗可以用于共病焦虑抑郁障碍的OSAS或CIO患者，但因需要专科治疗师而难以普及。新一代抗抑郁药具有不良反应小、对焦虑抑郁症状同时有效、价格相对便宜的特点。其中使用最多的是5-羟色胺再摄取抑制剂，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明。这类药物不但能改善患者的焦虑抑郁症状而提高生活质量，还能恢复OSAS或CIO患者亢进的HAP轴负反馈功能和慢性炎症状态改善患者的日间疲劳感、认知水平和代谢综合征[24]。此外较长时间（＞4周）的抗抑郁药治疗可以改善睡眠。4 结语CIO常见于OSAS和慢性失眠患者。对于CIO患者，失眠并非一定是OSAS症状的直接后果，而更可能是一种独立的过程。处理失眠有利于提高对PAP治疗的依从性。目前的治疗共识是针对失眠和OSAS双管齐下，但具体方案需要参考失眠亚型、OSAS的严重程度、是否伴焦虑抑郁症状等而个体化。这是一个全新的临床领域，尚需要更多的临床研究提供证据。参考文献1. 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陈贵海，瞿萍（1. 安徽医科大学附属巢湖医院神经内科，合肥238000；2. 安徽医科大学第二附属医院，合肥 230601）本文已发表于《世界睡眠医学杂志》2014年第四期失眠是指尽管有适当的机会和环境睡眠，依然有睡眠起始、持续时间、巩固或质量的持续困难产生，并导致某种形式的日间损害[1]。失眠具有反复发作性和慢性持续的强烈倾向。人群中慢性失眠患者为6-10%[2]。虽然短期轻度失眠对人体危害较小，一般不需要治疗，但长期而严重的失眠会产生明显的日间后果。患者可表现为注意难以集中，烦躁不安，甚至会引起躯体的不适，如头痛。虽然现在有很多治疗失眠的药物，但一般只能改善症状而很难将失眠彻底治愈。而长期服用药物所带来的副反应又让很多患者惧怕服药从而陷入一个两难的境地。一、失眠治疗的现状1、非药物治疗由于担心药物的副反应而优先选择非药物治疗的患者不在少数。失眠非药物治疗方法分为两类，一类是心理和行为治疗，目前普遍被大家接受并且在临床上也获得肯定疗效的治疗主要是认知行为疗法。另一类属于补充和替代医学范畴。（1）认知行为疗法认知行为疗法是指通过改变思维和行为的方法来改变不良的认知和不适当的思维方式，建立正确的思维方式以达到消除不良情绪的目的，并寻求正确的解决问题的方法。这类治疗包括认知治疗、行为治疗和放松治疗三个基本成分。可以组合成不同的具体疗法。此类治疗方法没有副作用，有效率较高[3]，是老年人、小孩、孕期和哺乳期妇女首选的治疗方法。从理论上说，这是一种较为理想的治疗方法，但实际上此项治疗需要专业医生指导，较费时，疗效偏慢。此外，因具有治疗资质的专业医生较少，患者也难以长时间坚持治疗，因此这种治疗方法在国内并没有得到普及，受到认知行为治疗的患者很少。实际上，在世界范围内，接受认知行为疗法治疗的慢性失眠患者也不足1%［4］。（2）补充和替代治疗补充和替代医学是指正统的西方现代医学之外的医学门类。从正统西医的角度，目前的补充和替代医学形式包括五类［5］，即整体医学系统（针灸、中医药、印度草药医学、顺势疗法、自然疗法）、生物学治疗（芳香疗法、螯合疗法、膳食基础的治疗、民俗医学、虹膜学、超剂量维生素疗法、神经疗法、药草疗法/药草医学）、能量医学（复原术、光疗、磁疗、毫米波治疗、气功、灵气、声能治疗）、操作和身体基础的治疗（穴位按摩、亚历山大技巧、Bowen技术、脊椎推拿疗法、费尔登魁斯法、按摩、整骨推拿、反射疗法、罗夫按摩、Trager bodywork、推拿）和心身治疗（人智医学、自律训练、生物负反馈、生物共振、深呼吸练习、团体支持、催眠疗法、想象、冥想、祈祷、放松、气功、太极、瑜伽、指压按摩疗法、他人精神治疗）。