安徽医科大学附属巢湖医院科普号

发作性睡病（narcolepsy, NCP）是一种少见的中枢性睡眠障碍，主要以白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍为特征。NCP因引起警觉性与肌张力下降，可显著损害患者生活质量，使患儿学习成绩下降、成人失业率增高。患者因为害怕发生交通事故而不能开车，甚至可能不得不放弃工作,并可能发展成抑郁症。NCP患者收入较低但花费较高[1]。本病从发病到确诊通常经历2－10年，需引起高度重视。一、流行病学NCP的平均患病率约0.03%[2]。国内尚无确切统计。香港小范围问卷调查显示患病率为0.02%～0.034%[3]。男女都受累。起病多在5岁之后，典型发病在10～25岁[4]。也有研究显示有两个发病高峰期，分别是15～25岁和30～35岁[5]，40岁以后发病罕见[1]。二、病因及病理学NCP的特征性病理改变是下丘脑外侧区下丘脑分泌素（hypocretin,Hcrt）神经元选择性丧失[4]。这可导致Hcrt分泌减少或缺乏。90%到95%的伴有猝倒的NCP患者脑脊液Hcrt水平测量不到或很低(﹤110 pg/mL) [4]。虽然多数NCP为散发性，但仍有家族性报告。研究表明，患者的一级亲属患病率为1%～2%，是普查人群的10到40倍[5]。同卵双胞胎同时发生NCP的几率达25-32%[5]。伴有猝倒的NCP（1型）与人类白细胞抗原（HLA）亚型DR2/DRB1*15:01和DQB1*06:02密切相关。大约45%的不伴猝倒NCP患者（2型）和几乎所有伴猝倒的NCP患者DQB1*06:02阳性，而普通人群的阳性率只有12%到38% [4]。实际上所有脑脊液Hcrt-1水平低的患者DQB1*06:02阳性，约25%的Hcrt-1水平正常者也可以是阳性。其它HLA亚型也有关联。例如，DQB1*03:01阳性可增加NCP的易感性，而HLA-DQB1*06:01、DQB1*05:01、DQA1*01(不是DQA1*01:02)和DQB1*06:03对NCP具有保护作用[6]。NCP还可能与T细胞受体α基因(TCRA)多态性、肿瘤坏死因子及受体和嘌呤受体P2Y11基因相关[6]。组织蛋白酶H及肿瘤坏死因子超家族成员4基因也是NCP的易感基因[7]。三、临床表现NCP以经典的四联征为特点，即日间过度睡眠伴有不可抗拒的睡意；猝倒；入睡前幻觉；睡眠瘫痪症。在90%的病例，首发症状是嗜睡和睡眠增加，紧接着是猝倒（第一年内是50%，三年内是85%）[5]。睡眠中断也很常见。其它症状包括激进行为、周期性腿动、睡眠呼吸暂停和其它精神症状[8]。REM睡眠行为障碍出现在36-71%的病人，但通常不在早期[9]。1、白天过度嗜睡是主要症状 患者出现反复发作性抑制不住的睡眠需求或陷入睡眠。嗜睡最有可能发生在单调及不需要积极参与的情况下，例如，看电视或开车。即使看似清醒，许多患者失去警觉性，有时会合并某些自动行为，如胡乱书写或用一个完全不同的主题打断谈话。2、猝倒是1型患者最具特征性的特点 猝倒是指反复多次短暂性发作(＜2分钟)的突然肌张力丧失，但意识保留。自发运动如肌肉抽搐或小抽搐 [4]也很常见。猝倒有突出的面部症状，如眼睑下垂、阵发性发作的嘴巴打开和舌头伸出 (称为猝倒面容)。许多情绪性活动可能引起猝倒，那些与欢笑有关的情绪最常见，如哈哈大笑、讲笑话。猝倒发作的频率可变，从每月少于一次至每天几十次乃至上百次不等。然而，如果一个特定的刺激持续存在，连续发作可能合并在一起形成一个看似很长的发作。突然撤出抗猝倒的药物，特别是某些抗抑郁药物，会导致“猝倒状态”，即持续发作 [4]。3、其它特征 33%至80%的患者有入睡前幻觉和/或睡眠瘫痪症。REM睡眠行为障碍，如梦魇和生动的梦境也常见。肥胖是NCP的常见症状。在NCP患者，其它睡眠异常的频率增加，包括睡眠瘫痪症、梦呓、周期性腿动、睡眠呼吸障碍。患者的抑郁和焦虑症状的患病率增加[4]。随着时间推移，40%的患者入睡前幻觉、20%左右患者的猝倒和睡眠瘫痪症可自发缓解。经过治疗，大约80%的患者猝倒可完全停止。四、实验室检查1、多次小睡潜伏期试验（MSLT）和多导睡眠图：MSLT主要用于测量患者的睡眠潜伏期和睡眠发生期快速动眼睡眠（sleep-onset REM sleep, SOREMS）的次数。NCP患者睡眠潜伏期短于8分钟（平均3.1±2.9分钟，短于特发性嗜睡症患者）。患者的SOREMS≥2次。在检测前15天患者必须未使用影响睡眠的药物。睡眠-觉醒节律必须是常规的（在行多导睡眠图前14天，患者每晚至少有7小时在床上）。在行MSLT前一晚，患者必须完成多导睡眠图检查，以排除其它睡眠障碍，提高诊断的特异性[10]。2、CSF的Hcrt值：是诊断NCP 1型的高度特异、敏感的检验。放射免疫法可检测到正常脑脊液中的Hcrt，﹤110 pg/mL时对NCP的诊断具有高度特异性。3、HLA分型：伴有猝倒的NCP患者几乎总是存在HLA DQB1*06:02，但这并不是NCP的诊断标准。在正常人群中，大约25%的白人人口、12%的日本人和38%的黑人DQB1*06:02也阳性。五、诊断NCP的诊断主要依据临床表现、 MSLT 和多导睡眠图结果以及脑脊液Hcrt水平做出。具体诊断标准见表1。表1 NCP的诊断标准（ICSD-3）NCP1型必须符合A和BA病人每日有抑制不住的对睡眠的需求或白天陷入睡眠，发生至少三个月B存在以下一项或两项1.猝倒且平均睡眠潜伏期≤8分钟及MSLT显示SOREMPs≥2个。在之前的夜间多导睡眠图上有SOREMP(在睡眠开始15分钟内)可视为一次MSLT上的SOREMPs2.用免疫反应测量的CSFHcrt-1浓度≤110pg/mL或＜正常受试者平均值的1/3注释1.在幼儿，NCP有时表现为过长的夜晚睡眠或重新出现了之前已经停止的白天小睡2.若临床上强烈怀疑1型NCP，但MSLT表现并不符合B1标准，可重做MSLTNCP2型必须符合A-EA病人发生抑制不住的白天睡眠需求或白天陷入睡眠至少三个月B平均睡眠潜伏期≤8分钟，且MSLT显示SOREMPs≥2个。在之前的夜间多导睡眠图上有SOREMP(在睡眠开始15分钟内)可视为一次MSLT上的SOREMPsC没有猝倒D没有检测CSF的Hcrt-1浓度，或CSF免疫反应性测定Hcrt-1浓度＞110pg/mL或＞正常样本的平均测量值的1/3E这种嗜睡和/或MSLT结果并不能用其它原因更好解释，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时相延迟或药物/物质滥用或撤药的效应注释1、如果以后出现猝倒，应重新归入NCP1型。2、在后来若发现CSFHcrt-1浓度≤110pg/mL或＜正常样本的平均值的1/3，应重新归入NCP1型。六、鉴别诊断:1、特发性嗜睡症：特发性嗜睡和NCP在白天睡眠程度、发病年龄和稳定的进展过程很相似，但根据临床和实验室特征可区分。前者表现为典型的夜间睡眠时间长且很少中断、难以清醒和更持久的白天睡眠发作（而不是NCP那种散在的“睡眠发作”）。相对而言，NCP患者有猝倒，且在睡眠和觉醒转换时有REM睡眠元素的入侵。NCP患者MSLT显示更短的睡眠潜伏期以及REM阶段的存在。特发性嗜睡没有猝倒且MSLT没有SOREMPS≥2个。2、其它引起猝倒的疾病：猝倒必须与其它疾病或正常个体中偶尔看到的猝倒样发作相鉴别。在真正的猝倒会经常发作，有明显的频率,并与肌张力减退有关。猝倒应该与下列疾病相鉴别：如低血压、短暂性脑缺血发作、跌倒发作、癫痫发作、神经肌肉疾病、前庭疾病、心理或精神疾病、睡眠瘫痪。癫痫发作很少由情感诱发，即便有，也很少是大笑或开玩笑时。在癫痫发作，患者倒下时会更多发生伤害。以孤立的肌张力丧失为特点的癫痫发作很少发生，且脑电图上会有典型特征。在幼小儿童，猝倒可被误诊为舞蹈或与链球菌感染相关的儿科自身免疫神经精神疾病，特别是在白喉链球菌感染和抗链球菌素抗体水平增高的情况下。3、精神分裂症：精神分裂症患者可有生动的入睡前幻觉，且认为这些经历是真实的。NCP在兴奋剂治疗时，可能发生被害妄想而误为精神分裂症。如果猝倒出现，应先考虑这是NCP的症状，然后再考虑精神分裂症共病的诊断。4、可继发嗜睡的疾病：嗜睡可继发于阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠不足综合征、轮班工作、药物或物质滥用的影响或其它睡眠障碍。这些原因可能导致早期的快速眼动睡眠发作。当猝倒出现，这些疾病并不排除NCP 1型的诊断。