小杨医生的科普号

杭州的徐先生的III期中央型肺癌使用化疗联合免疫治疗控制得很好，瘤体在不断缩小，很快就能获得手术切除的机会。但在2024年1月完成第四次抗PD-L1单抗（度伐利尤单抗）治疗后，患者出现剧烈腹痛、恶心呕吐胃内容物伴肛门停止排气排便。起初，一家人还以为是化疗的常规不良反应，但化疗结束3周了，症状没有缓解，徐先生仍然滴水不进。肿瘤科叫停了第五次治疗。随着体力迅速下降以及抗肿瘤治疗的无限期推迟，徐先生的恐惧、沮丧情绪与日俱增。结合患者入院后腹部增强CT、胶囊小肠镜特别是抗PD-L1单抗的使用史，考虑诊断为“免疫检查点抑制剂小肠炎（ICI- irAE）”检查结论：1.中上腹部分小肠肠壁肿胀增厚，结肠积气积液，请结合临床或进一步检查。2.肝S8段多发小囊肿。3.慢性胆囊炎可能，胆囊较饱满。4.两侧后胸膜稍增厚。相关知识什么是免疫检查点抑制剂相关不良事件免疫检查点抑制剂（ICI）是治疗晚期黑色素瘤和肺癌等恶性肿瘤的一种重要的治疗手段。然而，ICI治疗可能会引发一系列免疫相关不良事件（irAEs），其中胃肠道毒性是最常见和最严重的不良反应之一。胃肠道毒性主要表现为腹泻、结肠炎等，这些症状可能严重影响患者的生活质量，造成抗肿瘤治疗的中断。 ICI胃肠道毒性的常规治疗1.早期识别和评估：对于接受ICI治疗的患者，医生需要密切监测患者的症状，并及时进行评估。2.药物治疗：对于轻微到中度的胃肠道毒性，通常使用糖皮质激素（如泼尼松）进行治疗。对于重度胃肠道毒性，可能需要使用更强效的免疫抑制剂，如英夫利昔单抗或维多珠单抗。 3.支持性治疗：包括补液、电解质平衡和营养支持，以帮助患者度过治疗期间的胃肠道毒性。4.停药和重启治疗：在某些情况下，可能需要暂时停止ICI治疗，直到胃肠道毒性得到控制。在毒性缓解后，可以考虑重新启动ICI治疗。    5.患者教育：患者需要了解胃肠道毒性的症状，并在出现症状时及时告知医生。诊断明确后，我中心立即为徐先生启动了糖皮质激素治疗（泼尼松1mg/kg/d）。但徐先生的肠炎主要累及的是近端小肠，以高位小肠梗阻为特点，病程中最主要的表现是严重腹痛、恶心呕吐、消化液大量丢失，造成了患者营养状况迅速恶化及顽固内环境紊乱。针对这一特点，我们为徐先生置入了肠梗阻导管，头端越过病变小肠，到达了相对正常的肠段内，这样一来，就可以利用肠梗阻导管进行肠内营养治疗。“就像上海到嘉兴的这段公路坏了，但是嘉兴到你们杭州的公路还是很好的，我们现在把上海到嘉兴的这段损坏的公路上方建起了高架路，这样车子就可以越过事故路段直接到达嘉兴”，完成置管后，全价的肠内营养液缓缓的流入徐先生体内，徐先生的体力迅速恢复，入院时虚弱至极的他在治疗第三天起就能够在病房内散步锻炼了。治疗免疫检查点抑制剂相关结肠炎的新希望：肠菌移植2023年6月发表在ScienceTranslationalMedicine的研究表明肠菌移植（FMT）能有效缓解ICI相关结肠炎，83%的患者最终在治疗后14天达到症状改善。近一半（42%）的患者在最后一次内镜随访时达到内镜和组织学缓解。随访中未出现与FMT相关的并发症。经“高架路”——肠梗阻导管输注肠内营养没有带来不适，利用这根导管，徐先生接受了为期6天的肠菌移植治疗，治疗第3天，患者腹胀腹痛明显减轻，治疗第6天，复查消化道造影，提示造影剂顺利通过狭窄段，小肠梗阻完全缓解。徐先生顺利拔除了筷子粗细的肠梗阻导管，更换为鼠标线粗细的普通肠内营养管：徐先生的消化不良症状完全缓解，营养状况及体力得以恢复。在中断了2个月之后，肿瘤科重复评估了徐先生的身体状况，给出了“可以继续抗肿瘤治疗”的建议。“大学录取通知书都没有这张肿瘤科的住院通知书难得”，徐先生及家人感慨道：“感谢十院的营养-微生态整合治疗，拯救了我们这个绝望的家。”HalseyTM,ThomasAS,HayaseT,etc.Microbiomealterationviafecalmicrobiotatransplantationiseffectiveforrefractoryimmunecheckpointinhibitor-inducedcolitis.SciTranslMed.2023Jun14;15(700)

