李广欣医生的科普号

2017年，PD-1抑制剂Opdivo（O药）被批准用于原发性肝细胞癌的二线治疗，宣告了肝癌的免疫治疗时代正式开启。之后不久，另一个PD-1抑制剂Keytruda（K药）也被批准用于原发性肝细胞癌的治疗。 与常规的化疗或者靶向治疗药物相比，PD-1抑制剂在治疗肿瘤方面有哪些独特优势： 1、抗肿瘤机制不同。PD-1抑制剂与以往的抗肿瘤治疗药物不同，这类药物不是直接杀灭肿瘤细胞或者抑制肿瘤细胞的生长，而是改变我们身体内的免疫细胞与肿瘤细胞“和平共处”的关系，从而调动免疫细胞对肿瘤细胞展开攻击，进而控制肿瘤进展。 2、起效时间不同。PD-1抑制剂由于是调动免疫细胞来攻击肿瘤，所以起效需要一定的时间和过程，所以与化疗和靶向治疗相比，PD-1抑制剂起效时间相对较慢，一般在3个月左右（也有例外，如果PD-L1表达率极高，也会在短时间起效）。 3、如果起效，有效的持续时间会很长。化疗药物与靶向药物一个重要的缺陷就在于很容易出现耐药，而PD-1则不同，其一旦起效持续的时间会很长。 目前PD-1抑制剂治疗肝癌的临床数据如何？ 目前Opdivo（O药）和Keytruda（K药）有大样本的临床数据，O药在治疗晚期肝癌中，能够让肿瘤明显缩小的概率是19%，K药为17%；能够让肿瘤不再进展，保持稳定的概率，O药、K药都是64%。 国产PD-1与进口PD-1在治疗肝癌方面哪个好？ 近期，国内也已有两款PD-1抑制剂上市，分别是信达生物的信迪利单抗（达伯舒）和君实生物的特瑞普利单抗，这两个药物还没有批准肝癌适应征，但信迪利单抗信迪利单抗（达伯舒）已经公布了治疗肝癌的 I 期临床数据（小样本），该药能够使肿瘤明显缩小的概率是15.7%，从这项数据来看，信迪利单抗治疗肝癌的疗效并不差于O药和K药。目前该药治疗肝癌的大样本临床数据正在积累中。相信在不久的将来，我们可以得到更加丰富的国产PD-1治疗肝癌的临床数据。

今天，我为大家介绍一例我们治疗团队应用免疫联合放疗、靶向药物的方法成功治疗的晚期肝癌患者。这是一位71岁的老年男性，3年多前在体检的过程中，老人发现自己的肝脏上长了一个超过了10公分的肿块。根据他具有的肝炎病史、甲胎蛋白的指标以及肝脏肿瘤的影像学特点，老人被诊断为局部晚期的原发性肝癌。按照原发性肝癌的治疗指南，当地医生选择了介入的方法，控制肿瘤的进展。这是一种通过往供应肿瘤血管中打化疗药物并且阻断肿瘤供血动脉的手段控制肿瘤的方法，在肝癌治疗中占有重要的地位。第一次介入治疗结束后，老人虽然经历了持续高热、肝区疼痛带给他的巨大痛苦，但是痛苦没有白挨，他的肿瘤指标（甲胎蛋白）明显下降，肝脏影像也显示部分肿瘤失去了活性。抗击肿瘤的“首战告捷”极大地增加了老人的信心，于是，在他身体从第一次介入治疗中恢复过来以后，老人立刻接受了第二次介入治疗以便进一步控制肿瘤，巩固已有的胜利成果。可是，让他始料未及的事情就此一个接着一个地发生了。第二次介入治疗结束后，老人的甲胎蛋白开始不降反升，CT影像也显示肿瘤内部出现了新生的血管。为了应对这些新生的肿瘤血管，老人不得不接受第三次介入治疗。胃痛、呕吐、高热……一个个副作用如约而至，而这些严重的副作用使他虚弱到了极点。治疗结果依旧无法令人满意，肿瘤标志物还在升高，肝脏肿块越来越大……由于老人家已经无法耐受进一步的介入治疗，所以当地医生为他选择了另一种治疗方法——索拉非尼，作为控制肿瘤的“武器”。这个索拉非尼是一种靶向治疗药物，用在肝癌治疗领域已有10年之久，在当时，是唯一批准用在肝癌治疗领域的靶向药。但是，这个药物治疗肝癌的有效率并不是很高，尤其是对于东亚的肝癌人群，有效率更低。可见，当地医生选择这个药物来治疗老人的疾病，已经是抱着“试试看”态度的无奈之举。