睡眠不足综合征不会有猝倒，当睡眠时间充足时可消除白天嗜睡。慢性疲劳综合征和抑郁症可能与NCP类似，但没有典型的MSLT改变。诈病和物质滥用患者应考虑为了获得兴奋剂药物而试图误导临床医生。七、治疗:改变生活方式：NCP的治疗主要是改善患者过度的白天嗜睡和猝倒症状。小憩可以帮助患者恢复精力，应该建议患者有计划地增加白天小憩时间，告知患者应避免选择从事长时间持续工作的行业，避免长时间驾驶等等。病人应避免碳水化合物迅速消耗和减少午餐后瞌睡。对病人和家庭，心理和教育的支持很重要。药物治疗包括针对过度睡眠和预防猝倒两方面。莫达非尼、哌醋甲酯和羟丁酸钠可以作为日间过度嗜睡的一线治疗 [11]。其中，只有莫达非尼和羟丁酸钠完成了随机对照研究。莫达非尼因对下丘脑控制的多巴胺能、组胺能及肾上腺素能神经元均有刺激作用，以此来促进觉醒状态的维持[12]。研究表明，Pitolisant对多种疾病引起的白天过度嗜睡效果良好，可能成为未来第一个上市的组胺H3受体拮抗剂/受体激动剂[13]。猝倒推荐的一线药物是羟丁酸钠、文拉法辛、度洛西汀、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、盐酸阿托西汀（atomoxetine，抗多动症药） [11]。研究表明，γ-羟基丁酸盐与莫达非尼合用疗效好于单用莫达非尼[14]。但由于其成瘾性强，临床上应慎用。三环类抗抑郁药如氯丙米嗪和普罗替林是有效的的抗猝倒药物，但因其抗胆碱能的不良反应，使用受限[11]。瑞波西汀和马吲哚（mazindol）也有同样的抗猝倒作用 [15]。免疫疗法（血浆置换、免疫抑制治疗）对NCP无效[16]。最初静脉注射免疫球蛋白治疗是有疗效的[17]，但也有研究显示对症状及Hcrt浓度没有影响[18]。参考文献[1] Jennum P, Ibsen R, Petersen ER, et al. Health, social, and economic consequences of narcolepsy: a controlled national study evaluating the societal effect on patients and their partners. Sleep Med 2012, 13: 1086–1093.[2] Heier MS, Evsiukova T, Wilson J, et al. Prevalenceofnarcolepsy with cataplexyinNorway . Acta Neurol Scand 2009, 120: 276–280.[3] Wing YK, Li RH, Lam CW, et al. The prevalence of narcolepsy among Chinese in Hong Kong. Ann Neurol2002, 51: 578–584.[4] American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 3rd edn. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2014.[5] American Psychiatric Association. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM 5. American Psychiatric Association: Washington, DC. 2013.[6] Hor H, Kutalik Z, Dauvilliers Y, et al. Genome-wide association study identifies new HLA class II haplotypes strongly protective against narcolepsy. Nat Genet 2010, 42: 786–789. [7] Faraco J, Lin L, Kornum BR, et al. ImmunoChip study implicates antigen presentation to T cells in narcolepsy. PLoS Genetics2013, 9: e1003270.[8] Partinen M, Saarenp-Heikkil O, Ilveskoski I, et al. Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland. PloS ONE 2012, 7: e33723.[9] Knudsen S, Gammeltoft S, Jennum PJ. Rapid eye movement sleep behaviour disorder in patients with narcolepsy is associated with hypocretin-1 deficiency. Brain 2010, 133: 568–579.[10] Littner MＲ, Kushida C, Wise M，et al. Practice parameters for clinical use of multiple sleep lantency test and the maintenance wakefulness test. Sleep 2005, 28: 133-141.[11] Mignot EJ. A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes. Neurotherapeutics 2012, 9: 739–752.[12] Thorpy M. Therapeutic advances in narcolepsy. Sleep Med 2007, 8: 427–440.[13] Dauvilliers Y, Bassetti C, Lammers GJ, et al. Pitolisant versus placebo or modafinil in patients with narcolepsy: a double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2013, 12: 1068–1075.[14] Wise MS，Arand DL, Auger RR, et al. Treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep 2007, 30: 1721–1727．[15] Nittur N, Konofal E, Dauvilliers Y, et al. Mazindol in narcolepsy and idiopathic and symptomatic hypersomnia refractory to stimulants: a long-term chart review. Sleep Med 2013, 14: 30–36.[16] Hecht M, Lin L, Kushida CA, et al. Report of a case of immunosuppression with prednisone in an 8-year-old boy with an acute onset of hypocretin-deficiency narcolepsy. Sleep 2003, 26: 809–810.[17] Plazzi G, Poli F, Franceschini C, et al. Intravenous high-dose immunoglobulin treatment in recent onset childhood narcolepsy with cataplexy. J Neurol2008, 255: 1549–1554.[18] Knudsen S, Mikkelsen JD, Bang B, et al. Intravenous immunoglobulin treatment and screening for hypocretin neuron-specific autoantibodies in recent onset childhood narcolepsy with cataplexy. Neuropediatrics 2010, 41: 217–222.

