张俊德医生的科普号

1、常规放射治疗的特点：常规放射治疗是各大医院放射治疗科的主要工作，包括x线机定位的二维常规放疗、CT定位的三维适形放疗以及现在主流的调强适形放疗等。一是把肿瘤做为一个体积来治疗，同时对相应的淋巴结引流区做预防照射；二是照射野设计在同一个平面（共面照射），具有剂量均匀不容易出现低剂量区的特点（剂量不足往往是肿瘤复发的主要原因）；三是采用常规分割剂量（每天一次，每次2GY，每周5次）；2、立体定向放射治疗（SRT）的特点：是指那些通常称为“刀”的放射治疗，目前所用名称比较多，但大体都属于SRT的范畴，包括高剂量分割照射(hyperfractionradiotherapy,HFRT、体部立体定向放射治疗SBRT(StereotacticBodyRadiationTherapy)、立体定向放射外科（SRS，包括x刀和伽马刀），应该说，只有做一两次性损毁性照射的SRT才能称之为“刀”（SRS），所以，SRS也可以看作是SRT的一个特殊情况。SRT具有一下特点：一是可以把它看作是常规放射治疗的一个特例，也就是把照射部位做为一个点来照射而不是一个体积，所以照射区域一般都在3㎝一下；二是照射野设计可以是单一共面也可以是多共面（非共面），将射线从不同方向、不同角度聚焦到照射区域，具有中心剂量很高而周围正常组织剂量低的特点；三是单次剂量大（3～15GY，但没有固定的剂量规定）、照射次数少（1～15次不等，也没有具体多少次的规定）；总的特点是中心剂量大、周边剂量小、剂量落差大、剂量分布不均匀。3、哪些疾病适合做哪种方式的放射治疗？3.1常规放疗治疗仍是恶性肿瘤治疗的主要模式，绝大部分恶性肿瘤都适合做常规放疗而不是“刀”，尤其是需要做区域淋巴结预防的患者；3.2.1部分常规放疗不敏感的肿瘤和常规放疗失败的肿瘤适合做SRS，比如颅内的多数良性又不便于手术切除的肿瘤、不适合手术的周围型肺癌、常规放疗失败的胶质瘤、脑部的脑转移瘤等；3.2.2还有像脑血管畸形只需要经过放疗，损伤血管内皮细胞，导致畸形的血管萎缩不再出血就可以了、垂体瘤只需要不再分泌过量的激素就可以了，听神经瘤和脑膜瘤等良性肿瘤只要控制其生长不对周围组织造成压迫就可以了，也适合做SRT治疗；3.2.3还有有确切病灶的癫痫患者以及一些特殊的脑功能疾病，也适合做SRS治疗。4、立体定向放射治疗的趋势是什么？4.1很长时间以来，做经典放疗的医生和做“刀”的医生缺乏共识，但现在，大家对SRT都有了比较好的认同感，一是因为有些常规放疗不敏感的肿瘤通过SRT可以获得好的生物学效应和好的治疗结果，二是多分次的大分割治疗同样可以达到一次性损毁治疗的目的（功能和组织损毁程度决定于组织的α/β比值和总生物学剂量，而不是次数多少），同时又能避免SRT一次性治疗的诸多风险。以前做一次性治疗的目的除了单次大剂量有更高的生物学效应外，病人长时间带头架也是很痛苦和不现实的，每次放疗过程也非常麻烦，需要尽早完成治疗。4.2伽马刀所用的射线是钴60同位素释放的伽马线，无论关机与否它都在释放射线，不容易防护，容易出现照射事故，而x刀用的是直线加速器的x线，一关机就没有射线了，很容易防护；同位素释放出的伽马线有不断衰变的特点，每次治疗是需要根据放射源的出产日期和半衰期进行能量计算，而直销加速器就没有这些麻烦；另外，近几年随着计算机和数字化程度的提高，加速器的治疗精度得到了很大提高，误差可以达到0.5㎜级，再加上先进的直线加速器还自带CT，每次治疗前都可以做一次位置确定和校准，目前的发展方向是x刀的应用越来越多。5、立体定向放射治疗有哪些副作用和风险？治疗期间的急性副作用是恶心呕吐和头部不适，会很快缓解，之后也是最重要的副作用是放射性水肿，多出现在3～36个月之间，有症状者需要脱水、利尿和激素治疗，其它还有瘤体出血、放射性坏死空洞形成和继发性癫痫等可能。

适应症：有脑脊液播散的中枢神经肿瘤，包括以髓母细胞瘤为代表的原发中枢神经系统胚胎性肿瘤、部分室管膜瘤、部分生殖细胞瘤和中枢神经系统淋巴瘤，以及各种沿脑脊液播散的肿瘤。照射范围和剂量：包括全脑+全脊髓，剂量范围根据病种和分级的不同在23.4GY～36GY左右（13～20次，全脑全脊髓照射完成后再对脑部的可见病灶或者手术区域补量，局部追加的剂量也因为病种的不同而不同，例如髓母细胞瘤需要追加至总剂量54GY（共计29次，生殖细胞瘤约需40~54GY（22～27次，淋巴瘤约50GY。全脑全脊髓放疗一是要照全所有有脑脊液的地方，直回、球后、筛板、颅神经出颅的地方以及肋间神经和骶神经出髓腔的地方特别容易遗漏；二是能不照射的地方尽量避免照射或少照射，以减少对血象、生长发育以及生育能力的影响。