一.什么是Citrin 缺陷病?什么是希特林缺陷病?Citrin 缺陷病,又称希特林缺陷病,是身体内部(主要在肝脏)不能很好地制造一种叫“Citrin”,或中文叫“希特林”的蛋白而导致的疾病。希特林蛋白是包埋在线粒体内膜的功能性蛋白质, 是天冬氨酸(Asp)-谷氨酸(Glu)载体。该缺陷在不同的年龄阶段临床表现可以很不一样, 因此有不同的名称。在婴儿期往往以黄疸起病,叫Citrin缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症,NICCD (neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency);在大年龄儿童、青少年或成人,以高氨血症起病,叫成年发病瓜氨酸血症Ⅱ型: CTLN2 (adult-onset type II citrullinemia)。通常希特林缺陷病被称为“希宝”。二.Citrin 缺陷病有什么表现?希特林缺陷病有什么表现?婴儿期: 典型的表现是NICCD、又叫希特林缺陷引起的胆汁淤积症,或Citrin缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症NICCD 患儿可表现尿黄、皮肤和巩膜持续黄染(黄疸)、易饿、虚胖脸等。血液化验可表现血结合(直接)胆红素升高、低血糖、低蛋白血症、氨基酸谱异常等;B超检查可有肝(脾)肿大,或脂肪肝。血和尿串联质谱检查可以提示该病, 确诊依赖基因检查。在我国,很多人被误诊为巨细胞病毒(CMV)肝炎。也有希宝在婴儿期没有明显的临床表现,完全没有注意到病理情况。幼儿学龄期青春期:部分可出现偏食、生长发育迟缓、消瘦等表现在这一时期, 大部分希宝看起来不像有病的样子, 但部分患者可出现一些特征和症状。大部分患者的特征之一是偏食和挑食:希宝往往喜欢食用豆类(包括豆腐等豆制品)、鸡蛋、奶酪、沙拉酱等高蛋白高脂肪的食品, 而不喜欢一般儿童喜食的水果、果汁、甜点等糖类食品。另外, 也有的希宝讨厌面包和米饭。大部分希宝都比较瘦,而B超可有脂肪肝表现。如果不能正确干预,不少希宝身高也比较矮。此外,希宝还可有以下症状:易疲劳、倦怠、低血糖等。有些希宝甚至出现胰腺炎、甚至抽筋。青春期成年期: 部分希宝可表现为瓜氨酸血症2型,又称CTLN2CTLN2 与NICCD 表现的症状完全不同。CTLN2是因为血氨升高引起,可表现为健忘、时空感觉颠倒错乱、暴躁不安、具有攻击性,严重者意识丧失或癫痫发作。血液化验可发现血氨升高,串联质谱或氨基酸谱可发现血瓜氨酸升高。从目前的的了解,只有少数的希宝会发展成为CTLN2 患者, 多数可能会像健康人一样生存。希宝会发展成为CTLN2 患者与生活习惯和一些环境因素相关。但是, 具体的原因依然不详, 目前正处于研究之中。三.希特林缺陷症的治疗NICCD期的治疗最主要是使用无乳糖强化MCT(中链甘油三酯)的特殊配方奶喂养,在黄疸期可同时使用利胆药物。此期一定要注意脂溶性维生素的补充和监测,包括维生素ADEK等。虽然也有未经任何治疗, 症状自行消失的,但使用针对性治疗会大大加快好转的步伐,同时减少发展到肝功能衰竭的机率。幼儿期的挑食偏食是希宝为了有效对付疾病的一种身体反应,因此不能训斥孩子“挑食, 不听话”, 一定不要不分青红皂白地强迫小孩吃与其他人一样的食品。发展到CTLN2期后最确切有效的治疗方法是肝移植。然而,近些年通过定期检查早期发现后,通过积极饮食治疗和一些试验性的药物治疗,需要肝移植的情况越来越少。四、应当特别注意的重要事项传统的其他原因高氨血症的一些治疗措施对希宝有害。传统上对于高氨血症常常采用低蛋白食物、高能量输液等,这些措施会造成希宝的CTLN2 症状恶化;抗脑水肿药物禁忌甘油果糖等,很容易造成希宝死亡。希宝会有特殊的饮食嗜好,比如厌恶糖类等甜食,这实际上可以是希宝身体与疾病做斗争的反应。因此除了家长不强迫希宝进食不喜欢的食物外,也要事先和学校的老师进行沟通, 告诉老师自己的小孩在伙食等方面可能有一些特别,无法吃某些东西, 不要强迫小孩进食不喜欢的食物比较好。具体饮食建议方面:A. 建议希宝不吃蔗糖和白砂糖,不吃果糖高的食物。B. 葡萄糖和乳糖不要特别大量。C.目前并没有一个最佳的蛋白、脂肪和碳水每天摄入比例的建议。日本人中进行的膳食调查的结果是正常人通常 蛋白:脂肪:碳水化合物的比例为(14-15):25-30:(54-58),希特林缺陷宝宝的饮食为 (17-21):(40-47):(33-40)。这是病人膳食调查得出的结果,并不代表最优比例。D. 最近的研究显示补充MCT和一些氨基酸,尤其是门冬氨酸鸟氨酸对希宝有好处。4. 希宝一般是不能喝酒的。饮酒有时会成为发病的导火索, 所以必须注意。5. 平时疾病需要和医生沟通的事项:希宝也许会患其他病症,如呼吸道感染等,或者因事故而接受手术治疗的情况。应告知医生小孩患有希特林缺陷,大量使用高浓度葡萄糖液(一般指葡萄糖浓度超过8%)和甘油注射液等可能导致病情恶化,增加小孩危险。(此外, 目前认为,为治疗呕吐、腹泻和低血糖而进行5%左右的低浓度葡萄糖注射液点滴时, 毋须担心。)五.为什么会有小孩成为希特林宝宝?人的身体的许多方面是由基因决定的。基因就像是人体的设计图纸, 用所谓DNA的密码来书写。Citrin (希特林)是一种重要蛋白质, 主要在肝脏中发挥作用。Citrin 的设计图被称为SLC25A13 基因。每个人都携带有两套基因,一套来自父亲, 一套来自母亲。这些基因(设计图纸) 常常会出现书写错误(在遗传学上称为变异或突变)。有关Citrin 缺陷病, 2张设计图纸中如只有一张书写错误, 而另一张没有异常的话, 不会生病(这种状态叫做携带者)。因为携带者没有症状出现, 所以不对基因进行检测的话, 谁是携带者是无法知道的。Citrin 缺陷病患者的双亲绝大部分是携带者。Citrin 缺陷病患者的父亲和母亲为携带有正常基因[A] 和错误基因[a] 的携带者, 用Aa 表示。这种同为Aa 的双亲所生小孩的遗传概率是:携带有2个正常基因 AA 1/4携带正常和错误基因各一个的携带者 Aa 1/2有2个错误基因的患者 aa 1/4有2个错误基因aa 的组合, 因无法制造有功能的citrin, 从而导致Citrin 缺陷病。这样的遗传形式被称为常染色体隐性遗传。但是, 是否所有基因突变纯合子的人都会发生NICCD和CTLN2, 还不十分清楚。六.长期随访的必要性有关此病的不明之处还很多,为了更加了解这种疾病,有必要进行长期的随访。比如通过随访可以及时发现小孩的生长发育迟缓,可以通过串联质谱早期发现发展为CTLN2的迹象等。可以及时采取饮食干预和药物治疗,逆转病程。当然随着认识的增加,比如近年发现数名希宝发生肝脏肿瘤,这样在随访时就增加了甲胎蛋白检测和B超检查,及时发现肿瘤可以及时手术切除。
Alagille综合征,现在正式中文名称为阿拉杰里综合征,是具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因,是一种累及多系统的显性遗传性疾病。该综合症在1969年由Alagille等首次报道,并在1975年得到进一步阐述。Alagille综合征涉及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等,国外报道该病的发病率约为1/70,000。国内近年来开始关注该病,虽仍无发病率的资料,但我们研究组诊断的病例已超过300例,说明其同样是我国儿童慢性胆汁郁积的重要原因之一。1.Alagille综合症的命名由于Alagille综合症可累及身体多个脏器,各脏器表现的严重程度在不同个体可有很大差异,因此在过去曾被称为不同的名字,包括肝动脉发育异常(arteriohepatic dysplasia,AHD)、综合症性肝管发育不全(hepatic ductular hypoplasia, syndromatic)、综合症性小叶间胆管缺乏(syndromic paucity of interlobular bile duct)、胆汁淤积伴外周肺动脉狭窄(cholestasis with peripheral pulmonary stenosis)、ALAGILLE-WATSON综合症(AWS)、肝内胆道闭锁(Intrahepatic biliary atresia)、肝内胆管生成障碍(Intrahepatic biliary dysgenesis)等,其中曾以综合症性小叶间胆管缺乏最常用。由于以上命名均不能反映Alagille综合症的全貌,尤其部分病例甚至可不存在小叶间胆管的缺乏,因此目前Alagille综合症这一名字逐渐成为肝病、心脏和遗传学等领域文献一致认可的名字。阿拉杰里是Alagille的音译。2.Alagille综合征的临床表现Alagille综合征可累及多个器官,肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容是该病经典的最常见的临床表现。近年来肾脏和脑血管受累也被一些科学家列入该病的主要临床特征。2.1 肝脏表现肝脏上常常表现为不同程度的胆汁郁积,致胆汁郁积性慢性肝病。绝大多数患者因为胆汁郁积的临床表现而就诊。黄疸是该病最主要的表现之一,多数在婴儿早期,尤其在新生儿期即可出现高结合胆红素血症,呈阻塞性黄疸表现。大约一半的病人黄疸持续整个婴儿期,部分患儿黄疸可能逐渐有所缓解。