这类疗法在英国、美国、德国、澳大利亚等国家得到广泛使用，但用于治疗失眠的研究尚少，且缺乏高质量的研究结果［6］。我国常用于治疗失眠的所谓补充和替代医学方法包括针灸、按摩、太极、瑜伽和气功等。一些研究发现这些可以缩短睡眠发生潜伏期、增加睡眠时间、提高睡眠效率和睡眠质量[7,8]，但是还需要一些高质量的研究证据来支持。2、药物治疗口服促眠药物起效较快，服用方便，仍是目前国内外治疗失眠的主要方法[9]。国内目前用于治疗失眠的药物仍以γ-氨基丁酸（GABA）能药物为主[10]，它们都是GABAA受体协同激动剂（包括苯二氮卓类和非苯二氮卓类GABAA受体激动剂）。对于一些慢性失眠患者，可能会非适应症选择镇静性抗抑郁药和抗精神病药，详见表1。(1) GABAA受体激动剂苯二氮卓类：该类药物传统的促眠药物，于上世纪60年代陆续上市。因对GABAA受体的a1-3和5亚基均可结合，故除催眠作用外，还有遗忘、肌松、抗惊厥和抗焦虑作用。目前国内常用于治疗失眠的有艾司唑仑、地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮、三唑仑和咪达唑仑。与老的催眠药苯巴比妥类和醛类相比副作用大大降低，一度成为睡眠治疗的“理想”药品。临床上似乎不区别品种地将这类药视为“同一个”药。但实际上获得失眠治疗适应症的只有艾司唑仑和三唑仑，其它苯二氮卓类药都是作为其它疾病的治疗药而批准上市的（表1）。这类药中大多是中-长效药物（半衰期超过8小时，三唑仑和咪达唑仑除外），故许多有宿醉效应，甚至终日疲软、腹胀、嗜睡。在临床的使用过程中，还发现有很多其它副作用，包括呼吸抑制、遗忘、跌倒、耐药、成瘾及撤药后的戒断症状等[2,9]，现已不作为治疗失眠的一线药物，尤其在老年人和特殊内科疾病患者，如慢性肺病疾病、睡眠呼吸暂停综合征、肝肾功能不全、共济失调、肌肉疾病。三唑仑因遗忘发生率高和成瘾潜能大在很多国家已撤市，我国已归入一类精神药品管制。在发达国家，该类药近十几年用于失眠的处方量直线下降[4]，但在我国失眠治疗的处方量仍较大，尤其在市县级医院和社区级医院。非苯二氮卓类这类GABAA受体激动剂包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆，于上世纪80年代后在国外陆续上市。这类药物选择性作用于GABAA受体的a1亚基，因此副作用相对于苯二氮卓类较小。唑吡坦于1988年首先在法国上市。其起效快，半衰期1.5－4.5小时，更适合用于入睡困难的患者，对有些睡眠维持困难的患者也有效。国内使用的普通速释片推荐剂量为成人睡前即刻10mg，女性和老年人使用剂量减半。因起效特快，必须强调服药后立刻就寝，否则在几分钟内会发生迷糊状态而引起家属慌乱。在美国，唑吡坦还有缓释剂型、口雾剂和舌下含片。2005年被FDA批准用于失眠的唑吡坦缓释剂型，剂量12.5mg，半衰期同普通剂型，可治疗入睡困难、睡眠维持困难或两者兼有的情况。唑吡坦口雾剂比标准片起效更快，2008年获准治疗入睡困难。2011年唑吡坦舌下含片获准治疗失眠。此种剂型剂量较小，有2种规格，男性3.5mg，女性1.75mg，适用于半夜醒来后难以再次入睡的患者[11]。但注意要在起床前4小时以上使用以避免对次日功能的损害，尤其是驾驶风险。佐匹克隆和右佐匹克隆对a亚基的作用选择性不强。