在20岁至29岁的青年中，43-51%曾有痤疮的烦恼，可能严重影响患者的生活质量，导致自尊心低下、社交困难和心理压力。22岁的小顾就被诊断为中-重度痤疮，口服了3个月的多西环素治疗。这三个月的抗生素治疗使小顾的皮肤问题得到一定缓解，但却带来了一系列的不良反应：抵抗力下降、反复腹泻、焦虑失眠……时年刚大学毕业的小顾通过网络了解到，这可能是抗生素使用带来的菌群紊乱。长期抗生素治疗痤疮会影响宿主的其他菌群，一项横断面研究（n=107）表明，使用口服四环素类抗生素（多西环素、米诺环素、四环素）或外用抗生素至少3个月的患者中，口咽部化脓性链球菌的定植率增至3倍（33%vs10%）。其他调查性研究发现口服抗生素治疗痤疮的患者中咽炎等上呼吸道感染的发病率增加（11%vs3%；校正后OR4.34，95%CI1.51-12.47）。了解到菌群移植治疗可改善抗生素带来的菌群紊乱后，小顾来到了上海十院结直肠病专科，并接受了大便的宏基因检测，结果显示小顾存在肠菌多样性偏低、益生菌丰度下降、致病菌及条件致病菌丰度上升等问题。杨波医生在了解了小顾的情况后，分析道：“我可以肯定的告诉你，菌群移植将改善你的腹泻。我们更感兴趣的是，菌群移植会不会改善你的痤疮。”“痤疮的发病机制是多因素的，复杂的。痤疮丙酸杆菌会引起引起的皮肤的炎症反应，所以皮肤科医生让你吃了三个月抗生素。与此同时人类肠道中的微生物，也在痤疮的发病机制中起重要作用，我们已经确认，肠菌紊乱会通过多种途径引起全身的炎症反应，并对皮肤状况产生影响。肠菌移植纠正你的肠菌紊乱后，应该也能改善你的痘痘肌。”根据小顾的“慢性腹泻、痤疮及焦虑失眠”情况，杨波医生为他制定了“小肠液联合粪菌移植+药物干预+心理干预”的整合治疗方案，全方位帮助小顾恢复身心健康。8周治疗后，小顾再次来到诊室，他兴奋的说，现在大便次数维持在每天1-2次，失眠情况大为好转，痤疮也改善了。自信的表情重新回到了这位22岁的男生脸上，翻过了“亚健康”的这一章，小顾的人生将扬帆起航。痤疮的发病机制是多因素的，复杂的。它包括皮肤皮脂的增加产生，雄激素刺激皮脂腺及其随后的增生，由于角质形成细胞的过度脱落导致排泄管道的阻塞，皮肤上痤疮丙酸杆菌的增生、脓肿和由此引起的炎症反应。人类肠道中的微生物可通过修改mTOR途径和增加肠道屏障的通透性，在痤疮的发病机制中起重要作用。研究发现，在门的分类级别上，痤疮患者中放线菌门（Actinobacteria）的数量减少，而变形菌门（Proteobacteria）的数量增加；在属的分类级别上，研究组中的双歧杆菌属（Bifidobacterium）、丁酸球菌属（Butyricicoccus）、乳杆菌属（Lactobacillus）、粪杆菌属（Coprobacillus）和异杆菌属（Allobaculum）的数量减少。已知乳杆菌属和双歧杆菌属能通过发酵上肠道未吸收的低聚糖，调节肠道微生物平衡，增强肠道屏障的完整性，并抑制T辅助细胞、B淋巴细胞及细胞因子的活动。肠菌移植是恢复肠道稳态的有效方法。一篇发表于2022的研究对九名中重度特应性皮炎患者进行了四次FMT治疗，临床有效率为77%。与基线相比，肠菌移植显著改善了临床症状且没有不良反应发生。RygułaI,PikiewiczW,GrabarekBO,WójcikM,KaminiówK.TheRoleoftheGutMicrobiomeandMicrobialDysbiosisinCommonSkinDiseases.IntJMolSci.2024Feb6;25(4):1984.

