沈益君医生的科普号

很多膀胱癌病友及家属在手术后会问，需不需要进行膀胱灌注治疗，怎么进行灌注，该用什么药物灌注，灌注需要进行多长时间，化疗药物的效果怎么样，卡介苗效果好吗，会不会副作用很大等等。其实这些问题都是非常重要的，也跟患者的自身病情息息相关，不少临床医生也同样关注这些问题。2019年中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组发布了“非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识”，希望能回答大家的问题。

很多膀胱癌患者会有这样的疑问：“医生为什么让我在第一次电切手术一个月后再做一次TURBT手术？是不是医生第一次手术没切干净啊？”事实并不是这样的。经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)有两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，即治疗；二是对切除肿瘤组织进行病理分期和分级，以明确患者术后的治疗方法并评估其预后。近10年来国内外逐渐提出二次电切的概念：即在初次电切术后的2～6周内再次进行电切术。主要原因有：①第一次电切术后膀胱肿瘤残留阳性率很高，即使在美国、欧洲等大的癌症中心这个数据也高达30-52%，因此有必要进行二次TUR，以清除残余的肿瘤组织。②将二次电切手术后的病理标本和首次手术后的病理标本进行对比分析发现，有10%-20%的患者二次电切术后的病理分期高于初次手术的病理分期，尤其是初次电切未切到肌层或标本中见不到肌层的那些患者。分期不准确也会影响到患者后续治疗方案的选择和预后评估。那为什么电切术后短期（2-6周）内再次电切会发现如此之高的肿瘤阳性率？可能与这些因素有关：①膀胱癌多中心和多发的生物学特点：潜伏的早期肿瘤在容易被遗漏；高级别的肿瘤恶性度高、肿瘤易于种植和脉管内转移等；②当然初次电切手术的质量也至关重要：如果初次电切未切到肌层或标本中见不到肌层，再次电切发现肿瘤阳性率明显增加。因此，对于高级别或合并原位癌的膀胱癌患者；初次电切标本中未见肌层的病人；T1期的膀胱癌患者；肿瘤直径大于3cm或多发的膀胱癌患者建议在术后2-6周内做二次电切，以便准确分期、减少术后肿瘤复发、更好的控制膀胱肿瘤。目前二次电切术在国内外膀胱癌诊疗指南中获得一致推荐，已经成为目前标准的治疗方法。复旦大学附属肿瘤医院膀胱癌亚专业组已常规开展二次电切手术超过十年，根据我们自己的资料，二次电切可以明显降低高危膀胱癌患者的无复发生存率，更好的控制膀胱肿瘤。资料来源：沈益君,叶定伟,姚旭东, 等.再次经尿道电切术治疗非肌层浸润性膀胱癌[J].中华外科杂志,2009,47(10):725-727.

卡介苗（BCG）对于预防和延缓膀胱肿瘤复发有比较好的效果，具体情况还要根据肿瘤的分期、分级，药物剂量和用药时间而定。在我们国家，目前泌尿科医生一般会给予患者6周的诱导剂量BCG膀胱灌注，之后是每两周一次共三次灌注，之后根据膀胱镜及尿脱落细胞学等检查情况，医生可能会继续给予每月一次的BCG维持灌注至一年。当然也有其他更积极和长程的灌注方案，如膀胱灌注BCG维持三年的方案。对于中高危非肌层浸润性膀胱癌，一项包含11个临床试验的荟萃分析研究，比较BCG(n=1421)或丝裂霉素C(n=1328)治疗Ta、T1期NMIBC患者的疗效，中位随访26个月，BCG组患者复发率38.6%，丝裂霉素C组患者复发率46.4%，复发风险降低44%。另外一项包含9项随机试验的荟萃分析，比较BCG(n=345)和化疗(MMC、表柔比星、阿霉素或序贯MMC/阿霉素，n=355)灌注治疗膀胱原位癌CIS的疗效。中位随访3.6年，治疗3或6个月后评价，BCG组203名(68.1%)患者完全应答，化疗组158名(51.5%)。随访期BCG组完全应答者34.0% 复发，化疗组50.0%复发，BCG比化疗降低膀胱原位癌复发风险53%。目前，欧洲泌尿外科指南，美国泌尿外科指南，以及我国中华泌尿外科学会膀胱癌指南均推荐，对于高危非肌层浸润性膀胱癌，在TURBT术后进行1-3年的全剂量BCG膀胱灌注治疗。复旦大学附属肿瘤医院是国内首批在临床使用卡介苗治疗膀胱癌患者的单位，积累了丰富的应用经验。并且已通过膀胱癌患者关爱基金会的审批，膀胱癌患者经过一段时间的卡介苗治疗后，有条件获批卡介苗免费赠药。具体可以来医院咨询沈益君医生，门诊时间复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区上海市东安路270号：每周二上午，1号楼门诊4楼402诊室。浦东院区，浦东新区康新公路4333号：每周三上午，门诊2楼D2诊区07诊室。本文系沈益君医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