它们的镇静催眠作用与苯二氮卓类相近，有一定的抗焦虑或肌松作用，但治疗剂量内不易产生失眠反弹和戒断综合征。右佐匹克隆的滥用和发生记忆损害的风险小。在慢性阻塞性肺病的临床实验表明右佐匹克隆的安全性高于苯二氮卓类。半衰期较长，为6-7小时，因此对入睡困难和睡眠维持困难的患者均有效，但需注意次日宿醉。扎来普隆1999年被FDA批准可短期治疗失眠。起效快，半衰期较短，只有1小时，因此对次日的日间功能没有明显的损害。临床试验显示扎来普隆对频繁夜间觉醒的患者也有效。目前此药在国内应用相对较少。一项对非苯二氮卓类药物治疗成年患者失眠有效性的meta分析显示，相较于安慰剂，此类药物可缩短睡眠发生潜伏期，促进睡眠，增加总睡眠时间，但改善幅度不大［12］，而且不能改善甚至损伤日间功能。虽然此类药物相较于苯二氮卓类药物安全性高，但仍然存在耐受、依赖、跌倒、认知损害、疗效下降等问题。此类药物还可能引起异态睡眠，如睡行、睡吃、梦魇和夜惊等等[9]。引起头痛的比率也较高，为15%－18%。老年人的风险-效益分析结果显示老人服药跌倒致骨折、头外伤和死亡的风险较高，还会导致车祸增加[13]。台湾一项大样本关于使用唑吡坦和发生癌症风险的研究显示，唑吡坦增加癌症发生风险，尤其是大剂量（>300mg/年）使用时，发生癌症的风险更高，其中口腔癌发生的风险最高，其次是肾癌、食道癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和膀胱癌[14]。因此对于此类药物建议尽量小剂量使用，且不建议长期服用（右佐匹克隆除外）。（2）镇静类抗抑郁药阿米替林：三环类抗抑郁药，可以缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，减少睡眠中觉醒，提高睡眠效率。但是这些作用常常随着用药时间的延长而减弱，而且阿米替林的不良反应较多，如头昏、口干、直立性低血压、心动过速、排尿困难等，尤其对一些年老和心脏功能不全的患者安全性差。曲唑酮：四环类抗抑郁药。小剂量（25-150mg）有镇静催眠作用，可缩短睡眠潜伏期，改善睡眠连续性，延长REM睡眠潜伏期，增加睡眠时间和深睡眠，有利于消除恶梦，因其半衰期短，次日宿醉效应的发生率低。但是曲唑酮的副作用较多，尤其需要注意的是其直立性低血压的不良反应，其它不良反应有头晕、头痛、视物模糊、痛性阴茎勃起和心律失常等，其引起跌倒和骨折的风险和短效的苯二氮卓类几乎相同，因此在老年人群中应用需慎重。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：主要适用于抑郁共病性失眠，通过改善焦虑和抑郁症状来改善睡眠。除了右旋西酞普兰外，此类药物会延长睡眠潜伏期，减少睡眠时间，降低睡眠效率，抑制REM睡眠，增加觉醒。因此在服用时有可能会加重失眠症状，一般不建议晚间服用。总之，目前的证据提示镇静性催眠药治疗失眠的益处不能抵消它们对老年人造成的风险。在给予任何镇静性催眠药之前，应当评价失眠的病因。若需要使用此类药物，应确保在正确的时间接受正确的剂量，密切监测不良反应，一旦出现立即停药。（3）镇静类抗精神病药尽管没有治疗失眠适应症，抗精神病药目前仍被处方治疗失眠。喹硫平：可通过对H1受体起作用而产生镇静促眠效果，但是研究发现喹硫平治疗失眠与安慰剂无差异。奥氮平和利培酮：也非适应症性用于治疗失眠。自我报告的后果和少量PSG研究提示了疗效，但有潜在的严重副作用，包括体重增加和心肌代谢效应。支持使用非典型抗精神病药治疗失眠的证据强度低。除非患者有严重精神障碍，否则不建议使用此类药物促眠。