需要注意的问题：1.放疗期间的反应。开始几次时患者可能会有头部闷胀不适、头晕等，乏力和疲劳感，胃口差，腹部隐隐不适等，全中枢放疗后期有咽部不适、咽喉痛和刺激性咳嗽等。但放疗期间医生更关心的是血象问题。2.脊髓损伤的预防。低位的脊髓损伤会导致瘫痪和大小便困难，高位的损伤甚至会导致死亡。脊髓是串联器官，正常脊髓对放射线的耐受剂量有限，总的来说年龄越小耐受性越差、越是上段耐受性越差、照射长度越长耐受性越差，一般是一个椎体长度的脊髓是50GY，10公分长度为45GY，全脊髓放疗一般都控制在36GY以内。另外，加速器的射野最大为4040cm大小，全中枢照射是需要2～3个照射野衔接的。因为射线有5度左右的发射，尽量避免用普通放疗，而是用三维适型或调強适形放疗来做剂量衔接，避免衔接部位照射遗漏导致的疾病控制不佳，或者照射野重叠导致的脊髓损伤，就算是这样，每周还得更换一次衔接位置。做过全中枢放疗的患者要慎用MTX鞘内注射，会增加脱髓鞘的风险。3.血象问题.椎骨是重要的造血组织，全中枢大范围的造血骨受到照射，一定会出现白细胞和血小板的降低，甚至有血小板重度减少导致死亡的报道，全中枢放疗也会导致放疗后再做化疗时的耐受性降低，所以在整个放疗期间需要每周检测血象，并谨慎加用化疗药物（在血象允许的情况下，髓母细胞瘤患者要求每周静脉用一次长春新碱，1.4mg/m2）。4.生长发育问题：需要全中枢照射的患者多为儿童，生长发育问题、智力问题和生育问题都必须引起足够的重视。理论上来说，椎体骨受到10GY以上剂量的照射都可能出现骨发育停止，长大成人后可能会出现上身略短、下身略长的比例失调；另外，做放疗计划时需要照射整个椎体，防止在今后的生长过程中椎体畸形。5.智力问题。智力问题主要是全脑放疗带来的影响。理论上来讲做过全脑放疗后的智力多多少少会受到影响，包括学习理解能力下降、情感甚至认知力下降等，但人常生活没有影响，我们10年前全脑放疗的小孩这几年都陆续考上大学甚至是重点大学。尽管如此，对年龄很小大脑发育还没有完成的儿童、对老年人尤其是已经有认知功能障碍的老年人做全脑放疗仍需权衡利弊。6.生育问题。包括两个方面的影响，一是内分泌功能的影响，更重要的是不能让女孩的卵巢受到照射（男孩的睾丸是受不到照射的），所以在设计照射野时最下面一个照射野需要用侧野而不是前后野照射。

1.了解放疗的整个过程（见：放射治疗全过程）。放疗期间要特别注意1)预防癫痫发作；2)观察和防止脑水肿的加重。 2.目前都采用CT定位和计算机计划的精确放疗，包括鉴于普通放疗和三维适形放疗的效果和副作用控制都不如调强适形放疗（IMRT），目前都采用调强适形放疗，脑转移瘤一般为三周完成、放疗费用3万元；胶质瘤为6周（低级别27次，高级别30次，少数老年人胶质母细胞瘤50GY/15次），总费用约6万元左右。部分头部肿瘤患者我们采用CT和磁共振双定位，会增加1200元的磁共振定位费用，目的是为了清楚地勾画靶区（需要照射的位置），这也是我们放疗科精准放疗的一大特色。 3.放疗收费为分段收费或一次性的按照射野多少收费（如每天5个照射野就是5x20=60次的费用）。出院后在门诊放疗的病人如果医保已经结算，是不方便退费的。回当地报销的病人要放疗结束后再报销，没有发票是不能退费的。 最好先咨询当地医保局是住院报销还是申请门特收费、以及门特如何申请办理。 4.请在治疗本上留好患者本人和家属的联系电话、详细的住址，以方便联系和随访。 5.一般情况下每天照射一次、每周五次，只有连续照射到足够的剂量才能控制好肿瘤，因为放疗是一次性过的治疗，所以没有特殊原因尽量不要中断治疗或终止治疗。如因机器故障会在周末安排补照，若遇放假会在假期的前后周末补照或者在治疗后期追加总计量，个别病人需要结束时复查MR,甚至要增加一定的放疗剂量。 6.放疗前要做核磁共振（MRI）检查，以确定病变有无残留、位置移动情况和需要照射的范围、剂量。 7.放疗前理短发，放疗期间不要再理发，让其自然脱落，放疗结束后会重新长出；皮肤上有标记线的请不要檫掉定位标记线，快看不清时让医生或放疗工作人员重划。 8.治疗机房因机器要求会较冷，定位时最好穿上一件贴身的保暖内衣治疗时要注意保暖防止感冒，若能戴上口罩最好。做完放疗后不要马上离开，就地休息10分钟以上没有不适再离开。 9.每次放射治疗时的姿势尽量与定位时的一致，如发现有不一样的地方及时通知放疗工作人员。尽量空腹时做放疗，尤其是有恶心呕吐的现象时一定要躺舒适了才放疗，以免因面罩固定导致呕吐物误吸。机房是有多重监控措施的，如果有不舒服及时举手、暂停放疗即可。治疗室也配备有急救设备和急救用品，如有不适及时告知工作人员。 10.