几个月过去了，老人虽然出现了严重的皮肤反应（有一种观点认为皮肤反应重的患者，索拉非尼的有效率相对较高），但是疾病仍然没有得到有效控制，奇迹并没有出现，因为，老人的纵隔淋巴结也出现了转移。索拉非尼也无效，下一步该怎么办？这就是我们接手老人时，所面临的问题和困境。此时已经是2016年，免疫治疗的“旋风”早已席卷整个肿瘤治疗界，但是，免疫治疗药物PD-1抑制剂治疗肝癌的临床数据在当时并没有公布。为了挽救老人的生命，在与老人和家属进行充分沟通并征得他们同意后，我们最终选择了这个药物。同时，按照我们之前的治疗经验，在使用PD-1抑制剂的同时，我们加用了乐伐替尼和来那度胺作为辅助。乐伐替尼，一个新型的肝癌靶向药物，同索拉非尼一样，可以阻断肿瘤生长和肿瘤血管形成过程中的多个靶点，但是比索拉非尼阻断的靶点还要多。在当时公布的前期临床结果中，这个药物已经体现出治疗肝癌的独特优势。而来那度胺是一种免疫调节剂，与靶向药物联合使用，在临床中往往可以起到“1+1＞2”的效果。经过医疗团队、患者以及家属的共同努力，终于等来了好消息，在老人使用了2次PD-1抑制剂后，他的甲胎蛋白从之前的4000多降到了100多，肿瘤终于有所控制，这让我们兴奋不已。就这样，老人持续进行这种联合治疗，期间老人去了美国，治疗方案依旧。然而，肿瘤的治疗注定不会“一帆风顺”，永远都是“一波三折”。在老人接受联合治疗大约半年以后，肿瘤标志物再次出现了升高的趋势，从100多长到了300多，经过详细的检查，老人胸腔个别的转移病灶增大了，而且有压迫支气管的风险，于是美国放疗医生对这个病灶进行了放射治疗。治疗效果出奇地好，不仅放射治疗的病灶得到了控制，没有接受放射治疗的其他转移病灶也在放疗的一段时间之后缩小甚至消失。目前，老人仍在继续使用免疫治疗药物和靶向药物，疾病没有再次出现进展。通过这个治疗成功的病例，我想从三个方面进行阐述：1、在有免疫治疗保驾护航的情况下，靶向治疗耐药的问题可以得到很大程度的弥补。在肝癌治疗中，靶向治疗是重要的一种治疗方法，但是在临床工作中我们发现，大部分情况下，肝癌患者即使在使用靶向药物有效的情况下，也有很大的比例在使用6个月左右后，肿瘤出现进展。这种情况我们称为靶向药物的耐药。按照我们已有的经验，即使肝脏肿瘤出现进展，也不要轻易停止使用靶向药物，因为一旦停用靶向药，肿瘤的进展速度往往会加快。此时，最好的解决方法是在继续使用靶向药物的基础上，加用其他治疗方法，而其中免疫治疗（主要为PD-1抑制剂）是最主要的一种选择。当然，我们也可以在使用靶向药物之初，就加用PD-1抑制剂，至于这两种方案哪种方法更优，目前还没有随机对照研究进行验证，因此没有明确的结论，但抗癌医生更倾向于选择后者。2、放射治疗可以成为免疫治疗的“增敏剂”，提高免疫治疗的疗效。在上期文章中，抗癌医生已经就这一问题进行过阐述，概况来讲就是，放疗可以通过增加恶性肿瘤的“免疫原性”使对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”变为对免疫治疗敏感的“热肿瘤”，从而促进免疫细胞在肿瘤组织中的浸润，提高免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力，进而增加免疫治疗的疗效。这也解释了为什么在一部分肿瘤组织接受射线照射（即放疗）后，没有受到射线照射的肿瘤病灶也会缩小甚至消失的原因。3、在部分肝癌患者治疗中，免疫治疗已成为最主要的治疗方法，而靶向治疗和放射治疗成为免疫治疗的重要辅助治疗手段。可以说，随着免疫治疗的兴起，以免疫治疗为核心的恶性肿瘤综合治疗已成为未来肿瘤治疗的一个重要模式。