李章坤医生的科普号

从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）应用到慢粒治疗开始，患者长期生存率得到显著提高。长期规律、按时、按量用药的患者，生存率可以接近同龄健康人群。近年来，有专家提出：服用TKI药物治疗的慢粒患者，病情稳定后可能有机会停药，进一步增强了慢粒患者坚持服药的信心。目前国内可用的酪氨酸激酶抑制剂有两代：第一代伊马替尼，第二代尼洛替尼和达沙替尼。是不是越新的药效果越好？两代药怎么选择，很多患者对此非常纠结。下面我们来解答下这个问题。两代药物，长期生存率没有明显区别在慢粒治疗中，患者需要定期检查融合基因定量，判断用药效果。在融合基因定量下降的速度和深度上，二代药比一代药更胜一筹，证明杀伤肿瘤细胞的效果更强、更快。但是，从用药后患者的长期生存率来说，二代药并没有超越一代药，因此，如果仅仅从保障生存的角度出发，一代药依然是可以信赖的合理治疗。不过，如果从成功停药的角度考虑，由于二代药对融合基因的抑制作用更快更强，因此，服用二代药会比一代药有更多的机会进入“停药门槛”（即分子学缓解MR 5.0以上），从而有更多患者能够获得停药尝试的机会。两代药物，适用人群略有不同伊马替尼问世时间长，治疗效果明显，在使用人群上跟第二代药也有所不同。因为伊马替尼在临床使用时间更长，不良反应较低，因此，患有多种慢性病的患者，服用伊马替尼药期间的不良反应处理策略已经比较成熟。所以，合并高血压、糖尿病等慢性病的患者应该首选伊马替尼；年龄较大，不追求将来停药的患者，也可以选择伊马替尼。二代药物对于肿瘤的杀伤能力更强，使融合基因更快更深地下降，使更多的患者能够进入“停药门槛”。因此，年轻、希望未来有机会停药的患者可以考虑服用二代药。走出为自己“留一手”的误区很多人抱着留一手的心态，想着先用一代药，耐药后再用二代药，这种想法是错误的。肿瘤细胞不同于其他细胞，给它留有喘息的机会，它就会肆意疯长。所以，在恶性肿瘤治疗上，应该采取“重锤猛击”的治疗方式，一次性将肿瘤细胞“打垮”，效果强的药应该尽早使用。目前直接首选二代药的案例较少，但是二代药对慢粒的治疗效果是得到认可的。由于一代药应用时间长久，大部分患者仍然是从服用一代药开始的，在这种情况下，一旦出现用药效果不佳，应尽快改用二代药。如果患者使用二代药出现耐药（这种可能性较低），由于两种二代药在耐药基因上有所不同，所以可以互换使用；但是，在换药前需要检测是否存在耐药基因。如果两代药物效果都不好，患者应该尽早考虑造血干细胞移植。综上所述，两代药如何选择，应该根据患者的年龄、基础疾病、对于治疗效果的需求及不良反应考量等因素综合决定。本文系段明辉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种自身免疫性疾病，其发病机制：一是通过细胞介导的免疫调节形成并持续产生抗血小板的自身抗体；二是通过网状内皮系统加速破坏血小板，也有报道自身抗体作用于骨髓巨噬细胞，使血小板生成受到抑制。 1. 糖皮质激素 1.1 强的松：为治疗ITP最常用而有效的药物，强的松1~1.5 mg/(kgd)，有效率为70%~80%，不少患者在减量或停药时复发，因此，在强的松减量至10~15 mg/d时，减药要特别慢，最后以5~10 mg维持治疗3~6个月，甚至更长。成人能较好耐受低的血小板水平，如经系统治疗后无出血症状，血小板在30×109/L以上可不必处理，密切观察经过。 1.2 大剂量强的松龙：对难治性ITP（RITP）可采用大剂量强的松龙冲击治疗，常用剂量为1g/d，连用3~5 d，再根据血小板恢复情况逐渐减量。 1.3 大剂量皮质激素：对常规皮质激素治疗无效者可用地塞米松冲击疗法，40 mg/d静脉滴注，连用4 d，每4周为一疗程，可用4~6疗程，多数患者均有效。 2. 大剂量静注丙种球蛋白（IVIG） 用于需紧急治疗的ITP或RITP，此法能迅速安全提高血小板数和改善出血症状。常用剂量为0.4 g/(kgd)，连用5 d静脉滴注，冲击1次有效时间较短，可2周后再冲击1次。对常规剂量IVIG无效者，可用更大剂量0.8~1.0 g/(kgd)，连用1~2 d，必要时再冲击1次，因价格昂贵限制了其临床应用。IVIG于治疗后第5~14天，血小板达高峰值，总有效率为60%~80%。武汉大学中南医院血液科用IVIG治疗ITP 18例，有效率达88 9%[1]。汪福康等[2]用较小剂量静注丙球治疗ITP 9例，按400 mg/(kgd)以50 ml注射用水稀释后静脉滴注，连用2 d，IVIG前用地塞米松10 mg/d静脉滴注，2 d后改用强的松0.5~1 mg/(kgd)口服，总有效率为55.6%，其中2例急性ITP经IVIG后获治愈。此法止血效果明显且迅速，可减轻患者经济负担。 3. 抗Rh(D)免疫球蛋白 对Rh(D)阳性患者的完全反应率可达56%，但对RITP疗效较差。一般用法为50~75 μg/(kgd)，可只用1 d或连用数天，血小板<30×109/L时可重复使用。Cooper等[3]对28例Rh(+)非切脾成人ITP按上述方法治疗，每当血小板<30×109/L即注射抗D免疫球蛋白，93%有反应，68%患者反复应用均有效。目前已有12例 （43%）已停止治疗6个月以上。对Rh阴性者无效。IVIG和抗Rh(D)免疫球蛋白均可致FcR阻滞，这是血小板急性增加的机制，严重时二者可合用。本方法偶尔可引起严重血管内溶血（<1%），当第1次注射有反应时，则下次用药前先给予扑热息痛或苯海拉明预防。 4. 