中老年女性，菌群移植3疗程复查，回盲瓣溃疡部分愈合，回末溃疡愈合 治疗前 治疗后 治疗后

头孢、阿莫西林、左氧佛沙星，这些我们熟知的抗生素，相信不少人曾经接触过。 但是由于对抗生素认识的不足，导致很多人在没有辨别身体是否真的存在细菌感染的情况就贸然使用了抗生素。 例如，感冒发烧，它并不一定是细菌引发的感染，也可能是病毒导致。感冒是一种自限性疾病，如果没有其他疾病，一般情况下，只要抵抗力上来了不吃药也能自行好转。 从个人健康出发，在非细菌感染的情况下滥用抗生素的做法是完全错误的，而且后果很严重。 抗生素对肠道菌群会造成非常严重的破坏。 实际上，每服用一次抗生素，相当于对肠道菌群进行了一次“核打击”，带来一系列的副作用，有可能造成肠道功能紊乱，引起抗生素相关性腹泻，甚至是肠易激综合征。 在社会层面，滥用抗生素会导致的“抗生素危机”、“耐药菌危机”，最后培养出无药可用的超级细菌。 有报道显示，每年有70万人死于抗微生物药物耐药性感染。 本周，我们来看一篇发表于《Nature Microbiology》上的论文《Recovery of gut microbiota of healthy adults following antibiotic exposure》。一起探讨抗生素对肠道微生态系统的影响。 图 | 来自 nature.com 为了研究抗生素会对肠道菌群带来多大程度的影响，科研人员招募了12位年轻的健康男性，进行了4天的抗生素干预（万古霉素+庆大霉素+美罗培南）。 之后分别采集0天、4天、8天、42天以及180天的粪便样本，通过宏基因组测序分析，评估肠道菌群的损伤程度以及恢复速度。 图1 | 抗生素干预后肠道菌群丰富度及多样性的恢复 抗生素会给肠道菌群带来多大程度的损伤呢？ 图1是肠道菌群物种丰富度与多样性的比较结果。 可以明显看出在仅仅4天的抗生素干预之后，受试者的肠道菌群丰富度及多样指数急剧下降，表明大部分的肠道菌群被抗生素杀死，肠道环境遭到了迅速并且严重的破坏。 图2 | 抗生素干预后的菌株变化 当抗生素对肠道菌群实行了一轮大“屠杀”之后，哪些菌更容易在这场“屠杀”中存活下来呢？ 从菌株的水平来看，家喻户晓的益生菌双歧杆菌（Bifidobacterium），在抗生素干预之后再也检测不到，并且没有随时间恢复。 同样减少的还有短链脂肪酸产生菌，特别是产丁酸菌，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、罗斯拜瑞氏菌(Roseburia）等。 短链脂肪酸是肠道菌群重要的一类代谢产物，在对肠道功效方面具有氧化供能的作用。 此外，它还有维持水电解质平衡、抗病原微生物及抗炎、调节肠道菌群平衡、改善肠道功能、调节免疫、抗肿瘤和调控基因表达等重要作用。 相反，梭菌属（Clostridium spp.）的丰度在干预后显著增加，如鲍氏梭菌(Clostridium bolteae)，这是一个已报道与自闭症、肝脏移植排斥相关的标志菌。 梭菌属的富集可能是因为它们可以形成孢子，躲过抗生素的追击，这也可以解释临床上使用抗生素治疗后常常容易诱发艰难梭菌感染的现象。 