医生,快给我验个血!据说抽管血测测肿瘤指标就能知道有没有癌症?有的患者看到肿瘤指标高了,就胆战心惊?不过,只要肿瘤指标没有异常,那就万事大吉了?这些字母、数字组成的指标,看得叫人迷迷糊糊的。它们究竟是什么意思?除了筛查肿瘤之外,肿瘤指标还有没其他本领?今天就让我们看看肿瘤指标究竟是何方神圣!一、肿瘤指标,究竟是个啥?许多普通人在体检时都会要求抽一管血,看看有没有肿瘤;在临床工作中,对于许多年龄较大的患者也会常规抽一管血,检测其中的肿瘤标志物作为肿瘤筛查的手段。那么,究竟什么是肿瘤标志物(tumor marker,TM)呢?所谓的肿瘤标志物,就是恶性肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌或由机体对肿瘤细胞反应,而异常产生或升高,并能够反映肿瘤存在和生长的一类物质。用人话来说,就是恶性肿瘤这个“坏蛋”偷偷摸摸地“定居”在人体内,或者悄悄地“干坏事”的时候,总会露出一些蛛丝马迹。而我们就是要抓住这些线索,顺藤摸瓜,让肿瘤无所遁形!二、五大用途:从筛查到预后,本领大!1.早期筛查:医生,我是不是要抽个肿瘤标志物啊?这是许多患者都会提出的一个问题,不过我们并不推荐所有人都去抽个肿瘤标志物作为筛查。而有肿瘤家族史或症状的患者,发生肿瘤的可能性较高,则应该进行肿瘤标志物的筛查,包括但不限于:(1)肝硬化的患者检测AFP;(2)怀疑有胚胎细胞肿瘤的患者检测AFP、hCG;(3)大于50岁的男性前列腺腺瘤患者检测PSA;(4)疑似甲状腺髓样癌或有家族史的患者检测降钙素等。2.初步诊断:医生,我身体里真的长了肿瘤啊?肿瘤标志物并不能单独作为确诊或排除肿瘤的依据,但肿瘤标志物能够与临床诊断、影像学诊断、内镜检查、手术探查、病理诊断等手段联合应用,作为诊断的辅助手段之一。某些肿瘤的大小和肿瘤标志物水平显著相关,比如CEA和大肠癌、CA125和卵巢癌、CYERA21-1和肺癌等。3.预后判断:医生,我得了肿瘤是不是马上就要没命了……部分肿瘤标志物的在肿瘤治疗前的基础水平与肿瘤的预后有一定的关系。一般来说,基础水平越高,提示肿瘤分期越晚,预后也更差;而在肿瘤标志物正常仅有轻微升高时发现的肿瘤,往往分期相对较早,预后更好,存活时间也相对更长。4.疗效监测:医生,我那么拼命治疗,到底有没有用?接受各种内外科治疗之后,如果肿瘤标志物水平显著下降,通常提示治疗效果较好;而肿瘤标志物浓度持续维持在高位或仅有少量下降则可能预示疗效不佳、切除不完全或存在多发性肿瘤。5.复发监测:医生,我这次治好了,会不会复发啊?在肿瘤治疗完成后,定期进行包括肿瘤标志物在内的随访,是预防复发的重要手段之一。治疗后肿瘤标志物降至正常,如果不幸复发则肿瘤标志物很有可能会升高。一旦在随访过程中发现其增高,则高度提示肿瘤的进展,需要进行更进一步的详细检查以确定肿瘤是否复发。三、一堆指标:什么指标能测什么癌症?在了解了肿瘤标志物是什么以及有什么用之后,接下来我们就一个个地来认识一下它们,看看它们都有些什么神通?在临床实践中,AFP、CEA、PSA、SCC、CA15-3、CA125、CA19-9等一些肿瘤标志物,常常在较为年长的患者中应用,作为肿瘤筛查的手段之一。常用的检查组合有肿瘤五项、肿瘤九项、肿瘤十二项等,具体包含的指标在各个检查机构之间也有差异。下表就列举了一些较为常用的肿瘤标志物,并指出了可能与某项肿瘤标志物相关的恶性肿瘤以及可能引起该项肿瘤标志物升高的良性情况。表1肿瘤标志物及相关良恶性疾病指标中文名称相关恶性肿瘤可能引起升高的良性情况AFP甲胎蛋白原发性肝细胞癌、胚胎性肿瘤病毒性肝炎、肝硬化、妊娠3个月后CEA癌胚抗原主要见于结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌,其他恶性肿瘤也会升高肠道憩室炎、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎、肺疾患、吸烟的健康人PSA前列腺特异性抗原主要是前列腺癌,肾癌、膀胱癌、肾上腺癌等也可能升高前列腺肥大、前列腺炎、泌尿生殖系统疾病TPA组织多肽抗原主要见于膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿瘤急性肝炎、胰腺炎、肺炎、胃肠道疾患、妊娠最后3个月SCC鳞状细胞癌抗原鳞癌,包括子宫颈癌、肺癌、头颈部癌、鼻咽癌等肝炎、肝硬化、胰腺炎、肺炎、结核、肾功能衰竭、银屑病等CYFRA 21-1细胞角蛋白19片段所有实体肿瘤,如肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌、胰腺癌等肺疾患、胃肠道疾患、妇科疾病、泌尿系统疾病、肾功能不全CA15-3糖链抗原15-3主要是乳腺癌,肺癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等也可能升高肝、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等部位的良性疾患CA125糖链抗原125主要是卵巢癌,乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌、其他妇科肿瘤也可能升高子宫内膜异位、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化、妊娠前3