免疫抑制剂 一般不作为ITP首选治疗，如对皮质激素、IVIG、抗Rh(D)免疫球蛋白治疗无效者可考虑用免疫抑制剂治疗。 4.1 环磷酰胺（CTX）：一般用法为1~2 mg/(kgd)口服1~6个月，20%~40%的患者有效，或CTX 1g/m2静脉滴注，每4周1次，可连用1~4次，65%的患者可获CR。但CTX的副作用较大，如骨髓抑制、出血性膀胱炎、胎儿畸形等，只适用于切脾无效或不适合切脾的重症顽固病例。 4.2 硫唑嘌呤（AZT）：为巯基嘌呤类抗代谢药物，50~100 mg/d口服，至少要用6~9个月，有效率20%~50%，副作用为白细胞减少，起效后可调至最低剂量以维持血小板达正常水平，多数患者与皮质激素合用。 4.3 环孢菌素A（CYA）：近年来多使用此药作免疫抑制治疗，用法为5~6 mg/(kgd)，一般与皮质激素合用，如用上述剂量2周后无效可增加剂量至10 mg/(kgd)，用此剂量4周仍无效则停药。如治疗有效时CYA也应逐渐减量，全疗程要3~6个月。CYA的副作用有高血压、肝肾功能损害、牙龈增生、头痛和肌肉痛等。 4.4 长春生物碱：约70%患者可获短暂疗效。①长春新碱（VCR）：2 mg + 0.9%生理盐水 500 ml静脉滴注，每周1次，连用3~6次，每次静脉滴注维持6~8 h。②长春花碱（VLB）：10mg + 0.9%生理盐水 500 ml静脉注射，每周1次，连用3次，每次维持6~8 h。 4.5 骁悉（MMF）：能高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸的经典合成途径，从而抑制T和B淋巴细胞增殖、抑制抗体的形成，是一种新型的免疫抑制剂。近来有人将此药用于糖皮质激素、达那唑、IVIG治疗无效的ITP患者的治疗，口服1 5~2 g/d，至少连续口服12周，有效率达60%左右，有效者继续服用，无效者12周后停服。Fibich等在1998年用骁悉治疗14例慢性RITP，其中有9例为对脾切除无效者，以500 mg/d，分2次口服开始，第2，4，6周后分别增量至1，2，3 g/d，直至血小板出现反应，并以反应时的剂量维持3~6个月，结果2例血小板达正常水平，7例血小板>50×109/L。Fibich同时用骁悉治疗8例经大剂量皮质激素及多种二线药物治疗无效的Evans syndrome 8例显示有良好疗效，5例达完全反应；部分反应、轻微反应及无反应各1例。 5. 联合化疗 COP方案：CTX 0.8~1g/m2静脉滴注，第1天，VCR 2 mg静脉注射，第1天，甲基泼尼松龙 1000 mg静脉滴注，1次/d，连用1~3 d。必要时隔3~4周可重复应用1次，有报道COP治疗RITP 10例，6例CR，2例PR，2例NR。 Williams用VCR 2 mg静脉注射，每周1次，甲基泼尼松龙 1000 g/m2静脉注射，每周1次，CYA 5 mg/(kgd)，分2次口服；Williams用上述3药联合治疗10例RITP，VCR和甲基泼尼松用至血小板>50×109/L，CYA用至血小板正常后3个月，结果7例CR（Plt>50×109/L），2例PR [Plt达 (20~50)×109/L]，总有效率为90%。 6. 抗雌激素 雌激素可抑制血小板的生成，增强单核-巨噬细胞对血小板的破坏能力，拮抗雌激素治疗对部分RITP有效。 6.1 丹那唑（danazol）：是一种男性化作用较弱的雄激素，具有免疫调节作用。一般用200 mg， 3~4次/d口服，与强的松合用，因此药起效缓慢，至少要服6个月，其有效率为26%~62%，有效后还要以50~200 mg/d维持10个月。 6.2 他莫昔芬（tamoxifan）：是一种非类固醇的雌激素竞争性抑制剂，剂量为10 mg，3次/d，口服，至少要服药3个月才能决定是否有效。约50%患者有效，疗效稳定，副作用不明显，此疗法为我国首创[4]。 7. 脾切除术 切除脾可去除血小板破坏的场所。对常规方法皮质激素、IVIG、免疫抑制剂、联合化疗无效者要考虑切脾。脾切除的有效率约为60%~70%，但仍有20%的病例会复发。脾切除时一定要仔细探查副脾并将副脾一起切除方有效。脾切除时因血小板减少，术中出血较多，有一定危险。脾切除术后自身免疫力减低，易感染。因此，术前、术中要用地塞米松10~20 mg静脉滴注，手术中要输浓缩血小板，术后要防止血小板急剧上升致脏器栓塞，患者应采取头高位，每天查血小板数，以便及时对症处理。目前脾切除术可在腹腔镜下进行，其优点是安全、有效、恢复快、出血量少；缺点是遗留副脾，可致治疗失败。 8. 脾栓塞 常采用部分脾栓塞术，栓塞范围以70%~80%为宜，通过栓塞脾动脉分支，使部分脾组织坏死、肌化，减少了脾脏对血小板的破坏及血小板抗体的产生。由于保留了部分脾组织，其免疫功能得以保留，优于脾切除，但副脾仍存在，则疗效不如脾切除术。脾栓塞创伤小，操作简单，适用于有严重心肺功能不全者或不适于手术的ITP患者。脾栓塞的副作用较多，如发热、疼痛、脾周围炎、腹膜炎等。 9. 脾放疗 适用于对皮质激素治疗抵抗、依赖及对脾切除有禁忌者，或不愿切脾者。 脾放疗的总剂量为600～1000 Gy，分6~7次完成，一般每周放疗2次，放疗后血小板抗体减少，巨核细胞增多。副作用为脾周围炎，增加了今后脾切除的难度。 10. 细胞因子 10.1 干扰素（IFN）：Proctor于20世纪80年代末期首先用IFN治疗RITP有效，后来又总结了33例，总有效率为69%。作用机制：①调整B细胞活性，抑制抗体形成。②转移除去封闭抗体。③影响巨噬细胞，破坏血小板。 