冯涛医生的科普号

疼痛是帕金森病中最常见的非运动症状之一，有较高的致残性，但其治疗方法有限，相关的研究证据仍然不足。根据最新的国际帕金森病和运动障碍协会循证医学委员会对帕金森病非运动症状治疗的建议，只有两项研究能够提供I级证据用于帕金森病疼痛治疗。PD合并“疼痛”病因复杂帕金森病合并的“疼痛”之所以难治，与复杂的病因和尚不完全明确的发病机制有关。大量的药理学、电生理学、遗传学和影像学研究表明，帕金森病患者的“疼痛”由痛觉通路的中心和外周功能障碍引起。另一方面，帕金森病患者的“疼痛”也可能与帕金森病本身无关，而是合并其他疾病的表现，例如颈椎病、周围神经病等。优化多巴胺能药物是关键多巴胺能疗法的优化始终是帕金森病疼痛管理的第一步，尤其是与症状波动相关的疼痛。临床观察表明，帕金森病患者经常在关期出现疼痛，给予左旋多巴类药物后可缓解疼痛。调整多巴胺能治疗可显著改善非运动症状的波动，包括疼痛症状可望改善。几项研究探讨了多巴胺能药物在治疗帕金森病疼痛中的作用：罗替高汀经皮贴剂可能改善PD疼痛，其机制与改善运动和睡眠有关。新型B型单胺氧化酶沙芬酰胺可以减轻PD患者运动波动相关的疼痛。皮下注射阿扑吗啡和空肠内输注左旋多巴凝胶可以改善PD疼痛。在临床实践中，除了上述药物之外的其他常用多巴胺能药物，也有助于缓解帕金森病相关的疼痛，特别是运动波动相关的疼痛：复方多巴复方多巴+恩他卡朋（达灵复）多巴胺受体激动剂（普拉克索等）B型单胺氧化酶抑制剂不要忽视非多巴胺能药物非多巴胺能药物在帕金森病合并“疼痛”的治疗中也有重要作用。国外研究发现，阿片激动剂羟考酮和外周阿片拮抗剂纳洛酮的复合制剂Targinact对治疗帕金森病慢性疼痛有效。羟考酮是半合成阿片类药物，作为强效镇痛药在临床上应用已有几十年的历史。近几年，因服用含羟考酮成分药品成瘾者不断出现，该类药物的用药安全问题逐渐受到重视。国家有关部门将含羟考酮复方制剂等品种列入精神药品管理。曲马多、可待因和吗啡等其他阿片类镇痛药物，尚无研究表明可以有效治疗帕金森病疼痛，而且有神经精神和胃肠道方面的副作用。度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，有抗抑郁和中枢镇痛作用。该药已在帕金森病的疼痛管理中得到评估，初步结果是有效的。常用于神经性疼痛的其他药物，如普瑞巴林和加巴喷丁，没有证据表明可有效治疗帕金森病疼痛。肉毒杆菌毒素(BTX)注射，可能对局部疼痛有效。一项回顾性研究表明，BTX治疗帕金森病疼痛是安全有效的，进一步的研究提示可以考虑用于治疗与肌张力障碍相关的疼痛。神经调控对PD合并“疼痛”疗效显著对于帕金森病合并的中重度疼痛，单纯用药物治疗可能难以获得满意疗效，或者因为药物副作用不能持续服药。这时可考虑应用神经调控技术。多项研究表明丘脑底核的脑深部脑刺激(DBS)对帕金森病疼痛可产生持续疗效。重复经颅磁刺激(rTMS)作为一种非侵入性的脑神经调控技术，可能对帕金森病疼痛有效。经颅磁刺激可调节参与疼痛相关信号处理的大脑区域。无论是微创的神经调控技术DBS，还是无创的神经调控技术rTMS，对帕金森病合并中重度疼痛治疗都是有效、合理的选择。康复疗法安全性好在药物和神经调控技术之外，康复疗法对于帕金森病合并“疼痛”的治疗也有重要作用。物理治疗可减轻疼痛，对帕金森病疼痛也有缓解作用。针灸和按摩疗法可能部分缓解帕金森病疼痛。一些研究表明，体育锻炼可能调节帕金森患者的疼痛体验。康复疗法的优势是安全性好，潜在的副作用小于药物和手术方法