瘙痒是Alagille综合症的突出表现,当属在所有胆汁郁积性肝病中最严重的,往往较黄疸和胆汁郁积表现更为明显。但可能由于感觉神经发育不成熟,患儿在3-5月龄之前很少出现此症状,幼儿期后较常见,无黄疸病人亦可有瘙痒症表现。肝肿大见于绝大部分Alagille综合症患者,包括婴儿期。脾肿大开始时少见,但随病情进展,可见于约70%的患者。因为胆汁郁积,Alagille综合症患者可有严重的高脂血症,尤其以血中胆固醇升高最明显。严重者可见多发性黄瘤,通常在生后数年内逐渐增多,随着胆汁郁积改善可消失。肝功能化验血中胆红素升高可达正常上限的30多倍,胆汁酸可达百倍以上。血中转氨酶水平也不同程度升高,但肝脏合成功能常不受影响。凝血功能障碍常见,但多在注射维生素K1后可纠正,表明系因继发于维生素K缺乏。肝病严重程度是影响Alagille综合征病人预后的主要原因。2.2 心脏表现心脏杂音是alagille综合症第二常见的主要体征,杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉的狭窄引起。外周肺动脉狭窄可单独发生,也可合并心内异常,包括法乐四联症、室间隔缺损、房间隔缺损等。文献报道病人中85-95%可见心血管异常。Alagille 等早期诊断的15例病人中有13例出现粗糙的收缩期杂音。随后的大组研究中也发现85%的病人有心脏杂音,70%为无症状的、非进行性的肺主动脉或外周肺动脉的狭窄,12.5%的病人肺血管发育不良,8.8%的病人表现为严重的法乐四联症。心血管畸形是影响Alagille综合征病人预后的另一主要原因。2.3骨骼表现 Alagille综合征患者可有脊椎异常,主要表现为蝶状椎骨。特征性的蝶状椎骨表现见于约33-87%的患者。骨骼的异常通常不表现出临床症状,而在x线检查时发现。其他的骨骼异常包括指(趾)骨缩短、远端尺骨和桡骨缩短、毗连椎骨融合、第十二肋骨缺如、锥体中央透亮等。此外,Alagille综合症患者可发生严重代谢性骨病、骨质疏松症及病理性骨折(尤其表现在股骨)等。2.4 眼部表现眼部异常涉及角膜、虹膜、视网膜及视神经乳头等。角膜后胚胎环是最具有特征性的眼部改变。角膜后胚胎环即凸出中心位的Schwalbe’s环,常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处。后胚胎环可见于56–95%的患者,但8–15%的正常人亦可见此表现,因此单独出现诊断价值有限,只有同时存在其他异常时才有意义。其他眼部异常包括青光眼与角膜巩膜发育不全 (阿克森费尔德异常)、中胚层发育不全(Rieger异常)、异常的视神经乳头、小角膜等。Alagille综合症的眼部异常很少出现临床症状。2.5 面部表现Alagille综合征的面部特征为前额突出、眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍形鼻并前端肥大等。特殊面容可能早在婴儿期即已存在,小婴儿以前额突出和耳发育不良多见,随年龄增长,其他各项特征渐突出。在成人,前额突出不太明显,但下颌突出更明显。头部侧面观则显扁平,但耳部突出。其它报告的面部特征包括大耳朵、复发性鼻窦炎、中耳炎、高调音等。由于前额突出和眼球深陷,许多患者面容可怖。2.6 其他表现随着研究的深入,许多其它器官的临床表现逐渐被证实与Alagille综合征有关。除了上述的五个主要表现以外,次要临床表现主要涉及到肾脏、胰腺、气管或支气管、空肠、回肠和脑血管等的一些异常。肾脏异常可见于40-50%的Alagille综合征患者,孤立肾、异位肾、分叉型肾盂、小型肾、单侧肾、双侧多囊肾及肾发育异常等为常见表现,气管支气管狭窄、空回肠狭窄与闭锁、及小结肠等亦可有报道。Alagille综合症也可有体格和精神发育障碍、大运动发育迟缓、异常的视觉、听力和其他体觉异常、肌力减退和震颤等,但多随强化营养或肝移植而改善,提示这些改变可能是继发性的。颅内出血是最重要的颅内合并症,可发生在颅内不同部位。大多数的出血发生在无显著凝血障碍的患者。头部外伤,通常是轻微的外伤和一些病例的出血有关。最新的研究认为其和固有的颅内血管发育异常有关。良好的凝血机制纠正和头外伤后仔细观察可能减少某些病例的死亡率和致残率,同时在小孩达到一定年龄后可进行核磁脑血管的检查,以便及早发现,采取必要的预防措施。3. Alagille综合症肝脏病理表现肝脏活检病理发现小叶间胆管减少或缺乏曾被认为是Alagille综合症的最重要的恒定的特征。然而,近年研究发现有些Alagille综合症的病人在婴儿早期可无小叶间胆管消失或减少,其小叶间胆管消失是在生后逐渐发生的。有研究发现,6月龄前进行肝脏穿刺活检,仅有约60%的患者有小叶间胆管缺乏;6月龄后进行肝活检,95%的患者可表现小叶间胆管缺乏。我们的病例中部分进行两次肝活检,也可说明肝内胆管消失是逐渐发生的。有些Alagille综合症的病人可表现为汇管区的减少。部分病例汇管区可有炎症细胞浸润,早期纤维化常不明显。若有早期纤维化,则可表现为窦旁纤维化,而非汇管区纤维化。少部分的Alagille综合征病人在疾病早期可有小胆管的增生,此时和胆道闭锁鉴别非常困难。奇怪的是,随着年龄增长,虽然小叶间胆管的消失在大多数病例逐渐发展,但很少进展为肝硬化。4. Alagille综合症的诊断和鉴别诊断Alagille综合征临床诊断的确立依赖于综合的判断。经典的诊断标准为肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如,并具有至少包括慢性胆汁郁积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等五个主要临床表现的其中三个,并排除其他可能原因。现在有些作者将肾脏异常和脑血管异常也列为主要异常。如果肝活检不表现为肝内小叶间胆管数量减少或缺如,或由于某些成年轻症病人并未进行肝活检,修订的Alagille综合症诊断标准认为符合4个或以上主要标准也可诊断。如果已知有Jagged1基因突变或家族阳性史时,1个主要标准通常即可确诊。Alagille综合症病人血GGT通常升高明显,因此需要和伴有GGT升高的各种婴儿期胆汁郁积症相鉴别。要将Alagille综合症从其它原因引起的高结合胆红素血症中鉴别出来有一定的困难。这是因为虽然alagille综合症是多系统受累,但脊柱、眼科和肾脏异常的改变多无显著的临床表现,特征性的面容在婴儿早期也不显著等。早期诊断面临的最大挑战是如何与胆道闭锁相鉴别。我们诊断的病例许多有被误诊断为胆道闭锁的经历。由于胆道闭锁需要尽早手术治疗,而有报道若把Alagille综合症误诊而进行手术可使预后变差,因此如何有效区分二者显得尤为重要。肝穿刺组织活检对鉴别诊断有很大帮助。胆道闭锁的特征是小胆管显著增生,而alagille综合症虽然在早期可不存在肝内胆管消失或减少,但也少见显著小胆管增生。然而,病理医生通常很少注意和描写小叶间胆管情况,易造成漏诊,因此对临床怀疑alagille综合症的病人,要提示病理医生注意小叶间胆管的观察,同时要注意小胆管和小叶间胆管的区分,更好识别是否有小叶间胆管的缺失。5. Alagille综合征的分子遗传学进展95%左右的Alagille综合征因位于染色体20p12的Jagged1基因突变引起。该基因包含26个大小从28bp到2284bp不等外显子,包含36Kb的遗传信息,编码的细胞表面蛋白有一个较大的胞外域,包含一段信号肽,一段进化上保守的含有16次表皮生长因子样重复序列及富含半胱氨酸的区域。Jagged1蛋白及其受体(Notch受体)都位于细胞表面,通过配体-受体作用,Notch蛋白的一部分进入胞核,进而影响下游基因的表达。已证实哺乳动物大多数组织都有此基因的表达,其对心脏、肝脏、骨骼、眼睛和面部等组织器官的生长发育起着很重要的调节作用。目前已报道的突变类型包括整个基因缺失、蛋白质截断突变(包括移码和无义突变)、剪接突变和错义突变。少部分Alagille综合症可能因Notch受体的突变引起。Alagille综合征虽是一种常染色体显性遗传病,显性率达98%左右,但个体的表现度可有很大差别,因此表型有高度变异性。大约20%-30%的患儿突变来自父母之一,携带突变的父母可表现Alagille综合症的一项或一项以上表现,其中以角膜后胚胎环和心脏杂音最为常见,也有表现为婴儿期短暂的胆汁郁积、蝴蝶椎骨等。综上所述,Alagille综合症是婴儿期慢性胆汁淤积性肝病的重要原因之一。该综合症早期诊断困难,极易误诊为胆道闭锁,在临床工作中必须提高警惕。通过肝穿刺病理检查、眼检查及脊柱摄片等有助于早期识别,正确诊断。更多阿拉杰里的知识,以及阿拉杰里病友支持,在阿拉杰里病友会,可以扫码加入:
在儿科临床实践中经常会遇到肝损伤。由于肝脏功能有很大的储备,许多肝脏疾病常在发展到晚期时才有临床症状,因此实验室检查确定是否有肝脏损伤存在以及损伤的类型对儿童肝病的治疗和管理是非常重要的。如无黄疸的病毒性肝炎、某些肝硬化(如Wilson’s病)和药物的肝毒性等都可无临床症状。在世界范围内,嗜肝病毒感染是引起肝损伤的最常见原因,通常需要血清学以及核酸检测技术以检测是否有嗜肝病毒存在以及监测治疗反应。在过去的10年中,由于甲肝、乙肝疫苗的应用以及血源筛查丙肝病毒(HCV),急性病毒性肝炎的发病率已显著下降,其它许多原因引起的肝脏损伤,特别是先天性或获得性的代谢缺陷以及自身免疫紊乱引起的肝损伤等有上升趋势。对于确认这些病因,特别是在无病毒感染证据的病人中,实验室检查尤其关键。当然,使用某些药物也可引起肝损伤,在此种情况下要确定肝损伤的可能原因,临床的信息是最可靠的。由于肝脏是一个复杂的、具有互相关联的代谢、分泌和防御功能的器官,没有一个单一的或简单的实验室检查能覆盖全部肝功能,因此有关肝脏功能的检测项目繁多。然而,过多的检查项目常给病家造成沉重的经济负担和有限医疗资源的浪费,有时多个项目获得的信息往往交叉重叠,因此如何合理地选择项目及解释项目的意义尤其重要。本文旨在和同道们一起复习有关理论知识,在儿童病人中正确选择和解释有关指标。一、肝功能和损伤的实验室指标我们常使用实验室检查来诊断、检测肝脏疾病以及判断肝脏疾病的预后。在有些情况下,实验室异常的类型有助于诊断,比如肝功能试验可显出损害是以肝细胞为主,还是以郁胆或胆道阻塞为主;有些肝功能指标,特别是系列随访时,可反应肝功能损害的程度,从而提供预后信息。同时实验室指标随着时间的变化,有助于随访肝病的病程以及病人对治疗的反应。然而尽管我们将这些检查称作肝功能试验,常规使用的大多数试验并不真正反映肝脏功能。许多试验是肝损伤的间接反应,在许多其它情况下也可出现异常,并不具有特异性。评价肝脏疾病的试验可被分为6类:1)生化活性试验,也称酶学试验,分为反映肝细胞损伤的试验(如ALT、AST、LDH等)和郁胆试验(GGT、AP、胆红素(总、结合、非结合、d)、尿胆原、血和尿胆汁酸等);2)反映肝脏合成功能的试验有白蛋白和其它血清蛋白、凝血酶原时间和其它凝血指标、NH3、血浆和尿氨基酸、血脂和脂蛋白、胆固醇和甘油三酯等;3)定量功能试验;4)影像学研究;5)组织学;6)特异性的血清试验,如a1at、铜蓝蛋白、AFP、自身抗体、病原学指标等。有些内容已有专章介绍,这里主要介绍部分常用酶学检查、合成功能指标和特异性血清学指标。1.生化活性试验(酶学检查)1) 肝细胞损伤指标以转氨酶最常用。天冬氨酸转氨酶(AST,SGOT)和丙氨酸氨基转移酶(ALT,SGPT)是肝损伤和肝细胞坏死的敏感标志。AST存在于肝脏、心肌、骨骼肌、肾脏、胰腺和红细胞。在任何原因(外伤、缺血、药物等)引起上述组织的损伤时AST水平均升高。由于这种检查是非特异性的,单凭AST升高来诊断肝脏疾病时一定要特别注意。病毒感染引起的横纹肌溶解以及标本溶血均可AST显著升高(伴ALT轻度升高)。有报道及在我院临床实践中也遇到过因显著AST和/或ALT升高初诊为肝病,而后发现肝脏正常,有慢性亚临床肌病的病例。此时检查LDH同工酶有助于区别溶血或肌病,或肌苷磷酸肌酶(CPK)或醛缩酶有助于区分其是否来于肌肉。ALT主要存在于肝细胞浆内,肝内酶活性较血清中高100倍,只要有1%的肝细胞坏死,血清中酶活性即可增高1倍。其它组织如肌肉中明显较低,因此对肝病具有较高的特异性。多和AST同时升高,但也可单独升高。ALT和AST正常值随年龄而变化(见下图),因此最好有不同年龄和不同性别的正常值。为方便起见,我们在临床上常以25U/L为ALT的儿童正常上限。一些非肝病的因素可影响转氨酶的检测值,在临床上应予注意(见下表)。因为AST和ALT都以维生素B6为辅酶,因此在维生素B6缺乏时,其测定值明显为低(特别是ALT)。尿毒症也可引起AST假性降低。巨AST(macro-AST,AST结合于IgG引起)可减少AST的清除,可引起血AST假性升高。AST的参考范围在男性、肥胖以及非白人略高。转氨酶的变化对推测病因作用有限。AST增加的幅度常小于ALT,但在酒精性肝损伤时90%的病例AST/ALT>2是例外。另外,慢性肝炎发展到肝硬化时,AST/ALT常>1。儿童中AST/ALT研究较少,然而有报道在对肝病婴儿13个月随访中发现,预后差的病例AST/ALT比值升高,预后好的病例AST/ALT比值下降。尽管AST和ALT升高可能是肝脏疾病最早出现的实验室证据(如病毒性肝炎黄疸出现前)或唯一的证据(如无黄疸肝炎),但必须牢记即使严重的肝脏疾病时AST和ALT也可正常。例如,在静止的坏死后的炎症疾病的肝硬化病例和爆发性肝炎病例。检测血清中转氨酶对检测肝细胞损伤和监测临床病程有重要价值,但对做出特异病因诊断价值有限。然而某些特别高的水平(达正常200倍)见于急性病毒性肝炎、药物肝毒性和缺血。升高的程度和临床预后无关,和肝活检时肝细胞坏死的范围也无关,因此无预后价值。然而,转氨酶变化的趋势对判断预后有价值。转氨酶水平快速下降,但胆红素升高,特别是PT延长,可能提示亚大块肝坏死和预后不良。奥地利的一项研究发现,麸质性肠病病人常有转氨酶升高,在使用无麸质的饮食后可恢复正常。2) 郁胆的实验指标包括AP、GGT、5’-NT以及胆红素和胆汁酸检查等。血清中的碱性磷酸酶(AP)来自肝、骨及妊娠时的胎盘,某些肿瘤(如支气管肺癌)时其值升高。在儿童期,由于骨骼的生长而呈现年龄依赖性的(见右表),其增高常难于区分是肝病引起还是骨病引起,因此在儿童的应用受到一定局限性。 γ-谷氨酰转肽酶(GGT)又称γ-谷氨酰转移酶,是一种将γ-谷氨酰基团从一个肽链转移到另外一个肽链或L-氨基酸的酶。该酶在体内分布广泛,其升高也并非一定意味肝脏疾病。GGT活性可能受到女性激素抑制,女性激素干扰GGT从肝细胞释放。另外,有高胆红素血症存在时也可使GGT体外测定值降低。新生儿GGT水平可以很高,可达正常成人上限的5-8倍。早产儿最初几天的GGT水平比足月儿更高。在大约6-9月龄达成人水平。较大儿童以后的变化见右图。当怀疑有胆道疾病时,GGT是一个非常有用的指标。同其它血清学指标比较,GGT在提示肝胆疾病的最敏感的指标之列。因在多达90%的原发性肝病可有GGT升高,鉴别诊断的价值不是非常大。最高水平的GGT见于胆道阻塞,但特别高的GGT也见于肝内郁胆性疾病,如Alagille综合症。GGT水平和特发性婴儿肝炎综合症的预后有关。正常GGT的婴儿预后较差。现在已明确,其中有部分病例是因为胆盐合成缺陷所致,部分病例属于家族性郁胆综合症。现已明确有两型主要的进行性家族性肝内胆汁郁积综合症(PFIC)病人血GGT不升高。PFIC-1和2主要在新生儿期起病,血GGT和胆固醇正常或基本正常,血清胆汁酸浓度升高,搔痒严重,组织学上无胆管增生。影响GGT的肝外因素见上表。与碱性磷酸酶不同,在骨病或活跃期骨生长的儿童其血清水平不升高,同时由于儿童期较少用药,即使用药往往病史清楚,儿童也较少饮酒,故影响GGT的因素在儿童较成人明显少,在检测儿童肝胆系疾病时较AP更有意义。高胆红素血症的原因有胆红素产生增多,肝脏的摄取和/或结合减少,或胆汁分泌减少。胆红素产生增多(如溶血)或肝脏摄取或结合的障碍(如Gilbert病)引起血清非结合胆红素(或称游离胆红素)含量的增高。胆汁的形成和分泌减少(如胆囊炎)则血清结合胆红素增高,甚至尿中亦出现胆红素。血清胆红素可能不是反映肝病或其预后的特别敏感的指标,但它仍是必要的检查。正常时总胆红素定量<1mg/L(17.1μmol/L)。当出现孤立性胆红素增高时(其他常规的肝功能检查正常)或新生儿黄疸时须将总胆红素和直接反应部分分开。值得注意的是,婴儿期肝脏功能处于成熟过程之中,将结合胆红素从肝细胞分泌入胆管的功能发育不完善,胆红素的排泌形成了其代谢的限速步骤。因此婴儿肝炎患者血清胆红素升高主要是直接胆红素升高,表现类似阻塞性黄疸;而一些肝前因素如溶血等引起的胆红素产生增加也可表现为双相反应。现在部分医院能测定d胆红素,其变化和预后有一定关系,但资料尚少,不必临床作为常规。尿胆红素(正常时阴性)可在床边使用已商品化的尿检验试纸检测,它表示有肝胆疾病。非结合型胆红素与血浆白蛋白紧密相联,不能透过肾小球,故即使血浆中含量很高尿胆红素亦呈阴性,而其阳性则提示血浆中结合胆红素(直接反应胆红素)升高。胆红素尿可以是一个肝胆疾病的早期征象,可在急性病毒性肝炎甚至在黄疸出现前发生。由于婴儿尿浓缩能力差,正常尿液应为无色,尿呈黄色即提示有肝胆疾病存在,极少出现黑尿。然而在另外的情形下,尽管血浆胆红素升高而尿胆红素可阴性。这可能和尿标本放置时间过长,或有抗坏血酸(来自食物中的维生素C)或硝酸盐(来自尿脓毒症)的存在,则胆红素被氧化,尿胆红素呈假阴性。尿胆原正常时以微量出现(10mg/L即17μmol/L),亦可用已商品化的试纸检测。这个胆色素的肠道代谢物可因溶血(超过了色素合成之用量)或中等度的肝摄取和分泌损伤而升高(即该色素的肠肝循环的量超出了肝脏清除和排泄它的能力)。当胆道完全阻塞时,胆红素分泌进小肠还原为尿胆原的能力极低,可出现尿胆原缺如。但因尿胆原受肾脏功能、尿PH、肠道菌群和腹泻等肝外因素影响,造成其特异性太差并难以解释结果,故在临床实践中意义不大。血胆汁酸检测在成人曾作为检测肝脏疾病的敏感指标被提出,但其在儿童肝病病人的应用受到质疑。因为在新生儿和早期婴儿有生理性郁胆而使其基线水平升高,使得新生儿和早期婴儿肝病时胆汁酸的升高的解释复杂化。试图使用血胆汁酸水平来区分胆道闭锁和其它非阻塞性新生儿郁胆的努力也告失败。同样,在a1at缺乏病人,血胆汁酸检测对预后判断也无价值。现在新的技术已能对体液中胆汁酸的多个前体和衍生物进行精细分析,从而检测胆汁酸代谢的出生缺陷。先使用快速的原子轰击质谱技术进行筛查,异常病例再使用昂贵和费时的GC/MS(气相色谱-质谱技术)进行精细分析。有一些出生缺陷已用本法检测出,但仅目前仅能在国外的一些大的肝病中心进行。2.肝脏合成功能检测血清蛋白 血清中的蛋白大多数是在肝脏中合成的,如α、β球蛋白、白蛋白和凝血因子。