王文斌医生的科普号

回顾现有循证医学证据，曲妥珠联合帕妥珠双靶方案已经贯穿早期新辅助、辅助治疗和晚期解救治疗；帕妥珠单抗进入中国后，HER2阳性乳腺癌靶向治疗格局将发生新的变化，临床医生的实践策略将进行新的调整。在以下采访中，国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授将为我们治疗策略的更新优化分享其研究和实践中积累的真知灼见。 徐兵河教授访谈 《肿瘤瞭望》：随着帕妥珠单抗在中国上市，APHINITY研究所采取的辅助治疗方案也将惠及中国HER2阳性早期乳腺癌患者，您认为这将对这类患者的个体化治疗带来哪些变化？ 徐兵河教授：帕妥珠单抗上市以后，的确是改变了HER2阳性乳腺癌患者的临床实践。在过去，晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗是曲妥珠单抗，二线治疗是T-DM1，三线治疗是一些小分子酪氨酸激酶抑制剂。后来帕妥珠单抗上市之后，我们看到帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的疗效要优于单独使用曲妥珠单抗，所以曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合治疗又成为晚期一线治疗的标准，二线治疗依然是T-DM1，小分子酪氨酸激酶抑制剂还是三线治疗。所以，目前国外对于既往接受过曲妥珠单抗治疗1年以上的HER2阳性乳腺癌患者，一旦发生复发转移的一线治疗是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合紫衫类化疗的方案。 在早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗中，1年曲妥珠单抗仍是标准的辅助治疗方案，延长曲妥珠单抗的治疗时间，并不能够进一步的提高疗效，还可能会增加一些心脏的安全性事件。而缩短曲妥珠单抗的治疗时间，会使其疗效受到一定的影响。虽然今年的ASCO会议上公布的Persephone研究结果中6个月方案非劣效于1年方案，但是很多专家还是对这个研究的结果存有质疑，比如这个研究非劣效界值的宽泛性。短疗程方案也许适用于少部分肿瘤分期非常早或者无法耐受靶向治疗毒副作用的患者，而目前这部分患者我们仍未明确地筛选出来，所以1年曲妥珠单抗仍应是早期患者辅助治疗的标准方案。 自从APHINITY研究结果出来以后，我们可以看到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效要优于单用曲妥珠单抗，特别是对激素受体阴性、淋巴结阳性的病人效果更好。今年SABCS会议上，Dr. Winer也提到在美国的临床实践中，如果是淋巴结阳性的病人，或者是激素受体阴性的病人，应该常规的给予双靶向治疗。所以，我认为至少是对一些高复发风险的病人，应该考虑给予术后双靶向治疗。术后双靶辅助治疗的适应症在中国获得批准，这也给中国病人带来了除曲妥珠单抗单靶治疗以外，联合使用帕妥珠单抗的新选择。在新辅助治疗中，我们知道“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗”的疗效优于“曲妥珠单抗+化疗”，pCR率可明显提高，甚至可以提高一倍。从术前应用到术后应用再到晚期应用，都可以看到双靶比单靶疗效更好。所以，在有条件的情况下，早期或晚期的HER2阳性乳腺癌患者选择双靶治疗都可以增加生存获益。 《肿瘤瞭望》：您认为应该如何更好地制定个体化的晚期HER2阳性乳腺癌的一线靶向治疗方案？ 