一、定义特发性嗜睡症（Idiopathic Hypersomnia，IH）是指夜间睡眠结构正常而白天睡眠时间过多，并可能伴夜间睡眠持续时间过长的状态[1]。它是一种中枢性嗜睡障碍[1]，又名特发性中枢神经系统过度睡眠[2]。自20世纪60年代首次报道以来，曾被命名为“原发性发作性睡病”、“非快速动眼发作性睡病”、“功能性过度睡病”等[3]。二、临床表现本病多发生在青少年期，平均发病年龄是16～21岁，男女发生率大致相当[3]。尽管有报道14%的IH可自发缓解，但这种睡眠障碍在严重性和持久性上大体稳定[2]。IH的特征是睡眠过多。表现为：①过度日间瞌睡。患者可在主要觉醒期内在坐着或枯燥无味的情况下睡着，且无猝倒发作，至多伴随一个睡眠发生性REM睡眠期[2]。小睡一般都很长，经常大于60分钟，但46%～78%的病人认为醒后精力没有恢复[4]。②夜间睡眠时间过长。通常晚上睡眠持续时间超过9.5小时，极端病例一次可睡眠20小时[4]。患者入睡很快，睡眠效率高（平均90～94%）[2]。清晨觉醒困难，被唤醒时常表现烦躁。③长而严重的睡眠惰性。睡眠惰性是指睡眠-觉醒转换时，清醒维持困难，表现为动作不协调，行为不恰当，记忆力减退，定向力障碍，精神混乱及感觉站立不稳。IH患者的睡眠惰性长而严重，表现为难以唤醒，伴醒后重复再睡、易怒、自动行为和意识模糊，可持续数分钟到数小时[2]。它也可发生在白天小睡后醒来时[5]。睡眠惰性可见于36～66% IH患者[2]，具有很高的特异性。少数IH患者可伴有自主神经症状，包括直立性低血压、血管性头痛、温度调节感觉异常、外周血管主诉（雷诺现象）和晕厥。睡眠瘫痪症和入睡前幻觉也有报道，但频度不确定（4%～40%）[5]。三、诊断目前对IH的诊断主要依靠临床表现和诊断性睡眠测试，包括多次小睡睡眠潜伏期试验（MSLT）、多导睡眠图（PSG）和手腕体动仪检查[1,2]。MSLT主要用于测量患者的睡眠潜伏期和睡眠发生性快速动眼睡眠（sleep-onset REM sleep, SOREMS）的次数。其具体测试方法是在日间每隔2小时安排患者20分钟的睡眠，共4－5次。睡眠潜伏期越短，说明患者的困倦程度越高。IH患者由MSLT测定的睡眠潜伏期为8分钟左右（7.8～8.3分钟），通常长于发作性睡病患者。IH患者一般无SOREMS，而发作性睡病患者的SOREMS≥2次。对于平均MSLT睡眠潜伏期超过8分钟的患者，需完成延长的睡眠监测，如24小时PSG或连续7天不限制睡眠的手腕体动仪监测，以排除其他睡眠障碍造成的过度睡眠，排除失眠等因素造成的MSLT结果的误差。在慢性睡眠剥夺纠正之后，IH患者24小时PSG或7天手腕体动仪监测总的睡眠时间≥660分钟（典型的是12～14小时），睡眠效率一般都很高（90～94%）。ICSD-3关于IH的诊断标准如下[2]：A. 患者每日有周期性对睡眠抑制不住的需求或者白天陷入睡眠并至少持续三个月；B. 不伴猝倒；C. 如果之前的多导睡眠图显示REM潜伏期≤15分钟，则标准MSLT显示少于两个或者没有SOREMS周期； D. 至少有以下一条存在：1. MSLT显示平均睡眠潜伏期≤8分钟；2. 24小时多导睡眠监测（在慢性睡眠剥夺纠正之后执行）或者手腕体动仪记录的总睡眠时间≥660分钟（典型的是12～14小时）；E. 排除睡眠不足综合征；F. 过度睡眠和／或MSLT结果不能用其它睡眠障碍、内科或精神障碍、毒品及药物滥用来更好解释。注释：1. 长而重的睡眠惰性是指长时唤醒困难（伴重复再睡着、易怒、自动行为和迷糊）和/或大于>1小时。小睡后没有恢复精神支持诊断。2. 之前的PSG显示睡眠效率高（≥90%）有支持诊断价值。3. 24小时总睡眠时间需要考虑正常发育相关性睡眠时间改变和各年龄层次的文化差异。4. 少数患者满足其它标准但MSLT平均睡眠潜伏期大于8分钟、24小时总睡眠时间不足660分钟，需要结合临床去判断这些患者是否是IH。这时需要排除其它貌似的障碍。若临床怀疑IH可能性大，需重复进行MSLT。四、鉴别诊断诊断时除需排除睡眠不足综合征[2]，还需排除其它原因引起的嗜睡障碍，包括发作性睡病（见表1）、睡眠-觉醒时相延迟障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、其它引起睡眠片段化的情况，如精神疾病、药物的使用等[6]。此外，不宁腿综合征、Kleine-Levin综合征和帕金森病等也都可以出现入睡时间缩短及SOREMS出现[7]，需要加以排除。如果伴随其它睡眠障碍（如呼吸相关睡眠障碍）可加重嗜睡的严重程度[2]。表1 发作性睡病和IH的临床特征8特征发作性睡病1型发作性睡病2型IH日间过度瞌睡有有有猝倒有无无睡瘫69％的患者有35％的患者有20％的患者有睡眠幻觉77％的患者有42％的患者有25％的患者有4联症（上述4症状）42％的患者有无无夜间睡眠破碎睡眠效率显著低于2型发作性睡病和IH可能常见不典型REM睡眠行为障碍45%－61%的患者有，PSG测定的无失张力性REM睡眠显著多于IHPSG测定的无失张力性REM睡眠显著多于IH发生率尚无研究长而重的睡眠惰性少见可能常见常见长的夜间睡眠两型患者中总发生率为18％常见打盹的效应和持续时间恢复精力，持续时间短不恢复精力，持续时间长五、治疗目前尚无药物获得IH治疗适应症的批准。有推荐使用莫达非尼、安非他明（苯丙胺）、甲基苯丙胺、右旋安非他明、哌甲酯（利他林）、pitolisant（选择性组胺H3受体激动剂）、克拉霉素、左旋甲状腺素（长睡眠时间者）来治疗[8,9,10]。参考文献[1] Filardi M, Pizza F, Martoni M, et al. Actigraphic assessment of sleep/wake behavior in central disorders of hypersomnolence. Sleep Med 2015, 16: 126-130.[2] American Academy of Sleep Medicine . The International Classification of Sleep Disorder, Diagnostic and Coding Manual. 3nd ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2014. [3] Anderson KN, Pilsworth S, Sharples LD, et al. Idiopathic hypersomnia: a study of 77 cases. Sleep, 2007, 30:1274-1281.[4] American Psychiatric Association. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5. American Psychiatric Association: Washington, DC. 2013.[5] Olejniczak PW, Fish BJ. Sleep disorders. Med Clin North Am, 2003, 87: 803- 833. [6] Billiard M, Dauvilliers Y. Idiopathic hypersomnia. Sleep Med Rev, 2001, 5:349- 358.[7] Singh M, Drake CL, Roth T. The prevalence of multiple sleep onset REM periods in a population-based sample. Sleep, 2006, 29: 890-895.[8] Khan Z, Trotti LM. Central Disorders of Hypersomnolence: Focus on the Narcolepsies and Idiopathic Hypersomnia. Chest, 2015, 148:262-273.[9] Mayer G, Benes H, Young P, et al. Modafinil in the treatment of idiopathic hypersomnia without long sleep time—a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sleep Res, 2015, 24: 74-81.[10] Leu-Semenescu S, Nittur N, Golmard JL, et al. Effects of pitolisant, a histamine H3 inverse agonist, in drug-resistant idiopathic and symptomatic hypersomnia: a chart review. Sleep Med, 2014, 15: 681–687.

