李洋医生的科普号

提到宫颈癌疫苗，就不得不先介绍一下宫颈癌以及宫颈癌和HPV病毒的关系。宫颈癌，在全球女性恶性肿瘤中发病率排名第二，仅次于乳腺癌，但幸运的是，这是一种可以通过定期体检及时发现甚至避免发生的一种癌症。一、宫颈癌与HPV病毒究竟是怎样的关系？宫颈癌是一组名为“人乳头瘤病毒”（human papilloma virus,HPV）感染而引起的病变。但HPV家族成员众多，有100多个亚型，这其中有30多种亚型与宫颈癌的发生相关，其中高危型包括HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82等；低危型包括HPV6,11,41,42,43,44,54,61,70,72,81,108等。据临床统计，70%的宫颈癌由HPV16和HPV18感染导致，是宫颈癌的首恶之徒。二、那是不是感染了这些HPV病毒就一定会发展为宫颈癌呢？上面已经提到过，并不是所有的HPV病毒亚型都与宫颈癌相关，除此之外，80%的HPV病毒感染者会在8-12个月得到病毒的自然清除，10-15%会持续感染，而持续感染1-2年会导致宫颈的轻微病变，9-10年会发展为癌前病变，由癌前病变发展为浸润癌仍需要约4-5年的时间。所以说，即使感染了HPV病毒，也不一定感染到高危型，即使感染到高危型也有很大转阴的机会，即使不幸病毒持续感染，从感染开始直至发展为浸润癌甚至是癌前病变尚且需要数年的时间，因此，对于有性生活史的女性按期体检对于预防和早期发现宫颈癌才是最最重要的。三、怎样才能避免HPV感染？要想避免感染，首先我们要了解一下HPV病毒感染的高危因素有哪些：1、性行为，性行为是感染HPV病毒的重要因素，其中高风险的性行为包括无保护性的性行为、多个性伴侣以及初次性生活年龄过小；2、机体免疫力，机体免疫力低下为病毒感染提供了可乘之机，同时也增加了其持续感染的可能性；3、年龄因素，据统计，35~44岁的女性为感染的高危人群。因此，长期稳定的一对一性伴侣关系和性行为中的防护措施能够大大降低其感染风险，当然，定期的筛查仍是必要的。四、现在所说的二价，四价和九价宫颈癌疫苗究竟是什么？二价疫苗，针对HPV16，18两个病毒亚型的疫苗，上面已经提到，70%的宫颈癌由这两个病毒亚型感染而来，因此，二价疫苗的接种能在很大程度上降低宫颈癌的发生率。目前市场上的二价疫苗是由英国葛兰素史克生产的“希瑞适”（Cervarix），共需接种三剂，接种时间分别为0月、1月和6月，二价疫苗的价格为580元/支，总计1740元。四价疫苗，顾名思义，四价疫苗针对的病毒亚型有四种，除了HPV16和18两种万恶之首外，还增加了HPV6和HPV11两种低危亚型。为什么要针对这两种低危亚型而生产新的疫苗品种呢？其实HPV除了与宫颈癌直接相关外，还会引起生殖道肛周皮肤和阴道下部的外生性湿疣类病变、扁平湿疣病变和低度子宫颈上皮内瘤样变，同时也对人体健康造成损害，因此四价疫苗相比二价疫苗有更广泛的预防作用。市场上的四价疫苗为美国默沙东旗下的“佳达修”（Gardasil）,四价疫苗同样也是三剂疫苗，接种时间分别在0月、2月和6月，2017年下半年四价疫苗也在中国大陆上市。九价疫苗，九价疫苗除了覆盖更多的病毒亚型（31,33,45,52,58）外，还由原来的三剂疫苗变为两剂型，缩短了疫苗接种的时间，因此能够完成全部有效接种的人数也得到了相应的增长。目前九价疫苗商品名为“佳达修9”，但尚未在中国上市。综合来看这三种不同价型的疫苗，除了上面列举的不同点以外，接种人群也发生了变化，其中二价疫苗仅适用于女性，而四价和九价疫苗也同样适用于男性。在宫颈癌疫苗登陆中国市场的同时，美国宣布二价和四价疫苗在美国暂停销售，政策因国情而不同，主要有两方面的原因，其一，两剂型与三剂型相比，简化了免疫程序，从而提高接种率；其二，相对于宫颈癌的预防，上面所提到的HPV感染所引起的生殖道和肛周疾病的预防，在美国也得到近乎相同程度的重视。