张晋琳等[5]报道用罗扰素300万u皮下注射，1次/d，连用12 d，后改用300万u，每周1次，连用4次，共治疗11例，显效3例（27 3%），良效4例（36 4%），进步2例（18 2%），总有效率为81 8%。9例有效者血小板在用IFN 7~10 d后开始血小板上升，血小板上升高峰需12~23（平均17）d，出血缓解时间7~11（平均8.5）d，治疗有效的病例骨髓涂片幼稚巨核细胞减少，产板巨核细胞增加。 张峰[6]用国产赛诺金治疗ITP 8例，用法：赛诺金300万u皮下注射，每周3次，连用4周为1个疗程。显效1例、良效4例、进步2例、无效1例，总有效率为87 5%。用IFN起效时间最短为1周，最长18 d，平均13 d，如用IFN治疗有效者，停药后血小板略有下降，再次用IFN仍有效。 10.2 促血小板生成素（TPO）和白细胞介素-11（IL-11）两者都可以刺激巨核细胞释放血小板。TPO目前正在做临床试验，它可升高因化疗引起的血小板减少者，尚未用于临床。 Bussel等[7]使用IL-11 50 mg/(kgd)×21 d治疗ITP，其疗效不佳且价格昂贵。 10.3 人白细胞因子是从人新鲜血浆中提纯的一种核苷类生物活性物质，治疗类风湿因子阳性的免疫性ITP，其有效率达77%。 11. 生物治疗 美罗华（rituximab）是一种抗CD20单抗，能够特异性地结合并溶解CD20+ B细胞，从而妨碍自身抗体产生，已广泛用于B细胞淋巴瘤的治疗。最近亦有用于治疗慢性难治性ITP的报道。Perotta等[8]用美罗华375 mg/m2静脉注射，每周1次，连用4次治疗10例慢性ITP（其中9例脾切无效者），结果有5例血小板升至正常，有效率50%，用美罗华治疗每4周为一疗程，若有效，间歇6个月可重复使用。副作用为发热、头痛寒战，恶心、呕吐、白细胞减少、支气管痉挛、皮疹等。可用非那根、消炎痛减轻副作用，如有过敏反应，应用肾上腺素、激素及抗组织胺等药物处理。 12. 蛋白A免疫吸附 是将患者的血浆经过葡萄球菌蛋白A柱过滤，去除血浆中的IgG或含IgG的免疫复合物后，再回输给患者的一种治疗方法，短期治疗效果显著。Cahill等[9]用此法治疗RITP 18例患者后，血小板相关抗体的各项指标均下降，但此方法长期临床效果不佳，仅适宜RITP患者的紧急治疗。副作用为部分患者有过敏反应。 13. 血浆置换 此法可迅速清除患者血浆中的血小板抗体或免疫复合物，减少血小板的破坏，使血小板迅速升高，可暂时获得疗效。仅作为血小板严重减少的紧急治疗。 14. 血小板悬液输注 ITP患者、血小板<20×109/L、临床有严重出血症状或术前准备，预防术中、术后出血者需要输注血小板悬液。输入的血小板可被患者血液中的血小板抗体破坏，且反复输注血小板悬液可产生血小板抗体。因此，不宜多次输注血小板悬液，仅适宜用于ITP的紧急处理。 15. 大剂量维生素C 常用剂量为2~3 g/d口服或静脉滴注。其作用机制是：①促进毛细血管结缔组织中细胞间质的生成。②促进未被血小板抗体结合的其他表面抗原的血小板产生。③抑制单核-巨噬细胞对血小板的破坏。 16. 幽门螺杆菌或病毒感染的治疗 ITP的发病机制至今尚未阐明，但部分患者的发病与感染有关。除了病毒感染，近年来特别对幽门螺杆菌（Hp）的感染有较多的研究。文献报道，40%的ITP患者有Hp的感染。有一篇报道8例ITP患者，其Hp感染根治后，血小板恢复正常。也有报道Hp感染治疗后对ITP的有效率为43%~63%。第九届世界胃肠病大会推荐用次碳酸铋120 mg，4次/d；甲硝唑400 mg，3次/d；羟氨苄青霉素500 mg，4次/d，共治疗2周。 HIV及丙型肝炎：二者均可致ITP，多数患者经抗病毒治疗后ITP改善。 17. 造血干细胞移植 对于经各种常规治疗无效并伴有血小板严重减少致出血症状显著的ITP患者可考虑造血干细胞移植。Patrick等以自体造血干细胞移植治疗14例RITP(Plt<20×109/L)，结果4例获持续完全缓解（Plt<100×109/L），4例持续部分反应(Plt<50×109/L)，6例未获反应，总有效率52%。但目前造血干细胞移植，多数患者疗效不佳。 18. 其他治疗 18.1 氨苯矾：其机制是通过破坏红细胞来阻断单核-巨噬细胞对血小板的破坏。常用剂量是100 mg口服，1次/d，此药长期应用对部分慢性ITP患者有效。副作用有溶贫、肝毒性、恶心呕吐及周围神经炎等。 18.2 氨肽素：可促进巨核细胞成熟、释放血小板，常用剂量为1 g/次，3次/d口服，连用2个月，也可与其他药物合用，无明显毒副作用。 综上所述，对RITP近年已有较多新的有效的治疗方法，各有优缺点，因人而异。因此，在治疗上尚有一定的难度，临床医生应根据患者的具体情况，选择适当的治疗方法，最好考虑到几种不同机制的治疗方法联合应用，以提高RITP的疗效。

目前治疗多发性骨髓瘤的药物越来越多，所谓新药是相对而言的，今天的新药过几年就成了老药。目前在中国，大家认为的新药主要指硼替佐米（如万珂），雷利度胺（如美国进口的瑞福美），以及国产的沙利度胺（反应停）。老药指的是马法兰，长春新碱，地塞米松，环磷酰胺，阿霉素等。目前观点是新诊断患者尽量接受含有新药的治疗方案以获得好的病情缓解。由于含硼替佐米的方案获得深度缓解的比例高，若经济允许可首先选择含此药的方案，但该药缺点是非常昂贵。雷利度胺服用方便，疗效可靠，含此药方案也可以作为首选，但注意此药若疗程太长有可能影响干细胞采集，需要移植的患者要注意此点；另外缺点同上，那就是同样非常昂贵。若无法支付高额药费，可以应用含沙利度胺的方案，价格便宜，疗效可靠，性价比非常高。本文系高文医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