个月CA19-9糖链抗原19-9胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌,还有胃癌、大肠癌、肝癌胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等CA72-4糖链抗原72-4胃癌、卵巢癌,还有结肠癌、胰腺癌、非小细胞性肺癌胰腺炎、肝硬化、肺疾患等CA50糖链抗原50胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等消化系统肿瘤,卵巢癌、子宫颈癌结肠炎、肝硬化等CA242糖链抗原242主要是胰腺癌、结直肠癌,肺癌、肝癌、胃癌也可能升高主要是胰腺炎NSE神经元特异性烯醇化酶小细胞肺癌、神经母细胞瘤、各类神经内分泌肿瘤标本溶血AFUα-L-岩藻糖苷酶主要是原发性肝癌,肺癌、结肠癌、乳腺癌也可能升高慢性肝炎、肝硬化、妊娠PAP前列腺酸性磷酸酶前列腺癌前列腺肥大、前列腺炎、泌尿生殖系统疾病hCG人绒毛促性腺激素葡萄胎、绒毛膜癌、胚胎性肿瘤,胃肠道恶性肿瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌也可能升高妊娠、肝硬化、十二指肠溃疡、炎症CT降钙素甲状腺髓样癌,恶性肿瘤引起的高血钙或异位分泌肝硬化偶见另一方面,在许多肿瘤的治疗过程中,相应的肿瘤指标根据其半衰期不同,间隔一定时间定期检测可以作为疗效的监测指标。对于具有某些肿瘤病史的患者,即使是因其他原因住院,常规也会选择相应的肿瘤标志物作为监测是否复发的手段。对于不同的肿瘤选择的肿瘤标志物也各不相同。表2肿瘤及其辅助诊断、疗效监测、复发监测的常用肿瘤标志物肿瘤常用肿瘤标志物肝癌AFP、AFU、CA50大肠癌CEA、CA19-9、CA50、CA242胰腺癌CA19-9、CEA、CA50、CA242胃癌CA72-4、CEA、CA19-9、CA50小细胞肺癌NSE非小细胞肺癌CYFRA21-1、CEA肺鳞癌SCC鼻咽癌EB-VCA-IgA、SCC、CEA前列腺癌fPSA/tPSA、PSA、PAP宫颈癌SCC、CEA卵巢癌CA125、CA72-4、CEA乳腺癌CA15-3、CEA每一种肿瘤标志物都可能与一系列的恶性肿瘤相关。那在体检时,我们是不是需要把表中的17肿瘤标志物全都查一遍呢?在上表中没有罗列出的肿瘤标志物是不是也要想方设法全都查到家呢?答案当然是否定的。这么做既不经济实惠,也很难实现,甚至还可能给自己带来不必要的恐慌。除了AFP和PSA之外,不提倡对无症状人群进行普查。然而,对于高危人群,如60岁以上、有家族史、长期慢性乙型肝炎患者或肿瘤高发地区的人群,可以用作筛查的手段。实际上,一般体检中包含的肿瘤指标检测基本都能满足绝大部分人群的需求。四、协同作战:不能全靠肿瘤标志物啊!对于各个肿瘤,究竟哪些人群需要筛查?是不是适合用肿瘤标志物来筛查呢?最后,我们就根据不同的肿瘤来介绍一下相应的肿瘤标志物或其他更好的筛查手段!1.前列腺癌:PSA是目前前列腺癌最为理想的血清肿瘤标志物,可以用于前列腺癌的筛查、分期、预后评估、疗效判断、复发监测等各个环节。在进行PSA检测之前需要注意排除与前列腺相关操作的影响,如肛门指检、膀胱镜检、前列腺活检等,尽量在这些检查之前或检查之后一周进行PSA检测。如有前列腺炎,则应在炎症消退后进行检测。2.结直肠癌:并不建议以CEA作为普通人群早期结直肠癌的筛查,但对于50岁以上人群应以粪潜血试验(FOBT)作为结直肠癌的筛查手段。在采集标本前应该严格遵照要求进食、多次检测,以免影响结果。而CEA、CA199、CA242等肿瘤标志物则主要在结直肠癌治疗及随访等过程中使用。3.乳腺癌:并不推荐以CA15-3、CEA等作为普通人群乳腺癌筛查的手段,乳腺癌的筛查主要应使用钼靶摄片、乳腺超声等影像学手段进行。乳腺癌患者应常规检测雌激素受体ER、孕激素受体PR、HER-2基因、uPA、PAI-1等项目。4.卵巢癌:不推荐CA125单独用于无症状普通妇女的卵巢癌筛查,CA125与阴道超声联合检查可用于具有卵巢癌家族史妇女的卵巢癌筛查,检测CA125应注意避开月经期。CA125可在卵巢癌治疗及随访等过程中使用。5.肺癌:现有的肺癌肿瘤标志物不推荐用于无症状人群或高危人群的肺癌筛查,影像学手段如胸部CT会是更好的选择。NSE对于SCLC敏感,CYFRA21-1对NSCLC敏感,SCC对肺鳞癌敏感。上述肿瘤标志物可在肺癌治疗及随访等过程中使用。6.肝细胞癌:肝癌高危人群,如肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性乙肝感染者、肝癌家族史者等人群应该定期随访检查AFP以及腹部超声,以及早发现肿瘤,提高生存率。在治疗和随访过程中,AFP也是一个重要的指标。7.胃癌:目前并不推荐以CEA、CA199、CA72-4等胃癌肿瘤标志物作为其筛查或早期诊断的方法,内镜检查是发现胃癌的主要途径。多种肿瘤标志物联合应用可能在胃癌预后和复发监测中具有一定作用。想要仅仅靠肿瘤标志物把所有的肿瘤“一网打尽”并不现实。肿瘤标志物目前主要作为肿瘤诊断的一个辅助手段,需要与其他手段配合使用。那么,查出来没事,是不是就万事大吉了?肿瘤标志物检测出来一切正常,并不代表绝对没有肿瘤。肿瘤标志物检查和其他检查手段一样,不可能做到“不错杀一个好人”的同时“不放过一个坏人”,多种手段联合应用才能达到最好的效果。