血清白蛋白是决定血浆胶体渗透压的主要因素,新生儿28-44g/L,1周龄达成人水平37-50g/L,至6岁时上升到45-54g/L并保持此浓度至成人期,然后下降至典型的成人水平。男女无显著区别。白蛋白只在肝细胞的粗面内质网合成。正常肝脏每日合成150mg/kg,它的生物半衰期约为19-21天。是多种物质(如非结合胆红素)的运载体。显著的肝脏实质的病变可影响白蛋白的合成从而使血清白蛋白水平降低,因此血清白蛋白浓度是反映受损肝脏残存的合成功能的主要指标。因为白蛋白的半衰期长,因此其降低常作为慢性肝病而非急性肝病的征象。然而代偿期的慢性肝病可因急性疾病如败血症或仅仅是轻微的疾病表现出血清白蛋白浓度的突然下降。在有腹水时,血清白蛋白降低可能主要因为分布容量扩大的缘故。其它非肝脏的原因包括营养不良或经肾脏(肾病综合征)、肠道(蛋白丢失性胃肠病)和皮肤(烧伤等)的丢失也可导致低蛋白血症。肝病时血浆白蛋白降低也可因降解速率增高所致,详细机理不清。血清球蛋白通常用总蛋白减去白蛋白求出。经电泳可进一步分成a1、a2、b和g组分。a1组分主要由α1 -抗胰蛋白酶(它在A1AT缺乏症时缺如)、铜蓝蛋白(在Wilson病时减少)和粘蛋白(一种a1酸性糖蛋白)组成,都属于急性相蛋白,在肝病和许多其它炎症性疾病时升高,由此在急性反应期可产生假性的正常或升高的数值。。结合珠蛋白占a2的大部分,也属于急性相反应物质。转铁蛋白和b脂蛋白主要组成b组分。g组分主要是免疫球蛋白,在网状内皮系统中由浆细胞合成。多种肝病患者可表现血浆蛋白电泳异常。许多非主要累及肝脏的疾病也可有低白蛋白血症和/或高球蛋白血症。因此蛋白电泳的特异性诊断价值有限。然而也有例外:慢性肝病包括任何原因引起的肝硬化,特别是慢性活动性肝炎(尤其是各种自身免疫性肝病)时血清球蛋白升高。典型的表现是在白蛋白减少的情况下,多克隆(宽带) γ-球蛋白增加。急性病毒性肝炎时也可有血清γ-球蛋白急性增加,通常在几周内恢复正常。a1抗胰蛋白酶缺乏时可有a1组分缺如,血管内溶血可引起a2降低。最近已明确丙性肝炎时可有冷球蛋白血症。凝血功能肝脏在凝血机制中起三方面作用:a)除VIII因子以外的其它所有凝血因子都部分或全部由肝脏合成;b)参与纤维蛋白溶解过程的因子如纤溶酶原和纤溶酶原激活物的产生和降解;c)从循环中清除激活的凝血因子。凝血因子II、VII、IX和X的合成需维生素K的参与,称为维生素K依赖因子。由于肝脏维生素K贮存有限,在有郁胆的肝脏疾病时,维生素K吸收障碍,很快引起维生素K的缺乏,引起凝血障碍。常用的指标有凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(APTT)。PT涉及到肝脏合成的纤维蛋白原(I)、凝血酶原(II)、V、VII和X因子的相互作用,对任何单个的凝血因子缺乏不敏感,直到低于正常10%时才会有PT的显著延长;APTT涉及更多的凝血因子,包括因子IX和VIII,但不包括因子VII。PT可以用绝对时间(秒)表示,也可以与正常对照的比例表示,称其为INR。在除外维生素K缺乏后(1mg/岁缓慢肌注或静注至少4-6hr后),凝血功能试验是检测肝脏合成功能的合适指标。因为有几种凝血因子的血浆半寿期很短(如VII因子只有3-5hrs),PT可及时反映肝脏合成功能变化,如在急性肝衰竭时可发生的那样,是判定预后的好指标。也有研究提出测定单个凝血因子有助于判断急性肝衰竭的预后。VII因子水平高于8%预示存活,反之预示死亡。慢性肝病出现PT延长也提示预后不良,和血清白蛋白降低一起是决定预备肝移植的最重要的指标。任何晚期的肝实质疾病都可有PT延长。在一些新生儿期遗传性代谢疾病,可出现PT显著延长,和肝功能失常的其它指标不成比例。除维生素K缺乏外,应注意的是在肝脏疾病病人也可出现其它肝外因素引起的PT或APTT延长,如DIC引起的凝血因子消耗。因VIII因子在肝外合成,如无凝血因子的消耗,各种肝脏疾病时VIII因子正常或升高,故其水平可作为区别严重肝病是否合并有DIC的指标。慢性和爆发性肝病引起合并感染的机会增加更易发生DIC。某些药物和先天性凝血因子缺乏也影响PT。纤维蛋白原既在肝内合成,也在肝外合成,尽管可有其分解增加,但肝病时其水平多正常。肝病病人DIC时伴随其它凝血因子的消耗,纤维蛋白原含量也降低。因其属于急性相蛋白,在肝病时可表现升高。郁胆性肝病时常有升高。以上几乎所有的资料来自于成人。足月或早产婴儿和幼儿凝血功能的研究显著滞后。最近已注意到他们在凝血因子浓度、产生凝血酶的能力和一旦其形成后抑制凝血酶的能力方面的差别。在足月或早产新生儿,许多凝血因子包括维生素K依赖因子的含量不到成人水平的70%。现已明白,新生儿的凝血系统在变化,很快达到成人的水平。因此,基于PT评价幼婴的肝脏功能时,必须采用适合于幼婴胎龄及生后年龄的正常值(左表)。尽管PT和APTT延长,无临床证据表明健康的婴儿出血的危险性增加。血氨:氨是氨基酸代谢产物,主要通过尿素循环清除。在肝脏疾病时,血氨升高是肝衰竭的典型表现。尿素循环中酶的缺陷、Reye’s综合症以及急性和慢性肝性脑病时血氨明显升高。测血氨时要采动脉血,因为只有动脉的血氨水平才和肝功能相关。要正确测定血氨,必须及时分离血浆(〈15min〉防止假性升高。影响血氨的肝外因素见表。3.特异性血清学指标1)肝炎标志物与病毒性肝炎特别相关的是病毒抗原和病毒抗体。诊断急性HAV感染的最可靠方法是检测IgM-抗-HAV,抗-HAV总抗体可反映对甲肝病毒的免疫状态。乙肝指标的意义如下表Marker潜伏期急性感染既往感染慢性感染疫苗免疫HBsAg++-+-HBeAg++-+/--HBV-DNA++-a+/--抗-HBc IgM-+-+/-b- 总-+++-抗-HBe--++/-c-抗-HBs--+-+注:a—非PCR方法,b—10-15%的病人可有感染再激活,c—慢性感染时常HBeAg或抗-HBe阳性。在高发病率地区,EIA检测抗-HCV对诊断HCV的既往或现症感染已足够,要明确是否活动性感染需进行HCV-RNA检测。用于HCV-RNA检测的标本以EDTA血浆较好,或及时分离血清标本,以免发生假阴性。HDV感染是在HBV感染基础上发生,公认的检测方法是检测总抗-HDV,通常在病毒清除后1-5年消失。流行病学史和临床表现对HEV感染的诊断非常重要,EIA检测抗-HEV特异性差,假阳性率较高,仅供参考。尽管国家对乙肝和丙肝标志物检测试剂检验严格,国产试剂因多采用手工操作,出现检验误差的可能性仍较大。曾有人用不同国产试剂和进口试剂进行比较,乙肝两对半中HBsAg和抗-HBs的符合率良好,抗-HBc尚可,而HbeAg和抗-HBe符合率只在50-70%。因此在对检验结果有疑问时应重复检验。出现下列检验结果时应重复检验:HBsAg阳性/抗-HBc阴性;HBsAg、抗-HBs和抗-HBc阳性;单独抗-HBc阳性;未接种疫苗者出现单独抗-HBs阳性;HBsAg阴性而HBeAg阳性;HBeAg和抗-HBe阳性;总抗-HBc阴性而抗-HBc IgM阳性。除此之外,还应特别注意以下问题:a. HBsAg假阳性:血清分离不佳或肝素抗凝血常导致HBsAg假阳性。b. HBsAg假阴性:a) 5%的急性感染者在肝炎症状出现后仍阴性,此时需检测抗-HBc-IgM和HBV-DNA。B) S基因突变。C) 部分慢性低水平携带者(隐匿性HBV感染)或HBV感染潜伏期。c. 同时检出抗-HBs和HBsAg:a) 急性HBV感染时一过性存在,二者浓度都很低,以后再采血检测仅有抗-HBs;b) 前后或同时感染不同亚性HBV,HBsAg可一过性存在或长期存在,二者也可高滴度长期共存;c) HBV S基因变异,见于疫苗免疫后突破感染或慢性HBV感染疫苗治疗后。D) 抗-HBs假阳性。d. 抗-HBc:a) 临界阳性一般是假阳性;b) 抗-HBc阴性而HBsAg阳性极少见,一般发生在免疫缺陷病例,此时有HBV复制的其它指标,如HBeAg和/或HBV-DNA阳性。C) 单独抗-HBc阳性应进行双份复查,排除假阳性后,应考虑急性感染后的恢复早期(窗期,此时抗-HBc-IgM也阳性)、远期感染伴抗-HBs消失、远期感染伴低水平HBsAg(隐匿性HBV感染)或HDV/HCV重叠感染使HBsAg产生较少。e. 病毒感染指标的母婴传播:HBsAg不能通过胎盘,但分娩时可有微量母血进入胎儿体内,可引起非常低滴度的HBsAg阳性,高低度HBsAg的存在说明已发生宫内感染。HbeAg可通过胎盘,但滴度明显低于母体,常在4月龄前消失。抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc都可自由通过胎盘,母传的抗-HBs对婴儿有保护力,抗-HBe常在1岁内消失,抗-HBc可持续阳性至生后18个月,在2岁前消失。抗-HCV抗体也可母婴传播,绝大多数在18个月前消失。因此,在18个月后检出抗-HBc或抗-HCV阳性多表示活动性感染或曾经受到过感染。2) 自身免疫性肝病有关自身抗体检测自身免疫性肝病的发病率也有上升趋势,国内外近年来均有病例报道。自身免疫性肝炎(AIH)常常起病隐匿,但也可急性起病,以急性肝炎甚至肝功能衰竭儿就诊。实验室检查以显著的丙种球蛋白升高、循环自身抗体阳性、组织学界面性肝炎为特征。根据自身抗体的性质,自身免疫性肝炎主要分为两型:1型表现为抗平滑肌抗体或抗核抗体阳性,2型以抗肝肾微粒体抗体或抗肝细胞溶质1型抗体阳性为特征。