通过基因水平的分析，还可以看到抗生素干预后，细菌毒力因子富集的情况（图3），包括外毒素、脂多糖、成孔毒素等。 这预示着在肠道环境遭到破坏后，残留下来或最先定植的，更可能是具有致病潜力的细菌。 图3 | 抗生素干预后微生物毒力因子富集 图4 | 肠道菌群的恢复过程 肠道菌群需要多少时间才能从抗生素带来的破坏中恢复呢？ 图1结果显示在第8天时，菌群的丰富度与多样性两个指标都有所回升，说明肠道菌群已经开始恢复了，但整个复原过程是非常漫长的（图4）。 肠道中的主要菌属，在至少一个半月后才能回复到抗生素干预前的水平。 值得一提的是，干预后有9个菌属彻底消失了，4个菌属新定植，意味着尽管菌群数量与多样性上有所恢复，但在组成上也可能不是先前健康的状态了。 上述的研究对象是健康的成年人，肠道菌群尚具有良好的恢复能力。 在服用抗生素后，仍需要至少一个月以上才能有所恢复，若是肠道菌群状态较差的老年人或是尚未定型的婴幼儿，服用抗生素有可能带来更严重的影响。 有研究报道，在生命早期抗生素暴露以及相应的菌群变化与宿主代谢、免疫缺陷相关，会提高婴幼儿肥胖、过敏和炎症性肠炎等病症的发病风险。 上述研究的时间跨度也仅有半年，另据报道一些抗生素对肠道菌群影响的时间可长达一至四年。 由此可见，抗生素称为摧毁肠道菌群的“核武器”并不为过。 虽然抗生素会给我们带来负面影响，但是不可否认抗生素自从诞生以来在医学上所做出的贡献。 抗生素的存在让外科医生能顺利实施手术，也让化疗患者安全地接受化疗避免感染......而过度滥用抗生素在破坏我们自身的肠道菌群的同时也带来“抗生素危机”。 抗生素是一把双刃剑，正确使用抗生素是十分必要的。 如果出现了细菌感染的情况，必须使用抗生素进行治疗的状况下，如何才能保护我们的肠道菌群呢？ 首先，日常补充益生元、益生菌，拥有一个健康的肠道菌群，就是一个好的选择。 就像越复杂的生态系统越能够抵御自然灾害的侵袭，健康的肠道菌群可以将抗生素的破坏程度尽量降低。 其次，在服用抗生素停药后，也需要补充益生元与益生菌，相当于在大火燎原后的土地上撒上种子与肥料，让有益菌占有生长的先机，从而抑制有害菌，加快肠道菌群的回复速度。 最后，在医疗方面，菌群移植是恢复失调肠道菌群的一种有效技术。 值得一提的是，据报道抗生素可以作为菌群移植前的清肠剂，将受体自身的肠道菌群彻底清除后，更有利于供体菌群的定植。 自体菌群移植也是一种方法，保存一份健康的自身肠道菌群，在治疗后用于菌群恢复，相较于异源供体，自体的肠道菌群更适应自身肠道环境，更有可能顺利定植。 研究人员也在开发新型的治疗方法，用以替代抗生素，例如最近较为热门的噬菌体疗法。 经过改造的噬菌体可以“精准打击”目标病原菌，而不影响其他肠菌成员，避免了抗生素的“大规模杀伤”作用。 最后，如果您身边的朋友、亲戚、同事有这样的问题和症状可以和我联系和咨询，关注小杨医生，点赞、评论和转发让您身边更多的朋友、亲戚、同事能够得到有效、科学、合理的治疗，带您分享更多的肠道健康知识。