本文讲述关于孩子的培养过程中的个人观点，希望对广大读者有帮助。一、父母的行为 常言道：龙生龙，凤生凤，老鼠的孩子会打洞。每个人都是由孩子过来的，经过幼年-童年-少年-青年-为人父母的中年阶段。就这样一代又一代地延续着人类的生存、发展与进步。人是一直高级哺乳动物，出生后只有两种本能：一种是哺乳，这是生存的本能，没有什么可以赘述的。另一种本能就是学习。不同种类的哺乳动物，其学习的能力不同，人类是最高级的哺乳动物，其学习的程度越来越高，用牛顿的话讲就是，我是站在别人肩膀上取得的成就。那么，幼年阶段，我们的言行举止都是从养育我们的亲人身上学来的，对大多数人而已，应该是其父母。曾经有一个邻居，因为自己没有文化，经常骂她的女儿，“你这个小XX，……”，其女儿长大后（十来岁），也随口就能骂其母亲，“你这个老XX，……”，从这个故事就能够很清楚的发现父母的行为在不停地复制下去，当然其女儿也没有多大的成就，现在是一个地地道道的、不太合格的农妇。另外一个故事是一个很早的新闻，讲述的是一个父亲，高中文化，孩子两三岁的时候因怀疑妻子行为不归而离异，并在家自己独立地养育儿子，并且不让其上学，其语言、文化等方面的教育包揽了，也不让其与其他社会上的东西接触。新闻发生的时候是母亲为争取探视权的法庭现场，亲生儿子（大概十岁左右）骂其母亲是婊子。当时在场的人无不感到惋惜与沉思。唯有孩子的父亲感到无比的痛快和自豪。二、父+母的生物-社会进化理论生物是在不断进化的，不是简单的复制，优胜劣汰也是生物进化的一种方式。高级物种需要两个不同类的基因进行合并后再大量分裂，最终成为一个独立的个体，人类也是如此，混血儿非常聪明就有其中的道理。但是人在成长的过程中仍然需要进行社会知识的学习，就进入了社会进化阶段，这个阶段不是简单的父+母的模式，而是进入了一个非常复杂的阶段。因此，在这个阶段，其父母的教育方式就是主要的影响因素。用一句经典的话说就是，取其精华，摒其糟粕，把父母最好的一面相互整合，就是一个最佳的状态，同时整合一些社会的东西，这就是进步，著名的的狼孩故事就是这种理论，尽管是人类的基因，但仍然没有的得到应该有的进化。三、夫妻之间的冲突是孩子最大的受害者最新研究表明，导致孩子精神行为异常的所有因素中，单亲并不是最大的影响因素，而是夫妻的斗争。孩子年幼的时候，认为父母的一切都是对的，但是夫妻之间如果有矛盾与冲突，怎么办？对一个童年阶段的孩子是没有辨别能力的，不知道哪个是对的，那只有成为最大的心理受伤者了。E.Bleuler，曾提出精神分裂症的“4A症状”，其中之一就是矛盾性。通俗的话讲，在孩子童年阶段就开始进行培养精神分裂症了。如果夫妻之间能够用相互赞扬，相互支持的方式教育孩子。但是实际生活中，有多少人能够感受到自己的行为武断性。往往更多的是教育自己的孩子不能像其父亲（或者母亲）那样的行为。扪心自问吧！四、需要改变的是自己学习的过程，其实就是在改变自己的过程。一块刚买来的磁盘（现在几乎不用了），里面只有少量的磁道和扇区信息。其实只是一张平整的塑料薄膜，几乎都是“0”，需要用激光打眼，才能变成“1”，通过一定的技术条件表达许许多多的信息。只有改变这块塑料薄膜的平整性，才能存储更多的信息内容。同样人类的能力也是如此。只有通过不断的学习才能获得更多知识，都知道这是废话，那么有多少人做到了呢？人有一个非常大的缺点，就是固执。在教育子女的过程中，往往忽视自己的不足，用自己的偏见来进一步复制自己的下一代。四、管教的方式孩子年幼的时候，必要的惩罚是对的，因为在其获取知识的过程中，有些东西是不需要加以规范和修整的，惩罚不是目的，而是手段。比如，孩子小的时候，调皮是天性，喜欢用小的东西捅电源插座，这种行为就必须要用“惩罚”来教育，单纯的讲道理是不能够达到其获得知识的，如果要用真正的弱电流刺激，会起到立竿见影的效果。曾经看到一个老太太带孙子，孙子被桌子角碰到头部，哇哇直哭，奶奶就用手敲打桌子角，同时用言语加以助威：“你把我家宝宝头弄痛了，打死你，打死你”。孩子幼小的心里就种下了一种思维，'伤害我，就被打，被打死'。其实分析原因，奶奶的教育方式是给其安慰，根本没有意识到个人的错误行为是造成后果的原因。这种错误的管教方式造就了一种错误的思维模式，'我的任何受伤，都是别人导致的'。精神分裂症的患者有一个非常常见的思维模式：都是别人害的。时间不早了，下一篇简述，怎样对待自己年迈的父母

“甲状腺结节钙化灶”是B超检查时用来描述甲状腺强回声的专业术语，并不能因此判定甲状腺疾病是良性或恶性的。 有些钙化灶是甲状腺滤泡上的钙化，不一定要手术； 有些钙化确是恶性肿瘤的征象，这些钙化灶往往还伴有形态不规则、回声不均匀，血流丰富等表现，则应该积极手术治疗。 必要时可行超声引导下的肿物穿刺，结合病理结果进行判断肿物的性质 所以如果看到B超报告上写了“结节伴钙化”应该交给专科医生综合评估再决定是不是要手术。

甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%，随着医学的进步，我们对甲状腺癌的认识也越来越深入，所谓“知己知彼方能百战百胜”，甲状腺癌主要分四型。 最常见的是乳头状癌，约占成人甲状腺癌总数的70%，这一类型的癌分化好、生长慢、恶性程度低，预后较好。约有15%的是滤泡状癌，颈部淋巴结转移较少，但是发展较快，属于中度恶性。另有5%~10%的病例是未分化癌，多见于老年人，发展迅速，属于高度恶性，容易有颈部淋巴结转移或侵犯气管、食管甚至远处转移，预后不佳。 还有一种很少见的髓样癌，属于中等恶性，可有颈部淋巴结转移和远处转移。 甲状腺癌虽然属于令人望而生畏的“癌”家族一员，但是只要早发现、早诊断、早治疗，通过规范的手术、内分泌药物、放射性核素等综合治疗，大部分的患者都能够有良好的预后，甚至像正常人一样的工作生活。

伤口管理 1、出院后伤口未拆线前您需要保持伤口干燥，如有发红、胀痛、皮温较高、感染等症状请及时联系医生或回科室就诊。 2、术后因局部皮肤敏感性高，避免伤口皮肤过冷或过热刺激，内衣尽量选择柔软、宽松、棉质内衣。 饮食宣教 术后患者无其他疾病禁忌，可选择清淡、富含蛋白质的食物，新鲜的蔬菜水果以及奶制品以促进伤口的愈合。切忌吃富含雌激素类的食物，比如：蜂胶、雪蛤等，忌酒、食少糖的食品。 定时、定量进食，不要暴饮暴食、偏食，要有计划的摄入营养和热量。 多吃富含维生素A、C的蔬菜和水果。多吃含有抑制肿瘤细胞的食物，如卷心菜、芥菜、蘑菇等。 少吃精米、精面，多吃粗粮、玉米、豆类等杂食。 低脂肪饮食，宜吃瘦肉、鸡蛋、酸奶，少吃盐腌、烟熏、火烤、烤糊焦化、变质食物。 常吃干果类食物，如芝麻、南瓜子、西瓜子、花生、葡萄干等。它们富含多种维生素及微量元素、纤维素、蛋白质和不饱和脂肪酸，营养价值高。 合理进补提高免疫力。某些滋补品如人参、白木耳、红枣等有直接或间接抑癌和强身的功效；少食各类保健品，比如：养颜胶囊等。 在烹调时多用蒸，煮，炖，尽量少吃油炸、油煎食物。 如伴随其他疾病患者建议您至专科门诊获取更多专业指导。 肢体保护、功能锻炼及康复用品 因术中淋巴结清扫易致淋巴回流受阻产生淋巴水肿、淋巴管炎等，请您注意：坚持功能锻炼，不在患肢打针、抽血、输液、测量血压；避免患肢提拉重物（

