万有栋医生的科普号

之前介绍了休克液体复苏，如何避免液体超负荷。但在临床实际工作中经常出现这些情况：感染性休克或严重感染患者给予积极液体复苏后，患者身上就肿起来了，尤其以身体低垂和远端水肿为主，比如四肢，腰臀低垂部。血管活性药物减量至停用过程中，往往需要液体正平衡，此时为肺水肿高危阶段，当多巴胺或去甲肾上腺素停用时，往往是患者水肿达峰时，下一步为反向液体复苏——也就是脱水治疗，但一部分患者可自发性利尿，这部分患者占一小部分，属于“不用操心型”，但大部分患者无法实现自发性液体负平衡，需要给予血浆或白蛋白配合利尿剂进行脱水治疗，但一部分患者仍无法实现负平衡，如果进行极端情况处理，如大剂量利尿或CRRT强制脱水，会出现什么情况呢？最常见就是血压难以维持，出现低血容量性休克。那背后的原因是什么呢，这就引出了我们的主题：感染、液体超负荷、组织水肿、低血管阻力，如何理清一团乱麻并破局？首先介绍下基本概念：血管阻力和血管通透性、血压的关系。什么是血压？血压是指血液在血管内流动时作用于单位面积血管壁的侧压力，通常所说的血压是指体循环的动脉血压。影响动脉血压的因素主要有五个方面：①每搏输出量；②外周阻力；③心率；④主动脉和大动脉管壁的弹性；⑤循环血量与血管容量血管阻力即血液在血管系统中流动时所受到的总的阻力，大部分发生在小动脉，特别是微动脉。正常血压的维持在一定程度上取决于外周血管小动脉和微动脉对血流产生的阻力，即外周阻力。物质透过毛细血管壁的能力称毛细血管通透性。严重感染/感染性休克（sepsis/septic shock）时血流动力学发生了什么变化呢？感染性休克可以说是严重感染的极端严重情况，我们以感染性休克来说明。感染性休克的分类属于分布性休克，其实笔者认为分布性休克改名再分布性休克更合适，因为分布性休克发生的原因为本身患者无无明显失血失液，而出现低血压（当然现实中因为高热、摄入不足等原因往往合并存在液体不足的情况），低血压的原因为血液的重新分布造成的低血压，启动因素为血管阻力下降造成的低血压，也就是说维持血压的5大因素（①每搏输出量；②外周阻力；③心率；④主动脉和大动脉管壁的弹性；⑤循环血量与血管容量）中第二条出现了问题，诱因就是感染诱发的阻力血管收缩舒张功能障碍，造成外周阻力下降，容量血管变非容量血管。那机体会做什么来提高血压，以保证合理的组织灌注和血流的合理再分布呢？①每搏输出量：心脏会提高每次跳动的射血量，也就是提高每搏输出量；②外周阻力：机体会释放儿茶酚胺扭转炎症造成的阻力下降；③心率：会增快以提高心输出量，毕竟心输出量=每搏输出量X心率④主动脉和大动脉管壁的弹性，可能会下降⑤循环血量与血管容量：四肢湿冷、尿量减少以保证大循环稳定。以上所有措施无法代偿后就会失代偿性低血压，也就是进展到了临床死亡率40%~70%的感染性休克阶段。进入感染性休克阶段如何治疗来帮助机体恢复呢，第一是抗感染药物以纠正感染性休克的元凶—杀灭微生物以停止微生物释放的毒素造成的血管阻力下降（也就是血管的收缩舒张功能障碍），第二是补充足血容量以暂时纠正低血压带来的危害。说是暂时纠正意思就是如果感染迟迟不得到控制，血流动力学往往难以纠正。感染是洪水，液体就是堤坝，水越来越大，堤越建越高，大坝冲垮后危害越大。这句话可以换过来说，也就是迟迟无法纠正低血压往往代表感染没有得到有效控制（心功能无改变的前提下），液体肯定是正平衡，也就是说一个患者如果迟迟没有实现负平衡（不论自发或者利尿）往往代表感染没有得到有效控制，此时结合血常规、PCT等指标可以综合判断感染控制情况，在判断感染是否进展方面，液体负平衡价值远大于血常规、CRP等常规指标。严重感染时还有一个非常严重的改变是血管通透性的改变，也就是不能透过血管的也会透过进入到组织间隙，能透过的更加容易进入组织间隙，最严重的情况也就是所谓的毛细血管渗漏综合征。那当前期液体复苏时，大量的液体进入血管，血管静水压渗透压提高，水会更加容易进入组织间隙，造成容量血管容量反而不足，此时持续输注液体会维持血压，但也会造成组织水肿，组织水肿的危害在之前一篇已经分析过。所以正确的做法是尽快控制感染，改善血管通透性，合理输注液体，一旦感染纠正的开始，就是液体负平衡的开始。当组织水肿期间各个脏器是如何改变的，如何自发调整的会在下一篇介绍。