综合国内外最新的学术观点，关于格列卫（伊马替尼）时代应该选择造血干细胞移植的慢性粒细胞白血病（CML）患者如下：1 儿童慢性粒细胞白血病患者，无论是慢性期、加速还是急变期均首选造血干细胞移植；2 加速期和急变期的慢性粒细胞白血病患者，但是加速期患者应慎重；3 CML患者虽然处于慢性期，但存在T315I位点突变应该首先选择造血干细胞移植；4 CML不能耐受或者是对伊马替尼耐药的患者。

尽管急性淋巴细胞白血病（ALL）在规范化疗后非常容易达到完全缓解 (90%), 复发非常常见，导致5年无病生存在40% 左右，国内可能普遍比这个数字要低。ALL 大致分成 3 类，包括：T细胞急淋，前体B细胞急性淋巴细胞白血病，成熟B 细胞白血病。其中成熟B 细胞白血病白血病细胞表面表达免疫球蛋白，发育上比较成熟，包括了伯基特/伯基特样的急淋/形态上为 L3 型/遗传学上存在 t (8;14) 均可归于此类，成熟B 细胞白血病虽然被称为白血病，表现为淋巴瘤的本质。虽然来势凶猛，但经过足量，足疗程的8个疗程化疗，在不需要维持治疗和移植巩固的情况下，5年的PFS 可以达到70% 以上，疗效非常不错。T细胞急淋包括成熟 T 和前提 T 细胞急性淋巴细胞白血病，T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤虽然有淋巴瘤之称，其本质是白血病，可以归为T 急淋的一种。所以，T淋母的治疗是采用白血病的治疗方法，而不是采用淋巴瘤的治疗方法。常见的误区是对T淋母的病例采用淋巴瘤的治疗方法，如 CHOP,ECHOP，化疗后不采用维持治疗。这种治疗方法导致预后很不好。事实上，T 急淋的疗效还是非常不错的。关键是足量的诱导治疗后，巩固维持治疗非常重要，维持治疗需要两年时间。前体 B 急淋疗效通常不太好，关键是其中很多病人有不良非分子遗传学因素。淋巴细胞白血病一旦复发，往往是比较棘手的，对于 T 急淋，通常只有移植一条路，而这条路疗效也十分有限，因此，T 急淋的早期治疗，巩固非常重要，一旦复发，治疗手段非常有限。相比之下，对于复发难治的B急淋，由于近年诊断治疗进展非常多，尚有机会。以下重点谈谈复发，难治B-ALL 的治疗路径。B-ALL 之所以形成复发，难治，往往有迹可循。有的患者，早期治疗疗效不错，并进行了异基因移植巩固，但也会出现迅速复发的情况。在这种情况下，病人有时会埋怨医生的治疗复发不得当，直接导致复发。其实不然。接诊所有的复发，难治 B-ALL 病例。首先必须重新检查一下关键的项目, 需要回答以下关键问题：是B-ALL 还是其他的类型白血病 ? 是一些特殊部位（比如，中枢，睾丸）引起的复发吗？有无特殊的染色体异常（如Ph, 11q, 复杂核型，低二倍体）？有无特殊的基因突变（如ALK，TP53, IK6，PDGF 等等）？有人认为这一些检查非常昂贵，没有必要。事实上，对于复发难治的B-ALL 而言，往往从这一些检查中可以找到关键的答案，从而避免盲目的治疗。在没有找到复发难治根源的情况下，采用大剂量化疗，更换化疗药物，采用挽救性移植等治疗措施，收效甚微，尽管一部分病例可以获得短暂的缓解，很快会再次复发，最终导致不治。比如，在我们的临床中，我们发现复发难治的 B-ALL 有近一半的病例存在TP53 病例的突变，这部分病例用化疗，放疗，移植均无法解决。举一个最近的病例，这个B-ALL，发病时发生广泛的白血病细胞浸润，表现为全身皮疹，采用规范的白血病化疗均不缓解，白血病比例不下降，全身皮疹没有好转。对这个病例进行了进一步的二代测序分析，发现了问题的症结。发现这个病例存在PDGF 的突变，转入我院治疗，采用格列卫（抑制 PDGF 的活性），加小剂量化疗，4天后病人的皮疹获得显著的减退。这个病例非常清晰地说明治疗中，再检查的重要性。 对这个病例进行了进一步的二代测序分析，发现了问题的症结。 发现这个病例存在PDGF 的突变，转入我院治疗，采用格列卫（抑制 PDGF 的活性），加小剂量化疗，4天后病人的皮疹获得显著的减退。这个病例非常清晰地说明治疗中，再检查的重要性。对于复发难治的B-ALL，我们需要的是为病人找一把解锁的钥匙，而不是一味地加大化疗的剂量。这种找靶点，然后加入相应的分子靶向药物的治疗方法具有一定的可行性。我们可以看看靶点和相应的分子靶向药物实际上还是现实可行的。现实角度上讲，还有很多复发难治的 B-ALL 的靶点并没有相应的治疗药物，比如TP53, IK6, 低二倍体，对于这一类的病人该如何处理？对于复发难治性淋巴瘤的病例，除了靶点策略之外，还有靶向微环境的策略可以借用，但非常遗憾，抗微环境的策略对白血病不奏效，我们看看下图就明白了。对淋巴瘤特别重要：靶向肿瘤微环境免疫治疗是一种很好的补充，可以有效克服高危的分子遗传学预后因素。如图所示：免疫治疗策略，包括：新的抗体；双特异性单抗（BiTE）; 免疫检测点抑制剂；CAR-T 免疫细胞治疗。新的抗体；双特异性单抗（BiTE）价格非常昂贵，比如BiTE单次疗程110万人民币，估计没有中国人用得起，疗效不错，但不现实。所幸的是，明年上半年同济血液剂量开展BITE 的临床试验，可以免费使用。坦率的说疗效不如CAR-T，那么CAR-T的治疗效果呢？各位看官请看：这是陆道培中心的数据，可能是目前国内病例最多的数据，疗效非常令人振奋。两个重要结论，在难治复发B-ALL 治疗中，CAR-T 19 的诱导缓解率在90%以上，作为桥接移植前的治疗，可以将高危B-ALL 的病例移植一年生存率与标危患者相当，并且移植相关死亡率并不增高。我们目前采用CAR-T 19, 22 序贯治疗复发难治性 B-ALL 21例，19例获得分子学完全缓解，仅 2 例无效，5月下旬正式伦理入组以来，迄今为止，还没有复发的病例。我们希望通过 CAR-T 19, 22 序贯治疗复发难治性 B-ALL，能够显著降低复发率。对于CAR-T 治疗复发难治性 B-ALL，有三个优势非常值得强调，1 可以克服分子遗传学的不良因素；2 可以解决中枢和髓外的复发问题；3 对于白血病而言，只要有效克服复发的问题，非常值得期待。总结起来，对于难治复发的B-ALL 病例，需要进一步检查；寻找靶向；免疫细胞治疗结合移植或其他措施，可以显著提高挽救治疗的成功率。本文系周剑峰医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