陈贵海，瞿萍（1. 安徽医科大学附属巢湖医院神经内科，合肥238000；2. 安徽医科大学第二附属医院，合肥 230601）本文已发表于《世界睡眠医学杂志》2014年第四期失眠是指尽管有适当的机会和环境睡眠，依然有睡眠起始、持续时间、巩固或质量的持续困难产生，并导致某种形式的日间损害[1]。失眠具有反复发作性和慢性持续的强烈倾向。人群中慢性失眠患者为6-10%[2]。虽然短期轻度失眠对人体危害较小，一般不需要治疗，但长期而严重的失眠会产生明显的日间后果。患者可表现为注意难以集中，烦躁不安，甚至会引起躯体的不适，如头痛。虽然现在有很多治疗失眠的药物，但一般只能改善症状而很难将失眠彻底治愈。而长期服用药物所带来的副反应又让很多患者惧怕服药从而陷入一个两难的境地。一、失眠治疗的现状1、非药物治疗由于担心药物的副反应而优先选择非药物治疗的患者不在少数。失眠非药物治疗方法分为两类，一类是心理和行为治疗，目前普遍被大家接受并且在临床上也获得肯定疗效的治疗主要是认知行为疗法。另一类属于补充和替代医学范畴。（1）认知行为疗法认知行为疗法是指通过改变思维和行为的方法来改变不良的认知和不适当的思维方式，建立正确的思维方式以达到消除不良情绪的目的，并寻求正确的解决问题的方法。这类治疗包括认知治疗、行为治疗和放松治疗三个基本成分。可以组合成不同的具体疗法。此类治疗方法没有副作用，有效率较高[3]，是老年人、小孩、孕期和哺乳期妇女首选的治疗方法。从理论上说，这是一种较为理想的治疗方法，但实际上此项治疗需要专业医生指导，较费时，疗效偏慢。此外，因具有治疗资质的专业医生较少，患者也难以长时间坚持治疗，因此这种治疗方法在国内并没有得到普及，受到认知行为治疗的患者很少。实际上，在世界范围内，接受认知行为疗法治疗的慢性失眠患者也不足1%［4］。（2）补充和替代治疗补充和替代医学是指正统的西方现代医学之外的医学门类。从正统西医的角度，目前的补充和替代医学形式包括五类［5］，即整体医学系统（针灸、中医药、印度草药医学、顺势疗法、自然疗法）、生物学治疗（芳香疗法、螯合疗法、膳食基础的治疗、民俗医学、虹膜学、超剂量维生素疗法、神经疗法、药草疗法/药草医学）、能量医学（复原术、光疗、磁疗、毫米波治疗、气功、灵气、声能治疗）、操作和身体基础的治疗（穴位按摩、亚历山大技巧、Bowen技术、脊椎推拿疗法、费尔登魁斯法、按摩、整骨推拿、反射疗法、罗夫按摩、Trager bodywork、推拿）和心身治疗（人智医学、自律训练、生物负反馈、生物共振、深呼吸练习、团体支持、催眠疗法、想象、冥想、祈祷、放松、气功、太极、瑜伽、指压按摩疗法、他人精神治疗）。这类疗法在英国、美国、德国、澳大利亚等国家得到广泛使用，但用于治疗失眠的研究尚少，且缺乏高质量的研究结果［6］。我国常用于治疗失眠的所谓补充和替代医学方法包括针灸、按摩、太极、瑜伽和气功等。一些研究发现这些可以缩短睡眠发生潜伏期、增加睡眠时间、提高睡眠效率和睡眠质量[7,8]，但是还需要一些高质量的研究证据来支持。2、药物治疗口服促眠药物起效较快，服用方便，仍是目前国内外治疗失眠的主要方法[9]。国内目前用于治疗失眠的药物仍以γ-氨基丁酸（GABA）能药物为主[10]，它们都是GABAA受体协同激动剂（包括苯二氮卓类和非苯二氮卓类GABAA受体激动剂）。对于一些慢性失眠患者，可能会非适应症选择镇静性抗抑郁药和抗精神病药，详见表1。(1) GABAA受体激动剂苯二氮卓类：该类药物传统的促眠药物，于上世纪60年代陆续上市。因对GABAA受体的a1-3和5亚基均可结合，故除催眠作用外，还有遗忘、肌松、抗惊厥和抗焦虑作用。目前国内常用于治疗失眠的有艾司唑仑、地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮、三唑仑和咪达唑仑。与老的催眠药苯巴比妥类和醛类相比副作用大大降低，一度成为睡眠治疗的“理想”药品。临床上似乎不区别品种地将这类药视为“同一个”药。但实际上获得失眠治疗适应症的只有艾司唑仑和三唑仑，其它苯二氮卓类药都是作为其它疾病的治疗药而批准上市的（表1）。这类药中大多是中-长效药物（半衰期超过8小时，三唑仑和咪达唑仑除外），故许多有宿醉效应，甚至终日疲软、腹胀、嗜睡。在临床的使用过程中，还发现有很多其它副作用，包括呼吸抑制、遗忘、跌倒、耐药、成瘾及撤药后的戒断症状等[2,9]，现已不作为治疗失眠的一线药物，尤其在老年人和特殊内科疾病患者，如慢性肺病疾病、睡眠呼吸暂停综合征、肝肾功能不全、共济失调、肌肉疾病。三唑仑因遗忘发生率高和成瘾潜能大在很多国家已撤市，我国已归入一类精神药品管制。在发达国家，该类药近十几年用于失眠的处方量直线下降[4]，但在我国失眠治疗的处方量仍较大，尤其在市县级医院和社区级医院。非苯二氮卓类这类GABAA受体激动剂包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆，于上世纪80年代后在国外陆续上市。这类药物选择性作用于GABAA受体的a1亚基，因此副作用相对于苯二氮卓类较小。唑吡坦于1988年首先在法国上市。其起效快，半衰期1.5－4.5小时，更适合用于入睡困难的患者，对有些睡眠维持困难的患者也有效。国内使用的普通速释片推荐剂量为成人睡前即刻10mg，女性和老年人使用剂量减半。因起效特快，必须强调服药后立刻就寝，否则在几分钟内会发生迷糊状态而引起家属慌乱。在美国，唑吡坦还有缓释剂型、口雾剂和舌下含片。2005年被FDA批准用于失眠的唑吡坦缓释剂型，剂量12.5mg，半衰期同普通剂型，可治疗入睡困难、睡眠维持困难或两者兼有的情况。唑吡坦口雾剂比标准片起效更快，2008年获准治疗入睡困难。2011年唑吡坦舌下含片获准治疗失眠。此种剂型剂量较小，有2种规格，男性3.5mg，女性1.75mg，适用于半夜醒来后难以再次入睡的患者[11]。但注意要在起床前4小时以上使用以避免对次日功能的损害，尤其是驾驶风险。佐匹克隆和右佐匹克隆对a亚基的作用选择性不强。它们的镇静催眠作用与苯二氮卓类相近，有一定的抗焦虑或肌松作用，但治疗剂量内不易产生失眠反弹和戒断综合征。右佐匹克隆的滥用和发生记忆损害的风险小。在慢性阻塞性肺病的临床实验表明右佐匹克隆的安全性高于苯二氮卓类。半衰期较长，为6-7小时，因此对入睡困难和睡眠维持困难的患者均有效，但需注意次日宿醉。扎来普隆1999年被FDA批准可短期治疗失眠。起效快，半衰期较短，只有1小时，因此对次日的日间功能没有明显的损害。临床试验显示扎来普隆对频繁夜间觉醒的患者也有效。目前此药在国内应用相对较少。一项对非苯二氮卓类药物治疗成年患者失眠有效性的meta分析显示，相较于安慰剂，此类药物可缩短睡眠发生潜伏期，促进睡眠，增加总睡眠时间，但改善幅度不大［12］，而且不能改善甚至损伤日间功能。虽然此类药物相较于苯二氮卓类药物安全性高，但仍然存在耐受、依赖、跌倒、认知损害、疗效下降等问题。此类药物还可能引起异态睡眠，如睡行、睡吃、梦魇和夜惊等等[9]。引起头痛的比率也较高，为15%－18%。老年人的风险-效益分析结果显示老人服药跌倒致骨折、头外伤和死亡的风险较高，还会导致车祸增加[13]。台湾一项大样本关于使用唑吡坦和发生癌症风险的研究显示，唑吡坦增加癌症发生风险，尤其是大剂量（>300mg/年）使用时，发生癌症的风险更高，其中口腔癌发生的风险最高，其次是肾癌、食道癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和膀胱癌[14]。因此对于此类药物建议尽量小剂量使用，且不建议长期服用（右佐匹克隆除外）。（2）镇静类抗抑郁药阿米替林：三环类抗抑郁药，可以缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，减少睡眠中觉醒，提高睡眠效率。但是这些作用常常随着用药时间的延长而减弱，而且阿米替林的不良反应较多，如头昏、口干、直立性低血压、心动过速、排尿困难等，尤其对一些年老和心脏功能不全的患者安全性差。曲唑酮：四环类抗抑郁药。小剂量（25-150mg）有镇静催眠作用，可缩短睡眠潜伏期，改善睡眠连续性，延长REM睡眠潜伏期，增加睡眠时间和深睡眠，有利于消除恶梦，因其半衰期短，次日宿醉效应的发生率低。