特别注意事项：头部有明显肿瘤的病人有突发癫痫、瘤体出血、脑水肿、梗阻性脑积水、颅内高压、突发性脑梗塞等导致意外的潜在危险，尤其是1）癫痫，癫痫是一种异常放电活动，发不发、什么时候发、发大大小都难以预料，至少有癫痫发作史和病灶在容易发生癫痫的部位的患者必须服用预防癫痫的药物，放疗过程中工作人员也会密切监控，治疗期间需有家人陪伴，不要单独一个人活动，避免去危险的地方去高空处和游泳。2）瘤体本身、手术和放疗刺激都会出现脑组织水肿，尤其是放疗开始的一段时间，甚至出现原有症状加重的情况，如果有持续性的头胀头痛头昏甚至呕吐和原有症状加重，请及时告知医生，可能需要配合脱水治疗。 11.在头部放疗过程中，放射性皮肤损伤轻微，方便的话可以在照射部位使用放射皮肤保护剂、茶树精油、防晒霜、奥克喷之类的涂擦照射部位，如果皮肤已经溃烂，就不要再檫任何膏药，保持通风和干燥即可，也可用依济复等促进皮肤愈合，放射治疗结束后皮肤会逐渐恢复。 12.放疗是局部治疗，胶质瘤还需在放疗期间每天口服替莫唑胺，每天75mg/㎡体表面积，一直到完成放疗，这叫“”同步放化疗”，同步放化疗完成后休息2～4周继续行528方案的替膜唑安化疗（每28天一疗程、每疗程5天的替莫唑胺化疗，每天剂量为150～200mg/㎡体表面积），共计6个疗程，有残留等特殊情况需要9～12个周期的长疗程治疗，或应用其它的静脉化疗方案；对不是原发于脑的脑转移患者还需继续体部的全身治疗。 替莫唑胺口服方法：早上、下午或者晚上空腹时（饭后4小时以上）吃止吐药（格拉司琼或昂丹司琼胶囊）和胃药（奥美拉唑），半小时再吃替膜唑胺片，再过一小时后吃东西。 13．放射治疗期间最好每周见一次放疗医生（观察和防止脑水肿的发生。我固定每周五上午门诊，地点在门诊3楼内科区19号诊室），放射治疗期间要定期检查血常规和肝功能，尤其是同时加用化疗药物行同期化疗时。白细胞低于3.0G/L要及时通知医生。 14.放疗后要及时复查（第一年每3个月一次，第二年不少于每半年一次，之后不少于每年一次），复查内容主要是头部的核磁共振和血常规、肝肾动能等。 15.放疗损伤包括血管内皮损伤导致小血管闭塞，如无出血等特殊情况的病人，都建议长期服用活血药物（肠溶阿司匹林、地奥斯明、复方丹参滴丸、血塞通之类的其中一种）和改善脑功能的药物（B族维生素、弥可保、脑复康、奥拉西坦等）； 16.有关副作用问题（***请仔细阅读和理解）：射线治疗本身是有害的，头部放疗的副作用大小决定于放疗的部位、照射范围和照射剂量，放疗的疗效和剂量的关系是：必须有足够的剂量和照射次数才能控制好肿瘤，但随着照射剂量的升高，副作用也明显增多，例如：正常脑组织的耐受剂量为50-54GY，正常脊髓的耐受剂量为40-50GY，而控制和杀灭胶质瘤细胞的剂量至少需要60GY以上，医生必须在剂量、疗效和副作用之间权衡利弊，也希望病人和家属要充分理解放疗剂量和疗效、和副作用的剂量关系。 16.1近期副作用：①放疗期间或放疗后3个月内发生，主要是预防和防止放射性脑水肿，是否出现与照射范围和照射剂量有关，如果出现已有的症状加重、头痛头胀甚至呕吐等，要及时通知医生予以激素加脱水药治疗；②病灶区域出现的特定功能的影响，病灶本身、手术切除和放疗都会影响相应的功能，这是由特定区域照成的，例如：额叶、颞叶和顶叶的脑胶质瘤患者容易发生癫痫；颞叶脑组织受到一定范围的照射，部分病人放疗后出现情感障碍，表现为急躁或者情绪低落等；小脑的病灶本身和照射后容易出现眩晕、行走不稳；大脑皮层运动区的病灶会出现对侧肢体的感觉和运动障碍；海绵窦附近的放疗视神经受到较高剂量的照射，有视神经萎缩导致视力减退甚至失明的可能，垂体放疗后有垂体功能低下的可能；靠近脑干和脊髓的病灶照射后有出现脑干和脊髓损伤的可能。 16.2远期副作用：放疗范围较大的病人半年后可能会出现程度不同的记忆力减退、学习能力下降等，而且随着时间的延长会更加明显；年纪大又有脑梗塞或者脑萎缩或者皮层下动脉硬化的患者，甚至会出现认知功能障碍，医生需要权衡放疗的利弊和预防。