一说到卡介苗（BCG），很多膀胱癌患者，甚至不少泌尿科医生会心存疑虑甚至胆战心惊，卡介苗反应太大，患者能耐受吗？其实，大多数病人都能耐受BCG的治疗。然而，BCG作为一种细菌，仍然有诱发感染的副作用。约75%的患者在BCG膀胱灌注后即刻会有尿频、尿急的症状，但很快能缓解。约10%的患者会有疼痛不适，一般也会很快缓解。20%的患者会发生与BCG无关的尿路感染，但应用几天抗生素就能治好。30%的患者会有灌注后的血尿，25%的患者会有中等程度的感冒样症状，如发烧、头痛等。这些不良反应持续时间都较短，程度也不重。只有5%-10%的患者会因为症状严重而无法继续BCG治疗。有些症状如低烧、寒战、感冒样乏力和关节痛是机体对BCG治疗后正常的反应。但如果这些症状加重到中等程度以上，也可能是BCG严重感染的表现。超过38.5℃的发烧，特别是在用药后的24小时之内，持续48小时以上的，或者在午后出现，则BCG感染的可能性会更大一些。怀疑BCG感染的患者须住院治疗，常需要联合使用三种抗结核药物。治疗不敏感的患者需要同时使用类固醇激素。约有1%的患者会发生前列腺炎，可通过非甾体类抗炎药如芬必得治疗，适当运用抗生素，推迟BCG灌注1-2周，缩短治疗周期后一般均可缓解。BCG灌注期间如出现一过性发热，尿频尿急尿痛的患者，可以应用消炎痛栓降体温，舍尼亭或卫喜康缓解排尿症状。同时，以后卡介苗灌注前或当天提前使用上述药物，对减轻症状也有帮助。灌注前可以复查尿常规，白细胞轻度上升患者没有症状的情况下，可以继续灌注BCG，但如出现明显排尿症状，或伴有肉眼血尿，建议暂停BCG灌注。此外，BCG灌注前需要排除活动性结核的患者，此外免疫系统受到抑制的人，如移植或艾滋病人，使用强的松治疗以及其他情况导致免疫功能降低的病人，也不适合卡介苗灌注。目前可以在卡介苗灌注前进行PPD实验或T-SPOT实验，用以除外上述患者。本文系沈益君医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

BCG就是卡介苗，是Bacillus Calmette Guerin的首字母缩写。BCG是一种减毒活细菌，其本身能够引起结核病，但经过特殊处理后诱发结核的可能性很低，相反却能激活人体的免疫系统。当被用作疫苗接种后，能形成抗体来抵抗结核病，从而起到预防结核病的作用，目前在许多国家包括我国都在使用。BCG治疗膀胱癌的具体机制还不完全清楚，研究发现BCG吸附在尿路上皮表面，激活人体免疫系统，免疫系统活化后能杀死膀胱内的癌细胞。但它毕竟是一种活细菌，所以不能用于免疫系统受到抑制的人，如移植或艾滋病人，使用强的松治疗的病人，还有其他情况导致免疫功能降低的病人。这些患者运用BCG后容易诱发结核病。此外，当有肉眼血尿时，也不应使用BCG，否则细菌入血会诱发结核病。非肌层浸润性膀胱癌（浅表性膀胱癌）行TURBT手术明确病理诊断后，才考虑用BCG治疗。一般，早期、低级别的膀胱癌患者不采用BCG治疗，而使用膀胱灌注化疗和膀胱镜定期检查。因为即使这些病人膀胱癌复发了，通常也是早期的、低级别的肿瘤，治疗效果比较好。目前BCG主要用于复发、进展风险高的高危非肌层浸润性膀胱癌患者，如肿瘤较高分期（T1期）、高级别(G3级)的患者，肿瘤数目多的低级别(G1-G2级)患者，伴有原位癌(Tis)的患者，以及肿瘤反复复发的患者。