国外40%的1型和80%的2型自身免疫性肝炎病例是在儿童期诊断的,因此自身免疫性肝炎主要是儿科疾病。我院开展了间接免疫荧光法检测有关自身抗体。常用的抗体有:抗核抗体 AIH血清中ANA抗体效价一般为1∶320,仅有16%的患者效价为1∶40,但其中87%患者伴随SMA阳性。该结果表明当ANA效价在1∶80以上时对诊断更有意义。通常ANA为均质型(占34%)或斑点型(占38%),而中央型、核周型及混合型则非常少见。ANA的荧光型对于预后的评价意义不大。抗平滑肌抗体(SMA)是Ⅰ型AIH的基本标志,该抗体通常与ANA同时存在,但是大约26%的病例仅以SMA为唯一的免疫血清学标志。在病毒性肝炎患者中很少同时出现SMA和ANA,因此两者同时出现对于诊断AIH更有意义。抗肝肾微粒体抗体(LKM1) 是针对微粒体抗原的一类抗体。该抗体是Ⅱ型AIH的标志抗体,其靶抗原为细胞色素单氧化酶P450ⅡD6。抗可溶性肝抗原抗体(SLA) 此抗体仅见于AIH患者,所以认为SLA是AIH的标志。此型AIH常具有Ⅰ型AIH的部分特征,但患者血清ANA、LKM1抗体及抗甲状腺抗体阴性,而SMA、抗肝细胞质1抗体和抗线粒体抗体阳性。有人认为该型AIH仅是Ⅰ型AIH的特殊形式,而不是一个独立的亚型。抗肝细胞质1(LC1)抗体 只见于非HCV感染者,以往该抗体曾被用于辨别抗LKM1抗体阳性患者是否存在HCV感染。抗LC1在抗LKM1阳性但不伴有HCV感染者的阳性率为32%,因此该抗体应作为AIH的补充标志。另外大约14%的AIH患者,该抗体是唯一的阳性标志。抗线粒体抗体(AMA)是原发性胆汁性肝硬化(PBC)的标志抗体,几乎100%的PBC患者AMA阳性,并且抗体效价较高。然而大约20%的AIH患者血清中也可检测到AMA,但抗体效价较低(约88%患者低于1∶160)。AMA的靶抗原为丙酮酸脱氢酶E2,AIH和PBC患者血清中AMA所识别的靶抗原并没有区别。值得注意的是,血清AMA阳性的AIH患者对糖皮质激素治疗效果比较好。线粒体抗体对几种组织的线粒体内膜的抗原具有直接的拮抗作用。M2抗原与原发性胆汁性肝硬化最相关,在95%以上的原发性胆汁性肝硬化病人阳性。这些多相抗体也出现在30%的自身免疫性慢性活动性肝炎和部分药物性肝炎及结缔组织病中。机械性胆系阻塞和原发性硬化性胆管炎时,该抗体呈阴性。 二、儿童肝病时实验室指标选择当已知或疑及有肝病时应进行一组检查至少包括ALT/AST、TB/DB、ALP/GGT、TP/Alb,ALT超过正常上限10倍,而ALP低于正常上限3倍可诊断急性肝损伤。检查DB用于除外溶血等引起的黄疸。但应注意,由于婴儿肝脏处于发育过程中,胆红素自肝脏排泌是其胆红素代谢的限速步骤,肝前性因素引起的黄疸也可表现为结合胆红素升高。病毒性肝炎时,如无其它因素影响,TB>257umol/L(15mg/dl)或PT超过正常上限4s提示严重肝损伤。在对乙酰氨基酚中毒时,PT延长持续超过服用后4天提示严重肝损伤。儿童肝病有其特殊性,以感染性和代谢性尤其重要,因此各期儿童肝病都应进行的检查包括:血糖、INR/APTT、全血细胞计数&涂片&网织红细胞、肝肾功能(ALT/TB/DB/AKP/GGT/Ca/P/Cr/BuN)、血脂、HIV抗体、VitA&E、尿电解质和渗透压、血和尿培养及药敏、肝脾超声等。除此之外,由于不同时期的肝病表现不同,需考虑不同的病因,因此需不同的辅助检查。对6个月以上儿童的慢性肝病或/和肝肿大需考虑感染因素、代谢因素和自身免疫因素,因此尚应检查乙肝抗原、丙肝抗体、CMV/EBV血清学指标、Ig/C3/C4/自身抗体、VMA/HVA/AFP、尿酸盐/CK、NH3/氨基酸、Cu/Zn/铜兰蛋白、青霉胺激发试验、眼KF环和青年环、骨骼检查、肝活检;对急性肝功能衰竭尚应检查血糖检测(4hr一次)、毒物筛查(尤其是扑热息铜)、HAV-IgM/HBc-IgM/抗-HBc/HCV-RNA、纤维蛋白原、自身抗体及免疫球蛋白、NH3、CK/淀粉酶、AFP、CMV/EBV/HSV/腺病毒细小病毒血清学、血气分析/乳酸/丙酮酸、24小时尿铜及青霉胺激发试验、尿有机酸、眼科检查和肝活检;婴儿肝炎是目前儿科临床最常见的肝病类型之一,以宫内或围生期感染、内分泌代谢异常最多见,因此对6月龄以下儿童肝病,我们称为婴儿肝炎综合征的病例除基本检查项目外,其它检查项目及意义见下表:TestsDiagnosis/problem铁和转铁蛋白新生儿血色素沉着症TSH、free T4垂体功能减退晨Cortisol (4hr禁食后)垂体功能减退(short synacthen test*)氨基酸(餐后2hr)高甲硫氨酸血症半乳糖-1-磷酸盐尿酐转移酶经典的半乳糖血症IRT和汗液实验,CF 等位基因确证*CF血浆极长链脂肪酸*Zellweger’s syndrome尿胆酸*胆盐代谢缺陷筛查尿琥珀酰丙酮/有机酸酪氨酸血症血、尿培养败血症和尿路感染弓形虫/CMV/风疹/单纯疱疹/腺病毒/梅毒先天感染HAV IgM, anti-HBc IgM*罕见的先天感染补体、ds-DNA、抗-Rho, 抗-lambda先天性狼疮(同时检查母亲)腕和脊柱X线代谢性骨病或先天性感染、Alagille眼科检查先天性感染、Alagille、白内障、贮积性疾病骨穿*Niemann Pick/Gaucher’s/HLH
婴儿胆汁淤积性黄疸是指结合胆红素升高引起的黄疸,这样的黄疸绝大多数都是有病的表现,需要及时就诊。一、都有哪些病因能引起胆汁淤积性黄疸?三月龄前出现的胆汁淤积性黄疸最常见原因是胆道闭锁,占所有婴儿胆汁淤积性黄疸大约三分之一。第二大类原因是各种遗传因素引起的肝内胆汁淤积症,包括a1抗胰蛋白酶缺乏症、酪氨酸血症、半乳糖血症、Alagille综合症;Citrin缺陷(又叫希特林缺陷症)、家族性胆汁淤积症和胆汁酸合成缺陷等;其他原因包括甲状腺功能低下,泌尿道感染,脓毒血症等,肝外胆道阻塞,如胆总管结石、胆囊管囊肿等。其中由细菌性败血症、半乳糖血症、全垂体功能减退或结石引起的黄疸,为急性起病,容易引起医生和家长的警惕,从而得到早期诊断和治疗。值得注意的是,有一部分胆汁淤积性黄疸患儿因为表现良好,生长正常,往往被认为是生理性黄疸或母乳性黄疸。这些患儿如能及时就诊、得到及早治疗,可改善病情,避免并发症。尤其胆道闭锁患儿,如果在45天内实施手术,可以明显改善长期生存率和生存质量。二.对黄疸患儿的初步评估1、白色大便和/或深色尿液提示可能存在胆汁淤积性黄疸婴儿排出白色便提示可能存在胆汁淤积,尤其持续白便具有高度特异性。值得注意的是,有文献报道少数新生儿虽排出白色大便,但白便次数少于3次,经检查,这些新生儿并不存在肝脏疾病。由于疾病的动态性,部分患儿可能在疾病早期大便颜色无异常,如少部分胆道闭锁患儿早期可大便颜色正常。而且由于导致黄疸的病因不同,大便颜色也不相同。深色尿液也是结合胆红素升高的一个非特异性表现。如果健康足月新生儿黄疸伴白便或黄疸持续存在超过2-3周龄时,应进一步检测结合胆红素是否升高。2、总胆红素和直接胆红素的测定结合或非结合胆红素升高均可导致婴儿黄疸,因此检测分析血清胆红素对于区分黄疸病因具有重要作用。2周龄婴儿发现黄疸,应该检测总胆红素(TB)和直接胆红素(DB)以进行临床评估。母乳喂养的患儿如果无其它病史(没有深色尿和浅色大便),体检正常,并能够确切监护,可以在3周龄时复诊。如黄疸持续存在,则进行总胆红素和直接胆红素的测定,直接胆红素超过17.1mmol/L,应进一步检查病因。三、对结合胆红素升高的婴儿的初步评估结合胆红素升高表明存在胆汁淤积,需要对病因进行完整的诊断性评估。评估的目标是是确定胆汁淤积的病因,至少要能排除胆道闭锁。1、病史和体格检查对于结合胆红素升高患儿的评估意义如父母有类似情况,提示常染色体显性遗传疾病;如兄弟姐妹曾有类似疾病,提示遗传性疾病或非遗传性疾病如:进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)、Alagille综合征、囊性纤维化等。父母有亲缘关系,常染色体隐性遗传疾病的风险增加。母亲有妊娠胆汁淤积,提示家族性胆汁淤积症可能性增加。长期静脉营养、低出生体重儿、婴儿期经过较多抢救、输血等也增加胆汁淤积症的风险。2、每个小孩都应该检查甲状腺功能功能和血糖。甲状腺功能低下患儿即可表现为非结合胆红素升高,也可表现为结合胆红素升高。早期严重低血糖提示代谢性疾病。3、超声检查,有助于鉴别解剖结构异常,如胆总管囊肿等。经超声检查发现胆囊较小或缺如提示肝外胆道阻塞,但是超声检查的敏感度只有73%,所以不能仅凭超声结果来排除肝外胆道阻塞。超声发现“三角征”(肝门部纤维块)有助于诊断肝外胆道闭锁。但是这项技术还依赖于操作者的技术水平和经验。4、GGT(γ-谷氨酰转肽酶)GGT曾经被用于鉴别胆道闭锁和婴肝。持续低GGT基本可以排除梗阻性疾病,包括胆道闭锁。四、对胆汁淤积性黄疸患儿的进一步评估胆汁淤积性黄疸主要应区分肝细胞性胆汁淤积和梗阻性胆汁淤积;区分是生理性胆汁淤积还是解剖结构异常导致的胆汁淤积;需要用药物治疗还是手术处理。有价值的检测方法包括:经皮肝穿刺活检、核素扫描、十二指肠抽吸液分析等。1、经皮肝穿刺活检经皮肝穿活检安全快速,有利于提供特异性诊断。50%-99%的胆道闭锁患者通过肝穿活检得到正确诊断。肝活检诊断胆道闭锁(BA)的敏感度为99%,特异度为92%,诊断婴肝的特异性略低。