（5）抗癫痫药加巴喷丁和普瑞巴林：不是常规治疗失眠的药物，可用于治疗慢性疼痛伴共病性失眠。（5）抗组胺药非处方药苯海拉明虽然并没有被批准用于治疗失眠，但也常被用来治疗失眠。其通过作用于H1受体起到镇静效应，可使患者较快入睡，但不能延长睡眠时间。疗效很容易衰减。最大的副反应是抗胆碱能作用导致的口干、便秘、尿潴留、认知功能障碍、精神混乱、白日困倦等。老年人和服用其它协同抗胆碱能效应药物时使用这些药应当很谨慎，有闭角型青光眼的患者也应尽量避免使用。（6）中药国内现在常用的一些治疗失眠的中成药中，大多包含酸枣仁、刺五加、五味子等成分，有养心安神的功效，对部分轻症患者也有一定的疗效，但对于长时间失眠和失眠程度较重的患者难以取得满意的疗效。综上所述，目前并没有一种能满足简便、安全、疗效满意这三方面的治疗失眠方法，我们还需要不断探索来解决这个问题。二、未来治疗失眠的方向1、简化认知行为治疗程序，实行阶梯式治疗模型保留认知行为治疗的核心模块，简化治疗程序。充分利用网络的优势，使得部分病人可以先通过网络指导自己在家治疗。经过一段时间的治疗后，如患者觉得需要进一步治疗，则由职业心理医生对患者进行团体的认知行为治疗。最后是由有行为睡眠医学专长的职业心理医生进行个体治疗［15］。对于一些轻症的患者，可能第一阶段的治疗就已经足够。这样极大地节约了医疗资源，也节省了患者的就医时间，使更多的患者能接受这项治疗。2、继续探索和优化补充和替代治疗多利用目前所使用的补充和替代治疗方法中，进行高质量随机对照研究，尽量完成多中心随机双盲对照的大样本研究，观察长期治疗效应，注重随访研究，探索出一些适合不同人群的补充和替代医学方法，以期让更多患者获得痊愈。3、寻找更适合的失眠治疗药物由于失眠产生的原因和病理生理机制尚不明确，因此目前治疗失眠的药物并不能彻底治愈失眠，甚至只能针对睡眠困难，而不能改善由失眠带来的后果，比如记忆下降、疲劳感。在不要求治愈的前提下，所谓的治疗失眠的理想药物应该有明确的作用机制，能快速起效，诱导出正常的睡眠模式，作用能维持整夜，即使过量也不会产生严重的副作用，无依赖、耐受和残留效应，不会对呼吸功能、运动功能和记忆造成损害，与其它药物或酒精没有相互作用，不会引起失眠反跳，国内目前使用的失眠治疗药中个别药和有些已获得国外失眠治疗适应症的药物可能接近这些要求。（1）右佐匹克隆：如前所述，右佐匹克隆属于非苯二氮卓类GABAA受体激动剂。一项关于右佐匹克隆的研究显示长时间使用此药物（6个月）未发现明显的副反应和依赖性。对完成该试验的对象再进行为期6个月的开放性观察，发现疗效依然可维持[16]。此药吸收快，半衰期6-7小时，长于其它同类药，可缩短睡眠发生潜伏期，延长总睡眠时间，减少觉醒次数，改善睡眠质量，对呼吸系统抑制作用小，可谨慎用于有呼吸系统疾病的患者。到目前为止，有关右佐匹克隆副反应报道较少，但尚需更长时间的临床检验。（2）多塞平：在分类上属于三环类抗抑郁药，但多塞平对H1组胺受体的亲和力高，在低剂量下可以选择性地拮抗H1受体，产生促进睡眠效应。美国FDA已批准3和6mg剂量的多塞平治疗睡眠维持困难型失眠的适应症。在这些剂量下可能既起到了促眠作用又没有较高剂量时的典型抗胆碱能副作用（如口干、视物模糊、便秘）。临床试验证明其能增加睡眠效率和总睡眠时间，对睡眠潜伏期的作用小[17,18]。国内多塞平剂型为25mg/片，也就是说最多只能用到不到1/4片的剂量来促眠，这个剂量在国内并没有得到广泛接受。（3）褪黑素缓释剂：对于老年人来说，改善睡眠不仅要改善睡眠的质量，还要关注白天的生活质量和功能。