据报道，九价疫苗也将在中国开展临床实验，未来有望在中国大陆上市，目前中国香港可以接种九价疫苗。五、30岁还能接种宫颈癌疫苗吗？二价疫苗，适用于9岁~25岁的女性群体。四价疫苗，适用于20岁~45岁的女性群体。疫苗接种推荐在在首次性生活之前，但美国妇产科学会（ACOG）的最新指南指出，对于接种年龄并没有严格要求，即使已经完成结婚生育，仍可接种，甚至即使有HPV感染的女性，接种疫苗仍可对未感染的亚型具有免疫作用，但我国的实际接种年龄限制仍需按照当地卫生防疫部门的具体要求。关于疫苗的有效性和持久性，据临床观察有效性几乎百分之百，并且并不会随时间延长而降低其有效性。六、接种了宫颈癌疫苗就一定不会得宫颈癌了吗？说了这么多，这个答案已经很清楚了，接种疫苗能够大大降低患宫颈癌的风险，并不能完全避免宫颈恶性肿瘤的发生。因此对于宫颈癌的的定期筛查在这里再次划重点！宫颈癌筛查的具体建议（参考协和张羽）如下：1、开始性生活，从21岁开始进行宫颈癌筛查；2、21~29岁只需每3年进行一次细胞学筛查（TCT），不需要检测高危型HPV；3、禁止对所有25岁以下女性进行高危型HPV检测（因为年轻女性的HPV感染率高，但多为一过性感染，免疫力正常的女性有清除病毒的能力，过度检查容易造成心理恐慌以及不必要的治疗）。4、30~65岁首推每5年进行一次细胞学（TCT）和高危型HPV的联合筛查，或者每3年进行一次细胞学筛查；5、既往筛查正常的65岁以上女性，可不再筛查；6、没有过性生活的女性不需要筛查宫颈癌；7、接种宫颈癌疫苗的女性，仍需按照指南进行宫颈癌筛查。最后的最后，作为一名生殖科的医生，还是要提一下妊娠和哺乳这个特殊时期，指南中提到，虽然妊娠期不推荐接种HPV疫苗，但接种前也无需筛查是否妊娠，于接种疫苗后妊娠者可在完成妊娠后补充续接种针数，由于HPV疫苗为灭火疫苗，因此哺乳期也可接种，对于产妇和婴儿无不良影响。

一、叶酸究竟是什么？叶酸（Folic;acid）,也叫维生素B9，因1941年从菠菜页中提取纯化而得名叶酸。叶酸为人体细胞生长和分裂所必须的物质之一，是蛋白质和核酸合成的必须物质，此外，叶酸在氨基酸、大脑中长链脂肪酸以及核酸的代谢中也必不可少，同时叶酸也是含铁血红蛋白的重要组成原料。二、神经管畸形是什么？首先，我们来了解一下胎儿神经管的发育过程：在胚胎的第15-17日开始，神经系统开始发育，至胚胎22日左右，神经褶的两侧开始互相靠拢，形成一个管道，成为神经管，它的前端称为神经管前孔，尾端称为神经管后孔，胚胎在24-25日及26日时，前孔和后孔相继关闭，若此时神经孔闭合出现障碍，则会发生神经管畸形，主要表现为无脑儿、脑膨出、脑脊髓膜膨出、隐形脊柱裂、唇裂以及颚裂等。据统计，神经管畸形是世界上第二常见的先天畸形（心脏畸形占首位）。我国每年有8-10万的神经管畸形儿出生，全国平均发生率为3%，且具有明显的地域性，北方明显高于南方，同时北方农村高于北方城市，这可能与地域人群的饮食习惯和生活习惯相关。三、叶酸和神经管畸形有怎样的关系？上面提到过，叶酸参与核酸的合成，也就是说叶酸参与DNA（脱氧核糖核酸）的合成，在人体的细胞分裂增殖过程中，DNA也需要同时倍增，若叶酸缺乏，细胞便无法正常分裂增殖，进而影响前、后神经孔的闭合，导致神经管畸形。在正常情况下，神经管在受精后4周左右也就是临床妊娠6周左右便已完成发育过程，因此当女性发现怀孕时再补充叶酸，已经为时略晚。据测算，孕前每日补充叶酸0.4mg，需3个月才能维持足量且稳定的叶酸浓度，每日补充叶酸0.8mg，需1个月可达到足量的叶酸水平。现包括美国、加拿大、智利以及澳大利亚在内的87个国家和地区已经实施了叶酸强化主粮措施，也就是把叶酸添加在了粮食里，然而中国女性的叶酸补充意识明显偏低，很多就诊女性都认为叶酸是在妊娠期才开始需要补充的。四、叶酸什么时候开始吃？吃多少？