需要注意的是,由于疾病的表现随时间而不同,肝活检在新生儿胆汁淤积的诊断中会受到疾病动态性的影响。在胆道闭锁病程的早期进行肝活检可能难以与婴肝相鉴别。肝活检可见肝内胆管的胆汁淤积和损伤,能够提供特异性的诊断依据。例如, a1抗胰蛋白酶缺乏症,PAS阳性;Alagille综合征可见胆管缺乏;硬化性胆管炎存在胆管坏死性损害;还可发现其它代谢和储积性疾病的特征性表现。对不能确定病因的胆汁淤积施行经皮肝穿刺活检,由具有专业儿科肝病经验的病理学家对病理结果进行描述。在病程早期进行(小于6周龄)肝穿,如果病理结果不够明确,需要重复肝穿。2、核素扫描,又叫ECT在肝胆系统正常的情况下,静脉注入的放射性物质在预期的时间内排入肠道。如果在24小时内在肠道有显影,可以除外胆道阻塞,包括胆道闭锁。但是如果没有肠道显影,一方面可能是胆道闭锁,但是严重的肝内胆汁淤积也有可能肠道不显影,因此特异性差。曾有研究发现,白陶土大便的患儿做核素扫描基本肠道都不显影,而金黄色大便本身可除外胆道闭锁,因此这两种情况下核素扫描基本是浪费时间和钱。仅仅在大便色淡,不能确定的情况下,小孩年龄又非常小(一般小于60天)的情况下进行核素显像有帮助。由于该检查耗费时间、价格昂贵,存在假阳性和假阴性结果,所以国际指南委员会认为,只有在其它方法不能排除胆道阻塞的情况下,核素扫描才有一定价值。3、、磁共振胰胆管显像 (MRCP)MRCP需要深度镇静或全麻以及先进的技术、丰富的临床经验来评价胆汁淤积症,委员会认为本方法不作为常规使用。4、内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)这项技术在分析较小婴儿胆汁淤积中得到越来越多的应用。ERCP是内镜插管到胆道以及肝胰壶腹,并注入对比造影剂,使胆管系统显影,病人需要全麻。小型儿科侧视十二指肠镜推进了这项技术在小婴儿中的推广。有较高的敏感性和特异性。由于设备费用问题以及操作需要专业技术两方面的限制,使得ERCP应用较少。在施行ERCP之前,应先进行肝穿活检。由于ERCP能够明确新生儿胆汁淤积的原因,避免腹部探查手术,所以在有专业人员和设备的情况下,可对小婴儿实施ERCP。五、总结对于大于2周龄患儿的黄疸、发现便/尿异常有助于及早发现病情,及时诊断。即使患儿外观表现较好,也应及时评估,因为这些患儿可能存在严重的、需紧急治疗的疾病,如胆道闭锁等。如果能够早期诊断并进行手术治疗,患者肝脏可以获得较长期存活。胆汁淤积症的实验室检查应包括直接或结合胆红素。如果结合胆红素超过17.1umol/L应该考虑为异常。肝穿刺活检诊断准确性最高,但是经验丰富的儿童肝脏病理医生。国内非常缺乏儿童肝病病理医生,同时由于肝外胆道闭锁具有进展性和动态发展的特点,经皮肝穿刺活检也可能出现漏诊。核素扫描可排除肝外胆道阻塞。超声用来排除解剖学异常,但不能最终确定是否有胆道闭锁。ERCP可以在设备状况良好以及拥有富有经验的儿童胃肠科医师的诊疗中心应用。MRCP的应用情况分析还较少。总之,新生儿胆汁淤积症需要较快诊断,以达到较好的治疗效果。由于胆汁淤积性黄疸属于罕见病,在世界范围内,也只有专业的中心才能比较好的进行诊断和治疗。
急性肝衰竭是严重的肝病症候群,病死率极高。2005年,美国肝病学会发布了对急性肝衰竭处理的建议。为适应临床工作的需要,规范我国肝衰竭的诊断和治疗,中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会组织了国内有关专家于2006年制定了我国第1部《肝衰竭诊疗指南》。然而,上述建议和指南针对成人肝衰竭制定,而儿童肝衰竭的病因及临床表现等与成人都有较大差别。2008年8月28—30日,第九次全国儿科肝病学术会议在上海召开。该次会议由中华医学会感染病学分会主办,上海市肝病学会和上海市医学会感染病学会协办,中华医学会感染病学分会小儿肝病及感染学组和复旦大学附属儿科医院承办。为提高对儿童急性肝功能衰竭的诊断水平和救治能力,会议特邀中华医学会感染病学分会主任委员李兰娟院士和英国国王学院医院儿童肝病科主任、欧洲儿童肝病专委会主席Anil Dhawan教授等就有关问题作了专题报告。现将该次会议上有关儿童肝衰竭的最新进展进行总结。1 儿童肝衰竭的定义急性肝衰竭最初的定义为无慢性肝病的患者在起病8周内出现大块肝坏死伴肝性脑病。之后有学者认为,一些先前无症状的慢性肝病,包括肝豆状核变性、垂直获得性HBV 感染或自身免疫性肝炎患者可能已存在肝硬化,其中呈急性起病者仍应纳入急性肝衰竭的范畴。此外,也有学者不以最早出现症状的时间,而以出现黄疸到进展为肝性脑病的时间进行分类。2005年,美国肝病学会将急性肝衰竭定义为无肝硬化的患者在发病26周内出现凝血功能障碍(INR≥1.5)和不同程度神智障碍(肝性脑病),包括急性起病表现的肝豆状核变性等。既往我国将肝衰竭称为重型肝炎,但命名、分类和定义等和国际上所称的肝衰竭并不一致。《肝衰竭诊疗指南》将肝衰竭定义为由多种因素引起肝细胞严重损害,导致其合成、解毒和生物转化等功能障碍,出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要临床表现的一种临床综合征。临床上可将其分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭4种。急性肝衰竭指起病2周内出现肝衰竭表现,亚急性肝衰竭指起病15天~24周出现肝衰竭,分别相当于既往的急性或亚急性重症肝炎。慢加急性肝衰竭为在慢性肝病基础上出现急性或亚急性肝衰竭,是本次肝衰竭标准中新提出的。慢性肝衰竭是指在慢性肝病基础上出现肝功能进行性减退或造成失代偿,是慢性肝硬化的结果,与国际上的定义相同。上述定义的共同特点是肝性脑病是诊断肝衰竭的必备条件。然而,近年来许多学者认识到肝性脑病在肝衰竭患儿中出现晚,部分婴儿和年龄较小的儿童甚至不出现肝性脑病而直接进入终末期。有资料显示,仅51%的急性肝衰竭患儿出现肝性脑病。其次,儿童肝性脑病诊断困难,尤其是在年幼儿童或婴儿。因此,目前对儿童急性肝衰竭比较公认的定义为无已知慢性肝病的患儿出现严重急性肝功能受损的多系统紊乱,伴或不伴与肝细胞坏死有关的脑病。根据这个定义,脑病不是儿童急性肝衰竭的必备条件,无已知的慢性肝病意味着急性起病的肝豆状核变性、自身免疫性肝炎或感染时间未知的乙型肝炎均可包括在内。2 儿童急性肝衰竭的病因和病因诊断的重要性成人急性肝衰竭与儿童急性肝衰竭在病因学上有较大区别。英国有资料显示,约53%的成人患者由对乙酰氨基酚(APAP)过量所致,而由乙型肝炎和非甲-戊型肝炎引起的仅占9%和17%;在儿童中,APAP过量所致所占的比例较小。一项欧洲和美洲多中心研究显示,在331名急性肝衰竭患儿中,由APAP过量引起的不到20%,50%的患儿病因未明,其他较为常见的原因包括代谢性疾病、自身免疫性疾病、感染性肝炎和婴儿原发性疱疹病毒感染等。明确急性肝衰竭的病因非常重要,整个病程过程可能因此而改变。儿童尤其是婴幼儿急性肝衰竭的临床表现不如成人典型,诊断有一定困难,应进行综合评价。病史询问包括发病症状(如黄疸、精神改变、出血倾向、呕吐和发热等)、肝炎接触史、输血史、使用处方药和非处方药的情况、静脉用药史,以及肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、感染性肝炎、婴儿死亡、自身免疫性疾病的家族史。如果有生长迟缓或癫痫发作的证据,应该及早进行代谢病评估。伴有瘙痒、腹水或生长迟滞应考虑慢性肝病的可能。实验室检查应包括全血常规、电解质、肾功能试验、血糖、血钙、血磷、氨基酸、凝血情况、总胆红素、直接胆红素以及血培养等。肝移植是急性肝衰竭最重要的治疗手段,但由某些病因引起的急性肝衰竭患儿则不宜进行肝移植,如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、白血病、淋巴瘤、某些类型的贮积性疾病、线粒体病等,这些疾病都必须针对原发病进行治疗,而非肝移植。3 肠道微生态和肝衰竭浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士所率领的课题组对肠道微生态失衡与肝衰竭之间的关系进行了系列研究。微生态平衡是人体健康的重要标志,是提供人体营养、调控上皮发育和先天性免疫不可缺少的“器官”。在儿科,滥用抗菌药物是造成肠道微生态失衡最重要的原因。从细胞、分子和代谢组学水平的动物实验和临床研究发现,肝功能衰竭时,患者肠道内的有益菌明显减少,有害菌明显增加,肠黏膜的屏障作用遭到破坏,从而使血中内毒素水平升高,通过一系列细胞因子途径加重肝脏损伤。因此,通过对人体内微生态环境的调整可以从一定程度上减轻肝脏损害。代谢组学是近年来新发展起来的技术,结合了基因组学、蛋白质组学和环境科学等研究方法,目前已用于肝衰竭患者代谢谱的研究,可作为生物标志物发现、临床诊断、预后判断和机制研究的重要手段。4 肝活检在急性肝衰竭病因诊断中的价值为明确急性肝衰竭的病因,许多中心在输注新鲜冻干血浆(FFP)或VⅡ因子等制剂纠正凝血异常的基础上进行开腹直视下进行肝脏活组织病理检查(肝活检)或经颈静脉肝穿刺活检,获取标本进行病理检查。也有学者认为肝活检对明确急性肝衰竭的病因并无帮助,理由是急性肝衰竭时患者的肝脏出现块状坏死,在大体标本上某些部位为结节,某些部位塌陷,肝活检不能观其全貌,根据活组织取材部位的不同,显微镜下会表现为不同的特征。