在这一治疗模式中，免疫治疗通过改变自身免疫细胞与肿瘤细胞的固有联系，使免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞，从而成为治疗肿瘤的“主力军”；放射治疗、靶向治疗通过改变肿瘤细胞的免疫原性、减少肿瘤血管的生成，抑制肿瘤的增殖、迁移能力等途径，在限制肿瘤生长的同时，协助提高免疫治疗的抗肿瘤效能，使其最大限度地调动自身免疫系统对肿瘤进行攻击，从而在抗击肿瘤的战斗中起到“协同”的作用。随着PD-1抑制剂被批准用于肝细胞癌的治疗，肝癌的免疫治疗时代已经开启，在这个时代里，单纯的免疫治疗仍然只能使一部分肝癌患者从中收益，而在加入靶向治疗、放射治疗（甚至其他局部治疗手段）后，免疫治疗的有效率必将进一步提高，而更多的肝癌患者将从以免疫治疗为核心的综合治疗模式中获得长期的生存。

一项“放射治疗联合PD-1抑制剂信迪利单抗治疗肝细胞癌伴门静脉主干癌栓的I期临床研究”目前正在北京清华长庚医院放疗科开展，并已获得北京清华长庚医院伦理委员会的批准。计划招募受试者约20例。主要入组条件:1.年龄≥18岁且≤75岁2.局部晚期肝细胞肝癌，经组织学/细胞学确诊符合肝细胞肝癌的临床诊断标准。3.影像学检查（增强CT或增强MRI）有明确的门静脉主干癌栓。4.患者肝脏病灶及门静脉癌栓病灶可行放疗。5.有良好的骨髓功能、肝功能和肾功能。符合入组条件的受试者将接受放射治疗和研究药物信迪利单抗的联合治疗。患者不需要对研究药物信迪利单抗及增加的检查支付费用，但需要支付那些属于常规医疗的检查和治疗费用。信迪利单抗是是信达生物制药（苏州）有限公司自主研发的重组全人源抗PD-1单克隆抗体注射液，可与T细胞上PD-1受体结合，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。如果您或您的朋友有意参加，或想了解更多信息，请与以下医生联系。主要研究者:黎功主任门诊时间：每周一、三上午研究医生：李广欣医生门诊时间：每周二、四、五上午科室地址：北京市昌平区立汤路168号门诊楼地下一层放疗科

一、为什么有些肿瘤对于免疫治疗“不敏感”？免疫治疗药物的抗癌本质是通过阻断免疫细胞（主要是CD8+的T淋巴细胞）与肿瘤细胞的固有联系，使淋巴细胞可以顺利识别肿瘤细胞，并对其进行有效杀灭，从而达到控制肿瘤进展的目的。但是，在一些基础研究中，人们发现，并不是所有的肿瘤组织中都有淋巴细胞的富集。于是，人们根据肿瘤组织中淋巴细胞的富集与否，将肿瘤分为了“热肿瘤”和“冷肿瘤”两大类。其中，“热肿瘤”指的是在肿瘤组织中有大量淋巴细胞存在，这类肿瘤对免疫治疗是十分敏感的，肿瘤患者很容易从免疫治疗中获益。而另一类“冷肿瘤”则正好相反，在这类肿瘤组织中，几乎看不到淋巴细胞的浸润，换句话说，就是淋巴细胞根本没有找到肿瘤细胞，所以，即使使用了免疫治疗药物，也很难有显著疗效。这就是为什么免疫治疗仅对一部分肿瘤患者有效的原因之一。由此可见，如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，是免疫治疗领域的一个关键性问题。为了给免疫治疗找一个好的帮手，肿瘤治疗学者开始了探索，他们发现在一些临床病例中，放疗可以使一部分对免疫治疗无效的肿瘤起效，于是，放射治疗便引起了大家的关注。二、经过放射线照射的肿瘤组织，会发生哪些变化？通过一些动物实验，科学家们发现，当肿瘤组织受到一定剂量放射线辐射后（相当于接受了放疗），肿瘤组织中的T淋巴细胞的数目增多了，这说明放疗可以诱导肿瘤特异性T淋巴细胞向肿瘤组织浸润。为什么会这样呢？通过进一步研究，科学家们找到了答案。原来，在肿瘤组织中，不仅分布着肿瘤细胞，还会有众多其他的细胞存在，比如能够识别肿瘤抗原的DC细胞（有关DC细胞的介绍，可参照之前免疫治疗抗肿瘤机制的文章）、促进肿瘤血管形成的内皮细胞等等。这种被称为DC细胞的免疫细胞，可以感知到肿瘤细胞崩解后释放出的DNA片段，通过自分泌的方式，产生一种叫做干扰素-β的物质，而这种物质正是引导T淋巴细胞向肿瘤组织汇聚的“引导员”。