放射治疗的种类： 1)诊断性放疗：是指在没有获得病理活检结果的情况下实施的放疗，主要是颅内等不便穿刺活检的肿瘤，颅内生殖细胞瘤和淋巴瘤经常需要做诊断性放疗或化疗。根据治疗效果来判断诊断是否正确和继续治疗。 2)根治性放疗：是指单纯或主要依靠放疗能根治的肿瘤放疗。这类肿瘤的特点是局部侵犯和淋巴结转移为主，而不是血行转移为主。但如果肿瘤T分期或者N分期很高，也会最终出现血行的全身转移。放射治疗是局部治疗，照射范围是原发灶和淋巴引流区域，T和N分期高的病人除放疗外还需要接受化疗。 3)术前放疗：相当于新辅助化疗，目的是缩小原发病灶，病灶小了就有可能获得手术的机会，需要保留肛门的直肠癌是术前放疗的典型。 4)辅助性放疗：：是指手术后发现有高危因素（病理级别高于预期、分期高于预期、怀疑局部残留、有转移的高风险等）但暂时又没有明确的肿瘤负荷，需要放疗来保证局部效果、减少远处转移而实施的化疗。但需要注意的是，一是放疗后局部血液循环不好导致的化疗效果不好，二是放疗后病人的耐受力明显下降（体重、免疫力、血象），所以既需要辅助性化疗又需要辅助性放疗的病人尽量先做化疗。 5)姑息性放疗：类似姑息性化疗，是指局部治疗失败出现了远处转移、理论上再没有根治机会的患者。的目的是减轻症状（缓解疼痛，解除压迫等）和延长寿命。姑息性放疗包括两种情况：一是多部位病灶，只能挑重点部位照射，二是照射部位受正常组织耐受剂量的限制，剂量不能高到足以控制肿瘤。 6)急诊放疗：主要是是上腔静脉压迫综合征和脊髓压迫综合征，需要尽快放疗解除压迫症状，还有宫颈癌大出血需要紧急后装放疗止血等情况。 放疗过程： 1.模拟定位：约需要20分钟。在模拟定位机上，以病人最舒适、最容易重复的体位做体膜固定、做激光线标记，以便模拟定位CT和治疗用的直线加速器能找到准确的放疗位置（模拟定位机、模拟CT和直线加速器的参数都是一样的）。做头颈部放疗的患者需要理短发，在今后的放疗期间不要再理发；做盆腔放疗的患者需要在定位和每次放疗前排空大便、喝固定量的水充盈膀胱，以便使每次放疗时膀胱直肠的位置相对固定。 2.CT扫描：约需10分钟。治疗用的CT扫描和诊断CT是不同的，需要在有体膜固定有激光线标记的情况下完成，获得的CT平扫图像用于计算电子密度和放疗剂量，CT增强图像方便医生识别肿瘤的范围。 3.临床医生勾画照射靶区：时间视计划的复杂性不同，如鼻咽癌的靶区勾画需要近半天的时间。将CT图像导入计划系统后，临床医生根据放疗前的MRI或CT检查图像勾画靶区，确定需要照射的范围和剂量、限定尽量避免或者少照的正常组织器官的范围和剂量，部分患者可用MRI或派特CT的图像进行融合以提高靶区的准确性，特殊情况下还需要和外科医生、放射诊断科医生一起阅片和勾画靶区。 4.制定放疗计划：简单的计划当天可以完成，鼻咽癌这样的调强计划约需要7个工作日才能完成。由放疗物理师、放疗剂量师和临床医生一起，根据病情确定照射范围和剂量，计划完成后经科室集体讨论后方可治疗。 5.剂量验证：约需要半小时的时间。放疗计划实施前还必须进行放射位置和放射剂量的验证，由放射物理师完成，以保证放射位置的精确性和放射剂量的精确性。放疗过程中，如有必要，也必须随时验证。 6.放射治疗：放射治疗由技术员完成，通常是每天一次、每周五次，周末休息。放疗过程非常强调连续性，没有特别原因尽量不要中断，如遇到机器故障，会在周末补上或者在最后补充总剂量；放疗机房因机器要求比较密闭和温度低，进出机房最好能带上口罩防止感冒。第一次放疗时，物理师或者医生需要和技术员一起，确定病人的体位、体膜位置和等中心位置（放疗部位），目的也是保证放疗位置的准确。

胶质瘤是主要生长在大脑半球、发生于神经间质细胞的恶性肿瘤，进展快、预后不良，虽然近年来取得了很多进展，但疗效仍远不如人意；例如，四级的胶质母细胞瘤平均生存期只有14个月（手术的贡献2-3个月，放疗2-3个月，化疗2-3个月，贝伐单抗3-4个月，对症支持治疗和其它约2-3个月）。现将胶质瘤治疗的主要方法和困难总结如下，希望能帮助到患者。 1.手术：手术治疗仍然是胶质瘤的首要治疗，一是病人就诊时都有了明显的神经压迫症状，需要迅速解除压迫，二是需要手术才能获得肿瘤组织做病理检查，确定是什么肿瘤类型以决定下一步的治疗方案；手术原则是“在保护神经功能的情况下最大范围的切除”，也就是说，对位置比较表浅或位于额叶和颞叶这些相对次要位置的肿瘤要尽量扩大范围的切除，对位于脑组织深部或重要功能区（比如脑干和基底节区）的肿瘤只能尽量切除，甚至只能在立体定向和神经功能导航的情况下做病理活检；困难之处：脑肿瘤手术是难度最大的外科手术，一是因为胶质瘤沿着神经鞘膜浸润性生长，没有明确的边界，最多只能做到肉眼切除干净，很难病理学干净，二是开颅手术暴露有限，只能在一个有限的窟窿内用电凝刀和镊子就像掏耳屎一样一点一点地边止血边钳取，三是因为需要保护神经功能，大范围的切除可能导致严重的神经功能障碍，所以有“以空间换时间，以功能换生命”的说法，四是脑部手术并发症多且严重，很容易因为癫痫、出血、水肿、感染、脑脊液漏等导致昏迷不醒甚至死亡。鉴于以上原因，患者复发后想再次手术就更难了。 2.