徐兵河教授：对于个体化的HER2阳性晚期乳腺癌的一线靶向治疗方案，如果病人在之前的术后辅助治疗没有使用过曲妥珠单抗，一线靶向治疗方案可以是曲妥珠单抗，也可以是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗；如果病人在之前的术后辅助治疗使用过曲妥珠单抗，但停药时间超过1年，一线靶向治疗方案还可以是曲妥珠单抗或者双靶联合紫杉类的治疗；如果病人用过曲妥珠单抗很快就出现复发转移了，比如停靶向药治疗半年内就出现复发转移，这种情况下患者对曲妥珠单抗可能是耐药的，所以不建议再联合帕妥珠单抗，而可以考虑用T-DM1或小分子酪氨酸激酶抑制剂。虽然T-DM1在中国还没有上市，但我相信T-DM1不久也会进入中国，因为在中国T-DM1的注册临床试验正在进行，批准上市后也会用于这类病人的治疗。 《肿瘤瞭望》：对于临床很多既往接受过曲妥珠单抗治疗后进展的晚期HER2阳性乳腺癌患者，您认为哪些患者可以考虑在二线及以后选择加入帕妥珠单抗强化治疗？此时双靶向治疗的化疗联合方案该如何考虑？未来还有哪些靶向治疗联合方案值得进一步研究？ 徐兵河教授：如果曲妥珠单抗治疗后很短时间内就出现复发转移了，就不太主张曲妥珠单抗与帕妥珠单抗再继续联合使用，但对于停药时间大于1年出现复发转移的患者，我们还是可以继续使用曲妥珠单抗或者曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，这一点在我们先前开展的LUX-Breast 1临床试验中也得到了证实。这是一项国际多中心的临床试验，研究结果已经发表在Lancet Oncology上。该研究比较了HER2阳性乳腺癌患者在辅助或一线曲妥珠单抗治疗进展后“阿法替尼+长春瑞滨”与“曲妥珠单抗+长春瑞滨”的效果。我们当时期望的是换药方案的效果会更好一些，但实际上最后的结果是继续使用曲妥珠单抗组的效果更好一些，所以我们认为这部分人群还是对曲妥珠单抗敏感的。对于这部分停用曲妥珠单抗大于1年的敏感人群，可以继续单用曲妥珠单抗治疗；不考虑经济因素的情况下，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的效果当然会更好一些，可以使患者PFS从12个月延长到18个月。 关于在后线治疗中能不能用帕妥珠单抗，这个问题是大家非常关心的，目前的很多临床研究都是将帕妥珠单抗作为一线治疗，谈到其后线有没有治疗机会，我们知道后续治疗帕妥珠单抗单独使用的效果是比较差的，而必须和曲妥珠单抗联合使用。所以这个问题还是要取决于我们对患者抗HER2治疗敏感性的评估，即患者之前有没有使用过曲妥珠单抗及使用后停药的时间。如果患者既往停用曲妥珠单抗时间很长，不是因为疾病进展停药，而是因为经济因素或个人意愿而停药，那么在后线治疗中曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗也是可以使用的。但患者如果在使用曲妥珠单抗的过程中马上就进展了，而且间隔时间又短，这时在后线治疗中加入帕妥珠单抗可能就不是特别合适。 关于帕妥珠单抗能不能用于晚期患者维持治疗，目前还没有这方面的研究和实践经验，所以后线的治疗还需要进一步探索。我们可以看到帕妥珠单抗应用于后线治疗的研究并不多，一方面是由于目前有很多新靶向药物用于晚期后线治疗。这些药物都是从后线做起，然后后线证实有效的药物往往都会往前推。另一方面，帕妥珠单抗也是一步步由后线往前推的，目前已经推到一线，推到术后辅助治疗，推到新辅助治疗了，所以再去探索其在后线治疗的应用价值也就比较少了。关于到后线有没有使用帕妥珠单抗的机会，要根据病人的具体情况而定。