而肿瘤组织受到放射线照射后，DC细胞产生的干扰素-β会大大增加，这样就会极大地促进T淋巴细胞向肿瘤组织的聚集。不仅如此，辐射还可以促进肿瘤组织中免疫原性细胞的死亡，增加肿瘤内的氧气含量，提高肿瘤组织的PH值，促进肿瘤细胞外基质的重塑，同时诱导肿瘤脉管系统的变化，为免疫效应细胞（主要是T淋巴细胞）向肿瘤组织的募集提供便利条件。所以说，辐射通过对肿瘤微环境的影响，共同增强了肿瘤的免疫原性，使得肿瘤组织由“冷肿瘤”状态转化为“热肿瘤”状态，从而改善了肿瘤组织对免疫治疗的反应。通过基础性研究，人们已经基本了解了放射线可以改变肿瘤组织免疫状态的机制和原理，那么，目前放疗联合免疫治疗有没有在临床得到广泛应用呢？三、放疗联合免疫治疗目前研究到了什么程度？可以说，目前放疗联合免疫治疗恶性肿瘤仍处于研究的初级阶段，虽然有一些个案报道，但还没有形成成熟的治疗模式。尽管如此，肿瘤治疗专家已经认识到了这种联合治疗模式的广阔前景，并已经开始进行系统的研究。目前，在世界范围，总共有25项临床试验正在评估放疗与CTLA-4抑制剂的最佳结合方式，20项临床实验正在评估放疗与PD-1/PD-L1的联合。通过这些临床试验，肿瘤界学者希望解决以下几个问题：首先，在与免疫治疗相结合的情况下，最佳的放疗剂量以及放疗模式是什么。常规情况下，放疗大多采取单次小剂量（通常为1.8Gy或2Gy）连续照射（连照5天，停2天，总疗程25到30次）的方法，只有总剂量积累到一定程度（通常要50Gy甚至60Gy以上），才可以把肿瘤控制住。但是在有免疫治疗的参与下，放疗的主要任务已经由“杀灭肿瘤”变为了“诱导免疫”，职能的转变使得原有的治疗方式也会随之变化，目前的经验认为，低剂量放疗，就可以达到增加肿瘤组织免疫原性的目的（即将肿瘤从对免疫治疗无效的状态转化为对免疫治疗有效的状态），但是最佳放疗剂量及照射模式，仍有待进一步探索。其次，放疗与免疫治疗的时间间隔多久较为合适。目前，随着免疫治疗在癌症治疗领域的地位日益突出，临床中会经常遇到这样的问题，那些对免疫治疗反应不佳的患者，在什么时间加入放射治疗，这个问题目前并没有确切的答案。相信随着临床经验的不断积累以及临床试验结果的陆续公布，放疗与免疫治疗的治疗方案会不断优化。第三，放射治疗部位该如何选择。在免疫治疗尚未兴起的时代，放疗作为肿瘤治疗的三大常规治疗手段之一，往往需要尽可能地将明确有肿瘤的部位进行全面覆盖，在一些情况下，对于一些无法确定有没有肿瘤细胞存在的区域也要进行“预防性照射”，这就导致接受放疗的患者，由于接受放疗的区域较大，有时需要承受较为严重的副作用。但是，在有免疫治疗的参与配合下，放疗区域可以不用大而全，仅需要对部分肿瘤区域进行小剂量照射即可，这样就大大降低了放疗带来的副作用。同时，由于在免疫治疗中起决定性作用的T淋巴细胞是在淋巴结生成的，因此，目前大家认为应尽量避免过多的淋巴结照射，这与以往的放疗理念也有所不同。综上所述，放疗作为局部治疗的手段，已成为免疫治疗的重要“助手”，随着人们对放疗辅助免疫治疗机制研究的不断深入，越来越多的肿瘤临床专家认识到了放疗对于免疫治疗的重大作用，放疗已不单单是一种局部治疗方法，它已成为全身治疗的一个组成部分。在免疫治疗时代，放疗与免疫治疗这对黄金搭档，将成为肿瘤治疗的重要模式，随着临床经验的不断积累，这种模式将不断优化，从而使越来越多的肿瘤患者从中获益。