异动症是帕金森病治疗中的难题。帕金森病是运动减少性疾病，随着疾病进展和长期的复方多巴治疗，可能出现难以控制的不自主异常运动。PD异动症为何难治？发生异动症的帕友，往往合并有运动波动、剂末现象，因此在治疗异动的同时，还要兼顾运动波动。前者需要适当减少左旋多巴剂量，后者需要增加左旋多巴剂量，其间的矛盾难以弥合。异动症的治疗有下列选项，有时需联合多种措施。PD异动症的首选药物在国际和中国帕金森病治疗指南中，金刚烷胺都是异动症治疗的首选药物和基础选项。改善异动症的非多巴胺能靶点已被研究多年。目前最有效的靶点是谷氨酸- N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，金刚烷胺是该受体抑制剂。MDS综述认为金刚烷胺治疗异动有效，推荐临床应用。金刚烷胺的长效制剂治疗异动症显示出良好疗效。药物难治性异动症的首选疗法帕金森病异动症之所以难治在于金刚烷胺虽然有效，但疗效常不能持续。对于药物难治性异动症，应考虑外科手术治疗。外科手术治疗异动症的方法包括：双侧STN-DBS、双侧GPi-DBS、单侧苍白球损毁术等，均能有效治疗异动症。苍白球损毁术只适合治疗单侧异动，而中晚期帕金森病的异动症多为双侧。因此对于双侧异动的外科治疗只能选择双侧脑深部电刺激术。双侧STN-DBS手术能够减少口服左旋多巴剂量，也可改善异动症。GPi-DBS由于其直接神经调控作用可改善异动症，但左旋多巴日剂量一般不能减少。有研究提示GPi-DBS对异动症的疗效可能优于STN-DBS。总体而言，对于严重的异动症，脑起搏器疗效显著优于药物治疗。非典型抗精神病药物治疗异动症对于金刚烷胺不能控制的异动症患者，如果由于各种原因不能植入脑起搏器的患者，可以考虑应用氯氮平治疗。氯氮平属于非典型抗精神病药物。MDS综述认为氯氮平治疗异动症是有效的，但该药物副作用较多，存在血液系统的安全问题（可能出现粒细胞缺乏症），需要进行血细胞计数监测。治疗异动症的新型药物国外有一系列新型药物疗法可用于治疗异动症，包括下列：左旋多巴-卡比多巴凝胶输注唑尼沙坦左乙拉西坦左旋多巴-卡比多巴肠溶凝胶（LCIG）输注系统属于“装置辅助疗法”。LCIG治疗进展期帕金森病的疗效明显优于口服药物，可改善进展期PD“关”期并延长"开"期，同时能治疗异动症。唑尼沙胺（Zonisamide）原属于抗癫痫药物。日本医生在一次治疗出现癫痫症状的帕金森病患者时，发现该药不仅能控制癫痫，而且可以显著改善帕金森的症状。有研究提示该药可治疗异动症，但尚待深入研究。左乙拉西坦也是一种抗癫痫药物。至今为止两项RCT试验获得了相互矛盾的结果。1项研究表明该药对异动症有效；另一项高质量研究得到了阴性结果。MDS综述认为该药治疗异动症的“证据不足”，建议继续研究。

一些患者虽然有帕金森症状，但是服用抗帕金森药物缺乏有效的改善，疗效不理想，这种情况并不少见。其原因需要具体分析，才能制定合理的治疗策略。主要原因有下列四种情况：1.实际上有效，但被患者认为无效有些帕金森病患者对疗效期望过高，对一些初步的改善判断为“无效”。医学研究显示帕金森患者服药后总体改善30%以上就被认为有效，震颤为主的患者可能总体改善只有20%以上。这种情况常见于早期PD患者额，或者由于担心副作用等因素服药剂量偏小或者不敢服用美多巴等强效药物的患者。对于这种情况，可以短期住院进行标准化的急性左旋多巴疗效试验。2.服药剂量不足帕金森药物的疗效是与剂量相关的。如果服药剂量没有达到有效的“阈值”，导致体内帕金森药物的浓度没有越过有效的“门槛”，可能造成虽然服药但没有疗效的情况。因此如果患者服用美多巴只要每次0.25片或者0.5片，如果没有疗效可以适当增加；对于中晚期患者，这种有效剂量可能需要达到0.75片或者1片美多巴。对于这种情况，可以在安全范围内增加药物剂量，进行标准化的急性左旋多巴疗效试验。3.患者药物反应的个体差异对于同一类药物，不同患者可能有不同的疗效反应。例如大多数患者服用美多巴有效，但一部分服用美多巴无效的患者改服用息宁后有效。有的患者服用森福罗无效，改用泰舒达有效，虽然这两种药物都属于多巴胺受体激动剂。对于这种情况，首先要进行必要的检查明确诊断，然后试验性地换用同类药物。4.患者对药物缺乏反应性一些帕金森患者不管服用哪种帕金森药物，甚至服用大剂量美多巴也没有明确疗效，这种表现提示患者可能是帕金森综合征而不是帕金森病。对于这种情况，不应该盲目调整药物，首先需要进行一系列专业检查进行鉴别。例如通过多巴胺转运蛋白的PET显像检查患者头部有无多巴胺递质系统的病变；检查头部核磁分析有无脑部特征性的病变，如脑萎缩、脑积水、脑积水甚至脑肿瘤等；还要检查其他神经系统有无病变等。本文系冯涛医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