根据《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南（2017）》1、无高危因素的妇女：建议从可能怀孕或者孕前至少3个月开始，每日增补0.4mg或0.8mg叶酸，直至妊娠满3个月；2、有神经管缺陷生育史的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少1个月开始，每日增补4mg叶酸，直至妊娠满3个月；3、夫妻一方患神经管缺陷或男方既往有神经管缺陷生育史的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少1个月开始，每日增补叶酸4mg，直至妊娠满3个月；4、患先天性脑积水、先天性心脏病、唇腭裂、肢体缺陷、泌尿系统缺陷，或有上述缺陷家族史，或一、二级直系亲属中有神经管缺陷生育史的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8~1mg叶酸，直至妊娠满3个月；5、患糖尿病、肥胖或癫痫的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8~1mg叶酸，直至妊娠满3个月；6、正在服用增加胎儿神经管缺陷风险药物的妇女：正在服用卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑米酮、苯巴比妥、二甲双胍、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、甲氧苄啶、考来烯胺等药物的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8~1mg叶酸，直至妊娠满3个月；7、胃肠道吸收不良性疾病的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8~1mg叶酸，直至妊娠满3个月；五、叶酸不能食补吗？叶酸主要存在于豆类、菠菜、番茄、胡萝卜、梨、菠萝、柑橘、胡桃以及蛋、鱼、肝等食物中，人体无法自身合成叶酸，只能外源摄取，然而食物中的叶酸活性极其不稳定，易受阳光和高温的作用而发生氧化，生物利用仅为45%，与此相比，人工合成叶酸稳定性强、纯度高，生物利用度大大提高。六、吃这么久叶酸会不会补多了？叶酸为水溶性，代谢快，即使摄入高于人体所需20倍计量的叶酸，多余的部分也会经由肾脏代谢以尿液形式排出体外，不会产生超负荷的叶酸含量。七、几块钱的叶酸和几百块的叶酸有什么区别？对比市场上常见的三种叶酸补充剂成分表：显而易见，除了叶酸含量不同外，其他维生素和微量元素的含量也有很大差别，那这些除叶酸之外的东西究竟在备孕期或者妊娠期发挥怎样的作用呢？B族维生素：叶酸或者其他B族维生素的缺乏，会引起同型半胱氨酸的增高，后者的增加会引起胎盘血管组织结构和生理功能的改变，进而影响胎盘血供，此外，有文献称维生素B12的缺乏会增加卵巢过度刺激的风险。维生素D：据统计，维生素D水平充足的女性临床妊娠率（52.5%）显著高于水平不足的女性（34.7%）；近年来对于维生素D的缺乏得到越来越多的关注，人体中皮肤是合成维生素的主要器官，而合成的必备条件之一是光照，北方地区和空气质量不佳地区的人群维生素D含量普遍不足，而维生素D不足进而也会影响到钙的吸收。矿物质和微量元素：研究指出卵泡液中氧化物质浓度的增加会影响胎盘的形成，补充硒和维生素E等可有效降低其浓度。铜：铜与铁同为二价金素，铜的缺乏会干扰羊膜纤维母细胞，导致胎膜早破风险增加，此外，铜缺乏也同样会导致贫血。铁蛋白：铁蛋白在神经管髓鞘化过程中起到重要作用，在临床观察中发现，铁蛋白缺乏会影响胎儿的智商和情商。综上，对于无高危因素女性叶酸的补充，建议孕前三个月每日口服叶酸0.4mg直至妊娠满3个月，或者孕前1个月每日口服叶酸0.8mg直至妊娠满3个月，孕前可单独补充叶酸也可选择复合制剂，但孕后建议同时补充叶酸及其他微量元素、矿物质和维生素；对于计划之外妊娠的女性建议发现怀孕及时补充0.8mg叶酸及复合微量元素、矿物质和维生素。最后，愿每一个有生育愿望的女性，都能拥有自己健康的宝宝。