一、我们身体的免疫系统是如何清除肿瘤细胞的？我们可以把我们身体免疫系统清除恶性肿瘤看作一场“国防军”与“侵略者”的战争。“侵略者”一旦入侵，这场战争就随之拉开帷幕。这个时候，肿瘤细胞在我们身体的某个器官开始快速分裂、生长，如同“侵略者”一样，不断侵蚀它周围的正常组织。于是，肿瘤周围的组织会释放出一些炎症因子，引导一种叫做树突状细胞（DC细胞）的免疫细胞聚集到肿瘤周围。这个过程就好比人民群众发现了入侵者，会向政府报告情况，于是指挥部会派出一部分“侦察兵”去侦察敌情，搜集情报。DC细胞，就扮演了“侦察兵”的角色。DC细胞到达肿瘤以后，会将肿瘤细胞释放的一种叫做“肿瘤抗原”的物质带回到淋巴结，这就如同侦察兵把“敌人”的外貌特征、火力配备等情报带回到军营，而这里所说的淋巴结，就是“军营”。DC细胞携带肿瘤抗原到达淋巴结以后，会把肿瘤相关信息传递给聚集在这里的幼稚T淋巴细胞，使幼稚T淋巴细胞分化成能够识别肿瘤细胞并对其进行攻击的成熟T淋巴细胞。这个过程，就如同“侦察兵”把敌人情况带回军营后，指挥部开始招兵买马，训练新兵，把新兵、“娃娃兵”训练成能征善战的“特种兵”，这批“特种兵”就是成熟的T淋巴细胞。“特种兵”成熟T淋巴细胞通过血液循环源源不断地到达肿瘤周围，根据之前掌握的“情报”，把肿瘤细胞一一识别，并对肿瘤细胞发动毁灭性攻击。“入侵者”被消灭，天下再次太平。二、肿瘤细胞如何逃避身体的免疫攻击？上面所说的免疫系统攻击肿瘤细胞的过程，是一种理想状态，我们称之为肿瘤的免疫循环。但是，我们所面对的敌人——恶性肿瘤，十分强大也异常狡猾。它们会采取各种各样的措施，逃脱免疫系统对它们的攻击，通过“免疫逃避”机制，达到在身体里“发展壮大”，并最终把整个身体完全摧毁的目的。就目前研究来看，肿瘤细胞通常会从以下几个环节入手，逃避免疫攻击。这些环节，就是免疫检查点（即肿瘤细胞逃避免疫攻击的关键点）。下面，我们看一下这些免疫检查点都有哪些：1、在“侦察兵”DC细胞侦察敌情的阶段，一部分肿瘤细胞可以释放一类物质，使DC细胞无法摄取肿瘤抗原或者使DC细胞失去功能。（即“侦察兵”被消灭）2、幸存的DC细胞在返回“军营”的阶段，肿瘤细胞会释放另一类物质，使得DC细胞无法回到淋巴结。（即侦察兵“迷路”了）3、那些找到大本营的DC细胞到达淋巴结后，无法把肿瘤信息传递给幼稚T淋巴细胞，使幼稚T淋巴细胞无法活化成为成熟T淋巴细胞。（“娃娃兵”无法训练成“特种兵”）4、即使幼稚T淋巴细胞被活化，T淋巴细胞也无法找到肿瘤细胞，从而使肿瘤细胞逍遥法外。（“特种兵”找不到敌人，无仗可打）通过以上几个环节，肿瘤细胞可以顺利逃脱免疫系统对自身的攻击，从而越聚越多，不断蚕食我们的身体……三、“免疫检查点抑制剂”是如何治疗恶性肿瘤的？“免疫检查点抑制剂”这类药物（跟我们传统中的药物还是有区别的），主要针对的就是肿瘤细胞逃避免疫攻击的几个关键环节，通过对这些环节的阻断，使得我们体内的免疫细胞可以大量地增殖活化，并且顺利准确地找到肿瘤细胞，对肿瘤细胞进行精确地“歼灭”。目前来看，“免疫检查点抑制剂”最常见的是两大类，一类叫做”CTLA-4”抑制剂，另一类就是大名鼎鼎的”PD-1/PD-L1”抑制剂。这些抑制剂，都是科学家们人工制造出来的蛋白质，这些蛋白质一经进入体内，就可以迅速地与存在于我们体内的另一些蛋白质（这些蛋白质有的存在在免疫细胞上，有的存在在肿瘤细胞上）相结合，从而使免疫细胞具有了杀灭肿瘤细胞或者识别肿瘤细胞的能力。先说说”CTLA-4”抑制剂。之前已经说过，在肿瘤的免疫逃避机制中，其中的一个环节是DC细胞在淋巴结中无法将肿瘤信息传递给幼稚T淋巴细胞，使得幼稚T淋巴细胞无法活化成为成熟T淋巴细胞阶段。这里面最主要的原因在于一种叫做CTLA-4的蛋白质的存在。这种蛋白质位于幼稚T淋巴细胞的表面，它一旦发挥功能，就阻碍了携带有肿瘤信息的DC细胞刺激幼稚T淋巴细胞的活化，换句话说，在蛋白质CTLA-4存在的条件下，我们身体里产生的能够杀伤肿瘤的“特种兵”的数量会大大下降，使我们没有足够的“兵力”应对肿瘤细胞的侵袭。而”CTLA-4”抑制剂一旦与CTLA-4相结合，幼稚的T淋巴细胞就会大量转化为可以杀灭肿瘤的成熟T淋巴细胞，于是，杀灭肿瘤细胞的“兵力”大大加强。