目前帕金森病的治疗方法主要包括药物和脑深部电刺激技术。虽然这些方法的疗效显著，但依然存在一些问题。例如抗帕金森药物的安全性虽然较好，但长期服药后的运动并发症仍然是困扰患者的主要问题之一。脑深部电刺激技术的疗效显著，属于微创性治疗方法，但是不适合早期帕金森病和出现痴呆、精神症状的晚期帕金森病患者，另外需要手术植入、费用相对较高。 近年的科学研究发现，重复经颅磁刺激技术rTMS和脑直流电刺激技术DCS有望通过无创性神经调控技术治疗帕金森病，已经比较明确的是这些疗法对帕金森患者合并的抑郁症状有效，对部分运动症状也可能有效。 这些无创性神经调控技术面临的主要问题是疗效没有药物或者脑深部电刺激技术的疗效显著和肯定。因此需要通过科学研究和规范的试验来寻找理想的神经调控靶点和治疗参数，提高重复经颅磁刺激技术rTMS和脑直流电刺激技术的疗效。

帕金森病是慢性进展性疾病，获得长期稳定的疗效是治疗的目标。如果过度担心副作用而治疗不足，患者症状会比较重，影响日常生活和工作；如果为了追求短期疗效而大量用药，虽然短期内症状缓解较充分，但长期的副作用会困扰患者的未来生活。 因此均衡地选择药物，兼顾近期和远期疗效，兼顾疗效和风险才是合理的选择。 具体注意事项包括下列：避免跌倒应是治疗的最低目标。如果站立不稳，说明治疗不够，需要考虑增加药物或者剂量。如果治疗到更“正常人”一样的状态，提示可能治疗过度了。出现药物并发症的风险会比较高。如果出现了运动波动和开关期，应争取在没有睡觉的情况下有2/3的时间是开期，否认是说明需要增加药物和剂量如果服用抗帕金森药物后出现明显的体位性低血压、幻觉、手舞足蹈现象，提示药物剂量可能“相对过度”治疗不是固定不变的，疾病在进展，治疗也要相应调整。要有长期治疗的准备，在疾病的不同阶段有不同的治疗方法。帕金森病的治疗差异比较大，适合每个人的药物或者治疗方法可能存在差异，细微的差别也可能产生大影响全面分析得失利弊，不要过分拘泥于小问题。 每个帕金森病人都应该在系统科学的评估后制定治疗方案，系统评估包括症状的类型和程度的评测药物反应的评测神经系统的系统检查，包括脑部分子影像、核磁检查等

随着医学发展，装置辅助治疗方法在帕金森病的治疗方面起到越来越大的作用。 适用于治疗帕金森病的装置辅助治疗方法包括：皮下注射阿扑吗啡泵经空肠输注左旋多巴凝胶脑深部电刺激技术这些方法主要适用于进展期帕金森病。 在选择治疗方法方面，国际知名的帕金森病专家指出疾病的程度比疾病发生时间的长短等重要。即使发病时间小于4年，但疾病程度严重，每天服用左旋多巴制剂超过4次，每天关期时间超过1小时，或者在服用金刚烷胺后仍有异动，都应该考虑调整治疗策略，选择装置辅助疗效。

脑起搏器是帕金森病治疗领域的重大突破，当帕金森病患者出现下列情况时需要进行手术植入脑起搏器1.多种药物联合应用无法取得满意疗效的患者2.症状波动，每天“关期”过长，即使充分调整药物药物难以充分改善的患者3.服药抗帕金森药物后出现舞蹈症等不自主的异常动作，影响患者生活4.震颤严重，对药物有抵抗性的患者5.病情严重需要服用药物，但有药物禁忌症的患者（如闭角型青光眼等）

早期诊断帕金森病的关键方法：1.详细系统的病史资料和查体：寻找帕金森病的特征性症状和体征。2.规范的抗帕金森病药物疗效评测：短期住院由医生根据量表评测患者服用药物后的疗效。3.脑黑质超声：初步筛查有无黑质病变，但阴性结果不能排除帕金森病。4.脑分子影像学检查：比较准确和敏感的检测方法。