2017年6月2-6日,一年一度的美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会在芝加哥召开。当地时间6月4日下午的全体大会上,来自梅奥临床癌症中心肿瘤学家Axel Grothey教授对来自六项调查辅助治疗(以奥沙利铂为基础的化疗)III期结肠癌患者持续时间(3个月 vs 6个月)的III期临床试验数据前瞻性分析的结果进行了汇报。淋巴结阳性结肠癌(III期)手术治疗后,一些患者可能只需要长期标准化疗疗程的一半。在一项包含6个临床试验的分析中,涉及12800多例患者,在相对降低复发风险和引起更少副作用方面(特别是神经损伤),3个月化疗和6个月几乎相同。化疗会结肠癌手术后降低癌症复发机会。自2004年起,手术后标准(辅助)治疗一直是给予6个月为一周期的化疗联合(FOLFOX或CAPOX)。这项汇总了来自北美、欧洲和亚洲6项研究数据的分析,目的是确定3个月化疗是否和6个月一样有效。虽然主要终点尚未得到统计学上的证实,较短期3个月疗程的化疗与标准6个月化疗相比较,会使3年时无结肠癌机率降低不到1%(74.6% vs 75.5%)。在低癌症复发风险患者(60%的研究患者)中,这一差异甚至更低(83.1%[接受3个月化疗患者]% vs 83.3%[接受6个月化疗患者])。主要研究这项研究是一项来自6项同步、III期临床试验汇总数据的前瞻性、预先计划分析,这些试验在12个国家开展。该研究已经建立了10多年即所谓的IDEA合作(国际辅助治疗持续时间评估)。督导委员会监督研究设计,有一个独立统计学中心对来自所有6项临床试验(其中3项已经在ASCO提交)的结果进行审核。这项研究仅接受公共资助。主要作者Grothey教授说,“我们需要大量的患者来回答这个问题。该研究涉及12834多例患者,是目前肿瘤届最大型的合作。”主要结果患者中位随访时间为39个月。对于所有患者来说,与6个月化疗相比较,3个月化疗的3年时无疾病存活率略微低(74.6% vs 75.5%)。选择的化疗方案类型会影响3个月和6个月治疗期间的3年无疾病存活率(CAPOX方案:75.9% vs 74.8%;FOLFOX方案:73.6% vs 76.0%),但是差异相对很小。在低风险结肠癌(定义为癌症扩散1-3个淋巴结并且不完全通过肠壁)患者亚组中,接受3个月(83.1%)和6个月(83.3%)化疗的患者3年无疾病存活率几乎相同。临床意义的神经损伤发生率取决于接受化疗方案的类型而略有不同,但是接受6个月化疗的患者持续高于3个月化疗(FOLFOX方案:45% vs 15%;CAPOX方案:48% vs 17%)。评论“我们的研究结果可能适用于每年全球范围内的400000例结肠癌患者。这些患者的60%,处于较低的复发风险,3个月化疗将可能成为新的标准治疗,”高级研究作者Axel Grothey教授讲道。“然而,较高风险的结肠癌患者应该与他们的医生讨论这些结果,在考虑他们的偏好、年龄和对化疗可接受程度的基础上,来选择是否接受较为短期的治疗。”此外,在化疗方案中的一个重要副作用是奥沙利铂带来的神经损伤,会导致永久性、刺痛和疼痛。Grothey教授补充道:“很多化疗副作用,例如脱发,会随着时间消失,但是神经损伤是某些患者余生一直要面对处理的一种副作用。”患者接受奥沙利铂时间越长,神经损伤的严重程度和持续时间越大。神经损伤(手脚麻木/刺痛)在接受3个月化疗的患者与6个月化疗相比不是那么常见(FOLFOX方案:15% vs 45%;CAPOX方案:17% vs 48%)。Grothey教授说,“除了神经损伤外,越长时间的化疗意味着越多的腹泻和疲劳,越多的医生会诊、抽血,以及耽误越多的工作和社交时间。”ASCO视角ASCO专家Nancy Baxter教授表示道:在这种情况下,越少越好。我们现在能为很多结肠癌患者省去3个月的化疗,这些化疗可以减轻一些不必要的副作用而不影响他们的结局。上述研究是一个很好的例子,说明现有的治疗如何改善可以为患者提供更好地结果。最后,Baxter教授补充道:这项研究结果极其重要,将会影响很多患者未来的生活,这会允许我们为结肠癌患者提供较为个性化治疗。虽然会解决一些问题,但[可以提供较少的治疗吗]仍是患者及其医生较为关心的。鉴于制药企业对这些问题不太可能感兴趣,联邦政府支持这些试验至关重要。
CA125是大家非常熟悉的肿瘤标记物,现主要用于卵巢癌的辅助诊断和术后监测。为何CA125也在正常人中存在?为什么一般只有上皮性卵巢癌才出现CA125升高?CA125的正常值是如何界定的?为何血CA125升高,又常在非恶性疾病和某些生理状况下出现?本文尝试回答这些问题。CA125的得名如今MD Anderson癌症中心的大牛Robert C Bast Jr,1980年前后,刚刚结束专科医生培训,在波士顿开始了肿瘤科医生的职业生涯。Bast对一名病理类型为卵巢浆液性乳头状囊腺癌病人的癌组织进行了体外培养,通过杂交瘤技术获得了166种单克隆抗体,他依次编号为OC 1~OC 166,OC就是Ovarian Cancer的缩写。筛查发现,第125号抗体(即OC125)对卵巢癌细胞的敏感性和特异性都很高,是一种理想的检测卵巢癌细胞的单克隆抗体。研究报告[1]发表在1981年高分SCI《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上。