接下来再谈谈”PD-1/PD-L1”抑制剂。这类抑制剂是目前来看治疗恶性肿瘤最具前景的免疫治疗药物，如果细分的话，可以分为”PD-1”抑制剂（即我们常说的”O”药、”K”药）和”PD-L1”抑制剂。它们虽然是两种药物，但是抗肿瘤的机制基本相同，因此我在这里放在一起进行介绍。肿瘤细胞逃避免疫攻击最为关键的一个环节，就是肿瘤细胞通过“化妆”，让活化的T淋巴细胞无法识别。就好比“敌人”藏身于茫茫人海中，以至于“特种兵”们找不到攻击的对象。这里面PD-1、PD-L1这两种蛋白质起到了关键性作用。PD-1和PD-L1分别位于活化的T淋巴细胞和肿瘤细胞表面，二者一旦结合，特种兵成熟T淋巴细胞就会把肿瘤细胞当成“朋友”来看待，而不对其进行攻击。”PD-1”抑制剂或”PD-L1”抑制剂进入身体以后，可以与PD-1或PD-L1相结合，这样就阻止了PD-1和PD-L1的结合，从而使肿瘤细胞现出了原形，无法逃脱“特种兵”的追杀。从以上的描述我们不难看出，“免疫检查点抑制剂”这类药物，与传统的抗肿瘤药物有着本质的不同，它们并不是以肿瘤细胞为目标直接对其进行杀伤，而是以调节我们自身的免疫功能为目的，通过改变免疫细胞与肿瘤细胞的固有联系，改变肿瘤细胞的微环境，激发出免疫细胞攻击肿瘤的巨大潜能，借助自身免疫细胞来杀灭肿瘤，从而达到治疗肿瘤的最终目标。这种免疫治疗方法，与传统治疗相比，由于不针对正常组织细胞进行杀伤，因此毒副作用有了大幅度的降低（主要副作用为免疫相关的副作用，抗癌医生将在以后的撰文中进行介绍），治疗肿瘤的疗效有了很大提升，成为了目前肿瘤治疗领域的一股不可或缺的新生力量。目前，医学专家们对“免疫检查点抑制剂”治疗各类恶性肿瘤的经验越来越丰富，更多的肿瘤病种纳入到了免疫治疗的范畴。同时，医学专家们还在不断探索其他肿瘤治疗方式与免疫治疗的联合应用模式，力争进一步提高恶性肿瘤的治疗疗效。自从人类发明了“免疫检查点抑制剂”，恶性肿瘤的治疗已经走在了正确的道路上，相信今后会有越来越多的恶性肿瘤患者从免疫治疗中获益，这种免疫治疗方法，会挽救更多患者的生命。

在2017年9月23日，发生了一个肝癌治疗史上具有里程碑意义的事件，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Nivolumab用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者，标志着肝癌的免疫治疗时代正式来临。一、目前的免疫治疗药物（PD-1抑制剂）是如何治疗肿瘤的？肿瘤患者身体内的很多肿瘤细胞，有一种强大的本领，它们可以通过“化妆”，藏身于众多人体正常细胞之间，使得我们体内具有攻击肿瘤细胞能力的免疫细胞找不到攻击的对象，从而导致肿瘤细胞在体内不断地增殖，最终生根发芽，开花结果。这个过程是肿瘤细胞实现“免疫逃避”的重要环节。而PD-1抑制剂具有一种神奇的本领，它一旦进入身体，就会阻断肿瘤细胞免疫逃避的这个环节，破环掉肿瘤细胞为自己设置的“伪装”，使得免疫细胞准确地找到肿瘤细胞，并对其实施致命性打击。可以说PD-1抑制剂这类药物并不是直接攻击肿瘤细胞，而是通过改变免疫细胞与肿瘤细胞之间的一种“和平共处”的固有联系，调动我们自身的“潜能”来消灭肿瘤。二、与其他部位的肿瘤相比，肝癌有无特殊之处？肝癌具有独特性，主要表现在两个方面：1、肝癌细胞所在的肝脏属于“免疫特惠器官”。正常情况下，如果我们身体的某个部位出现了异物，免疫细胞会及时发现，并且到达这个部位，对这些异物（比如癌变的细胞、入侵的微生物等等）进行清除，力争使身体恢复到正常状态。肝脏则不然，出于肝脏自身功能的需要，免疫系统对肝脏中出现的异物反应不是很敏感。这就导致肝内一旦出现了肿瘤细胞，很容易逃脱全身免疫系统对它的攻击，从而产生“免疫逃避”。2、肝癌是具有“免疫原性的肿瘤”。