期望早期准确诊断帕金森病一直是困扰神经科医师的难题。传统上主要根据病史、体征等临床表现进行诊断的方法常常在早期难以准确鉴别帕金森病以及类似的一些疾病。英国和加拿大等国学者进行的一系列临床诊断与病理诊断相互对照比较的研究发现，即使是专门从事帕金森病等运动障碍疾病研究的专科医师在诊断帕金森病时，也有可能存在20%-25%的诊断偏差。这些诊断偏差主要存在于将帕金森病与帕金森叠加综合征、震颤类疾病的鉴别上。为了提高帕金森病的诊断准确程度，从事神经病学、核医学和影像学等方面的基础和临床医学家们不断地探索应用新型的分子影像学技术进行帕金森病的诊断，并取得了显著进展。帕金森病核心的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的退行性病变，从而导致黑质纹状体多巴胺能递质系统的缺失。虽然诊断的金标准是在获得黑质组织基础上的神经病理学诊断，但是目前尚无法在体条件下取得中脑组织。我们可以借助分子影像学方法在活体上显示黑质纹状体多巴胺能递质系统的缺失。分子影像学是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平变化，对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的科学。分子影像学是将分子生物学技术和现代医学影像学相结合而产生的一门新兴学科，通过发展新的工具、试剂及方法，探查疾病过程中细胞和分子水平的异常，为疾病的诊断和治疗开启了一片崭新的天地。PET技术和新型示踪剂的结合又是分子影像学技术的主要技术之一。在人体黑质纹状体多巴胺能递质系统内有一系列特征性的代谢酶、转运蛋白和受体等，参与了多巴胺的合成、储存、释放、重摄取、产生生物学效应等过程。在帕金森病患者，这些黑质纹状体多巴胺能递质系统的代谢酶、转运蛋白和受体等发生了特征性变化，与帕金森叠加综合征、震颤类疾病等存在显著差异。放射医学、化学等学科的科学家们合成了一些可以与这些代谢酶、蛋白、受体等特异性结合的放射性示踪剂。当这些示踪剂被注射到被检测者体内后，可以高度特异性地与黑质纹状体系统内特定的蛋白等分子结合，这些示踪剂上结合有放射性核素，通过PET仪进行测量、成像，从而显示这些示踪剂结合的体内代谢物在分布、数量等指标上的变化。目前在帕金森病诊断领域应用的PET显像包括：1.多巴胺能系统成像：多巴胺递质显像、多巴胺转运体（DAT）显像、Ⅱ型囊泡单胺转运体（VMATⅡ）显像和多巴胺D2受体显像；2.非多巴胺能系统成像：葡萄糖代谢显像、5-羟色胺能系统显像、小胶质细胞显像、心肌间碘苯甲胍（MIBG）显像等。其中多巴胺转运体显像可以用于评价纹状体突触前的多巴胺能神经纤维末梢的功能状态，被认为是目前最敏感的PD分子影像标记物。尽管存在着多种局限性，Ⅱ型囊泡单胺转运体（VMATⅡ）显像被认为是反应多巴胺能神经元突触末梢密度最可靠的示踪剂。国内以解放军总医院第一附属医院核医学科、上海华山医院核医学科等在应用多巴胺转运体显像早期诊断帕金森病取得较大进展。应用PET等分子影像技术结合特异性的放射性核素示踪剂可以在活体状态下显示帕金森病特征性的代谢变化，使得客观检测和评价帕金森病患者的病理生理变化成为可能。这种技术在帕金森病领域的应用，不仅可以在临床表现不典型的早期准确诊断帕金森病，也有助于对帕金森病进行疾病分期、客观评价药物的疗效，无疑为帕金森病的诊断和治疗提供了有效而可靠的客观指标，使得帕金森病的诊断和治疗推进到了新的层次。这项技术的应用，将造福于帕金森病患者。

随着疾病进展以及长期服药，帕金森病人常出现症状波动和异动症等运动并发症，对这种情况单纯调药往往难以取得好的疗效，可以通过植入脑起搏器得到改善。 以往植入脑起搏器的时间通常比较晚，在病人出现严重运动并发症时才进行手术，由于各种因素的影响，疗效受到影响，风险增高。 《新英格兰医学杂志》发表的国外研究发现：对于帕金森病人，病程超过4年，出现运动并发症不超过3年的情况下，植入脑起搏器，疗效优于药物治疗。 研究者建议在谨慎评估疗效和风险的前提下，适当提前植入脑起搏器的时机，即在出现早期运动并发症时就考虑植入，以便获得新的治疗“蜜月期”。