乳腺癌是困扰全球女性的恶性肿瘤之首，手术是乳腺癌的重要治疗方法之一。然而手术一方面让肿瘤远离我们，另一方面也带来了不少新的困扰，包括活动受限、上肢水肿、心理压力、手术区域的美观等等，严重影响了生活质量。如何解决手术给患者带来的新问题？ 一、肩关节活动障碍 对于大部分乳腺癌手术后的患者而言，第一个困扰就是手术侧甚至是双侧的肩关节制动。一般而言，术后一周以内由于包扎等原因肩关节几乎不能活动；两三个月后手术伤口才会完全愈合。如果没有及时的功能锻炼可能影响肩关节以后的正常活动。 根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017年版)》建议，乳腺癌术后的功能锻炼对于恢复肩关节功能和预防及减轻水肿至关重要，但必须严格遵守循序渐进的顺序，不可随意提前，以免影响伤口的愈合[1]。一般应在1~2个月内使患侧肩关节功能达到术前或对侧同样的状态[2]。 具体方法 ① 术后1~2天，练习握拳、伸指、活动腕关节； ② 术后3~4天，活动前臂； ③ 术后5~7天，患侧的手摸对侧肩、同侧耳； ④ 术后8~10天，练习肩关节抬高、伸直； ⑤ 术后10天后，进行梳头、爬墙等活动，逐步增加强度，可适当器械锻炼。 二、上肢淋巴水肿 上肢淋巴水肿是乳腺癌手术腋窝淋巴结清扫和腋窝部位放疗后的常见并发症，发生几率和严重程度首先与治疗有关，手术范围大，清扫淋巴结多，术中损伤大，结合放疗等都会加重水肿。其次是与个体因素有关，高龄和肥胖的乳腺癌患者术后淋巴水肿发生率高。上肢淋巴水肿可发生于手术后的任何时间，需要时刻警惕。 淋巴水肿的预防或减轻水肿的办法 ① 预防感染；手臂区域避免外伤，沐浴时避免擦、搓、划，洗涤戴 宽松手套，避免长时间接触有刺激性的洗涤液；避免蚊虫叮咬；衣 着、佩戴首饰或手表时一定要宽松。 ② 避免高温环境：避免烫伤；患侧手臂不要热敷，沐浴时水温不要 过高；避免强光照射和高温环境。 ③ 避免负重：避免提、拉、推过重的物品；避免从事重体力劳动或 较剧烈的体育活动。 ④ 尽快恢复手臂功能，不要忽视轻微的手指、手背、上肢的肿胀； 乘坐飞机或长途旅行时戴弹力袖套；在医生指导下进行适当的体育锻 炼，避免过度疲劳。 淋巴水肿的自我判定方法：首先要记录好手术前两侧手臂的差别，如 果术前差别很小，那么术后患侧上肢周径比对侧上肢周径长小于3cm 为轻度水肿，3~5 cm为中度水肿，大于5 cm为重度水肿。轻度的淋 巴水肿通过休息大多可自行缓解，中重度持续不缓解的水肿需要 及 时就诊。如果术前双侧差别很大，就以术前患侧的为基准，这时的评 估相对复杂，需要医生帮助把握。 三、饮食营养 首先是保证蔬菜和水果的摄入。美国癌症学会主要推荐的是富含水果、蔬菜、粗粮和豆制品的饮食。目前国内外研究一致认为，蔬菜和粗粮摄入量高，乳腺癌的总体死亡率可有效降低。 不推荐随意添加膳食补充剂（如多种维生素）。需要禁忌蜂胶、蜂王浆、胎盘及其制品和未知成分的保健品。 四、运动及生活方式 每个人都应选择一项适合自己并能终生坚持的有氧运动。推荐进行有规律的锻炼，每周至少150分钟的中等强度锻炼，1周2次的力量训练。运动包括快走、骑车、游泳、打太极拳以及广场舞等。或可根据自身情况进行慢跑、上楼梯、打球、登山等运动。运动强调量力而行，尤其对老年人而言，同时进行增强柔韧性和平衡性的练习，如压腿及单脚站立，防止意外摔倒的发生。 养成良好的运动习惯，不仅可以避免乳腺癌的发生，还可以降低心血管疾病、中风、高血压、糖尿病、骨质疏松症、肥胖症、结肠癌等诸多慢性疾病的发生风险。另外需要注意的生活方式包括戒烟、戒酒、规律作息等。 五、心理状态 乳腺手术后由于女性特征发生改变、放疗、化疗所引起的不良反应、及自身内分泌系统的变化，患者容易产生焦虑、悲观等心理状态。在全球范围而言，乳腺癌相对其他恶性肿瘤预后更好，生存率更高，2010-2014年中国乳腺癌的5年生存率已达到83.2%[3]，上海女性乳腺癌患者5年相对生存率已达91.8%[4]。