这个“免疫原性”是什么意思？从肝癌的发生发展的角度来看，肝癌细胞的产生，通常是由于肝脏细胞感染了病毒或者产生了炎症，经过慢慢变化而导致的。感染本身就可以作为“异物”吸引免疫细胞的聚集。所以，一旦被免疫系统所识别，肝癌细胞就会更容易受到免疫细胞的攻击。有研究表明，每1000名原发性肝细胞癌患者中，就会有4名患者在不进行任何抗肿瘤治疗的情况下，肿瘤自身发生退缩。同时，肝脏肿瘤组织中，本身还会存在一些免疫相关的细胞，比如：NK细胞、T细胞、DC细胞、巨噬细胞等，这些细胞会在免疫系统识别肿瘤细胞后，发挥各自的作用攻击肿瘤细胞。不仅如此，肝癌细胞还可以产生多种蛋白质（如AFP、GPC3、NY-ES0-1、MAGE-A等），而免疫细胞可以通过识别这些蛋白，来进一步发现肿瘤细胞的存在。以上这些，统统叫做“免疫原性”。可以说肝癌细胞生长在了一个不易被免疫系统识别攻击的环境，而肝癌细胞本身又有许多容易被免疫系统攻击的特点。如何激活免疫系统对肝癌细胞的识别，在肝癌的免疫治疗中，显得尤为重要。三、PD-1抑制剂治疗肝癌的效果如何？以Nivolumab（O药）为例，从已经公布的研究数据来看，有大约2/3的肝癌患者在使用这个药物后，疾病出现停滞；约有1/5的患者，肝脏肿瘤出现了缩小；更有个别患者，肿瘤达到了完全消失，而且长期不再复发。此外，研究还表明，不论肝癌患者是否感染过乙肝或者丙肝病毒，也不论肝癌患者之前有没有接受过其他药物治疗，使用Nivolumab的效果均十分相似。五、使用PD-1抑制剂之前，是否需要检测某些指标来预测治疗效果？当前，这方面的研究是肿瘤领域的研究热点。但是，还没有一个明确的结论。从当前的研究现状来看，如果肝癌组织中PD-1的表达≥1%，肿瘤缩小的概率略高于PD-1表达＜1%的患者（26% VS 19%）。此外，借鉴其他部位肿瘤的经验，如果肿瘤突变负荷较高（TMB-H），则很有可能从这类药物中获益。因此，以现有的认知水平，可以通过检测穿刺或手术标本中PD-L1的表达以及TMB的情况，间接预测治疗效果。六、使用PD-1抑制剂治疗肝癌有哪些副作用？从已有的临床经验来看，PD-1抑制剂治疗肝癌还是比较安全的，严重的副作用发生概率很低（不足10%）。其中，比较常见的副作用包括：皮疹、皮肤瘙痒、腹泻、食欲下降、疲劳乏力、体重降低、恶心、口干等，此外还有甲状腺功能、肾上腺功能的异常，心肌细胞受损等。化验检查中，可以观察到部分患者出现转氨酶的升高、脂肪酶的升高、淀粉酶的升高，此外还包括贫血、白蛋白减少以及低钠血症，个别患者还会出现甲状腺功能的异常（甲亢或者甲减）。在我们之前治疗的患者中，曾出现过个别病人用药后严重腹泻的情况，而严重的腹泻，在极端的情况下，可以危及生命。如果肺部曾做过放疗，那么使用PD-1要格外慎重，因为容易出现免疫性肺炎。另外，我们遇到过一例免疫治疗有效，而最终出现免疫性心肌炎的患者，所以使用过程中，一定要注意对患者的监测。七、有没有方法避免副作用的发生？很遗憾，目前还没有办法预防使用PD-1抑制剂后副作用的发生。不过我们临床发现，那些使用PD-1后效果很好的患者，更容易出现免疫相关副作用。肝癌治疗，已经进入了免疫治疗的新时代。目前，靶向治疗与免疫治疗的结合，放疗等局部治疗与免疫治疗的结合，已经逐渐在临床开展，有理由相信，以免疫治疗为核心的肝癌综合治疗模式，必将给更多的肝癌患者带来福音，肝癌治疗的明天会更加美好。