但是曲唑酮的副作用较多，尤其需要注意的是其直立性低血压的不良反应，其它不良反应有头晕、头痛、视物模糊、痛性阴茎勃起和心律失常等，其引起跌倒和骨折的风险和短效的苯二氮卓类几乎相同，因此在老年人群中应用需慎重。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：主要适用于抑郁共病性失眠，通过改善焦虑和抑郁症状来改善睡眠。除了右旋西酞普兰外，此类药物会延长睡眠潜伏期，减少睡眠时间，降低睡眠效率，抑制REM睡眠，增加觉醒。因此在服用时有可能会加重失眠症状，一般不建议晚间服用。总之，目前的证据提示镇静性催眠药治疗失眠的益处不能抵消它们对老年人造成的风险。在给予任何镇静性催眠药之前，应当评价失眠的病因。若需要使用此类药物，应确保在正确的时间接受正确的剂量，密切监测不良反应，一旦出现立即停药。（3）镇静类抗精神病药尽管没有治疗失眠适应症，抗精神病药目前仍被处方治疗失眠。喹硫平：可通过对H1受体起作用而产生镇静促眠效果，但是研究发现喹硫平治疗失眠与安慰剂无差异。奥氮平和利培酮：也非适应症性用于治疗失眠。自我报告的后果和少量PSG研究提示了疗效，但有潜在的严重副作用，包括体重增加和心肌代谢效应。支持使用非典型抗精神病药治疗失眠的证据强度低。除非患者有严重精神障碍，否则不建议使用此类药物促眠。（5）抗癫痫药加巴喷丁和普瑞巴林：不是常规治疗失眠的药物，可用于治疗慢性疼痛伴共病性失眠。（5）抗组胺药非处方药苯海拉明虽然并没有被批准用于治疗失眠，但也常被用来治疗失眠。其通过作用于H1受体起到镇静效应，可使患者较快入睡，但不能延长睡眠时间。疗效很容易衰减。最大的副反应是抗胆碱能作用导致的口干、便秘、尿潴留、认知功能障碍、精神混乱、白日困倦等。老年人和服用其它协同抗胆碱能效应药物时使用这些药应当很谨慎，有闭角型青光眼的患者也应尽量避免使用。（6）中药国内现在常用的一些治疗失眠的中成药中，大多包含酸枣仁、刺五加、五味子等成分，有养心安神的功效，对部分轻症患者也有一定的疗效，但对于长时间失眠和失眠程度较重的患者难以取得满意的疗效。综上所述，目前并没有一种能满足简便、安全、疗效满意这三方面的治疗失眠方法，我们还需要不断探索来解决这个问题。二、未来治疗失眠的方向1、简化认知行为治疗程序，实行阶梯式治疗模型保留认知行为治疗的核心模块，简化治疗程序。充分利用网络的优势，使得部分病人可以先通过网络指导自己在家治疗。经过一段时间的治疗后，如患者觉得需要进一步治疗，则由职业心理医生对患者进行团体的认知行为治疗。最后是由有行为睡眠医学专长的职业心理医生进行个体治疗［15］。对于一些轻症的患者，可能第一阶段的治疗就已经足够。这样极大地节约了医疗资源，也节省了患者的就医时间，使更多的患者能接受这项治疗。2、继续探索和优化补充和替代治疗多利用目前所使用的补充和替代治疗方法中，进行高质量随机对照研究，尽量完成多中心随机双盲对照的大样本研究，观察长期治疗效应，注重随访研究，探索出一些适合不同人群的补充和替代医学方法，以期让更多患者获得痊愈。3、寻找更适合的失眠治疗药物由于失眠产生的原因和病理生理机制尚不明确，因此目前治疗失眠的药物并不能彻底治愈失眠，甚至只能针对睡眠困难，而不能改善由失眠带来的后果，比如记忆下降、疲劳感。在不要求治愈的前提下，所谓的治疗失眠的理想药物应该有明确的作用机制，能快速起效，诱导出正常的睡眠模式，作用能维持整夜，即使过量也不会产生严重的副作用，无依赖、耐受和残留效应，不会对呼吸功能、运动功能和记忆造成损害，与其它药物或酒精没有相互作用，不会引起失眠反跳，国内目前使用的失眠治疗药中个别药和有些已获得国外失眠治疗适应症的药物可能接近这些要求。（1）右佐匹克隆：如前所述，右佐匹克隆属于非苯二氮卓类GABAA受体激动剂。一项关于右佐匹克隆的研究显示长时间使用此药物（6个月）未发现明显的副反应和依赖性。对完成该试验的对象再进行为期6个月的开放性观察，发现疗效依然可维持[16]。此药吸收快，半衰期6-7小时，长于其它同类药，可缩短睡眠发生潜伏期，延长总睡眠时间，减少觉醒次数，改善睡眠质量，对呼吸系统抑制作用小，可谨慎用于有呼吸系统疾病的患者。到目前为止，有关右佐匹克隆副反应报道较少，但尚需更长时间的临床检验。（2）多塞平：在分类上属于三环类抗抑郁药，但多塞平对H1组胺受体的亲和力高，在低剂量下可以选择性地拮抗H1受体，产生促进睡眠效应。美国FDA已批准3和6mg剂量的多塞平治疗睡眠维持困难型失眠的适应症。在这些剂量下可能既起到了促眠作用又没有较高剂量时的典型抗胆碱能副作用（如口干、视物模糊、便秘）。临床试验证明其能增加睡眠效率和总睡眠时间，对睡眠潜伏期的作用小[17,18]。国内多塞平剂型为25mg/片，也就是说最多只能用到不到1/4片的剂量来促眠，这个剂量在国内并没有得到广泛接受。（3）褪黑素缓释剂：对于老年人来说，改善睡眠不仅要改善睡眠的质量，还要关注白天的生活质量和功能。缓释型褪黑素模仿了内源性褪黑素的作用模式，2007年获欧盟医学局批准用于55岁以上的失眠患者，后来获得其它国家批准［10］。研究显示它可改善睡眠潜伏期和睡眠质量，连续每天口服2mg三个月均能很好耐受，没有反跳、撤药反应和宿醉效应，不会对同时服用的降压药、降糖药、降脂药和抗炎药物产生不良影响，也没有镇静药物所导致的认知、记忆和睡眠等方面的问题[19]。（4）雷美尔通：选择性褪黑素1型和2型受体（MT1、MT2）激动剂，具有内源性褪黑素类似的特征。它吸收快，半衰期1.2小时，所以在美国获得了睡眠发生困难型失眠的适应症，但在欧盟获得失眠治疗适应症后又遭撤销［9］。临床试验证明它可显著改善睡眠潜伏期，甚至睡眠持续性，对慢性失眠安全有效[20],但对早醒型失眠无效。像褪黑素一样，雷美尔通也可以调定昼夜节律的时间。雷美尔通的规格是8 mg/片, 处方指南建议就寝前约30 min服用。它适用于所有失眠人群，但有严重肝脏疾病或同时服用氟伏沙明（细胞色素P450酶1A2同工酶强抑制剂）的患者不能服用雷美尔通。其耐受性好，副作用少，发生滥用的风险小。嗜睡、疲惫和头晕是最常见的副作用。研究已证明雷美尔通对轻度肝脏疾病、中重度慢性阻塞性肺病和轻重度OSA患者安全，属非管控药品。（5）食欲素（Orexin）受体阻断剂：Orexin是在下丘脑中与食欲有关的神经肽，可高度刺激与觉醒有关的脑区神经核和神经递质系统，有促觉醒的作用。而orexin受体拮抗剂可阻断来自外侧下丘脑和联系维持唤醒/警觉的低位脑干核的orexin能活动从而可以改善失眠症状。Orexin受体拮抗剂与GABAA受体激动剂的机制完全不同。后者作用的GABAA受体在脑中弥漫分布，通过抑制脑部神经元的活性来促进睡眠，因此易导致一些副作用如次日镇静、记忆紊乱、幻觉、反跳性失眠、躯体和心理性依赖。而orexin受体拮抗剂由于只选择性作用于介导唤醒和睡眠间转换的神经元，更注重处理失眠中的过度觉醒问题，可能比目前可利用的镇静性催眠药有临床优势[21]。目前已进入或完成临床研究的是双拮抗剂秀弗热欣（Suvorexant）和almorexant(ACT-078573)。美国默沙东公司研发的秀弗热欣已报批，并于2013年6月收到了FDA的完全回应函。专家委员会认可了该药的疗效，但关注较大剂量（成年人 40mg、老年人30 mg）时的次日嗜睡效应，建议厂家补充10mg以下的试验资料[22]。一旦获得批准，秀弗热欣将成为第一个用于治疗失眠的Orexin受体拮抗剂。一项治疗原发性失眠的随机双盲对照研究显示，秀弗热欣不破坏睡眠结构，可减少主动觉醒时间，增加REM持续期和慢波活性，利于睡眠的诱导和维持。秀弗热欣总体耐受性好。不良事件呈剂量相关性增加，以嗜睡最多。