我们有理由充满信心，积极面对进一步的治疗和复查。 国内外研究显示，心理健康有利于患者提高免疫力[5]。适量运动、音乐放松训练、参加抗癌乐园、癌症康复俱乐部等患者组织、抗癌科普讲座，以及多与家人、朋友、病友、医务人员及社会志愿者等多交流沟通的方法，都可以帮助患者缓解不良的心理状态。但如果有较严重的焦虑、抑郁情绪，应该及时就诊，寻求专业的指导。 六、乳房重建 乳房的重建不应该影响该疾病合理的手术时间及范围。应在术前尽可能完成美容结果评估，医患之间充分沟通，包括可能的二次手术及对后续治疗的影响。这往往需要肿瘤科及整形外科、放疗科、内分泌科等科室的联合评估[6]。 七、术后复查 手术后的及时复查是评估疾病是否复发转移、及时发现新问题的重要方式。复查的时间主要为：术后前2年每3个月一次，第3-4年每4-6个月一次，第5年起每年1-2次。内容包括触诊体检、肝脏超声、血生化和血常规。必要时完善彩超、乳腺钼靶片、CT、核磁、骨扫描等检查。

淋巴水肿是乳腺癌根治术后较顽固的并发症，可发生于术后两个月，可持续15-20年。大多数患者在手术后立即出现手臂的肿胀，但这并不是淋巴水肿，很快肿胀就会消退。 那么生活中造成水肿的原因都有哪些呢?我们如何缓解患肢水肿呢？同时需要提醒患者注意哪些呢？ 患者行手术治疗后，由于上肢的淋巴及血液回流障碍易引起上肢水肿，发生率约为20%。造成水肿的原因主要有以下3点： 1.腋窝淋巴结清扫不当，破坏了局部的侧支循环； 2.腋窝积液、感染、局部纤维化，妨碍了腋窝淋巴结侧支循环的建立； 3.术后放疗致结缔组织增生，局部纤维化而引起水肿。 淋巴水肿是乳腺癌根治术后较顽固的并发症，可发生于术后两个月，可持续15-20年。大多数患者在手术后立即出现手臂的肿胀，但这并不是淋巴水肿，很快肿胀就会消退。　 那么生活中我们如何缓解患肢水肿呢？同时需要提醒患者注意哪些呢？ 缓解水肿的主要措施有： 1.避免上肢血流过快，因为血流的增加必定使淋巴液的产生增加，从而使淋巴循环负担加重。避免如高强度的上肢锻炼、搬运重物、高温(如热水浸泡、日光曝晒、桑拿浴)以及感染等。 2.避免淋巴回流阻力增加，如过紧的内衣、项链和吊带乳罩可压迫锁骨上区，上肢的感染可使局部组织纤维化、淋巴管狭窄。 3.皮肤护理： 1）预防感染： 我们要帮助病人做好皮肤保护措施，主要目的是防止感染，因为淋巴水肿后其组织间隙富含蛋白质，微小皮肤破损即可引发细菌感染。因此，生活中应嘱病人避免外伤、患肢抽血、注射、量血压或静脉注射；避免患肢手提重物和长时间下垂；避免昆虫叮咬，预防皮肤损伤，一旦出现皮肤损伤应立即处理以对其保护。 2）按摩： 是目前治疗淋巴水肿的最重要手段，通过按摩先清空周边组织淋巴管，从而加速患侧上肢的淋巴液回流。不过按摩要由有经验的专业按摩师指导。 3）压力手套： 穿戴压力手套可预防淋巴水肿及避免肿胀恶化。患者是否需要佩戴压力手套需要咨询医生意见。 压力手套可压住肿胀的部位，避免体液积聚；同时作为患肢的支架，以帮助肌肉泵走体液。压力手套经特别设计，使压力集中在手臂下半部，以方便排液。 4.患侧上肢功能锻炼： 嘱咐患者适度的活动和锻炼有助于改善淋巴循环。如伸懒腰、腹式呼吸能改变胸廓内压力，促进淋巴回流。上肢抬举运动可使肌肉收缩刺激淋巴液流动。 然而，过强的运动或静力性的活动（如搬运重物等）可造成淋巴管负荷过重，加重上肢水肿。切记不能过度锻炼，应循序渐进。运动时，应坚持由患肢远端到近端活动（从腕关节到肘关节再到肩关节）、按照合理的方法锻炼。 5．药物治疗： 目前尚无有效药物。近期研究表明苯并吡喃酮可能是一类有希望的药物，该药可与沉积在组织间隙中的蛋白质结合，增强巨噬细胞的吞噬功能，诱导蛋白水解从而改善症状。而是否使用此药物，我们需要咨询医生意见 如何避免乳腺癌术后淋巴水肿产生？ 