对于休克患者首先进行液体复苏的理念已经深入人心，然而如何在液体复苏过程中避免液体超负荷仍是目前液体管理中较难的一环。大量研究表明，对于休克患者，液体超负荷是病死率增加的独立因素，并可导致多脏器受损。而这些损害常常较隐匿，难以引起临床医生重视。因此本文就休克患者液体复苏过程中液体超负荷的危害及如何避免进行综述。1.液体超负荷的危害超量的液体进入机体组织间隙可导致多脏器的损害，主要包括心脏、肺脏、肾脏、胃肠道系统。对于肺脏，过多的血管外肺水可以增加呼吸功、削弱气体交换，降低肺顺应性，并可显著增加病死率。Cordemans等人纳入123例机械通气的患者，进行血流动力学监测，研究发现血管外肺水指数较高是ICU死亡的独立预测因子（OR 9.34，P=0.001），并发现液体复苏后期液体仍正平衡可显著增加病死率（OR 7.14，P=0.023）。肾间隙液体增加会减少肾脏毛细血管血流，导致肾脏缺血、急性肾功能衰竭。液体超负荷也会导致肝功能和心脏功能受损、延长伤口愈合时间，同时也是腹内高压的危险因素。肠壁水肿可导致吸收功能减弱、肠胀气、甚至肠梗阻。Silversides等人[3]纳入492个收入ICU治疗，并行肾脏替代治疗超过2天的急性肾功能损伤病人。研究发现：每日液体正平衡较多会独立增加院内病死率（OR 1.36, 95%CI 1.18-1.57），最近发表的一项meta分析纳入3各随机对照试验及7各观察性研究，发现对于创伤出血未控制的患者，限制性液体复苏策略可明显改善病人预后。2.如何避免液体超负荷为了避免液体超负荷，休克病人补液需遵从以下两个基本原则。第一，液体复苏阶段避免过量液体输入；第二，休克已被纠正的患者及时采用脱水策略脱掉多余的液体。对于感染性休克的病人，采用充分的液体复苏后，保守的液体管理策略、液体负平衡可显著降低患者院内病死率。Malbrain等人将休克的液体复苏归结为4个阶段，复苏阶段（Resuscitation）、优化阶段（Optimization）、稳定阶段（Stabilization）、评估阶段（Evacuation），根据四个单词的首字母，简称为“ROSE”。3.第一阶段：复苏阶段复苏阶段的首要目标是纠正低血压，迅速改善组织灌注。采用静脉快速输注液体的方法，可以迅速补充血容量，改善血压。然而值得临床医生注意的是，该阶段每个病人复苏所需的液体量个体化差异非常大。对于感染性休克的病人，指南推荐晶体液30ml/kg为起始复苏量。此阶段应采取多种类型的液体，快速输注的方法以迅速纠正低血压。Lee 等人纳入594例感染性休克的病人，分析前3小时与3~6小时输注液体量不同对病人预后的影响，研究发现，前3小时接受液体较多的患者预后明显较好。此阶段病人液体输注达到的血压目标值取决于基础疾病。对于感染性休克的病人，平均动脉压一般要求大于65mmHg。但该值并非绝对的。最近的一项随机对照研究对比目标值为高平均动脉压（80~85mmHg）和低平均动脉压（65~70mmHg），研究结果表明二者28天、90天病死率均无区别，但是对于有高血压病的患者，目标血压设定为80~85mmHg可以减少肾脏替代治疗率。对于休克患者，入院即快速补液纠正低血压的理念已经深入人心，但是对于持续低血压的患者，血管活性药物的应用时机却一直存在争议。目前循证医学证据可以肯定的是：一方面，在充分液体复苏之前就开始启用血管活性药物可以损伤脏器功能，不利于改善病人预后。