骨髓移植的供者是如何确定的？-医生为患者寻找合适的供者时，主要考虑双方的组织类型是否相合，特别是其人类白细胞抗原（HLA）组织类型。 HLA是您体内大多数细胞上发现的蛋白质或标记物。免疫系统依靠这些标记来识别哪些细胞属于您的身体，哪些不属于您的身体。患者的HLA标记与您的匹配越接近，越适合患者。作为供者，我与病人匹配并继续捐献的可能性有多大？-由于组织类型的千变万化，很难预测单个捐献者最终获得匹配的机会。平均来说，约400~500名登记者中有1个人是会和一个病人配型相合。 如果您的HLA类型相对常见，可能较容易的匹配到一个病人。如果您的HLA类型相对罕见，您也可能永远匹配不到病人。加入中华骨髓库的每个人都增加了患者找到匹配供者的机会。如果我和病人配型相合接下来会怎么样？-中华骨髓库的工作人员会为您安排更多的体检，以确定您是否与病人的HLA配型完美匹配。-如果患者的医生最终确认您作为患者的最佳捐献者，骨髓库的工作人员会正式的通知您，并详细的和您讨论有关捐献过程，风险和副作用。届时，我们还会告诉您病人的医生所要求的捐献类型：骨髓（BM）或从血液收集的细胞（PBSC）捐献。我可以改变决定吗？-原则上，您有权随时改变您作为捐献者的决定。捐献一定是自愿的。如果您决定放弃捐献，请立即通知骨髓库相关工作人员。因为我们需要时间为病人寻找下一个合适的供者，否则将对患者造成危险，甚至危及生命。-特别提醒：如果已经进入最后细胞采集程序，请慎重决定是否中止捐献，因为最后关头终止捐献，往往会把病人置于危在旦夕的困境。骨髓和外周血干细胞（PBSC）捐献有什么区别？-捐献骨髓是在医院的手术室，在全麻或局部麻醉下进行的外科手术。供者接受麻醉后，医生使用针从髂骨抽出液体。-PBSC捐献是非住院情况下完成的采集程序。 PBSC供体从采集前5天开始注射干细胞动员剂（粒细胞集落刺激因子），以增加血流中的造血干细胞的数量。此后，通过血细胞成分分离机，把血液从一侧手臂中抽出，经过机器分离后获取干细胞成分，并把剩余的血液通过另一侧手臂回输给供者。-由于后者方便易行，供者风险小，痛苦小，所以目前绝大多数供者都选择的是外周血细胞（PBSC）捐献。谁承担捐款过程的费用？-捐献者不需要承担任何费用。-捐献程序的所有医疗费用由中华骨髓库支付，进入正式捐献程序后由患者支付差旅费和其他相关医疗费用。对捐献者来说，唯一可能需要承担的就是因为捐献导致的误工费。什么是PBSC捐献？-外周血干细胞（PBSC）捐献是收集用于移植的血液形成细胞的一种方式。在循环（外周）血液中也存在造血干细胞。在捐献之前，捐献者注射称为集落刺激因子（G-CSF）的药物，促使更多的造血干细胞移出骨髓并进入血液。然后，供体的血液通过在一个臂中的针移除，并通过分离出血液形成细胞的机器。剩余的血液通过另一个臂返回到供体。这个过程类似于捐献等离子体。PBSC捐献的具体过程是怎样的？-捐献PBSC涉及两个步骤：接受粒系集落刺激因子注射（G-CSF）和进行捐献。-接受集落刺激因子注射：为了将更多的造血细胞从骨髓移动到血液中，您将注射集落刺激因子，一种在注射之前每天注射的药物，一共注射5天。-第一次注射将在捐献中心或医院进行。您可以在您的工作地点，您的家，在捐献中心或医院接受剩下的注射。第五天，您将接受最后一次的注射，然后捐献造血干细胞。-捐献细胞：PBSC捐献通过称为血浆置换的过程完成，其类似于捐献血浆。在单采期间，针将放入每个手臂。血液将在一个臂中从静脉中除去，并通过管道进入血细胞分离器机器。-机器主要采集造血干细胞、血小板和少量白细胞。血浆和红细胞通过另一只手臂返回身体。在机器中使用的所有管道是无菌的，并且只使用一次为您的捐献。如果只有一次捐献，可能需要4~6个小时。如果采集量不足，会在第二天再进行依次采集。捐献PBSC是否对身体有伤害？有副作用吗？-捐献者可能在采集前数天经历头痛或骨骼和肌肉疼痛，类似于感冒或流感。这些是集落刺激因子的副作用，在捐献后不久消失。其他常见的副作用是恶心，麻烦睡眠和疲劳。不到1％（0.6％）的捐献者患有集落刺激因子的严重副作用。-PBSC的捐献过程也可能有副作用。一些捐献者在嘴巴，手指和脚趾周围有麻木或刺痛感，甚至有轻度肌肉抽筋。这是由于在单采术过程中使用的抗凝剂造成的。这些症状容易用补钙或减慢采集速度得以缓解。其他常见的副作用包括在针部位的瘀伤，发冷和血小板计数的减少。捐献PBSC有风险吗？-有。但PBSC供体出现严重副作用的机率不足1%。-如果您没有合适的手臂静脉，PBSC捐献可能需要中心静脉置管。中心静脉导管通常需要放置在较大静脉：如股静脉、颈内静脉或锁骨下静脉。根据我们的经验，%5左右的供者需要中心静脉置管。-另一种潜在风险可能与集落刺激因子的使用有关。集落刺激因子通常用于治疗癌症患者，但在健康供体中使用经验并不算十分充分。