国外有学者1989—2004年211例急性肝衰竭患儿进行了回顾性研究。211例中有111例储存有肝组织标本,主要是接受肝移植治疗病例移植时切除的病变肝脏。在不提供临床资料的情况下,由病理医生盲法阅片,给出诊断建议。根据临床资料,约53%的病例可做出临床病因诊断,仅47%原因不明,而病理医生仅对32%的病例给出提示病因诊断,68%的病例对病因未有任何提示。病理医生给出提示病因诊断的病例多为仅仅根据其他临床资料已提示病因的病例。肝移植时切除的肝脏组织均较肝脏活组织病理能提供更多的信息。既然这样大块肝脏组织的病理检查也不能对急性肝衰竭的病因诊断提供更多信息,对急性肝衰竭病例的肝活检对病例的诊断和处理提供帮助会更少。考虑到肝活检会增加出血的风险,因此目前许多儿科肝病专家不建议对急性肝衰竭患儿进行肝活检。5 儿童急性肝衰竭的治疗5.1 一般处理和病因治疗对儿童急性肝衰竭的处理包括一般措施、病因有关的治疗、特殊并发症的处理以及考虑肝移植的指征。要根据病儿的具体情况制定治疗计划,需要考虑当地的医疗资源以及是否需要转诊到移植中心,尤其要考虑到病因,因为病因不同预后有很大差别。在一般治疗方面,应将患者收入重症监护室,保证环境安静,避免不必要的刺激。严密监测输入量和输出量。避免低血糖和电解质紊乱。护理人员必须昼夜数次检查患儿,以评估精神状态的改变或者肝性脑病的证据,如呼吸、心率加快,血压改变,可能是感染、脑水肿加重或电解质紊乱的体征。对心肺功能和氧饱和度进行监测。如果So2<95%、G3-4昏迷、G1-2昏迷伴躁动或考虑长距离转运时需进行辅助通气。患儿的营养也非常重要。传统的观点认为肝衰竭患者应少给蛋白质,但数日的无蛋白饮食将使患者出现负氮平衡,造成机体衰竭,因此目前的观点是至少应保证每日1 g/kg体重的优质蛋白质供给。如患者出现便秘,可使用乳果糖治疗。目前认为,使用硫糖铝(Sucralfate)和雷尼替丁可以预防应激性溃疡和消化道出血,但这仍需要询证医学的证据支持。而对于肝活检和镇静(除非机械通气)等措施则应尽可能避免。部分明确病因的病例可针对病因进行治疗:APAP急性中毒可使用N-乙酰半胱氨酸(NAC);明确或怀疑蘑菇中毒导致的急性肝衰竭可给予青霉素G和水飞蓟素;酪氨酸血症可用2一(2一硝基一4一三氟一苯甲基)一1,3环乙烷酮(NTBC);半乳糖血症可使用无乳糖饮食;疱疹病毒感染可使用阿昔洛韦;自身免疫性肝炎导致的急性肝衰竭可使用糖皮质激素治疗等。5.2 凝血功能障碍的处理急性肝衰竭患者存在凝血机制障碍,促凝血蛋白和抗凝血蛋白均减少。然而,如果没有感染或肝门脉压升高等激发因素,促凝血和抗凝血蛋白均衡减少很少导致严重出血。研究发现PT/INR虽能反映肝源性凝血因子的减少,但与出血的风险无关。患者如存在活动性出血或者准备实施侵入性外科手术,应输入血浆或其他促凝制品如重组凝血因子Ⅶ以纠正血浆PT/INR。不推荐预防性使用新鲜冷冻血浆(FFP)或重组凝血因子Ⅶ纠正凝血障碍。预防性使用FFP的好处是可以减少出血和感染,然而对照研究显示其并未提高患者的生存率。由于PT/INR是反映肝脏合成功能的重要指标,预防性使用FFP会干扰对肝脏功能的监测,同时使用FFP还可引起液体过量和高粘综合征。肝功能衰竭时,复合凝血酶原复合物的使用也应避免。复合凝血酶原复合物制剂中含有少部分活化的凝血酶,由于肝功能的障碍不能将其及时有效清除,因此可诱发弥漫性血管内凝血(DIC)的发生。5.3 颅内压升高的处理颅内压增高在急性肝衰竭患者中常见,也是导致死亡的主要原因。80%死于急性肝衰竭的患者存在脑水肿。由于患者存在严重的凝血功能障碍,放置颅内压检测仪有较大风险,可进行血浆置换纠正凝血功能障碍后再放置颅内压检测仪。患儿出现颅内压增高时要降颅压并保持脑灌流。动物实验证实,亚低温(Hypothermia)对于降低颅内压升高一定益处,目前已开始在儿童试用。5.4 人工肝支持治疗肝衰竭时大块肝坏死,药物治疗常难以奏效,人工肝技术可暂时替代肝脏功能,可使部分急性或亚急性肝衰竭时肝细胞有机会再生,同时也可为肝细胞不能再生者进行肝移植争取时间。人工肝主要有3种类型:非生物型、生物型和混合型。非生物型技术已成熟,包括血液灌注、血浆吸附、血浆置换等。选择性血浆置换可减少用血浆量、避免低蛋白血症。可根据病情不同选用不同技术联合应用,个性化治疗。非生物型人工肝可去除毒性物质,补充生物活性物质,在成人肝衰竭患者中已普遍应用,但在儿童肝衰竭患者中的应用则需要进一步研究。生物型人工肝是目前国内外研究的热点,通过使用外源性肝细胞生物反应器可较全面代替肝脏的功能,包括代谢和分泌等功能,已在动物模型等应用,初步结果令人鼓舞。混合型人工肝是将非生物型和生物型相结合,目前也处于研究阶段。连续性血液滤过透析(CHDF)与分子吸咐再循环系统(MARS)是近年先后用于急性肝衰竭治疗的新型血液净化技术,它们能全面清除蛋白结合毒素及水溶性毒素、降低颅内压、改善肾功能,有助于脑水肿、肝肾综合征及多器官功能衰竭的防治。分子吸附再循环系统(MARS)是利用有白蛋白相关结合位点的膜,将患者的血与白蛋白透析液分离开来。白蛋白结合的物质,如胆红素,芳香族氨基酸,内源性苯二氮卓类产物,转移到膜结合位点,继而进入白蛋白透析液中被移除。但该技术应用于儿童的资料非常有限,仍处于临床研究阶段。5.5 肝移植和肝细胞移植肝移植技术在急性肝衰竭治疗中发挥重要作用。近年来,活体肝移植、劈离式肝移植和部分辅助肝移植等技术的发展有效地缓解了肝源短缺问题,使可以接受肝移植患者的数量增多。目前,肝移植是儿科患者实体器官移植后存活率最高的一种。在西方国家,有10%~15%的急性肝衰竭患儿进行了肝移植。急性肝衰竭患者肝移植后存活率的高低取决于3个因素:一是受者的年龄,二是实施手术的年代,三是移植物的大小合适。1岁以内的患儿肝移植后的10年存活率为65%,而年龄较大儿童的10年存活率为79%。1993年以后进行肝移植者的存活率高于1993年以前进行移植者。肝细胞移植是20世纪70年代发展起来的一种细胞工程技术。通过HT增加存活的或有功能的肝细胞数量,也可作为肝移植前的过渡措施或肝脏自身恢复的过渡措施。此外,人们还将目光聚焦在干细胞移植方面。肝细胞移植和干细胞移植可成为未来治疗急性肝衰竭的重要手段。 6 预后急性肝衰竭患儿的近期预后取决于病因、年龄和脑病的程度等。在未进行肝移植的患者中,APAP引起的急性肝衰竭患儿的生存率最高,为94%,其他药物导致者为41%,代谢性疾病引起的为44%,未明原因者为43%。随着脑病程度的加重,死亡率升高。另有研究发现,在未出现脑病的患儿中,有20%的患儿死亡或最终接受肝移植。总之,儿童急性肝衰竭的病因谱和临床特征与成人不同,治疗时须在病因学的指导下采用多学科的综合治疗方法,并对多系统并发症进行监控、预测和治疗。总的来说,儿童急性肝衰竭的短期效果优于成人,但这也取决于正确及时的诊断和脑病的严重程度。原文发表在中华临床感染病杂志。
婴儿胆汁淤积性黄疸是指结合胆红素升高引起的黄疸,它具有潜在的危险因素,意味着肝胆功能的异常。早期发现胆汁淤积性黄疸,及早、正确诊断黄疸的病因,对于疾病的治疗和预后有重要意义。一、病因胆汁淤积性黄疸需要及时诊断和治疗。区分患儿为胆汁淤积性黄疸还是非胆汁淤积黄疸具有重要意义。1月龄胆汁淤积性黄疸的最常见原因是胆道闭锁和婴儿肝炎,其它原因还有:a1抗胰蛋白酶缺乏症、肝外胆道阻塞,如胆总管结石、胆囊管囊肿;代谢异常,如酪氨酸血症、半乳糖血症、甲状腺功能低下;胆汁酸代谢的先天缺陷;Alagille综合症;Citrin缺陷、感染;以及其它少见疾病。其中由细菌性败血症、半乳糖血症、全垂体功能减退或结石引起的黄疸,为急性起病,容易引起医生和家长的警惕,从而得到早期诊断和治疗。值得注意的是,有一部分胆汁淤积性黄疸患儿因为表现良好,生长正常,往往被认为是生理性黄疸或母乳性黄疸。这些患儿如能及时就诊、得到及早治疗,可改善病情,避免并发症。尤其胆道闭锁患儿,如果在45-60天内实施手术,可以重建胆汁流、达到肝脏最长期存活。二.对黄疸患儿的初步评估1、黄疸,白色大便和/或深色尿液提示可能存在胆汁淤积性黄疸婴儿排出白色便提示可能存在胆汁淤积,尤其持续白便具有高度特异性。值得注意的是,有文献报道少数新生儿虽排出白色大便,但白便次数少于3次,经检查,这些新生儿并不存在肝脏疾病。由于疾病的动态性,部分患儿可能在疾病早期大便颜色无异常,如胆道闭锁患儿早期为不完全闭锁,可能大便颜色正常。而且由于导致黄疸的病因不同,大便颜色也不相同。深色尿液也是结合胆红素升高的一个非特异性表现。如果健康足月新生儿黄疸伴白便或黄疸持续存在超过3周龄时,应进一步检测结合胆红素是否升高。2、总胆红素和直接胆红素的测定结合或非结合胆红素升高均可导致婴儿黄疸,因此检测分析血清胆红素对于区分黄疸病因具有重要作用。2周龄婴儿发现黄疸,应该检测总胆红素(TB)和直接胆红素(DB)以进行临床评估。母乳喂养的患儿如果无其它病史(没有深色尿和浅色大便),体检正常,并能够确切监护,可以在3周龄时复诊。如黄疸持续存在,则进行总胆红素和直接胆红素的测定。TB<5mg >1.0mg/dL;或TB>5mg/dL, DB占TB的比例>20%均为异常。三、对结合胆红素升高的婴儿的初步评估结合胆红素升高表明存在胆汁淤积,需要对病因进行完整的诊断性评估。评估的目标是:确定胆汁淤积的病因,至少要能排除胆道闭锁。1、病史和体格检查对于结合胆红素升高患儿的评估意义2、半乳糖血症和甲状腺功能低下患儿,应评估或重复进行新生儿筛查,这些疾病需要尽快处理以避免后遗症。