缓释型褪黑素模仿了内源性褪黑素的作用模式，2007年获欧盟医学局批准用于55岁以上的失眠患者，后来获得其它国家批准［10］。研究显示它可改善睡眠潜伏期和睡眠质量，连续每天口服2mg三个月均能很好耐受，没有反跳、撤药反应和宿醉效应，不会对同时服用的降压药、降糖药、降脂药和抗炎药物产生不良影响，也没有镇静药物所导致的认知、记忆和睡眠等方面的问题[19]。（4）雷美尔通：选择性褪黑素1型和2型受体（MT1、MT2）激动剂，具有内源性褪黑素类似的特征。它吸收快，半衰期1.2小时，所以在美国获得了睡眠发生困难型失眠的适应症，但在欧盟获得失眠治疗适应症后又遭撤销［9］。临床试验证明它可显著改善睡眠潜伏期，甚至睡眠持续性，对慢性失眠安全有效[20],但对早醒型失眠无效。像褪黑素一样，雷美尔通也可以调定昼夜节律的时间。雷美尔通的规格是8 mg/片, 处方指南建议就寝前约30 min服用。它适用于所有失眠人群，但有严重肝脏疾病或同时服用氟伏沙明（细胞色素P450酶1A2同工酶强抑制剂）的患者不能服用雷美尔通。其耐受性好，副作用少，发生滥用的风险小。嗜睡、疲惫和头晕是最常见的副作用。研究已证明雷美尔通对轻度肝脏疾病、中重度慢性阻塞性肺病和轻重度OSA患者安全，属非管控药品。（5）食欲素（Orexin）受体阻断剂：Orexin是在下丘脑中与食欲有关的神经肽，可高度刺激与觉醒有关的脑区神经核和神经递质系统，有促觉醒的作用。而orexin受体拮抗剂可阻断来自外侧下丘脑和联系维持唤醒/警觉的低位脑干核的orexin能活动从而可以改善失眠症状。Orexin受体拮抗剂与GABAA受体激动剂的机制完全不同。后者作用的GABAA受体在脑中弥漫分布，通过抑制脑部神经元的活性来促进睡眠，因此易导致一些副作用如次日镇静、记忆紊乱、幻觉、反跳性失眠、躯体和心理性依赖。而orexin受体拮抗剂由于只选择性作用于介导唤醒和睡眠间转换的神经元，更注重处理失眠中的过度觉醒问题，可能比目前可利用的镇静性催眠药有临床优势[21]。目前已进入或完成临床研究的是双拮抗剂秀弗热欣（Suvorexant）和almorexant(ACT-078573)。美国默沙东公司研发的秀弗热欣已报批，并于2013年6月收到了FDA的完全回应函。专家委员会认可了该药的疗效，但关注较大剂量（成年人 40mg、老年人30 mg）时的次日嗜睡效应，建议厂家补充10mg以下的试验资料[22]。一旦获得批准，秀弗热欣将成为第一个用于治疗失眠的Orexin受体拮抗剂。一项治疗原发性失眠的随机双盲对照研究显示，秀弗热欣不破坏睡眠结构，可减少主动觉醒时间，增加REM持续期和慢波活性，利于睡眠的诱导和维持。秀弗热欣总体耐受性好。不良事件呈剂量相关性增加，以嗜睡最多。4周治疗后提示没有反跳性失眠或撤药效应。尽管有些患者报告有次日思睡，但客观评估没有次日残留效应。（6）选择性5-HT2A反向激动剂5-HT2A是有基础活性的受体，即在没有配体存在情况下也有受体小下游信号活动。5-HT2A反向激动剂通过结合基础活性受体，稳定它们，并降低下游信号，可选择性抑制网状激活系统唤醒环路内的5-HT能通路，促进睡眠巩固和增加慢波睡眠，但不影响睡眠发生潜伏期和总睡眠时间。动物学、志愿者或小样本失眠患者的研究也显示5-HT2A拮抗剂和反向激动剂的突出特征是增加慢波睡眠。由于此药并不是通过镇静和催眠来达到改善睡眠的目的，所以它可以避免苯二氮卓类药物的记忆和精神运动损害[9]。目前5-HT2A反向激动剂尚没有被批准用于治疗失眠。已进入临床试验的5-HT2A反向激动剂有eplivanserin、volinanserin、pruvanserin和nelotanserin这几种。