急性腹痛（AAP）是一种急诊常见的临床症状，是指由非创伤性因素引起的腹部疼痛，持续时间不超过5 d。解痉药物是指能缓解肠壁或膀胱平滑肌痉挛的药物，能够有效缓解急性腹痛患者的腹痛症状，且安全性和耐受性较好。《中国成人急性腹痛解痉镇痛药物规范化使用专家共识》的发布对于提高我国急性腹痛诊治水平有着重要指导意义。 推荐意见一览 推荐意见1 ：AAP不仅是机体一种防御反射，还是一种刺激源，可能会对机体产生严重损害，导致心率增快和心肌氧耗增加，进而诱发心肌细胞缺血和血压升高；严重时可显著抑制患者血管活动中枢，导致全身微循环障碍，甚至休克。（强推荐：75.0% ；弱推荐：25.0%） 推荐意见2 ：AAP患者诊断前解痉镇痛治疗是安全的，并未显著掩盖腹部体征，能够有效缓解患AAP症状，减轻患者疼痛感受，提升舒适感，增加其对接诊医师的信任感和接受检诊时的配合度。（强推荐：83.3% ；弱推荐：16.7%） 推荐意见3 ：根据AAP病理生理学特点，特别是当患者有炎症、梗阻或功能性腹痛时应及时使用解痉镇痛药物。（强推荐：91.7% ；弱推荐：8.3%） 推荐意见4 ：急（接）诊医师在积极询问病史、体格检查以及完善相关辅助检查寻找病因的同时，可对AAP患者予以适当的解痉镇痛治疗。（强推荐：91.7%；弱推荐：8.3%） 推荐意见5 ：使用解痉镇痛药物时需遵循病情评估-解痉镇痛- 再评估原则、AAP病理生理学特点的原则以及药物作用机制特点的原则。（强推荐：91.7% ；弱推荐：8.3%） 推荐意见6 ：对AAP患者需要进行紧急评估病情，识别出需要紧急处理的心血管源性腹痛。（强推荐：91.7% ；弱推荐：8.3%） 推荐意见7 ：AAP病因筛查主要依据病史、体格检查和辅助检查结果，要首先确定患者有无急性腹膜炎体征，是否为外科急腹症。（强推荐：91.7% ；弱推荐：8.3%） 推荐意见8 ：AAP患者病因暂时难以确定时，应遵循定性、定位和定因三原则进行病因筛查。（强推荐：66.7% ；弱推荐：33.3%） 图1 快速准确筛查AAP病因的流程 推荐意见9 ：急诊医师应根据患者个体情况选择合适的疼痛强度评价量表，优先选择数字评价量表（NRS）用于指导患者完成腹痛严重程度评估；对于交流困难或不能正确使用NRS的患者可选择Wong-Baker面部表情量表。（强推荐：50% ；弱推荐：50%） 推荐意见10 ：AAP时解痉镇痛药物使用指征：（1）各类非创伤性急性腹痛患者在完成初步病情评估，排除需要紧急处理心血管源性腹痛；（2）不明原因腹痛患者，动态观察病情以及完善相关检查；（3） NRS评分≥ 3分的患者；（4）确诊的炎症性、梗阻性或功能性腹痛的患者。（强推荐：83.3% ；弱推荐：16.7%） 推荐意见11 ：AAP患者使用解痉镇痛药物后需要再评估病情，评估内容包括病因诊断是否确定、镇痛效果以及有无不良反应。（强推荐：91.7% ；弱推荐：8.3%） 推荐意见12 ：使用解痉镇痛药物时需要密切关注各种注意事项，如禁忌证、给药途径、药物相互作用与配伍禁忌等。（强推荐：83.3% ；弱推荐：16.7%） 表3 临床常用解痉镇痛药物规格、用法、用量和禁忌证 表4 临床不同类型急性腹痛解痉镇痛药物推荐意见 来源：中国成人急性腹痛解痉镇痛药物规范化使用专家共识编写组. 中国成人急性腹痛解痉镇痛药物规范化使用专家共识. 中华急诊医学杂志.2021.30(7):791-798.