随后,Bast将OC125这种单抗所识别的细胞表面物质叫做「癌抗原125」——CA125。CA125在哪里?有何功能?Bast后来发现,健康人中,凡是由胚胎期体腔上皮发育而来的组织(卵巢表面上皮除外)基本都产生少量CA125。此外,眼角膜和支气管粘膜上皮也分泌CA125[2]。因此,在健康人中,血CA125维持于较低水平。CA125也发挥一些生理功能。比如,它可作为细胞粘液的组分,参与润滑作用;也可作为机械屏障和粘附分子,抵御异物和感染[3-5]。CA125一般在什么病中升高?研究发现,CA125在大多数病理类型为上皮性卵巢癌患者中升高;而在其他类型的卵巢癌中并不升高。为什么?一个看似逻辑的解释是:正常的卵巢表面上皮可能本身就产生少量的CA125,如果不发生癌性增生,表面上皮细胞数量少,血CA125就维持在一个较低的水平。但当卵巢表面上皮癌变,数量急剧增多,产生的CA125也相应增加。因此,卵巢癌病人血中CA125就出现了较高的水平。可是前面已提到,与周边的腹膜相比,正常卵巢表面上皮并不产生CA125,只不过,癌变之后,恶变的上皮会产生大量CA125。原因若何?目前还不清楚。但它至少告诉我们:与周边的浆膜和腹膜相比,尽管都由体腔上皮发育而成,正常的卵巢表面上皮,却属于一种分化相对不成熟的上皮。这种组织学上的不成熟性,可能是表面上皮成为卵巢上,最易癌变的成分的重要原因。组织结构存在,必然伴随着功能。尽管卵巢表面上皮确切的生理功能还不清楚,但不成熟上皮的存在,本意肯定不是为了发生卵巢癌。一个可能的原因是:卵巢需要不断排卵,排卵造成的表面缺损又需要修复。保留这种相对不成熟的表面上皮,可能就是为了适应这种修复的需要。总之,CA125急剧升高,表明原本不能产生CA125的卵巢表面上皮,获得了产生CA125的能力。而这一能力的获得,则提示卵巢表面上皮可能发生了恶变。其他恶性肿瘤的CA125升高前面已提到,由胚胎期体腔上皮发育而来的上皮,大多都能产生CA125。但是,一些并非由体腔上皮发育成的器官,其发生肿瘤(比如胰腺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、甚至晚期的肺癌和肝癌)时,偶尔也观察到了CA125不同程度的升高。这是为什么?仔细分析这些病例,我们常可发现,这些病例都存在或多或少的腹膜、胸膜累及。因此,多数情况下,可能并不是癌症本身导致了CA125升高(也有少部分肿瘤自身也产生CA125),而是原发肿瘤播散转移,累及到腹膜、胸膜等组织——这些组织恶性增生,CA125的产生增加。非恶性肿瘤也会有CA125升高?自从CA125用于辅助诊断卵巢癌开始,它也在不断地困扰着临床医生的诊断和决策。最难鉴别的是子宫内膜异位症(以下简称内异症),也常伴有CA125升高。尽管内异症CA125水平一般有限(多在200 U/mL以内),但血值高于1000 U/mL的患者也时有报道。有一例IV期内异症,血CA125竟高达7900 U/mL。其CA125升高的原因,考虑是散在的内异灶侵蚀和破坏了腹膜,大量CA125释放入血所致。一个证据就是,内异症血CA125水平与其改良AFS分期呈正相关,而这一分期也正好反映患者腹膜受侵犯和粘连的程度。另外易混淆的疾病就是结核性胸腹膜炎和盆腔炎。其CA125升高的病生理机制同样也可能是由于胸腹膜受到比较广泛的破坏导致。一位结核性腹膜炎患者,CA125的血值竟高达7988 U/mL,在通过系统地抗结核治疗后恢复正常。其他疾病,如卵巢囊肿蒂扭转、大量腹水以及宫外孕等,同样可出现CA125升高,大多也是出于不同程度累及了腹膜的原因[8]。其他情况的CA125升高妊娠时和月经期,肝肾功能不良时,CA125也会出现升高。早孕期CA125升高可能是因为CA125会在羊膜和胚胎的体腔上皮细胞中产生。月经期,一些健康女性也出现血CA125升高。原因之一可能是因为经血逆流,刺激腹膜;另一方面也可能因为子宫内膜血窦开放,内膜表面的CA125入血。正常分娩和剖宫产后也可出现CA125一过性升高,原因可能也和月经期相似。在一些爆发性肝衰或肾衰的病例中,也观察到了CA125升高。据推测,这也可能与CA125在循环中清除减慢有关。但CA125确切的代谢机制,目前并不清楚。CA125多高才算高?目前,临床多以35 IU/mL为参考上限,也有机构以65 IU/mL为临界值来鉴别良恶性卵巢肿瘤。为何采用这两个数值?这就不得不提Bast在1983年发表在《新英格兰医学杂志》上的研究,该研究的两个结论一直沿用至今:1.确立35 IU/ml作为临界值;2.上皮性卵巢癌患者,术后及化疗后,血CA125水平与肿瘤的复发和进展呈正相关。经过将卵巢癌患者血CA125水平与健康人,良性疾病,非妇科肿瘤患者这三种不同人群进行比较发现,以35 IU/mL为临界值,诊断卵巢癌敏感性是82%;而以65 IU/mL为临界值,敏感性为74%,略下降,而对恶性肿瘤诊断的特异性大大增加,接近100%。为什么不以65 IU/mL作为临界值,牺牲掉8%的敏感性,确保接近100%的特异性呢?或者,为什么不采用比35 IU/mL更低的数值,大幅提高敏感性,以保证上皮性卵巢癌的检出呢?要兼顾诊断卵巢癌复发是一个重要原因!因为血值在35 IU/mL以下的卵巢癌患者,即使复发,CT及「二探」手术都很难有阳性发现——即无法诊断为「临床复发」。以35 IU/mL作临界值,既能指示卵巢癌临床复发,又能最大程度地保证卵巢癌的检出率,因此作为理想界值沿用至今。随着影像学的发展、「二探手术」逐渐弃用,采用35 IU/mL作为临界值是否合适,也是当前具有争议的话题。比如,PET-CT就能在CA125水平未升至35 IU/mL,甚至只有17.6 IU/mL时发现复发病灶。综上所述,CA125升高可在很多良恶性疾病中或一些生理状态下出现,但是其升高机理是不一致的。卵巢癌CA125升高主要是由于恶变的卵巢上皮获得了分泌CA125的能力,大量的癌细胞产生过多的CA125所致;而良性疾病CA125升高的原因,则多是在病理状况下,破坏了本来就可产生CA125的正常组织(比如腹膜),CA125入血所致。因此,前者血值一般较高,后者相对较低。另外,我们还应了解血CA125不同临界值的流行病学意义,这样,我们才不会在海量的临床数据中迷失方向。