从上世纪90年代开始使用在PBSC采集过程中使用集落刺激因子，短期的观察显示这种药物没有严重的副作用，尽管目前还没有任何关于其长期安全性的警告，但长期的安全性数据积累尚不充分。PBSC捐献在哪里完成？-PBSC捐献在中华骨髓库认证的血液中心或医院进行。在捐献之前，您将接受五天的集落刺激因子注射。通常注射过程都在捐献中心或医院完成。骨髓捐献的具体过程是什么？-骨髓捐献是在手术室中进行的外科手术。捐献将安排在与中华骨髓库合作的医院。在某些情况下，医院所在的城市和您的居住地可能相距很远，因此您可能需要在异地住宿若干天。-麻醉：骨髓捐献通常在全麻下进行，麻醉过程中，人将失去知觉， 因此将不经历疼痛。个别情况下可能采取局部麻醉或者硬膜外麻醉，药物将阻止局部的痛感，但您会清楚的感知到周围的环境。麻醉的平均时间小于2小时。-采髓：在骨髓捐献期间，您将采取俯卧位。医生会使用特制的采髓针从腰骶部的骨盆两侧抽出骨髓液（其中含有丰富的造血干细胞成分）。-恢复：医护人员将密切观察您的状况，直到麻醉完全苏醒。大多数捐献者在同一天或次日上午回家。离院后，医院或者骨髓库的工作人员还将定期与您联系，询问您的身体状况和可能出现的副作用。捐献骨髓对身体有伤害吗？有副作用吗？-捐献后的身体不适和副作用因人而异。大多数骨髓供体在捐献后经历一些副作用。骨髓捐献的常见副作用包括：背部或髋部疼痛疲劳肌肉疼痛头痛在切口部位瘀伤一些捐助者说，经验比他们预期的更痛苦;其他人说不那么痛苦。一些捐献者描述疼痛类似于髋关节骨头或落在他们的臀部。其他人说，感觉更像是一个紧张的肌肉在后面。疼痛可持续几天至几周。骨髓捐献是否有风险？-我们希望确保每一个捐献者的安全，但实事求是的讲，医疗过程中的风险是无法完全避免的。中华骨髓库的大多数捐献者在几个星期内感觉完全恢复。个别的供体由于麻醉或对髋部区域的骨，神经或肌肉的损伤而经历严重的并发症。-骨髓捐献期间麻醉的副作用的风险与其他手术过程中的相似。麻醉的严重副作用是罕见的。全身麻醉的常见副作用包括喉咙痛（由呼吸管引起）或轻度恶心和呕吐。局部麻醉的常见副作用是手术后血压降低和头痛。骨髓捐献会让我变虚弱吗？-骨髓捐献的数量不足以削弱正常人的造血或免疫系统。骨髓捐献的平均量大约为略多于1000ml，如果患者是未成年人，则需求量更少。这只是您的全部骨髓的一小部分。大多数捐献者在几天内就能恢复日常生活，您的骨髓通常在4~6个星期内自然代偿。骨髓捐献在哪里完成？-骨髓捐献是在手术室中进行的外科手术。捐款将安排在与中华骨髓库合作的医院。在某些情况下，医院可能在您家附近。在其他情况下，可能会要求您旅行。捐献者和病人见面或者通信吗？-出于保护供者的目的，避免器官捐献中可能出现的地下交易的可能，相关法规规定无亲缘关系的供者和病人之间不能有直接联系。如果您很关心病人的近况，可以通过中华骨髓库了解。

“你在我面前打个喷嚏都有可能会要我的命！”这是一种悲情的疾病，在一些热播的电视剧里，它来了等于和爱人告别，等于生命终了，等于剧情完结——它就是白血病。然而生活不是电视剧，当我们或者家人朋友患病时，不要一味绝望，应该积极认识病情，拿起科学的武器，享受现代医学进步带来的成果。慢性淋巴细胞白血病（CLL）就是一种较为常见的成人白血病，在西方国家发病率为4.3/10万，其特征是成熟B淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。大多数CLL患者会采用免疫化疗一线治疗，治疗后产生了高总反应率和长期无进展生存期。然而这种治疗方法仅适用于少数患者，并且对于存在高危特征的患者预后并不好。化疗之外，CLL出现治疗方案多样化现在，除了化疗，CLL患者有了更多有效选择——过去的10年里，多种治疗方案已被开发出来。对于年龄较大、不能耐受加强化疗的患者而言，研究证实利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥或苯达莫司汀治疗可带来显著获益。对于年轻无明显合并症的患者而言，氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）已被确定为标准一线方案。这意味着对不同年龄不同状况的患者有了不同的治疗手段，能用不同的治疗方案让患者的治疗效果最佳化。尽管这些方案提高了大多数患者的总反应率，并延长了无进展生存期，但某些患者的预后仍然极差，如伴del（17p）、del（11q）和TP53突变的高危患者和难治复发的CLL患者。对于这些患者的临床治疗，仍面临着极大的挑战。幸运的是，我们已经逐渐走入了靶向药物治疗CLL的新时期，诸如细胞疗法等新的研究领域也有了一定成果。分子靶向药物与细胞疗法，进一步精准打击慢性淋巴细胞白血病靶向药物的诞生与发展，为治疗CLL带来了新的强有力的福音。随着分子靶向药物日益发展，很多新型药物如雨后春笋般出现。针对BCR信号通路的小分子抑制剂，如BTK抑制剂Ibrutinib（伊布替尼），PI3Κδ抑制剂Idelalisib（CAL-101）以及BCL-2抑制剂ABT-199等。这些药物单药治疗复发/难治CLL的有效率为54%~90%，且不受TP53突变、del（17p）、del（11q）等高危因素影响。分子靶向药物的不断更新，让治疗效率进一步提高。这些靶向药物对我们国内患者也不是遥不可及的，目前已经在国内上市的伊布替尼，是近年CLL治疗方面取得的最新进展之一。有研究显示，伊布替尼单药治疗复发/难治性CLL（包括高危临床和遗传学特征）时显示出高频率缓解。随访超过2年后，无进展生存和总生存均达到75%，总反应率达到90%，各种研究均显示可以克服TP53突变、del17p-、11q-和IGHV野生型的不良预后。