放射治疗：放射治疗和替莫唑胺同步化疗，和手术一样是胶质瘤的一线常规治疗，除了极少数低级别切除干净的一级的胶质瘤外，绝大多数二级和高级别的胶质瘤都需要术后放疗；生长在神经系统这种所谓慢反应组织中的胶质瘤尤其是高级别胶质瘤对放疗和化疗都欠敏感，但生长速度却很快，所以应在手术后尽早（尽早，一定是尽早）放疗和替莫唑胺同步化疗,共计6周时间（30次）；放疗有普通放疗、三维适形放疗和调强适形放疗，无论从疗效还是副作用考虑，都应选择最先进的调强适形放疗，伽马刀只作为不耐受常规放疗患者或常规放疗后的补充治疗，而不是胶质瘤放疗的首选；除了个别弥漫性胶质瘤外，绝大多数胶质瘤都是在手术边缘2cm的范围内复发，NCCN治疗指南要求高级别胶质瘤的放疗剂量和范围为：术腔GTVtb和影像学可见的瘤体GTVp外1～2cm或水肿区的CTV2为60GY，再外放1cm的CTV1为50GY；低级别胶质瘤以水肿区域GTV外1-2cm做为CTV，剂量为46-54GY。困难之处：一是胶质瘤不像其它肿瘤(生长越快对放疗越敏感)，它生长快但对放疗却不敏感，所以要尽量手术切除干净后放疗比较好，否则需要更高的放疗剂量，二是正常脑组织对放疗的耐受性有限，50GY就有可能导致功能受影响，超过60GY可能坏死形成空洞，也就相当于手术切除了，很多位置是不敢太高剂量照射的。总的来说，高的放疗剂量能获得高的肿瘤控制率，但也会增加功能损伤的可能，这需要得到病人和家人的充分理解。总的来说，放疗剂量高，就能得到高的肿瘤控制率，但相应的是副作用也会增多，医生需要根据肿瘤位置来确定放疗范围和剂量，权衡利弊：三是放疗的副作用是累积性的，绝大多素患者不宜做同一部位的再次放疗。 3.化疗:化疗包括放疗期间的同步替莫唑胺化疗和同期放化疗之后6个周期的替莫唑胺单药化疗，也是一线的常规治疗。鉴于手术和放疗的局限性，再次手术和再次放疗的机会都不大可能，患者不可避免地需要接受化疗；化疗药物的选择主要考虑能不能通过血脑屏障，主要药物有铂类（顺铂，卡铂）、氮芥类和亚硝脲类（甲基卞肼，ACNU，BCNU，CCNU）、植物碱类（长春新碱、VP16、VM26、去水卫矛醇）、代谢类（甲氨蝶呤）等，这些静脉化疗药物总体来说效果差且对血象影响大，只有1-2个月的治疗贡献，目前指南推荐的主要是替莫唑胺（TMZ），TMZ口服吸收良好，耐受性好，又能较好地通过血脑屏障。化疗主要应用于以下情况：放疗期间TMZ的同步化疗（75mg/㎡体表面积），放疗后连续6个疗程的TMZ单药化疗（200mg/㎡体表面积），基因检测有IDH突变、1p19q双缺失MGMT甲基化的患者（分子病理典型的少突胶质瘤，预计对化疗敏感）可考虑先用PCV方案或者TMZ化疗，病情进展后再考虑放疗，不能耐受手术和放疗的老年患者也适合用TMZ单药化疗，以及复发后不宜再次手术再次放疗患者的长疗程或高剂量治疗。困难之处：一是胶质瘤对放化疗欠敏感，二是因为血脑屏障的原因，化疗药物通过血脑屏障有限，最好的TMZ也只能有30%多，限制了化疗药物的疗效。ACT001是从小白菊中提取的植物类抗肿瘤药物，口服吸收良好，脑脊液中的浓度能达到血药浓度的1.8倍，是很有前途的脑肿瘤化疗药物，目前正在进行临床试验。 同步放化疗完成后休息2周以上继续行528方案的替膜唑安化疗（每28天一疗程、每疗程5天的替莫唑胺化疗，每天剂量为200mg/㎡体表面积），共计6个疗程，有残留等特殊情况需要9～12个周期的长疗程治疗，或应用其它的静脉化疗方案；对不是原发于脑的脑转移患者还需继续体部的全身治疗。 替莫唑胺口服方法：早上、下午或者晚上空腹时（饭后4小时以上）吃止吐药（格拉司琼或昂丹司琼胶囊）和胃药（奥美拉唑），半小时再吃替膜唑胺片，再过一小时后吃东西。 （以上的手术、手术后同步放化疗、放疗后6个疗程的替膜唑安治疗都属于一线治疗，也就是常规的疗效可靠的治疗。但是，高级别胶质瘤的复发是必然的，只是时间早晚的问题，复发的位置都在术腔边缘，少数为颅内的远隔部位或脑脊液播散，极少出现颅外转移。复发进展后的治疗属于二线治疗，治疗办法因人而异、疗效也未必确切。治疗办法包括：位置合适的可以考虑再次手术；未做过放疗或者距离上次放疗时间比较长、位置合适、病灶又不太大的可以再次放疗；未曾用过替膜唑安或者预计对替膜唑安还是敏感的病理类型可以继续用替膜唑安化疗，甚至用剂量密度方案；预计对替膜唑安不敏感的一般情况又比较好的患者也可以选择含铂类、长春新碱、vp16或者CCNU药物的静脉化疗；大多数病人比较现实和疗效比较可靠的是抗肿瘤血管生成治疗；有条件尤其是经济条件好的可以选择TTF电场治疗；根据基因检测，少数患者可以适合靶向药物治疗或者免疫治疗；经病理切片检测有合适抗原抗体的可以做CAR_T免疫治疗；一般情况差或者高龄患者又不没有以上的选项，只适合对症支持治疗，包括脱水、皮质激素等） 4.抗血管生成治疗：抗肿瘤血管生成靶向药物是手术和放化疗失败后的最现实有效的二线治疗。