阿斯利康（AstraZeneca）与旗下的MedImmune今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）赋予其在研药物durvalumab突破性疗法资格认定，适用人群为正在或已经接受标准铂类药物化疗后肿瘤仍旧发展的PD-L1阳性转移性或不可进行手术切除的膀胱尿路上皮癌患者。FDA作出上述决定是基于最近完成的一项durvalumab I期临床试验结果，而这也是阿斯利康在癌症领域斩获的第三个突破性疗法资格认定了。膀胱尿路上皮癌是全球第九大常见癌症。根据Global Burden of Disease Cancer Collaboration的调查估计，仅在2013年全球就有近40万个膀胱尿路上皮癌新增病例和17.3万死亡病例。该病同时也是最为常见的膀胱癌种类，其源于膀胱内的尿路上皮细胞的癌变。一旦癌细胞扩散至膀胱壁的深层部位，就可能造成转移至其他身体各部。转移性的膀胱尿路上皮癌几乎是一种不治之症，其五年内的总生存率不到15%。Durvalumab的到来则给广大患者带来了福音。它是一种全人化的PD-L1抗体，而PD-L1全称为程序性死亡配体-1，是一种由肿瘤细胞表达，通过与T细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）结合以逃避机体免疫监视的分子。Durvalumab则通过阻断这种结合，达到加强机体内免疫系统对肿瘤的杀伤作用。因此，它在理论上可用于多种癌症的治疗。事实上，该药物作为单独疗法，或与tremelimumab（阿斯利康正在开发的一种CTLA-4单抗药物）的联合疗法正同时进行着临床试验，适应症包括小细胞肺癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌等。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占我国男性肿瘤发病率的第七位。由于研发难度高、周期长，国际上改进浅表性膀胱癌治疗的进展十分缓慢，近二十年没有一项新药获得上市批准。近期，由国内研发的APL-1202抗癌新药不仅有希望填补这个空白，还将打破几十年来浅表性膀胱癌只能依靠卡介苗、化疗药物进行膀胱灌注的治疗现状，以方便、安全的口服方式造福广大患者。 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科目前正在开展该项新药的二期临床实验，主要针对复发性非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者。我科叶定伟教授是负责该项目多中心临床实验的组长。据悉，APL-1202口服后超过70%的原型药物能在尿液中检测出来，该药不但对尿路上皮肿瘤细胞的增殖有抑制作用，还可以让肿瘤生长需要的血管生成也受到抑制，这无疑给膀胱癌患者带来了一丝曙光。 目前复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科已经入选了8例患者进行该药的临床实验。孙女士服药后说，2011年她患上了膀胱癌，先后动过四次手术，复发过三次，不仅手术痛苦，而且后续化疗通过尿道插管灌注药物到膀胱里，十分难受。此次在叶教授的推荐下尝试新药，感觉很好，因为是口服，和以前灌注治疗相比，痛苦减轻很多，而且经过1年的随访肿瘤没有复发，自己很开心。 如果您有意愿参加该新药的临床实验，请来医院咨询我们泌尿肿瘤医生。

我科引进国际先进Olympus NBI膀胱软镜 患者可无痛膀胱镜检查 我科引进了目前国际上最先进的用于膀胱肿瘤诊断的高清电子膀胱软镜，OLYMPUS NBI膀胱镜，中文称为窄波成像膀胱镜。这是一种新兴的内镜检查技术，它是利用特殊的滤光器过滤掉内镜光源所发出的宽带光谱，仅留下蓝绿色的窄带光谱用于诊断膀胱肿瘤。 高清的电子内镜结合NBI技术能帮助医生更精确的观察膀胱粘膜的形态和毛细血管网，改善图像的质量和对比度，及早发现膀胱粘膜的异常病变，从而提高肿瘤的诊断率。此外，该内镜系统采用软性膀胱镜，管径细，弯曲度大，视野广，无观察死角。患者检查时无疼痛感，不用局部麻醉和静脉麻醉，可享受到无痛膀胱镜的舒适感觉，而且术后血尿比传统的膀胱硬镜明显减少。 我科自2009年开展该项技术以来，已经为应用于千余人次的膀胱肿瘤的诊断和术后随访，发现NBI膀胱软镜较传统的普通白光膀胱镜能明显提高膀胱肿瘤的诊断效果，诊断敏感性提高了15%，准确性提高了8%，同时还能提高膀胱原位癌（Cis）的诊断率。研究成果以论著的形式发表于国际泌尿外科SCI收录期刊（Int Urol Nephrol. 2012;44(2):451-7， Urol Int. 2012;88(1):84-7）以及国内泌尿外科权威期刊（中华泌尿外科杂志），并在105届美国泌尿外科年会（AUA）上做口头发言，受到国内外同行专家的好评和肯定。 如您还在为每次做膀胱硬镜焦虑，担心，烦恼，请尽快来我院咨询我们的泌尿肿瘤门诊医生，咨询OLYMPUS NBI膀胱软镜。 咨询医生：叶定伟教授 门诊时间：每周一，三上午。沈益君医师 门诊时间：每周一下午，周四上午。朱一平医生：每周一上午。