Venetoclax（ABT-199）是另一种高选择性抑制BCL-2的口服靶向药物，多项研究证实可显著提高复发/难治性CLL患者的预后，并有望克服17p缺失这一高危遗传学异常所带来的不良预后影响，总缓解率达79.4%。另一个研究热点是CAR-T细胞疗法，多项研究已证明CAR-T疗法在CLL中的作用。复发难治性CLL患者单用CAR-T疗效，约25%~45%的患者获得持久性完全缓解，而且，CAR-T治疗与伊布替尼可能存在协同作用。相信在不久的将来，这一疗法也能出现持续和突破性进展，为CLL的治疗带来新的气象和希望。综上所述，很多新的靶向药物和细胞疗法已应用于CLL的治疗，能够显著改善临床结果。这些新疗法可能会在未来CLL的治疗中发挥至关重要的作用，CLL患者也有望能获得更好的反应，特别是对于那些复发/难治患者及其他伴有高风险的临床和遗传学特征的患者将带来更大的获益。我们可以看到，现代医学发展到今天，CLL的治疗已经拥有了不同的方式手段和药物，白血病不等于绝对的不治之症！本文系高蕾医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

自十九世纪发现第一例白血病以来，血癌不知道夺走了无数年轻的生命，著名日本电视剧《血凝》里面的主角幸子，正是被白血病带走了生命。作为血液专家的幸子父亲在当时也未能挽救幸子的性命。在对幸子的病逝痛感之余，也让人对白血病感到恐惧和无奈。白血病曾是被公认的“不治之症”，我国的白血病发病率约为十万分之三，尤其在青少年恶性肿瘤发病率中排行第一，给无数家庭带来绝望和痛苦。曾经流传一种说法“治不治三年半”意思是你治疗或者不治疗，患上白血病只能活三年半左右，虽然并不科学但也体现了大家对白血病的恐惧。慢粒是什么样的白血病？在白血病中，慢性髓系白血病（慢粒）是临床上一种起病及发展相对缓慢、影响血液及骨髓的恶性肿瘤，是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性增殖性疾病。其特点是： 染色体异常，9号染色体和22号染色体平衡交互易位形成Ph染色体t（9，22）（q34，q11），产生BCR-ABL融合基因，并编码产生P210蛋白，使酪氨酸激酶活性异常增强，激活信号传导途径，导致细胞增殖失控，凋亡受阻。产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓正常造血；通过血液在全身扩散，导致患者出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。新手段打破白色恐怖如今现代医学的不断进步，很多先进的治疗手段在临床中的应用使得白血病患者不再被“判了死刑”：靶向药物的问世为肿瘤患者带来了新的曙光。研究已经证实，BCR-ABL融合基因编码的P210蛋白对慢粒的发生、发展起关键作用，是慢粒发病的最重要原因。因此能够抑制BCR-ABL融合基因靶向药物酪氨酸梅抑制剂（TKI）应运而生。目前国际上多个慢粒诊治指南均推荐，慢粒一线治疗方案首选酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物，这在肿瘤治疗领域有着划时代的意义。靶向药物进入中国，带来惊人生存率从疗效上来看，85%的患者通过靶向药物治疗病情可以得到控制，其不良反应较小，生存质量较高。目前，因TKI药物的出现及不断的更新换代，疗效不断提高。甲磺酸伊马替尼作为一种口服的TKI，于2001年5月10日被美国食品和药物管理局批准用于治疗慢粒，并于2002年4月在中国上市，是治疗慢粒的一线用药，大大延长了患者的生存期。在吃药和监测的情况下，90%以上的患者能达到和正常人一样的生存期。死亡已不是慢粒病人的标签，患者通过靶向治疗已经可以拥有和正常人一样的生存期。 2009年7月第二代TKI药物尼洛替尼在中国获批上市，弥补一代TKI药物的耐药或不耐受患者的药物空缺，同时更加精准抑制BCR-ABL融合基因，提高了治疗的效果，让慢粒成为了一种真正可以管理的疾病！2016年6月的美国临床肿瘤学大会上，提到在接受尼洛替尼一线治疗，或者格列卫治疗失败后改用尼洛替尼二线治疗的CML患者，当治疗达到预定的标准时停药，超过50%的患者，尼洛替尼的疗效可以维持48周以上；停药期间，疾病复发的患者，继续使用尼洛替尼，98%以上的患者依然有效！ 随着现代医学的发展，通过医护人员和患者的共同努力，从最初的血癌到疾病可控再到监控停药，慢粒已经成为了一个可以管理的疾病，死亡离慢粒患者已经越来越远，靶向治疗能够重新还给慢粒患者家庭健康美满的未来和明天！本文系高蕾医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