70%年轻乳腺癌患者会问的4个问题,如何解答?中国乳腺癌患者确诊的平均年龄为45~55岁,明显低于欧美国家乳腺癌发病年龄。在目前国家二胎政策的实施下,越来越多的中国年轻女性乳腺癌患者有了生育需求方面的考虑。据调查,有近七成的年轻乳腺癌患者会在治疗前与医生讨论生育问题。患乳腺癌,能生育么?可以,通常对健康没有不利影响2013年发表的一项多中心、回顾性队列研究,纳入1207例患者,其中333例确诊乳腺癌后妊娠,874例未妊娠,依据ER状态评估乳腺癌患者妊娠对无病生存的影响。结果显示,ER阳性和阴性组乳腺癌确诊后妊娠与否的DFS无显著差异;亚组分析包括根据妊娠结局和乳腺癌妊娠间隔对DFS的影响,结果显示确诊乳腺癌后妊娠的患者显示出更长的生存期。2011年一项纳入14项研究(包括1244例病例和18145例对照)的荟萃分析,评估了妊娠对乳腺癌患者健康的影响,结果显示,确诊乳腺癌患者妊娠相对未妊娠者死亡风险降低。乳腺癌患者妊娠是安全的,且对预后无不利影响。这些数据都表明,乳腺癌患者怀孕和生育都是安全的,对患者的健康没有不利影响。化疗影不影响生育?会有影响,要注意保护卵巢功能对乳腺癌患者来说,化疗是非常重要且有效的治疗方案之一。但早年的研究证实化疗药物有卵巢毒性,它能影响卵泡的生长,从而导致患者闭经、卵巢功能受损。化疗对卵巢的毒性与化疗方案、给药剂量、给药方式、持续时间以及患者年龄等多种因素有关。表1不同抗癌治疗对乳腺癌患者闭经的风险程度其中,CMF、CEF和TAC方案引起患者闭经的风险最高,这种闭经的发生意味着卵巢功能的早衰。因此,对于有生育需求的年轻乳腺癌患者来说,化疗期间的卵巢功能保护就显得更为重要。如何保护卵巢功能?方法有很多,最常用的是GnRHa目前,临床上保留生育功能的办法主要有胚胎冷冻保存、自体移植的卵巢低温保存、异体移植的卵巢低温保存、体外成熟的卵巢低温保存以及GnRHa药物等,但各个方案都有它的优势和劣势。表2乳腺癌患者保留生育的策略目前,在乳腺癌患者中,临床最常用也是最安全可靠的生育保留措施就是GnRHa药物。GnRHa药物能够抑制垂体-性腺轴,阻止原始卵泡的募集及进一步的发育成熟,如此可能减少卵泡被化疗药物破坏及卵巢对细胞毒性药物的敏感性,从而达到卵巢保护的目的。2015年,一项评估化疗期间使用GnRHa药物是否能降低卵巢早衰风险的荟萃分析显示,在化疗同时使用GnRHa药物,能够显著降低乳腺癌患者的化疗导致卵巢早衰风险,显著降低化疗1年后患者的闭经风险,同时,化疗联合GnRHa药物能显著提高乳腺癌患者的妊娠率。GnRHa有不利影响么?相对安全,在多个指南中被推荐乳腺癌患者更关注的问题是,这种药物卵巢保护对于患者的疾病复发和长期生存会不会带来不利影响呢?从荟萃分析中发现,化疗联合GnRHa药物卵巢保护并不增加乳腺癌患者的复发风险,对患者预后无不良影响。基于这些临床证据,多项指南推荐了GnRHa用于绝经前乳腺癌化疗期间的卵巢保护。2016年NCCN指南推荐,在ER阴性绝经前乳腺癌患者化疗同时使用GnRHa,可以减少化疗导致的闭经风险,保护卵巢功能。2016癌症国际专家会议也推荐,应鼓励充分治疗后的癌症生存患者妊娠,同时认为对于乳腺癌患者,研究数据显示,化疗期间使用GnRHa卵巢抑制对于保留卵巢功能和生育功能是明确有效的,且不影响患者的健康,是可信任的且安全有效的策略。附:2016癌症国际专家会议推荐:癌症与生育保护1.妊娠建议:充分治疗和随访后的癌症生存患者妊娠不应被阻止,包括激素敏感的乳腺癌患者(III级证据A级推荐)。2.卵巢刺激药物:当前的有限数据显示COS对癌症患者安全(III级证据B级推荐),随机开始方案在抗癌治疗起始实施可避免治疗延迟(III级证据B级推荐)LHRHa促排卵应在忠告OHSS风险的患者中使用(I级证据A级推荐)。3.卵巢刺激药物的标准治疗方案:给予不孕/不育妇女不增加患乳腺癌发展的风险(III级证据B级推荐)。4.LHRHa卵巢抑制:化疗期间使用LHRHa卵巢抑制对于保留卵巢功能和生育是可信任的策略,至少对于乳腺癌患者,新的数据显示是可提供安全有效的治疗方案(I级证据A级推荐)。