此外应该注意到,胆汁淤积症患儿尽管得到确诊,仍然有存在其它疾病的可能性。如果按照初步诊断经适当治疗后黄疸仍不缓解,应当考虑应用其它方法进一步评估。3、超声检查,有助于鉴别解剖结构异常,如胆总管囊肿等。经超声检查发现胆囊较小或缺如提示肝外胆道阻塞,但是超声检查的敏感度只有73%,所以不能仅凭超声结果来排除肝外胆道阻塞。超声发现“三角征”(肝门部纤维块)有助于诊断肝外胆道闭锁。但是这项技术还依赖于操作者的技术水平和经验。对于不明病因导致的胆汁淤积症,推荐使用超声检查来进行评估和协助诊断。4、GGT(γ-谷氨酰转肽酶)GGT曾经被用于鉴别胆道闭锁和婴肝,特别是年长的胆汁淤积婴儿低GGT有助于帮助排除梗阻;低GGT伴AKP升高提示遗传性或代谢性疾病导致的肝内胆汁淤积。GGT升高的程度对于区别胆汁淤积的病因没有帮助。四、对胆汁淤积性黄疸患儿的进一步评估胆汁淤积性黄疸主要应区分肝细胞性胆汁淤积和梗阻性胆汁淤积;区分是生理性胆汁淤积还是解剖结构异常导致的胆汁淤积;需要用药物治疗还是手术处理。有价值的检测方法包括:经皮肝穿刺活检、核素扫描、十二指肠抽吸液分析等。1、经皮肝穿刺活检经皮肝穿活检安全快速,有利于提供特异性诊断。50%-99%的胆道闭锁患者通过肝穿活检得到正确诊断。肝活检诊断胆道闭锁(BA)的敏感度为99%,特异度为92%,诊断婴肝的特异性略低。需要注意的是,由于疾病的表现随时间而不同,肝活检在新生儿胆汁淤积的诊断中会受到疾病动态性的影响。在胆道闭锁病程的早期进行肝活检可能难以与婴肝相鉴别。肝活检可见肝内胆管的胆汁淤积和损伤,能够提供特异性的诊断依据。例如, a1抗胰蛋白酶缺乏症,PAS阳性;Alagille综合征可见胆管缺乏;硬化性胆管炎存在胆管坏死性损害;还可发现其它代谢和储积性疾病的特征性表现。对不能确定病因的胆汁淤积施行经皮肝穿刺活检,由具有专业儿科肝病经验的病理学家对病理结果进行描述。在病程早期进行(小于6周龄)肝穿,如果病理结果不够明确,需要重复肝穿。2、核素扫描静脉注入的放射性物质在预期的时间内排入肠道,如注入24小时后在肠道扫描区域没有显影,提示胆道阻塞或肝细胞性功能障碍。核素扫描诊断胆道闭锁的敏感性较高,完全胆道梗阻的患儿根本不排泄放射性物质。核素扫描诊断胆道闭锁或其它阻塞性疾病的特异度较低,一些解剖结构正常的患儿也有不排泄示踪剂的现象。尽管核素扫描有较高的敏感度,但是耗费时间、价格昂贵,存在假阳性和假阴性结果,所以胆汁淤积指南委员会认为,只有在其它方法不能排除胆道阻塞的情况下,核素扫描才有一定价值。3、十二指肠液抽吸分析通过置管或激发试验,收集十二指肠液,分析胆红素浓度,如果抽吸液的胆红素浓度低于血清胆红素浓度为阳性结果。少量文献认为十二指肠抽吸液分析胆红素浓度以诊断胆道阻塞。十二指肠抽吸液分析方法敏感度与核素扫描相似,且技术要求不高、价格便宜。但是因为该技术耗费时间、侵入性、不方便,所以应用不广泛。指南认为,如果其它方法不能发现胆道阻塞,可考虑进行十二指肠抽吸液分析。4、磁共振胰胆管显像 (MRCP)MRCP需要深度镇静或全麻以及先进的技术、丰富的临床经验来评价胆汁淤积症,委员会认为本方法不作为常规使用。5、内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)这项技术在分析较小婴儿胆汁淤积中得到越来越多的应用。ERCP是内镜插管到胆道以及肝胰壶腹,并注入对比造影剂,使胆管系统显影,病人需要全麻。小型儿科侧视十二指肠镜推进了这项技术在小婴儿中的推广。有较高的敏感性和特异性。由于设备费用问题以及操作需要专业技术两方面的限制,使得ERCP应用较少。在施行ERCP之前,应先进行肝穿活检。由于ERCP能够明确新生儿胆汁淤积的原因,避免腹部探查手术,所以在有专业人员和设备的情况下,可对小婴儿实施ERCP。五、总结别大于2周龄患儿的黄疸、发现便/尿异常有助于及早发现病情,及时诊断。如果按照初步诊断经过适当治疗,病情未改善,应进一步完整评估。即使患儿外观表现较好,也应及时评估,因为这些患儿可能存在严重的、需紧急治疗的疾病,如肝外胆道阻塞等。如果能够早期诊断并进行手术治疗,患者肝脏可以获得较长期存活。胆汁淤积症的实验室检查应包括直接胆红素。如果TB<5mg 1.0mg/dl,或者TB>5mg/dl,而DB>20%,应该考虑为异常。2周龄的婴儿发现黄疸,应该检测TB和DB以进行临床评估,对于母乳喂养的患儿,如果无其它病史(没有深色尿和浅色大便),体检正常,并能够确监护,可以在3周龄时复诊,如果黄疸持续存在,应检测TB和DB。肝穿刺活检诊断准确性最高。但是由于肝外胆道闭锁具有进展性和动态发展的特点,经皮肝穿刺活检也可能出现漏诊。核素扫描可排除肝外胆道阻塞。超声用来排除解剖学异常,随着影像学研究的进一步发展,如果“三角征”(肝门部纤维块)能够得到确证,超声可能会有更多的用途ERCP可以在设备状况良好以及拥有富有经验的儿童胃肠科医师的诊疗中心应用。MRCP的应用情况分析还较少。十二指肠抽吸液分析或激发试验应用于偏远地区的患儿或无其它检测条件时。总之,新生儿胆汁淤积症需要较快诊断,以达到较好的治疗效果,改善病人预后。指南有助于临床医师的诊断。在评估过程中,临床医师不应仅靠单一检测方法来确定导致胆汁淤积的病因;对病人保持警觉,及时发现黄疸,结合实际情况,选择合适的、节省时间的诊断方法;及时向上级医师汇报病情,及时转诊,以得到明确的诊断和及时的治疗。此外,本领域的科研工作也有待进一步深化和发展。参考美国儿科胆汁郁积指南
1.什么是间接胆红素升高的黄疸?未结合胆红素升高的黄疸?根据测定方法不同,化验单上血总胆红素有分为直接胆红素和间接胆红素,或者分为未结合胆红素、结合胆红素和delta胆红素。间接胆红素升高的黄疸或未结合胆红素升高的黄疸是和结合胆红素升高的黄疸相对的。间接胆红素升高的黄疸或未结合胆红素升高的黄疸指的是总胆红素升高,以间接或未结合胆红素升高为主,且直接胆红素的比例低于总胆红素的20%或结合胆红素低于17.1umol/L。2.哪些原因可引起间接胆红素升高或未结合胆红素升高的黄疸?除生理性黄疸外,引起间接胆红素升高的常见原因包括溶血、细菌感染、甲状腺功能低下,还有UGT1A1病。UGT1A1病包括以往的Criger-najjar(克纳)综合症I型、II型和Gilbert(吉尔伯特)综合征。实际上所谓“母乳性黄疸”或家族性黄疸消退延迟基本上都是UGT1A1的多态性或不太严重的突变引起来的,所以也属于UGT1A1病的范畴。3.如何鉴别间接胆红素升高或未结合胆红素升高的病因?细菌感染常常会有发热、精神不好等表现,临床很好除外。甲状腺功能低下通过检测甲状腺功能即可。溶血的原因非常多,但可通过网织红细胞计数筛查。网织红细胞计数正常一般可除外溶血。最多见的原因UGT1A1的问题。除外了上述原因,基本都是UGT1A1病。4.间接胆红素升高或未结合胆红素升高的黄疸患儿肝功能化验有什么特点?这类黄疸患儿的肝功能化验通常只有总胆红素和间接胆红素(结合胆红素)升高,转氨酶等正常或基本正常。5.UGT1A1病如何确定诊断?UGT1A1病包括以往的Criger-najjar(克纳)综合症I型、II型,Gilbert(吉尔伯特)综合征,以及多数所谓的“母乳性黄疸”或家族性黄疸消退延迟。确定诊断需要UGT1A1基因测序。6.UGT1A1病属于常染色体显性遗传还是隐性遗传?轻型的UGT1A1病,比如多数所谓的“母乳性黄疸”或家族性黄疸消退延迟多符合常染色体显性遗传;重的UGT1A1病,比如Criger-najjar(克纳)综合症I型、II型,Gilbert(吉尔伯特)综合征多符合隐性遗传。实际上UGT1A1病是一种数量遗传关系,杂合的病例轻些,纯合的病例重些,但也和突变的类型,以及是否合并功能性多态性位点有关。7.UGT1A1病需要做产前诊断吗?轻的UGT1A1病由于对身体无害,不需要产前诊断。严重的UGT1A1病,往往父母两个都是这种病的基因携带者,如果再要二胎,正常宝宝的比例是1/4,携带者的比例是1/2,同样患病的比例是1/2。Criger-najjar(克纳)综合症I型,或者表现比较严重的II型可以考虑产前诊断(怀孕后通过羊水检测)。8.有没有其他途径避免严重UGT1A1病出生?如果基因诊断清楚,也可以做第三代试管婴儿来避免同样严重UGT1A1病的患儿出生。9.UGT1A1病小孩如何治疗?总胆红素小于300的情况下对于足月儿是安全的。然而为了防止胆红素波动造成神经系统损害(间接胆红素过高会引起核黄疸),通常将总胆红素维持在小于200。以目前的知识,在总胆红素小于200的情况下,该病对小孩身体没有影响,因此不需要治疗。如果总胆红素超过200,要进行光疗,可以在家光疗。如果超过300,最好到医院光疗。光疗不能控制时,要辅助药物或者其他治疗。10.UGT1A1病小孩可以预防接种吗?总胆红素小于200的情况下都可以正常预防接种。如果总胆红素超过200的情况下,可以光疗将其降到200以下,然后进行预防接种。预防接种后出现发热导致黄疸加重,及时光疗保证总胆红素在安全范围内即可。11.如果做试管婴儿,能不能在植入母体前进行基因检测出来?第三代试管婴儿会在植入母体前进行基因检测,能够在植入母体前进行基因检测出来。由于不是非常严重的UGT1A1病通过良好管理多可取得满意效果,因此多数没必要在植入母体前进行基因检测,或是怀孕后通过羊水检测。
国内首个该病的报道