一、什么是放射治疗？ 放射治疗是一类独特的临床治疗疾病的手段，与化疗通过各类化疗药物治疗恶性肿瘤不同，放疗是利用一种或多种射线对恶性肿瘤进行治疗，这些射线包括了高能X线、电子线、γ-射线等等，放疗科医生利用这些“武器”，对各个部位的肿瘤进行精确的治疗，做到“指哪打哪”。 二、放疗在恶性肿瘤治疗中处于何种地位？ 有统计表明，在整个恶性肿瘤的治疗中，外科手术可以治愈22%的恶性肿瘤，放疗则可以治愈18%的恶性肿瘤，有60～70%的恶性肿瘤患者在整个治疗过程中，需要接受放射治疗。由此可见，在综合治疗、个体化治疗以及精准治疗理念逐渐深入人心的时代，放射治疗早已成为恶性肿瘤治疗中不可或缺的一种重要治疗方法。三、放射治疗有哪些特点？放射治疗的特点，主要包括以下几项：1、放疗是恶性肿瘤重要的局部治疗手段。2、放疗既可以单独治疗肿瘤，也可以弥补手术的不足。3、放疗需要借助大型医疗设备以及多类不同专业人员的共同参与。4、放射治疗属于无创治疗手段。四、肝癌放疗经历了怎样的发展历程？很多肝癌患者在就诊时，大多数医生会推荐手术、肝移植、介入、射频、靶向治疗等方法，但是很少有人推荐放疗作为治疗选择，这是为什么呢？这完全是由于一些“历史原因”造成的。在二三十年前，放射治疗设备还很落后，在用放疗手段治疗肝癌的实践过程中，放射线虽然可以造成对肝脏肿瘤的杀伤，但是正常的肝脏也受到很大程度的损害，这就造成了一个结果——肝脏肿瘤控制住了，但是肝脏却被照坏了。这就好比我们与敌人作战，赢得了战役，却输掉了战争。所以，长期以来大家的印象是：放疗不适合治疗肝脏肿瘤。但是，随着放疗技术的进步和放疗设备的更新，当前的放射治疗可以做到对肿瘤进行高剂量照射的同时，肿瘤周围的正常组织得到充分的保护，突破了这个技术“瓶颈”，使得放疗治疗肝癌成为了可能，并逐渐成为肝癌治疗的一种重要手段。可以说，肝癌放疗经历了由尝试到否定，再到被人们重新认识并广泛应用的过程。五、放射治疗可以用于哪些肝癌患者的治疗？1、对于早期肝癌而言，如果患者因为身体的原因无法耐受手术或者患者本人拒绝“开刀”治疗，一种被称作“立体定向放射治疗”的技术，可以应用于这类患者，其疗效与手术治疗相近。2、对于有肝移植适应证，同时正在等待肝源的这部分人群，在等待肝源的时间里，为了防止肿瘤出现转移，可以采用放疗的方法控制肝脏肿瘤的进展，为肝脏移植赢得时间。我们成为“桥梁治疗”。3、对于有门静脉癌栓或者下腔静脉癌栓的患者，放疗可以使门静脉或者下腔静脉癌栓缩小甚至消失，从而降低门静脉压力，不仅控制肿瘤的进展，还降低了由于门脉压力过高造成的消化道出血和腹水产生的风险。其中，门静脉主干癌栓，放疗是首选。4、对于肝脏肿块较大（大于5cm）或者数目较多（超过3个）的患者，在评估患者耐受性的基础上，放疗通常与介入、消融相配合，发挥各自的治疗优势，提高肿瘤的局部控制率。5、近些年，有一些基础性研究发现，放射治疗可以增加肿瘤的“免疫原性”，从而提高免疫治疗的疗效。因此，肝癌放疗联合免疫治疗，很有可能成为今后肝癌治疗的重要方法。6、对于有腹膜后淋巴结转移或者骨转移的肝癌患者，放疗可以充分缓解转移病灶带给患者的疼痛不适，从而大幅度提高晚期肝癌患者的生活质量。六、肝癌放疗副作用大吗？会不会把肝脏“照坏”？放射治疗的副作用仅为化疗副作用的1/3左右。由于肝脏周围是胃、肠等器官，因此接受肝脏肿物放疗的患者，有一部分会出现恶心、厌食、胃部不适、腹泻、肝功能异常、白细胞降低等情况，但总体而言，出现概率并不是很高，通过一些药物的对症处理，可以得到很好的缓解。随着放疗设备的不断优化、放疗技术的不断完善，可以做到高剂量射线集中在肝脏肿瘤之上，而正常肝脏组织仅受到极低剂量的照射，因此，不用担心肝脏“会被照坏”。当然，如果肝脏肿瘤非常大，剩余的正常肝体积已经很小，那就非常考验放疗团队的治疗“技巧”了。七、接受放疗的肝癌患者，应该注意哪些问题？ 首先，接受治疗的患者要保持心态上的放松，避免过于紧张，由于放疗历时天数较多，因此要格外注意休息，保证充足睡眠，预防感冒的发生，同时饮食应以清淡、软食为主，按照放疗医生的要求，定期检查自己的血常规和肝功能。放射治疗结束后，也应在一段时间内，持续对血象和肝功进行动态监测，如有异常，及时就诊，进行相应的药物对症处理。