除了少数级别低、位置浅表和位于相对次要位置的胶质瘤外，绝大多数患者接受常规的手术—同步放化疗—替莫唑胺化疗后都会出现肿瘤未控或者复发，在不能再次手术再次放疗、化疗效果不好的情况下需要应用二线治疗药物，包括更换化疗药物和使用抗肿瘤血管生成抑制剂（贝伐单抗、恩度、泰欣生、舒尼替尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、乐伐替尼、帕唑替尼、依鲁替尼、瑞格菲尼等）。贝伐单抗（安维丁，AVASTIN）精准靶向抑制VEGF，抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤营养，持续控制肿瘤的生长；同时，血管内皮被抑制后外渗减少，对脑水肿和放射性脑病有非常好的控制作用，其脱水效率是甘露醇和地塞米松的4倍以上。每次用量7.5mg/kg，每21天重复一次。困难之处：应用一段时间后会逐渐耐药，另外会增加出血的风险和延迟伤口愈合。 5.电磁场治疗： 电场治疗也是常用的二线治疗，甚至是老年人胶质母细胞瘤的一线治疗手段。NovoTTF-100A型便携式肿瘤治疗仪通过一个便携式无创医疗器械实施，供患者连续佩戴覆盖头部的电极板使用，具有副作用少（主要是头皮过敏）、佩戴方便，但价格昂贵等特点。体外和体内研究显示，TTF治疗仪电场治疗仪在肿瘤内部形成低强度的交流电场，该电场对充电的细胞部件进行物理施力，阻止肿瘤细胞有丝分裂，从而促使癌细胞死亡。四级胶母细胞瘤佩戴该治疗仪平均生存期提高6.3个月（从14.6个月到20.9个月），2年OS为42%对比29%），5年OS为10%对比5%。困难之处：价格昂贵，要求每天佩戴17小时以上。 6.分子靶向药物治疗：在目前的胶质瘤诊治中都建议做全面的分子病理检测，最好是全外显子检测，一是有利于肿瘤分型和分级，二是判断预后，三是预测化疗药物的敏感性，四是寻找合适的分子靶向药物，但只有少数病人能找到合适的靶向药物，如针对VEGFR突变的血管靶向药物、针对BRAF V600E突变的维罗菲尼、针对mTOR通路的依维莫司和雷帕霉素、针对EGFR的阿法替尼、针对STAT3位点的依鲁替尼等。困难之处：只有少数患者能检测到，而且应用一段时间后会形成耐药。 7.免疫治疗：中枢神经系统在免疫方面存在以下特点：淋巴组织及淋巴回流系统的匮乏；脑内抗原递呈细胞的缺失；正常脑组织主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）抗原表达不可检测；血脑屏障的存在，阻挡了抗体和淋巴细胞的渗透所以，脑肿瘤是缺乏免疫的'冷肿瘤'；目前胶质瘤的免疫治疗还是探索性的，没有大宗的临床研究证实其有效性，主要项目包括：树突状细胞疫苗（DC）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、CAR-T细胞、PD-1和PD-L1免疫药物等。困难之处：一是必须经过检测和筛选才能知道适合做哪种免疫治疗，只有部分病人适合，二是疗效不确切。 8.OMAYA囊治疗：对于一些囊腔封闭的胶质瘤患者，在瘤腔内留置OMAYA储液囊，相当于埋藏在皮下的输液港，可以随时向囊腔内注射化疗药物、放射性同位素、以及免疫细胞药物等，具有使用方便、没有全身毒性等特点。前提是：囊腔必须是封闭的。 9.中药方剂。我们的部分胶质母细胞瘤病人采用中药方剂也取得了不错的效果，但缺乏大宗的循证医学证据，在常规治疗无效的情况下，任然是一种治疗选择和尝试。

提高肿瘤的局部控制率、降低正常组织毒副作用、改善患者的生活质量，是放射治疗的追求。南方医科大学珠江医院放疗科成功研制的磁共振放疗定位技术，可以更加准确的确定靶区的范围，从而提高肿瘤的控制率，降低正常组织的毒副反应。 为什么迫切需要以磁共振图像为参考的放疗定位技术？放射治疗可以看作是放射诊断的逆过程。模拟定位是肿瘤放疗中的关键第一步，现代的三维适型放疗(3DCRT)和适形调强放疗(IMRT)通常采用以CT图像为基础的模拟定位系统，平扫CT图像用来计算放疗剂量，增强CT图像供医生勾画需要照射的靶区和尽量避免照射的危及器官。然而，CT图像软组织分辨率低，特别对头颈部、前列腺、盆腔和其他软组织区域肿瘤显示不佳，很多肿瘤难以和正常组织区分开，边界也不甚清楚。但这些器官的肿瘤在磁共振图像（MRI）上却非常容易辨认，医生往往需要参考MRI图像来确定靶区。所以，放疗科医生迫切需要用MRI图像或者MRI和CT的融合图像来勾画靶区，提高照射靶区的准确性，这对提高治愈率、降低放疗副作用有非常大的好处。 目前市面上有磁共振放疗模拟定位机吗？