4周治疗后提示没有反跳性失眠或撤药效应。尽管有些患者报告有次日思睡，但客观评估没有次日残留效应。（6）选择性5-HT2A反向激动剂5-HT2A是有基础活性的受体，即在没有配体存在情况下也有受体小下游信号活动。5-HT2A反向激动剂通过结合基础活性受体，稳定它们，并降低下游信号，可选择性抑制网状激活系统唤醒环路内的5-HT能通路，促进睡眠巩固和增加慢波睡眠，但不影响睡眠发生潜伏期和总睡眠时间。动物学、志愿者或小样本失眠患者的研究也显示5-HT2A拮抗剂和反向激动剂的突出特征是增加慢波睡眠。由于此药并不是通过镇静和催眠来达到改善睡眠的目的，所以它可以避免苯二氮卓类药物的记忆和精神运动损害[9]。目前5-HT2A反向激动剂尚没有被批准用于治疗失眠。已进入临床试验的5-HT2A反向激动剂有eplivanserin、volinanserin、pruvanserin和nelotanserin这几种。三、进一步展望总之，失眠虽然看起来不算是危重症，但长时间的失眠会导致患者情绪及躯体上的多种障碍，影响生活质量，严重时甚至会危及生命。想要安全有效地治疗失眠并不是一件容易的事，还需要不断地研究探索。认知行为治疗因部分涉及失眠的病理生理学变化，因而具有疗效持续较长的优点。但是，目前和即将出现的失眠治疗药物因目标是通过调节睡眠-觉醒系统的暂时平衡而具有对症治疗的性质，它们几乎不涉及对失眠病理生理学的纠正，故疗效持续时间短暂，尽管起效迅速。目前失眠病因学上的过度唤醒（躯体、大脑皮质、认知、情绪四个维度的过度唤醒）理论已获得较多证据支持[23,24]。应激系统（下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统）功能亢进是失眠患者躯体过度唤醒的客观表现[25]。有关降低应激系统功能的治疗措施都可能具有治愈失眠的潜能。目前获得证明的具有这种效应的方法有认知行为疗法、部分补充和替代治疗方法（如锻炼、气功、瑜伽、针灸）、抗抑郁药治疗。下丘脑分泌的促肾上腺素释放激素既是内分泌激素又是神经地质或调制，其在失眠中的地位日益获得重视。对其在脑内受体的阻断将是开发新型失眠治疗药物的靶点。参考文献（略）表1. 我国目前临床常用于治疗失眠的药物基本信息药名作用靶点半衰期（h）失眠用量（mg）获批适应症常见副作用苯二氮卓类艾司唑仑GABAA10-241-2早醒、夜间易醒。短期使用（7-10天）宿醉、口干、虚弱。高剂量可致老年和肝脏疾病患者呼吸抑制地西泮GABAA20-505-10焦虑症嗜睡、头痛、乏力、共济失调三唑仑GABAA1.5-5.50.125-0.25，最大0.5入睡难，短期使用（7-10天）遗忘、欣快、胃不适、头痛头晕、皮肤刺痛氯硝西泮GABAA20-400.5-3癫痫嗜睡、共济失调、头昏、乏力、言语不清劳拉西泮GABAA10-201-4焦虑症疲劳、嗜睡、眩晕、共济失调阿普唑仑GABAA6-200.4-0.8 焦虑症撤药反应、呼吸抑制、头痛、抑郁、精神障碍咪达唑仑GABAA1.5-2.57.5-15 麻醉前用药嗜睡、头痛、幻觉、共济失调、呃逆、喉痉挛非苯二氮卓类扎来普隆GABAA a115-20入睡难。可使用7-10天头晕、眼痛、协调障碍、食欲不振佐匹克隆GABAA a1-3,55.33.75-7.5入睡难和睡眠维持难，可使用7-10天次日残留效应，可能有撤药副反应。在严重呼吸损害时禁忌，肝病和抑郁时慎用；老人对这些副作用敏感右佐匹克隆GABAA a1-3,56-7老人1－2，成人2-3入睡难和睡眠维持难苦味、影响呼吸、头晕、头痛、胃部不适、协调障碍唑吡坦GABAA a11.5-4.55-20入睡难和睡眠维持难,短期使用（7-10天）头晕、头痛、遗忘、言语含糊镇静类抗抑郁药阿米替林拮抗5-HT2、α1和M130(5-45)10-100抑郁症直立性低血压、抗胆碱能作用、心脏损害曲唑酮拮抗5-HT2C、α1和M19（7-15）25-150抑郁症直立性低血压、头晕、阴茎异常勃起米氮平拮抗5-HT2-3、α1、M1和H130(20-40)3.75-15抑郁症过度镇静、食欲/体重增加、抗胆碱能作用抗精神病药奥氮平拮抗5-HT2、α1、H1和M120-542.5-20精神分裂症、双相障碍低血压、体重增加、静坐不能、头晕喹硫平拮抗5-HT1-2、α1和H1625-50精神分裂症、双相障碍口干、便秘、体重增加、无力、头痛抗组胺药苯海拉明拮抗H1和M14-825-50过敏反应、晕动病抗胆碱能作用

中国社区医师，2009，25(8):6. 睡眠是保持健康和觉醒的积极生理过程，现今失眠的发病率较高,影响人们的生活质量，目前在临床上以药物治疗为主, 辅以其他治疗。运用药物治疗时要严格遵守用药原则，针对不同类型的睡眠障碍给予个性化的给药方案。苯巴比妥类药物用于催眠已遭淘汰。目前用于催眠的主要是苯二氮卓受体激动剂（包括传统意义上的苯二氮卓类药和非苯二氮卓类苯二氮卓受体激动剂）。这类药物主要结合于GABAA受体复合体。新型的褪黑素受体激动剂拉迈酮（Ramelteon）因选择性地激动下丘脑M1/M2受体而可能具有最大的安全性，但国内尚未上市。抗抑郁药曲唑酮和米氮平及H1受体阻断剂也可能用于老年患者失眠的治疗，但需谨慎使用。传统性苯二氮卓类药 该类药物可与BZ1、BZ2、BZ3和BZ5非选择性结合。BZ1与催眠和遗忘作用相关，BZ2、BZ3和BZ5与记忆、认知、肌肉松弛、抗癫痫及抗焦虑有关。故传统性苯二氮卓类药除催眠作用之外还具有抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。但是肌肉的松弛作用易致老年人跌伤和骨折。由于存在中枢性呼吸抑制作用，该类药物可能加重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或慢性阻塞性肺病患者夜间睡眠时的低氧血症。老年患者对苯二氮卓类药物的催眠效果敏感，又因存在记忆损害、药物清除率降低、中枢神经系统敏感性增加等问题，老年患者使用该类药物时意识模糊的风险增加。故应小剂量起始，并严密监测药物效果。因停药后通常会导致失眠再发，逐渐减量可使反弹性失眠达到最小化。基于作用持续时间不同，苯二氮卓类药物可分为短效（半寿期小于3-4小时）、中效（半寿期8-24小时）和长效（半寿期长于24小时）三类（见表1）。可利用这种差别选择合适的药物治疗不同时间段的失眠。短效药如三唑仑可用于入睡难者，但可能会导致白天焦虑反弹、严重的健忘症及停药后的戒断症状（包括反弹性失眠）。中效药艾司唑仑可帮助患者入睡和维持睡眠。长效制剂如氟西泮对早醒和白天焦虑患者有效。半寿期长的药物可能会将药效持续到第二天、导致白天嗜睡、动作不协调、反应迟钝及认知受损。目前国内经常使用的有地西泮（安定）、艾司唑仑（舒乐安定）、阿普唑仑（佳乐安定）、三唑仑、氯硝西泮（氯硝安定）、氟西泮（氟安定）。表1 国内常用苯二氮卓受体激动剂药物半寿期（小时）地西泮>20氯硝西泮>20三唑仑2-5 艾司唑仑10-24阿普唑仑6-20氟西泮40-250 扎来普隆1-1.5 佐匹克隆1-1.5唑吡坦1.5-4右旋佐匹克隆4-6非苯二氮卓类苯二氮卓受体激动剂 选择性地结合于GABA-BZ1，仅单纯催眠。镇静催眠作用与苯二氮卓类相近，治疗剂量内不易产生失眠反弹和戒断综合征，滥用和发生记忆损害的风险小，在慢性阻塞性肺病的临床实验表明这类药物的安全性高于苯二氮卓类。非苯二氮卓类药物的镇静催眠作用与苯二氮卓类相似,但依赖性和戒断症状较轻,被认为是合适的替代品.但是，药物滥用风险仍在存在，尤其是在那些有酒精或其他药物滥用史和有精神障碍的患者中。少数患者有头痛、头昏、梦魇、逆行性遗忘，中效制剂还可能有次日残留效应，而短效制剂很容易耐药（见表1），仅能短期使用。