卡培他滨临床适应症包括结肠癌、乳腺癌及胃癌,在临床应用过程中经常会碰到一些棘手的问题,比如不能口服的患者卡培他滨是否可以掰开或碾碎服用;何时服用;和哪些药物存在相互作用;特殊人群是否需减量等等,接下来将一一解答。问题1:卡培他滨是否可以掰开或碾碎服用?之前在网上也看过关于此话题的讨论,有人说希罗达是肠溶剂型,因此不能掰开或碾碎,但是这种说法并不准确。在FDA网站查阅希罗达说明书,其中指出“XELODA tablets should not be cut or crushed”,所以说要整片吞服,不能掰开或碾碎。关于剂型,希罗达是薄膜衣片剂,其包膜的材料为羟丙基甲基纤维素,而羟丙基甲基纤维素是很好的薄膜材料,而非肠溶材料,胃肠液均能通过膜孔穿透到片中,使药物溶解。同时希罗达吸收部位在胃肠,其本身是白色结晶性粉末,可以溶解于水,但是对于不能口服患者,掰开或碾碎后由于其片剂结构改变,其崩解、溶出等均会受到影响,进而影响药物的吸收及体内代谢过程,由此带来疗效和不良反应的改变,这也是我们应特别关注的部分。问题2:何时服用以及食物与药物的关系?服药时间为餐后30min用水送服,其实食物是会影响卡培他滨吸收的速度和程度,但是所有的临床试验都采用的与食物同服的给药方式,因此仍然建议餐后30min服用。问题3:与哪些药物存在相互作用?1.华法林:卡培他滨与香豆素类抗凝药物如华法林和苯丙香豆素存在确切的相互作用,可能会发生凝血参数的改变或者出血,因此两药合用应注意监测INR值或凝血酶原的时间,及时调整抗凝药物的剂量。2.苯妥英:卡培他滨与苯妥英合用时会增加苯妥英的血药浓度,因此应常规监测苯妥英的血药浓度。3.索立夫定及其类似物:索立夫定与5-氟尿嘧啶存在显著的相互作用,可导致氟尿嘧啶毒性增加,所以要求在结束索立夫定及其类似物治疗(如溴夫定)到开始卡培他滨治疗之间必须间隔4周。4.多西他赛:卡培他滨与多西他赛联合时,两者血药浓度均无显著影响,但根据多西他赛的说明书,建议在多西他赛给药前口服卡培他滨。问题4:特殊人群用药是否需要调整?1.老年患者:与年轻患者相比不良反应(尤其是3度或4度药物相关不良反应)更为显著,因此卡培他滨单药治疗时,不需调整起始剂量,但应注意监测;而接受卡培他滨与多西他赛联合治疗的患者(≥60岁),建议将起始剂量降低至75%。2.哺乳期妇女:治疗期间应停止哺乳。3.肝功能损害患者:轻中肝功能损害患者不需调整卡培他滨剂量,应密切监测肝功能;4.肾功能损害患者:轻度肾功能损害患者(肌酐清除率51~80 ml/min)不建议调整起始剂量;中度肾功能损害患者(肌酐清除率30~50 ml/min)无论单药或与紫杉类药物联合时,建议起始剂量减为标准剂量的75%。问题5:如何保存药物?绝大多数患者的服药时间是在家里,有些患者尤其是老年人存在认识上的误区,认为冰箱保存药品最安全。其实希罗达贮存温度为25℃,可承受温度范围是15℃~30℃,因此建议常温保存,不要放到冰箱。
目前已有多种分子靶向抗肿瘤药物在我国上市,靶向治疗药物以其显著的疗效和良好的耐受性在临床上得到了广泛的应用,很多恶性肿瘤患者已从中获益。通过对患者的基因分子水平进行分析并采用对应的靶向药物已经成为现代医学的重要组成部分。但并不意味着靶向药的不良反应我们不需要加以重视,今天小编归纳了国内上市常用的靶向药常见的不良反应,从皮肤系统、消化系统、循环系统、血液系统等方面告诉你遇到这些应该如何处理。常见不良反应01-皮肤毒性皮肤毒性多见于靶向作用在表皮生长因子受体(EGFR)的临床药物,包括主要用于晚期非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,及主要用于转移性结直肠癌的人工合成的单克隆抗体如西妥昔单抗、尼莫珠单抗等。该类药物对皮肤、毛发和指甲具有特殊的毒副反应,最常见的包括痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、手足综合征、脱发和色素沉着等,其中最突出的是类似痤疮的皮疹,一般在用药后两周内出现,多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位。多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和舒尼替尼亦可引起手足综合征,发生率分别为30%和19%,其中索拉非尼引发3~4级手足综合征的发生率为6%,其表现为痛感强烈、皮肤功能丧失,对于此类患者需要停药,需待毒性反应降低为1级后再恢复原用药剂量。对策:一般在服药1周后出现,程度比较轻,为I—II级,病人都能耐受,无须停药。可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑(息斯敏)、氯雷他定(开瑞坦)等加维生素C处理。同时可以外用尿素软膏或者芦荟汁等涂抹患者,患者应尽量避免日光照晒。当病损弥漫且患者不能耐受时(一般较少见),口服抗生物制剂(强力霉素,100 m g/d,3—6周)对许多患者有效;当皮疹较严重且发生感染时,使用抗生素有助于症状的改善。对于口腔黏膜溃疡或者破损患者建议患者涂抹锡类散或者口漱生长因子。02-消化道不良反应此类反应在分子靶向药物的治疗中很常见,包括恶心、呕吐、食欲减退及腹泻等症状。在使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(其中埃克替尼相对发生率较低)的治疗中,40%一60%的患者会发生腹泻,腹泻一般会持续至治疗结束后数日,其严重程度常与用药剂量相关,通常建议患者通过饮食调节减轻症状。在用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克唑替尼的临床试验中,最常见的不良反应为恶心与呕吐,多为1-2级,大部分患者耐受良好,且采取餐后用药的方式可以减少其发生。对策:腹泻是常见的不良反应,但程度轻微,多为I—II级,病人能耐受,无须停药;个别程度达III、Ⅳ级的腹泻患者,也可采取对症治疗的方法予以解决,只须短期停药,不必长期停药。