随着人们对肿瘤治疗后生活质量要求的提高，保留器官的根治性治疗在肿瘤的治疗上地位日显重要，对Ta-1期非肌层浸润性膀胱癌而言，TURBT即可根治又可保留器官，故已成为标准治疗方式，而对T2期以上的浸润性膀胱癌患者而言，既能根治又可保留膀胱的治疗方式就是以放射治疗为主的综合治疗，这已成为目前治疗浸润性膀胱癌的研究热点之一。在国内，以放疗为主的膀胱癌综合治疗模式尚未广泛应用，但对晚期或有全身转移的膀胱癌，放射治疗的姑息作用不言而喻。应用单一治疗手段保留膀胱治疗浸润性膀胱癌的疗效，无论是TURBT，单纯放疗或化疗都不理想（表15-3）(12)。若采用根治性膀胱切除术，则其5年生存率可达68%，10年生存率亦达66%，但代价是失去了膀胱(13)。现有的资料表明，对这部分患者采用以放射为主的综合治疗不但可保留膀胱，治疗后的5年生存率也可达40%～60%，已十分接近根治手术的水平，但好处是保留了膀胱，提高了生活质量，并且即使肿瘤复发仍然有挽救性手术的机会。表15-3 浸润型膀胱癌，保留膀胱单一治疗的疗效治疗方法研究组数病例数局控率经尿道肿瘤切除233120%单纯放疗594941%单纯化疗12719%目前采用这一方式治疗比较成熟的有美国、英国和德国，共同之处是：①首先行TURBT最大限度地切除肿瘤明确分期；②采用同期放化疗，化疗方案多选择以顺铂（DDP）为基础的联合方案，或加5-FU，或加阿霉素；③放化疗后再行膀胱镜检查对疗效进行评估，若治疗不成功再改行根治性膀胱切除术。不同点是：美国学者放疗至40 Gy，即行膀胱镜检查以评估疗效，而英、德国学者则在放疗至根治剂量再评估疗效（图15-2）。英国伯明翰大学研究组2001年和2004年分别报道了两组病人，采用同期放化疗治疗膀胱癌的结果，病例数分别是31例和41例，放疗总剂量为55Gy/20次，1年生存率68%，5年生存率为36%。德国学者报道，采用在TURBT后同步化放疗，化疗在第1、5天进行，放疗先采用大野照射全盆腔至50.4Gy（常规照射）再局部全膀胱加量至59.6Gy，结果49例患者总的5年生存率达65%，有54%的患者保留了膀胱。美国RTOG总结了过去15年共415例浸润性膀胱癌患者接受同步化放疗的结果，完全有效率为70%左右，5年保留膀胱的生存率达50%。美国麻省总医院自1986年至1997年共治疗190例T2～T4a的膀胱癌患者，总的5年生存率为54%，10年生存率达36%，保留膀胱的5年生存率为45%，其中T2期者为50%，T3～T4a者为34%（表15-4）。 美国和欧洲学者保留膀胱治疗浸润性膀胱癌的流程图表15-4 膀胱切除术和保留膀胱的治疗结果对比研究医院和治疗方法期别例数5年生存率(%)10年生存率(%)膀胱切除术美国癌症协会(2001年)T2-T4a6334832美国纽约纪念医院(2001年)T2-T4a1813627保留膀胱的综合治疗德国研究组(2002年)T2-T43264529麻省总医院(2001年)T2-T4a1905436美国RTOG(1998年)T2-T412349---保留膀胱的综合治疗模式中，TURBT的准确、彻底施行是该模式能否取得成功的关键，应尽量切除所有在膀胱镜下可见的肿瘤，并借此取得比较精确的病理分期，在此后第二次进行的旨在评估疗效的TURBT中，仍然必须遵循第一次TURBT的原则。对全部治疗结束后取得完全缓解的病人进行随访时，若发现孤立性的浅表病灶仍可行TURBT进行治疗，从而尽可能达到保留膀胱的目的。目前同步采用化疗有两种给药策略，第一种DDP每3周一次，70mg/m2；另一种是将DDP作为增敏剂使用，25mg/m2，d1～d5和d29～d33。由于膀胱癌部分患者中有肾功能不全的情况，不适合用DDP，改用5-Fu和MMC或改用吉西他滨，也可取得相似的疗效。