世界卫生组织国际癌症研究机构（WHO-IARC）2020年发布结直肠癌全球发病193.1万例，居第3位、死亡93.5万例位居第2位，中国占新发病例29%和死亡病例31%，预计2030年全球负担将增加60%，年新发病例220万、死亡病例110万，高发病率和高死亡率表明结直肠癌预防和筛查迫在眉睫。 尽管发病的确切病因仍不是很清楚，约20%~30%结直肠癌的发病可归因于各种不健康生活方式，健康的生活方式已被世界卫生组织推荐为结直肠癌的一级预防措施，健康的生活方式的同时定期的结肠镜筛查，尤其是对有结直肠癌家族史、肥胖症、糖尿病、炎症性肠病、不良生活方式的高危人群，可大幅地减少结直肠癌的发病和死亡。能够预防结直肠癌吗？回答是肯定的。 发表在Plos Med杂志一项长达26年随访和研究了4.2万男性、7.5万女性医务人员的结直肠肿瘤发病和死亡病例的结果表明，只要坚持健康的生活方式，可以降低结直肠癌的发病率和死亡率。单纯适时的结肠镜筛查，及时切除结肠息肉，定期的复查，结直肠癌风险可下降32%和死亡风险下降34%；如同时具有良好的健康生活方式进行干预，再适时地进行结肠镜筛查，结直肠癌发病风险会下降61%（直肠乙状结肠癌下降71%，右半结肠癌下降51%），结直肠癌死亡风险会下降55%。健康的生活方式和适时的结肠镜检查被认为是目前预防结直肠癌最佳的搭挡和最好的两项预防措施。 预防结直肠癌要有良好的饮食习惯（1）少吃荤，少吃红肉和加工肉制 2015年世界卫生组织将培根、火腿、热狗、熏肉、腌制肉等加工肉归类对人类致癌物，每天25克加工肉（大约一片培根）结直肠癌风险增加20%；牛肉、羊肉、猪肉等红肉归类可能人类致癌物，每天摄入红肉50克以上结直癌风险增加19%。对结直肠肿瘤高风险人群，应尽可能少吃红肉和加工肉，推荐每日红肉

君不见肠浆之菌十院来— 虽然“烟花”呼啸，暴雨侵袭，但也挡不住大家学习以及学术交流的热情，这“烟雨”就当是今日会议的洗礼吧 关注小杨医生，您的每一次点赞、评论和转发都是对我最大的激励，一起带你分享更多关于菌群移植的精彩！

小张平素体质一般，因为工作性质需要经常加班，因此经常会出现感冒等症状。每次出现感冒他为了省事，就会去住处附近的小诊所挂些抗生素，这样反反复复也很多次使用抗生素治疗，突然有一天小张出现腹痛、腹泻，一天拉了10来次，都是水样便，还伴有发热，人立马就出现脱水症状，小张又去附近诊所挂些抗生素，可是还是不见好转，症状逐渐加重。小张被送到我院就诊，给予静脉输液等纠正了脱水等症状，可是不见好转，随机送入重症监护进一步加强生命支持、吸氧、液体复苏抗感染等治疗，经过5天的精心治疗后转危为安。随后我们通过菌群移植的治疗让小张的腹泻等症状逐步得到改善和治愈。 经过这次的诊治，主治医师根据小张的病史考虑小张可能是长期使用抗生素后出现了严重的抗生素相关性肠炎，这种抗生素相关性肠炎常常伴有腹痛、腹泻、发热等症状，处理不及时可能出现进一步脱水、休克，甚至危及生命。 一定数量的、能够对人体健康产生有益作用的活微生物被称为益生菌。肠道是人体最大的微生态环境，正常的肠道菌群包含的微生物的种类超过400种。我们常说的肠道益生菌包括双歧杆菌、乳酸菌等，肠道内的菌群对于消化吸收及人体免疫都具有非常重要的功能。健康人体肠道内的菌群一般都维持在一个相对平衡的状态，但是饮食和精神因素、药物因素及年龄因素等都会造成肠道内菌群的失调。其中，药物因素，比如大量服用广谱抗生素，确实可以在短时间内破坏肠道益生菌的平衡。 抗生素对肠道菌群而言，是一个巨大的干扰因素，能够永久清除一些肠道细菌并破坏健康的功能性肠道菌群，导致我们的肠道出现感染性和渗透性腹泻，这种腹泻往往是剧烈的，难以控制的腹泻，处理不当，很可能病情加重，危及到生命，因此大家一定要谨记，不能随意或者滥用抗生素，如因为疾病确实需要用，那需要在正规公立医院专科医生的指导下进行合理使用，这样才能让我们尽可能的避免因过度滥用抗生素而出现抗生素相关性肠炎，危害我们的肠道健康。 关注小杨医生，带你分享更多关于肠道健康和菌群移植的知识和故事。