常规处理方法:④进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体;②避免进对胃肠道有刺激性食物;③多休息;④用止泻药物,严重者用洛哌丁胺(易蒙停):⑤需要时静脉补充液体和电解质;恶心呕吐程度轻微,一般不需作任何处理,或用饮食调节的方法加以处理,如进清淡饮食,避免油腻食物,多进偏酸饮食、果汁、麦片粥等。严重患者可服胃复安,苯海拉明联合地塞米松;特别严重可用恩丹西酮类药物,同时注意补液。03-心血管毒性心血管不良反应主要包括高血压、心肌缺血/梗死、左心室射血分数下降及Q-T间隔延长等,可发生于多种靶向药物。单克隆抗体曲妥珠单抗主要应用于人表皮生长因子受体2(HER2)过度表达的乳腺癌患者,心脏毒性为该药最常见的不良反应,其主要症状包括心悸、气促、心律失常等。因此,在使用该药前,应对患者的心功能状况进行评估,了解患者是否存在心脏疾病,在治疗期间应监测左心室功能,当曲妥珠单抗与化疗药物同时使用时,心衰发生率显著升高,因此应避免同时使用紫杉醇或蒽环类药物。一旦出现典型的心功能不全时,应停止治疗,积极进行急救处理。抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗主要影响血管内皮细胞生成和增殖,可显著增加所有级别高血压的发生率,其对血压的影响具有剂量依赖性,高剂量组的发生率显著高于低剂量组,故对有高血压病史者要慎用。对于血压过高的患者,在用药前应遵循个体化的原则给予抗高血压药控制血压,同时建议在用药期间监测血压,舒尼替尼及索拉非尼的使用也可增加高血压的发生率为轻至中度,在治疗期间也应密切注意血压变化。另外,舒尼替尼引起左心室射血分数下降的发生率约为10%,对于存在慢性心脏疾病,心动过缓和电解质紊乱的患者应慎重选择并应定期监测心电图和电解质。对策:一过性高血压不须要特殊处理,但当患者血压超过160/100mmHg时,须要给予相应的降压治疗。指南中推荐常用的降压药有血管紧张素转换酶抑制剂,如卡托普利等,血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂,如氯沙坦等。但须注意,避免使用钙离子拮抗剂如地尔硫卓、维拉帕米等;患者在治疗过程中一旦出现心功能障碍,应立即采用常规的心衰治疗措施加以处理,如使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂、强心苷等。通过积极的治疗,75%的心功能障碍患者都能得到明显改善,并可以接受继续治疗。对于在接受治疗前已有心衰症状的高血压、冠心病等患者,医务人员应予仔细评估患者的风险/利益比以决定是否使用。04-肝毒性多数靶向药物在肝脏内代谢,肝毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶升高、肝炎等。在使用甲磺酸伊马替尼治疗的最初3个月,通常会发生转氨酶升高,而3~4度转氨酶升高的发生率为1%~1.5%,厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼经肝脏代谢和胆道分泌,治疗过程中易发生肝损伤。对策:一般建议对使用靶向药物的患者进行肝功能监测,特别是Child—Pugh B、C级和使用CYP3A4/CYP3A5抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、环丙沙星等)的患者,若转氨酶值高于正常值上限5倍,应先中断甲磺酸伊马替尼的治疗,待转氨酶恢复正常时可继续治疗,但应减低剂量;而当转氨酶值再次高于正常值上限5倍时,应终止治疗,一般性的增加建议联合保肝治疗如多烯磷脂酰胆碱(易善复)、葡萄糖醛酸内酯(肝泰乐)、水溶性维生素等少见不良反应01-血液学毒性舒尼替尼的不良反应包括具有与化疗药物类似的血液学毒性,主要表现为中性粒细胞减少及血小板减少。有研究指出舒尼替尼在与其他靶向药物联用时,血液学毒性加剧,因此并不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联合使用。在治疗期间应叮嘱患者注意休息、减少会客、减少感染机会,同时建议复查血象,以便根据患者情况对给药剂量进行调整。与蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗相关的血小板减少见于大多数患者,一般在用药的第1~14天下降,第11天降至最低值,在第15~21天恢复用药前水平。其中3度和4度血小板减少的发生率分别为20%和17%。血液学毒性发生率较高,特别是在与其他化疗药物联合使用时,但也易于控制,可通过预防性血小板输注减少出血风险,而无需减量治疗,但如果患者在治疗期间发生4度以上血小板减少,则应暂停使用硼替佐米。02-蛋白尿蛋白尿是VEGF抑制剂共同的不良反应,肾小球足细胞表达的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必须的,抑制了VEGF可破坏肾小球滤过屏障,最终形成蛋白尿。在贝伐单抗联合化疗治疗的临床研究中提示使用贝伐单抗可增加蛋白尿发生的风险l。在索拉非尼治疗肝癌及舒尼替尼治疗肾癌的相关临床试验中也有患者出现相关性蛋白尿的报道。