前段时间，《流感下的北京中年》刷爆网络，一时间，关于家庭、财产和重疾病之间的关系让我们集体焦虑。然而，笔者却从另一个角度得出一个结论：有病要治，听医生的话，好好吃药！在治疗慢性髓系白血病的时候，“药不能停”更是在很大程度上左右治疗结果。白血病一直以来令人谈之色变，让各界失手无策，但对于慢性髓系白血病（慢粒）的治疗而言，近15年来已有了长足的进步：靶向治疗药物TKI（酪氨酸激酶抑制剂）的问世，使得慢粒这种恶性肿瘤完全可以以慢性病的方式来进行管理，通过精细诊断、精细治疗，找到靶点，为病人争取了生命。虽然慢性髓系白血病已经是可以口服药物治疗的肿瘤，但是病人不能放松警惕轻视这个疾病，更不能在治疗和生活习惯上“把自己作死”——换言之，要保持严格的“依从性”。大量研究数据表明，慢粒患者依从性的好坏在治疗的早期效果、远期生存上有截然不同的结果，依从性的好坏关系到患者的生存几率和生存质量。依从性是指患者的行为在多大程度上遵照了医务人员的治疗和生活方式的建议。 如果患者不按时、按量吃药，不定期做检查，医生就没办法根据其病情调整治疗方案。慢粒患者依从性可以通过用药持有率来计算检测，“以慢性期慢粒患者为例，伊马替尼的剂量为每天4片，一个月的发药量为120片。如果一个月过去了剩下三天的药量，那么依从性是90%，如果剩下5天的药量，依从性为85%，而如果剩下10天的药量，依从性则只有70%。”根据英国的一项研究表明，用药持有率低于90%就是依从性差，对疗效将产生很大影响。少吃一两次药真的影响那么大吗？在慢粒治疗过程中患者想要延长自己的生存期，提高自己的生存质量，就更要需保持良好的依从性。如果想要达到最好的治疗效果，想要疗效最佳，患者在治疗和生活方式上谨听医嘱很重要。资料显示，对于进行了规范化治疗并且达到停药指标的早期患者仍有至少30%的复发率。疗效与依从性十分相关，依从性不好的患者，其主要分子生物学的缓解几乎是零，达不到任何疗效，而深度缓解达到三年以上就可以考虑停药，由此可见，良好的依从性是获得良好的分子生物学缓解的重要依据。那么，依从性又是否单指在药物服用上严格按照剂量和时间去服用？笔者认为，仅仅是好好吃药还不够，如并发疾病、合并用药、药物不良反应和经济因素等也需引起重视。例如：“出现药物不良反应，如白细胞过低，医生可以酌情使用升白细胞的药物，以保证疗效，而不是简单的停药，病人一定不要根据自己的身体自行决定药物用量。”很多人会夸大TKI药物的不良反应，不良反应多出现在刚吃药的半年到一年时间内，但是通过医生的长期治疗不良反会逐渐减少，副作用减少患者的依从性也会相应的提高。另外，在药物治疗上是否需要定期的监测？一般推荐治疗稳定的患者三个月左右做一次分子学监测，最长不超过六个月。不定期的监测也可能会削弱依从性。国外曾通过一种开盒装置监测患者的服药情况，发现患者在刚刚监测完的时期能够规范服药，但随时间的延长频率会逐渐减低，直到下次复诊时又趋于正常。所以，人们总是难以持之以恒，容易产生惰性，保持依从性还要定期做监测以时时监督自己规范治疗行为。慢粒的治疗是一个长期的过程，良好的治疗依从性是维持满意疗效的保证。患者依然可以掌控自己的生命，使用合适的药物进行治疗，定期进行监测随访，在医生的帮助瞎养成良好的依从性——听医生的话，药不能停，慢粒患者也能活得很有质量。本文系高蕾医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

随着白血病的发病率日趋上升，如今白血病这个让人谈之色变的疾病越来越为人们所熟知。然而很多人一谈到白血病，就想到“骨髓移植”，非移植不治疗！或者认为化疗副作用大，且容易复发，后期治疗漫长，所花费的时间和金钱相比更高，而骨髓移植却可以"高枕无忧"。那么，是不是所有白血病都需要造血干细胞移植吗？权威专家回复：非也。白血病患者必须移植骨髓是一种误解我们常常在媒体上听说白血病患者苦寻合适的骨髓捐献志愿者，或因高额的移植费用而无法手术的消息，于是在很多人的印象中白血病和骨髓移植紧密联系起来，认为如果找不到合适的骨髓配型患者就只能等死。临床上，很多家属在病人确诊白血病之后，对医生要求的马上化疗的治疗方案很不解，并且会质疑怎么不做马上骨髓移植？移植了是不是就能治愈？诚然，造血干细胞移植的出现，让部分白血病患者得到了治愈的希望，是部分类型白血病的最佳治疗方法，但由此，也老百姓产生了一种错觉：白血病必须要进行造血干细胞移植。确实，在造血干细胞移植技术出现之前，白血病的死亡率是很高，大家谈到白血病就认为是“不治之症”，无药可治，当造血干细胞移植出现后，随着其治疗技术的逐渐成熟，很多进行造血干细胞移植的患者得到了治愈，大家越来越相信所有白血病患者必须要进行造血干细胞移植的“事实”。但真实的情况是，在白血病的治疗和研究领域，诸如分层理论、靶向治疗等有了很大的进展，现代医学已经能够为不同类型和程度的白血病提供不同的治疗手段。其实，白血病的治疗是根据类型以及危险度分层来进行治疗选择的，随着白血病治疗研究的逐渐进步和完善，白血病的危险度分层越来越规范化。现在，医生能够根据患者的病情、年龄，身体实际状况，选择不同的治疗手段和不同的药物去进行精准治疗，这样不仅可以减少患者的治疗时间，减少治疗痛苦，也可以为后期的治疗节省治疗花费和时间。例如，急性早幼粒细胞白血病、低中危的儿童急性淋巴细胞白血病、大部分的慢性髓系白血病以及慢性淋巴细胞白血病，可以通过常规化疗、靶向药物的治疗可以达到很好的疗效，甚至能够治愈，而造血干细胞移植并不是治疗这些白血病的必要甚至是最佳手段。造血干细胞移植也有风险，需要理智评估后果我们要客观的认识到，造血干细胞移植不仅不是唯一选择，同时治疗效果有限，还存在一定风险，这都有可能会影响患者今后的生活。例如：1. 目前骨髓移植治愈率为50%-60%。2. 骨髓移植可能会影响生育，因为移植骨髓是大量使用烷化剂等大剂量的化疗除了杀灭白血病细胞外，同时也会不分区别地杀灭精卵细胞。3. 临床上发现，接受骨髓移植的患者患发生淋巴瘤等继发性肿瘤的风险要高于一般人。通过以上科普，笔者希望大众能够认识到并非所有白血病都需要或适用于造血干细胞移植，白血病的治疗手段是多种多样的，患者和患者家属不要因为找不到骨髓配型或高额的移植费用而放弃，还有很多其他途径能够让所有的患者得到更好的治疗，甚至完全治愈。本文系高蕾医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。