Waechter等人回顾分析了2849例感染性休克的病人数据，发现同时启动液体复苏和血管活性药物对病人有害，另外也有研究表明对于液体复苏反应差的顽固性低血压病人，延迟启用血管活性药物也会增加病人病死率。无血流动力学检测的情况下，持续给病人输注液体会增加病人液体超负荷的风险，建议对于液体复苏反应差的病人，应尽快开始血流动力学检测，以指导补液。4.第二阶段：优化阶段该阶段的目标是合理的输注液体以纠正组织细胞持续存在的缺氧、低灌注。本阶段输注液体的目的是为了增加每搏输出量，从而增加心输出量、改善氧输送。临床发现：并不是所有的病人对液体输注都是有反应的，高达50%的病人对液体输注是无反应的，也就是说，液体输注增加并不能改善这种病人的心输出量、改善组织缺氧的状态。持续的输注液体只会引起液体超负荷，因此此阶段应开始启用血管活性药物。目前常采用监测血流动力学的方法评估病人对液体的反应性。常用的指标如中心静脉压、中心静脉血氧饱和度。但关于中心静脉压在评估容量中的作用目前争议较多，大多倾向于认为单纯的依据中心静脉压结果补液会导致液体超负荷。目前新技术如被动抬腿试验结合心脏彩超测量心输出量、每搏量等对于自主呼吸的病人准确度较高，目前研究也较多。在该阶段，为了精确的了解组织灌注改善情况，血清乳酸水平、中心静脉血氧饱和度等指标被用于评估病人对补液的反应性。但是以此为治疗终点，而进行早期目标导向治疗的方法目前尚存争议，三项大型国际多中心临床研究The American Protocolized Care for Early Septic Shock trial、the Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation trial、the UK Protocolized Management in Sepsis trial对比常规治疗与早期目标导向治疗，发现对于感染性休克的病人二者在90天病死率上并无区别。对于此阶段的治疗应结合患者临床表现、生物标记物、血流动力学结果，个体化的补液，对液体反应性差的病人避免出现液体过负荷。5.第三阶段：稳定阶段此阶段病人组织灌注已经改善，治疗目标为减少血管活性药物剂量，维持液体出入平衡或轻度负平衡。病人进入稳定阶段后，组织灌注已经比较充分，但可能仍需要血管活性药物支持，此阶段应慎重考虑补液带来的风险与收益。对于无进一步液体丢失的患者应严格限制液体摄入。对容量反应较好的病人应考虑进一步补液以达到血管活性药物减量的目的。6.第四阶段：评估阶段此阶段目标为对血流动力学稳定、组织灌注较好的病人尝试脱除前3阶段补得过多的液体。最近研究表明该阶段达到液体的负平衡是可行的，并且可以改善病人预后。FACTT试验纳入1000例ARDS的患者，分为限制液体管理组和不限制液体管理组。结果表明，两组死亡率并无显著差异，但限制液体管理组在7天内达到更多的液体负平衡，存活时间延长2.5天，入住ICU时间缩短。目前关于脱水的最佳时机尚无定论，较统一的观点是在患者血流动力学稳定或组织灌注正常即开始限制液体。对于血流动力学稳定、液体超负荷且不能自主实现容量负平衡的患者可以考虑使用利尿剂。之前研究具体采用的方法是：对平均动脉压＞60mmHg，无需血管活性药物支持＞12小时的患者，若有充足的尿量，则应用呋塞米达到CVP＜4mmHg 。生物标记物也可用于指导该阶段的液体输注。在BMW研究中，304例机械通气的患者随机分为B型钠尿肽（BNP）指导补液组和常规治疗组。BNP组患者在BNP达到200pg/ml时开始应用利尿剂，并限制入液量。结果发现：BNP组脱机时间缩短，呼吸机相关性肺炎发生率下降。总之，在休克患者液体复苏过程中，如何准确识别并避免液体超负荷应引起临床医生容足够重视，液体超负荷往往会增加住院时间，不利于改善病人预后。在复苏的四个阶段中每个阶段均有需要注意的问题，临床医生应个体化的进行液体管理。