一、减少干扰淋巴液回流的因子 由于淋巴系统的部分中断，导致淋巴系统回流时的阻力较大，因此，首要就是要避免会影响回流的因素。 1.避免各种会压迫到淋巴回流路径的首饰、衣物与配件（包括戒指、手镯或手表等）。 2不要穿紧身衣物或勾挂皮包在患侧上肢。 3.患者义乳之重量不要太重，内衣的松紧度要做适当的调整，不要有钢丝为佳。 4.不要在患侧测量血压，测量血压的气囊会对患肢施加过度的压力。 二、限制淋巴液的产生 淋巴液是必须透过淋巴系统回流的体液，淋巴液多，相对的，淋巴液来自微血管扩张的行为都是要加以避免的。 1.避免让患者侧上肢过度出力或做重复性极高的动作，尤其会造成肢体酸痛或不适的行为都要极力避免。因为酸痛会造成局部性的发炎，以至于增加淋巴系统的负担。 2.避免使血管扩张，包括避免患侧的日晒、蒸气浴、红外线以及热敷等，若要想泡温泉时，请不要将患肢进入温泉水中，浸泡区域限制在腰部以下为佳。 许多患者遇到上肢肿胀不适时，曾想要以热敷或泡温泉来解决，也有很多患者曾在洗澡时以热水冲患肢，这些都是很冒险的行为，因为局部的热效应会使血流增加，进而增加淋巴液，在淋巴系统回收功能不佳的状态下，淋巴水肿可能就此产生了。 3.推拿或按摩多属较激烈的深部按摩，此种按摩会造成血管扩张，增加淋巴液的产生，在淋巴系统回流路径受损的病患身上，很可能成为肿胀的起因。 有部分患者因为肿胀前期的肢体不适或因肢体肿胀所造成的困扰，曾至坊间寻求一般的按摩来缓解疼痛，或是企图将肿胀上肢的液体推回躯干，却不知淋巴水肿按摩与一般的按摩有很大的不同，其重点在于放缓、轻、浅。 4.在旅游方面，尽量避免达成飞机或登上高山，出门旅游时，必须以绷带缠绕患肢，并尽量在旅程中抬高患肢，因为高空的低气压，是可能造成淋巴水肿的因素之一。 三、保护皮肤，避免皮肤有伤口或感染 任何的伤口都有可能造成感染以至于增加淋巴系统负担，进而成为淋巴水肿的发生原因。 此外，淋巴系统又负责免疫功能，因此淋巴系统受损的病患，免疫功能较差，会比一般的人容易感染。病患的皮肤照护是非常基本重要的，包括： 1.患者的皮肤若有红、痛、疹子、温度上升或者是颜色改变时，要立即咨询皮肤医生。 2.严谨抓伤皮肤，千万不要再患侧施行抽血、注射、针灸、放血等行为，这些均会在换只上制造出微小的伤口。 3.修剪指甲时不要修剪的太短。 4.从事可能受伤的活动尽量戴手套，以保护双手，并且要小心蚊虫叮咬。 5.患侧上肢皮肤若有干裂的现象，建议在沐浴之后使用乳液涂抹。 这些虽然都是很微小的动作，却都是避免淋巴水肿的重要关键。 四、注意身体变化，维持身体整体健康 肢体的淋巴水肿绝不是一天造成的，早期发现的治疗效果是最佳的。 因此，术后要注意观察患肢是否有肿胀的情形，部分的病患会先在患侧躯干或上肢出现不适的症状，如紧绷、肿胀或酸痛等，有上述情形，请及时与您的医生或是物理治疗师联络。 在营养方面，患者要注意控制体重并均衡饮食，食用低盐或高纤的食品。 此外，虽然淋巴水肿是蛋白质过度堆积的结果，但是减少食用富含蛋白质食品会使结缔组织变得脆弱，使淋巴水肿恶化，所以建议仍需食用适量易消化的蛋白质食品，并且要避免抽烟与饮酒。

治疗前 高龄患者，合并有冠心病等基础疾病，因肿物偏大，已低至胸骨后，通过腔镜辅助手术，避免患者行劈胸手术。 治疗中 通过腔镜辅助手术，能够更完整的看到下级血管，完整剥离肿瘤。 治疗后 治疗后1月 患者一个月后复查甲功，未见明显异常，无声音嘶哑等并发症。

治疗前 患者比较年轻，发现的甲状腺结节可疑，但不希望颈部留疤痕，手术方式选择经腋窝腔镜甲状腺手术。 治疗中 术前评估患者可行单边甲状腺切除+峡部切除+区域淋巴结清扫。 治疗后 治疗后1月 术后患者无声音嘶哑等问题，术后常规病检结果如下： 治疗后7天 术后7天换药情况