答案是：有，但价格非常昂贵，国内只有个别放疗单位配备该设备，这种设备也是利用扫描的磁共振图像与常规CT定位图像融合，以供医生准确地勾画靶区。 利用病人现有的磁共振诊断图像来做定位可以吗？答案是：可以，但效果有限。一、诊断的磁共振图像不一定是放疗医生所需要的序列；二、诊断时的体位和放疗定位的体位不一致，常规MRI扫描床为曲面，而放疗定位床为平板床，两种模态图像在进行图像配准时常常会引入较大误差，融合效果不精确；三、扫描层厚不一致，我院模拟定位CT是2.5毫米/层，磁共振往往是5毫米/层，容易导致靶区勾画范围的不准确；四、各科室扫描侧重点不同，影像诊断科注重病变识别，而放疗定位需要空间位置准确性和摆位重复性。 该磁共振辅助放疗定位技术有什么特点？该技术是南方医科大学珠江医院放疗科和广州科莱瑞迪公司合作开发的磁共振辅助放疗定位技术，主要部件包括适用于磁共振机房的放疗体架和特制的扫描线圈与线圈支架，特点是：一、所用材料可以进行磁共振检查和定位，磁共振室因为强大的磁场，只有特殊材料的定位模具才可以进入；二、磁共振定位时患者的体位和CT定位的体位完全一样，二者经过共同的参考点配准可以使所有序列的图像位置在空间上保持高度一致；三、扫描层厚和CT定位一模一样；四、可以按放疗科医生的需要扫描特定的序列；五、设备费用不高，只要有诊断用磁共振设备的放疗单位都可以安装使用。 小结 随着放射治疗的发展，精确放疗技术无疑给肿瘤患者带来福音，保障了患者长期高质量的生存。磁共振放疗模拟定位技术实现了MRI定位与放疗体位的准确对接，提高了靶区定位精度，更好地保护了正常组织，为精确放疗的实施再添助力。 联系单位：南方医科大学珠江医院放疗科 南方医科大学珠江医院放疗科物理室

传统脑胶质瘤根据肿瘤来源/恶性程度以及肿瘤所处的部位进行分类/分级，按肿瘤细胞在病理学上的恶性程度分为Ⅰ～Ⅳ级，随着分子生物学的发展和分子病理诊断的兴起，发现各个胶质瘤的分子基因学有很大的不同，预后也差别很大，为此，WHO在2016对中枢神经系统肿瘤重新进行分类分级，这对胶质瘤分类、分级、预后预测和选择个体化治疗办法提供了重要依据，例如：有IDH突变，1p/19q共缺失、ATRX突变的患者，预期寿命可以在10年以上，治疗方法也与一般的胶质瘤有所不同。 1.MGMT甲基化：六氧-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA-methyltransferas,MGMT) 是一种重要的DNA修复酶，能够迅速修复由烷化剂药物引起的DNA烷基化损伤,从而使细胞对烷化剂产生耐受。MGMT基因启动子富含CpG岛，正常处于非甲基化状态，MGMT甲基化在脑胶质瘤组织中的表达与替莫唑胺的疗效有很重要的关系，如果没有甲基化则提示对替莫唑胺不敏感，在同期放化疗后需要用密集的化疗方案或静脉化疗。甲基化发生率为：少突胶质细胞瘤60-80%、少突星形细胞瘤60-70%、间变少突星形细胞瘤40-50%、GBM 20-45%。检测方法：免疫组织化学方法，但更推荐用甲基化特异性PCR法或焦磷酸测序方法。 2.miR-18ld：miR-18ld(微小RNA-18ld)的直接靶点是MGMT，miR-18ld高表达的GBM患者预后相对良好，原因是miR-18ld表达上调后能提高对替莫唑胺的敏感性，是预后相对良好的可靠性指标。检测方法：原位杂交。 3.IDH突变：异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase）IDH有三种异构酶形式（IDH1/2/3），IDH1/2存在于体细胞突变，90%以上都是IDH1的突变。 IDH突变是低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤（GBM）的重要标记物，存在IDH基因突变的患者预后较好， IDH野生型患者的预后则较差，但没证据提示IDH突变对化疗有指导作用。IDH突变的发生率是：少突星形细胞瘤100%、弥漫星形细胞瘤83.3%、间变星形细胞瘤69.2%、少突胶质细胞瘤80.4%、间变少突胶质细胞瘤86.1%、继发性GBM84.6%、原发性GBM5.0%。检测防范：可以用免疫组织化学，推荐用测序的方法。 4.1p/19q 共缺失：染色体1p和19q的缺失与肿瘤中的少突胶质细胞成分有关， 二者的共缺失异常检测率是：在少突胶质瘤80-90%、间变少突胶质瘤50-70%、弥漫性星形细胞瘤15%、GBM 5.0%。共缺失患者对放疗和化疗效果相对较好，预后相对良好。检测方法：荧光原位杂交（FISH）、基于杂合性缺失分析的聚合酶链式反应(PCR) 和阵列比较基因组杂交(CGH)。