三、进一步展望总之，失眠虽然看起来不算是危重症，但长时间的失眠会导致患者情绪及躯体上的多种障碍，影响生活质量，严重时甚至会危及生命。想要安全有效地治疗失眠并不是一件容易的事，还需要不断地研究探索。认知行为治疗因部分涉及失眠的病理生理学变化，因而具有疗效持续较长的优点。但是，目前和即将出现的失眠治疗药物因目标是通过调节睡眠-觉醒系统的暂时平衡而具有对症治疗的性质，它们几乎不涉及对失眠病理生理学的纠正，故疗效持续时间短暂，尽管起效迅速。目前失眠病因学上的过度唤醒（躯体、大脑皮质、认知、情绪四个维度的过度唤醒）理论已获得较多证据支持[23,24]。应激系统（下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统）功能亢进是失眠患者躯体过度唤醒的客观表现[25]。有关降低应激系统功能的治疗措施都可能具有治愈失眠的潜能。目前获得证明的具有这种效应的方法有认知行为疗法、部分补充和替代治疗方法（如锻炼、气功、瑜伽、针灸）、抗抑郁药治疗。下丘脑分泌的促肾上腺素释放激素既是内分泌激素又是神经地质或调制，其在失眠中的地位日益获得重视。对其在脑内受体的阻断将是开发新型失眠治疗药物的靶点。参考文献（略）表1. 我国目前临床常用于治疗失眠的药物基本信息药名作用靶点半衰期（h）失眠用量（mg）获批适应症常见副作用苯二氮卓类艾司唑仑GABAA10-241-2早醒、夜间易醒。短期使用（7-10天）宿醉、口干、虚弱。高剂量可致老年和肝脏疾病患者呼吸抑制地西泮GABAA20-505-10焦虑症嗜睡、头痛、乏力、共济失调三唑仑GABAA1.5-5.50.125-0.25，最大0.5入睡难，短期使用（7-10天）遗忘、欣快、胃不适、头痛头晕、皮肤刺痛氯硝西泮GABAA20-400.5-3癫痫嗜睡、共济失调、头昏、乏力、言语不清劳拉西泮GABAA10-201-4焦虑症疲劳、嗜睡、眩晕、共济失调阿普唑仑GABAA6-200.4-0.8 焦虑症撤药反应、呼吸抑制、头痛、抑郁、精神障碍咪达唑仑GABAA1.5-2.57.5-15 麻醉前用药嗜睡、头痛、幻觉、共济失调、呃逆、喉痉挛非苯二氮卓类扎来普隆GABAA a115-20入睡难。可使用7-10天头晕、眼痛、协调障碍、食欲不振佐匹克隆GABAA a1-3,55.33.75-7.5入睡难和睡眠维持难，可使用7-10天次日残留效应，可能有撤药副反应。在严重呼吸损害时禁忌，肝病和抑郁时慎用；老人对这些副作用敏感右佐匹克隆GABAA a1-3,56-7老人1－2，成人2-3入睡难和睡眠维持难苦味、影响呼吸、头晕、头痛、胃部不适、协调障碍唑吡坦GABAA a11.5-4.55-20入睡难和睡眠维持难,短期使用（7-10天）头晕、头痛、遗忘、言语含糊镇静类抗抑郁药阿米替林拮抗5-HT2、α1和M130(5-45)10-100抑郁症直立性低血压、抗胆碱能作用、心脏损害曲唑酮拮抗5-HT2C、α1和M19（7-15）25-150抑郁症直立性低血压、头晕、阴茎异常勃起米氮平拮抗5-HT2-3、α1、M1和H130(20-40)3.75-15抑郁症过度镇静、食欲/体重增加、抗胆碱能作用抗精神病药奥氮平拮抗5-HT2、α1、H1和M120-542.5-20精神分裂症、双相障碍低血压、体重增加、静坐不能、头晕喹硫平拮抗5-HT1-2、α1和H1625-50精神分裂症、双相障碍口干、便秘、体重增加、无力、头痛抗组胺药苯海拉明拮抗H1和M14-825-50过敏反应、晕动病抗胆碱能作用