这类药物包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、右旋佐匹克隆。通常而言，唑吡坦既可解决睡眠困难又可治疗早醒，老年人的起始剂量推荐为5mg，睡期服用。个别患者因不良反应而不能耐受。迄今为止，尚未证明唑吡坦可长期使用的安全性问题，故推荐短期使用。用于诱导和（或）维持睡眠，但对部分患者的早醒症状无效。右旋佐匹克隆已被美国食品与药品管理局批准在短期内可无限制性使用，长期使用治疗慢性原发性失眠未显示出耐受性，用于诱导和维持睡眠。但此药具有一定的抗惊厥、抗焦虑和肌肉松弛作用（强于唑吡坦）。使用过程中需忌酒。褪黑素 松果体分泌的能调整昼夜节律的激素,能有效治疗昼夜节律紊乱。具有催眠、镇静、调节睡眠-觉醒周期等作用。褪黑素是高亲和力受体激动剂,有直接诱导睡眠的作用。新推出的ramelteon 是一种高选择性褪黑素受体MT1 、MT2的激动剂,能明显缩短入睡潜伏期、延长总睡眠时间,且半衰期较短,无明显次日残留作用,主要不良反应为头痛、嗜睡、咽喉疼痛等。本类的疗效不确切, 在超过生理剂量时从理论上讲有加重抑郁的倾向, 会抑制内源性褪黑素的分泌。镇静性抗抑郁药 这类药物主要有三环类抗抑郁药、曲唑酮、米氮平，它们在治疗抑郁的同时改善睡眠，主要用于抑郁症引起的失眠，三环类抗抑郁药阿米替林、多虑平、丙米嗪因阻断组胺-H1 受体可产生较强的镇静作用，但容易引起体位性低血压和心动过速，这些不良反应对心脏功能不全的患者,尤其是老年人极为不利,限制了其临床应用。曲唑酮其选择性阻断5 - HT再摄取,对5 - HT2 受体有中等强度的拮抗作用，具有良好的抗焦虑和抗抑郁作用。但一般不单独使用，多用于其他抗抑郁药的辅助用药。米氮平通过阻断中枢α2 肾上腺受体促进去甲肾上腺素和5-HT释放,具有抗抑郁、抗焦虑和改善睡眠的作用，但有体重增加、恶心等副作用。

中国社区医师，2009，25(8):7, 9.老年人的正常睡眠在某些老年人，睡眠和获得稳固睡眠的能力下降。约50%的老年人主诉有睡眠障碍。他们在白天睡眠或打盹的机会多于青年人。临床上，衰老相关性睡眠结构的改变的特点是：睡眠效率降低、在床上的时间增多、睡眠潜伏期延长、总睡眠质量下降、觉醒频度和睡眠期漂移增多、夜间觉醒持续时间延长、打盹频度增加。老年人的睡眠障碍及其后果老年人睡眠期间失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠期周期性肢体运动、不安腿综合征和REM睡眠行为障碍的患病率增加，容易发生睡眠时相提前综合征，在不良环境如噪声中更加易醒。其它可能产生的明显紊乱包括睡眠破碎增加、周期性节律相提前（如早醒）、褪黑素水平降低、睡眠-觉醒节律和褪黑素随失眠发生而释放间的关系改变。老年人睡眠障碍引发的后果有白天睡眠、心境障碍、增加意外事件，还可导致生活质量、警觉性、机敏性和认知功能（记忆、注意、反应速度、专注性）降低。老年人失眠及其非药物治疗失眠是老年人最常见的睡眠障碍。年龄越大失眠的发生率越高，且越易变为慢性。65岁以上老年人失眠患病率约为12%-40%，女性多于男性。女性患者主观性失眠和客观性失眠间的关系比男性患者弱。与青年人相比（入睡困难多见），老年患者主要是睡眠维持性失眠。此外，还可以表现为入睡困难和早醒。老年人失眠的原因包括周期性睡眠-觉醒节律改变（睡眠时相提前、周期性节律幅度变小）、睡眠障碍（阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、不安腿综合征）、内科疾病（急慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、充血性心衰、胃食道返流、夜尿）、神经科疾病（帕金森病、痴呆、卒中）、精神科疾病（抑郁症、焦虑症）、药物、物质使用（酒精、咖啡因）和心理性应激源（退休、丧偶）。以上这些原因都是在老年期发生率增加。老年人失眠的后果包括生活质量下降、嗜睡、疲劳、情绪改变（抑郁、焦虑）神经认知功能损害、平衡受损。对其进行治疗包括3方面：1、病因的处理 这是治疗取得成功的关键，要特别重视。例如，老年人因其它疾病使用的很多药物可以导致失眠（见另文）。单就高血压而言，含利血平或可乐定或利尿剂制剂使用非常普遍，成为很多患者的自助式药物。而这些成分均可导致失眠甚至抑郁障碍，若不停止使用，则失眠难以消失。所以，老年失眠患者应该询问是否有高血压、服药何种药物。2、镇静剂 在国内，对老年失眠患者处方镇静剂的情况很普遍，且许多患者要求重复处方，容易变成长期使用。但是，使用镇静剂对老年人的失眠进行对症治疗可能导致白昼嗜睡、逆行性遗忘、便秘、跌倒、骨折、其它意外、成瘾，且有增加死亡的风险，故需要谨慎选择（具体见另文），且不推荐长期使用（不超过6周）。3、非药物治疗 由于知识的不足，这类措施极少使用。但是，这类治疗措施可能产生长期疗效，且风险极小，因而更加适合于老年人。失眠的非药物治疗方法包括认知行为治疗（CBT）、自助式治疗、音乐治疗、体育锻炼、光疗、催眠术和针灸。有时需药物和非药物治疗方法结合使用。此外，太极拳、瑜伽功也许对失眠有效。CBT 目的是通过改变不良睡眠习惯、消除对睡眠的消极态度和信念而增强睡眠。目前有限的证据证明老年失眠患者接受CBT治疗后仅显示轻微疗效，其效果不及年轻患者。CBT包括一组方法，从教育套餐到纯行为干预措施。最主要的有睡眠卫生教育、刺激控制、肌肉放松、睡眠限制、矛盾性意念等。①睡眠卫生教育的目的帮助患者了解生活方式习惯如食物、锻炼和药物以及环境因素如光、噪声和温度对睡眠的影响。但是这些因素通常只加重失眠。常见的教育内容包括：午后不要喝茶和咖啡、吸烟；晚上避免饮酒；睡前不要打盹；睡前避免吃不易消化的食物；规则锻炼但不要在上床前3-4小时内进行；使光、噪声和高温对睡眠的影响最小化；不要在觉醒状态下长时躺在床上；了解年龄相关性睡眠时间的改变，以降低睡眠期待。②刺激控制是帮助患者建立床与睡眠的重新联系。要求患者只有在瞌睡时才上床；只使用床来睡眠；如果上床15-20分钟内还未入睡，则起床进行放松活动直到有睡意时才再上床，如有必要则整晚可反复多次；每天定时起床（无论上晚睡眠时间多长）；白天不要睡眠。③肌肉放松治疗是由专业人员指导下交替进行的肌肉紧张、放松练习，以促进肌肉放松和抑制焦虑相关性觉醒。④睡眠限制治疗是依照前2周的每日平均睡眠时间而决定患者在床上的时间，且白天不许睡眠。每周评估睡眠效率，当达到90%以上且维持5-7天时时则延长床上时间15-20分钟，当低于80%时则缩短床上时间15-20分钟，直至达最佳睡眠时间。⑤矛盾性意念是有意努力保持觉醒状态，以降低睡前焦虑而促进睡眠发生。通常而言，复合性程序的疗效要优于任何单一程序。自助式治疗 自助式治疗即一种患者可独立完成的心理治疗，它允许各种形式的自助式干预，如书、网络、录音带。通过自助式干预，可以轻-中度改善不同年龄的失眠患者的睡眠和心理症状。音乐治疗 有关音乐对老年人失眠的疗效研究极少。一项小样本（60例）连续3周的病例-对照研究提示镇静性（柔软缓慢的）音乐对失眠者每周末的睡眠质量、潜伏期、效率和白天的功能损害均有改善。中国和西方音乐没有差异。体育锻炼 结构普遍认为锻炼可促进睡眠，但经验性证据有限。有关老年失眠患者体育锻炼的仅一项小样本（43例）研究。连续16周中等强度的体育锻炼（每周4次30-40分钟的耐力训练）可能缩短睡眠潜伏期、延长睡眠持续时间。光疗 目前缺少高质量的临床证据支持光疗对60岁以上人群的慢性原发性失眠有效。故不推荐对老年失眠患者使用光疗。针灸 目前缺少高质量的临床证据支持针灸治疗对失眠有效。有关不同的针灸形式治疗失眠的有效性和安全性需要更严格的研究。