蛋白尿通常呈可逆性,大多数无症状,对于接受VEGF抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿,对出现蛋白尿的病人应控制其蛋白摄人并嘱其注意休息。一旦出现了肾损伤或者肾病综合征,则必须停药并进行积极的对症治疗。03-甲状腺功能甲状腺功能减退在使用舒尼替尼的治疗中较为常见。在一项使用舒尼替尼治疗晚期肾癌患者的临床研究中显示,高达85%的患者出现甲状腺功能减退的现象,而另一项舒尼替尼一线治疗中国Ⅳ期转移性肾细胞癌患者的临床研究指出,甲状腺功能减退的发生率为24.8%。其发生机制可能与淋巴细胞浸润、碘摄取障碍以及抑制甲状腺过氧化物酶活性有关。有研究显示甲状腺功能减退的发生随着舒尼替尼治疗周期的延长而逐步升高。因此推荐在每个治疗周期的第1天与第28天均进行甲状腺功能监测,以便于掌控整个治疗周期内激素水平的变化,从而尽早发现潜在甲状腺功能异常在使用舒尼替尼治疗期间应注意检查促甲状腺激素(TSH),而在使用其它靶向药物治疗期间如出现相关临床症状,也应进行TSH的检查。治疗过程中,对于TSH高于正常上限,但<10 m l U.L者,建议严密随访;若TSH>10 m lU.L,则可根据患者年龄、有无心脏疾病等因素,及时给予左旋甲状腺素进行激素替代治疗,同时根据临床及实验室结果对用药剂量进行调整。激素替代疗法可使以疲乏为主的大部分症状得以改善,因此一般不建议减量或停用药物。04-间质性肺病间质性肺炎(ILD)是一组主要累积肺间质、肺泡和(或)细支气管的肺部弥漫性疾病,其主要临床表现为干咳、不同程度的呼吸困难、限制性通气障碍及弥散功能减低、伴低氧血症,多见于口服吉非替尼的日本人群,其发生率约为2%,在美国由吉非替尼引起的ILD发生率约为0.3%,大约有三分之一的患者死于ILD。国内关于吉非替尼引起的ILD病例较少见,但已有报道患者因使用吉非替尼引发ILD而致死的病例。另外,有报道指出使用厄罗替尼及硼替佐米亦可引起ILD,多发生于使用吉非替尼治疗的4周内,其发生机制尚不明确。有研究认为,EGFR抑制剂在抑制肿瘤组织EGFR的同时,也抑制气管上皮细胞的生长及其损伤的修复,使免疫炎症反应失控,导致发生ILD。因此,在用药期间应定期进行胸部X线和CT检查,对于高龄、吸烟、PS评分差、有心血管病及放疗史的患者,应慎用吉非替尼;如出现不能用原发病解释的咳嗽、气短等呼吸道症状时要考虑间质性肺炎的可能,并及时进行进一步的检查;一旦确诊为吉非替尼所致的ILD,须立即停药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗,以避免造成肺部的不可逆病变。
乳腺癌术后,术者所留置的引流管,其作用维持有效负压吸引不断引流出积聚的术中渗血渗液,使皮瓣紧贴创面,有利于伤口的愈合,防止皮瓣的坏死的感染。术后需固定引流管并挤压引流管,防止血块阻塞、引流管受压、扭曲。卧位时,翻身幅度不易过大,以防引流管的脱落,保持引流管的通畅。什么时候拔除引流管?医生会结合术者伤口皮瓣贴合情况,无出现皮下积气积液,24小时的引流量不超过15-20ml。具体情况,具体分析接下来,您将会了解乳腺癌功能锻炼的意义,学习不同时间阶段的乳腺术后功能锻炼。为什么要做术后功能锻炼?1.有利于术后上肢静脉回流及引流液的流出和上肢水肿的消退。2.早期功能锻炼可明显降低皮下积液、积血,皮瓣坏死及上肢严重等并发症发生率,更重要早期功能锻炼可减少疤痕挛缩的发生,预防粘连,增强肌力,提高患肢的功能恢复,预防手臂功能障碍,增强术者对生活的信心,提高生活的质量,增强自我护理的能力。乳腺癌术后功能锻炼分为3个阶段,讲求:循序渐进,根据您的术后情况,一步步跟我功能锻炼!第一阶段:从术后到拔除引流管(1-4天)1.手指运动术后当日回病房后,用枕头垫高患肢,使患肢紧贴胸壁。清醒状态下,依次屈伸手指,即做数手指动作。术后第一天做5指同时屈伸,握拳动作。每日3次,每次10-15分钟。2.肘部运动术后第一日逐渐过渡为坐位后转动手腕部,可做小幅度肘部屈伸运动。手持握力球做屈腕运动,屈肘运动。每天3次,每次10-15分钟。注意:手持握力球时应用力。3.头颈部运动上下抬头,左右摆动,头部旋转,此套动作每天3次,每次10下,每下维持3秒。第二阶段:拔除引流管后至拆线(5-8天)1.梳头运动用患侧手持梳子梳头,不要倾斜,肘部抬高,保持自然位置。每日3次,每次3分钟。2.上臂运动为保护患侧伤口,运动时用健侧手托住肘部,做患侧上肢上举过头运动,每日3次,每次3分钟。3.臂膀运动开始时用健侧手给予协助,将患侧手放于枕部,触摸对侧耳朵。逐渐将患侧手跃过头顶,触摸到对称耳朵。每日3次,每次3分钟。注意:开始肩部运动时,患侧上肢不外展。第三阶段:拆线后期(约10天后)1.扇动臂膀运动双手十指在脑后叠加,两肘在面前开合。保持两肘的高度一致,并向后大范围开。2.爬墙运动沿墙壁指尖向上伸,以健侧高度为标准,每日做好记录。出现以下情况,需要延迟功能锻炼1.引流球里的引流液24小时大于150ml。2.有腋下积液、积气、皮瓣未充分与胸壁、腋壁贴合。3.术后第三天腋窝引流量较多,24小时大于60ml。4.近腋区皮瓣大面积坏死或植皮于近腋窝区。乳腺癌术后应注意什么?--对术后患肢体的保护术后由于淋巴结的清扫,淋巴管断裂,使淋巴回流受阻,术后患肢水肿若处理不当易合并淋巴管炎。注意事项:1.不在患肢体抽血、测血压、输液;2.患肢不提重物(大于5公斤);3.避免患肢皮肤破损及感染;4.避免蚊虫叮咬患肢。