推荐采用FISH法。 5.ATRX.WHOⅡ级、Ⅲ级星形细胞瘤,IDH突变型及WHOⅡ级、Ⅲ级少突胶质细胞瘤,IDH突变型伴1p/19q共缺失的病例中的ATRX失表达率为85.19%，在ATRX失表达病例中69.57%同时存在p53过表达,二者密切相关。生存分析结果提示存在ATRX失表达、p53阴性的患者的总生存期长。 ATRX基因突变是较低级别星形细胞起源肿瘤的分子遗传特征之一,可以协助p53用于星形细胞瘤的诊断。免疫组织化学法。I-CD型多见于单纯的少突胶质瘤，预后最好（IDH突变、1p19q共缺失、ATRX蛋白表达阳性）；I-A型多见于星形细胞瘤，预后次之（IDH突变、1p19q不缺失、ATRX蛋白表达缺失、P53蛋白表达阳性）；I型预后一般（IDH突变、1p19q不缺失、ATRX蛋白表达阳性）；NA型预后最差，多见于胶质母细胞瘤（IDH不突变、1p19q不缺失、ATRX蛋白表达阳性、p53表达阴性）。 6.Ki-67指数：Ki-67指数是增殖细胞相关的核抗原，代表肿瘤细胞核分裂的活跃程度，指数越高说明恶性程度越高、越容易复发、预后越差。检测方法为免疫组织化学。 7.TERT：端粒酶逆转录酶(Telomerase reverse transcriptase,TERT)能够特异性地延长端粒DNA长度，从而调节细胞的分裂和增值，TERT核心突变可以通过TP53/RB1信号通路及染色体突变导致细胞的无限增殖，主要为启动子区的突变，突变主要集中在启动子区的C228T和C250T两个位点，在原发性GBM中TERT突变可达58%以上，继发GBM中占28%，总突变率在50%左右。在IDH突变亚群中，TERT突变的患者预后更好，在IDH野生亚群中，TERT突变患者的预后反而更差。检测方法：对外显子区域进行PCR，Sanger测序。 8.MET扩增：原癌基因MET编码络氨酸激酶c-MET或简称MET，c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，通过PI3K、AKT、STAT3、RAS或MAPK通路参与细胞信息传 导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-m et与多种癌的发生和转移密切相关。MET在复发性GBM中检出率为5%。如有MET扩增，病人可以用克唑替尼、PF02341066等靶向药物治疗。检测方法： 9.CDKN2A：CDKN2A基因位于第9号染色体短臂9p21，是一个肿瘤抑癌基因。 CDKN2A基因纯合性缺失在胶质瘤Ⅱ级为11% 、Ⅲ级47%、Ⅳ级60%，在原发性胶质瘤为18%、复发性脑胶质瘤43%，从检测率来看，CDKN2A明显与肿瘤的恶性程度和肿瘤进展相关，为预后不良因子。检测方法：采用FISH法进行 CDKN2A/CEP 9检测。 10.PTEN：磷酸酯酶与张力蛋白同源物( phosphatase andtensin homolog，PTEN)，定位于染色体lOq23.3，PTEN是重要的抑癌基因，PTEN参与了RTK/PI3K通路，86%的GBM患者会有包括PTEN基因缺失和突变的RTK/PI3K通路基因的改变，能够调控细胞分裂周期、使细胞停止分裂并诱导凋亡，这些功能可以阻止细胞的异常增殖进而限制肿瘤的生长。PTEN缺失和突变是间变星形细胞瘤预后的一个重要指标，突变的患者预后较差。突变检出率在间变星形细胞瘤为18%、在原发性GBM中为26-34%。检测方法：外显子区域的PCR、Sanger 测序。 11.TP53 突变：TP53为另一个抑癌基因，定位于染色体17p13.1，编码蛋白称为p53蛋白。p53蛋白能调节细胞周期和抑制细胞癌变，人类肿瘤中超过50%涉及TP53基因突变的发生。TP53基因突变在少突胶质细胞瘤中TP53基因突变发生率很低，混合性少突星形细胞瘤发生率为40%，在低级别星形细胞瘤中发生率为50% - 60%，继发性GBM发生率为70%，原发性GBM发生率为25% -37%。TP53 突变在低级别星形细胞瘤和继发 GBM 中发生率高。低级别胶质瘤出现TP53 突变提示预后较差，但对GBM没有明确的预测价值。检测方法：对外显子区域进行PCR，Sanger测序检测TP53突变。 12.表皮生长因子受体( epidermal growth factorreceptor，EGFR)基因定位于染色体7p12，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体( EGFR/Erb/Herl)。EGFR基因变异普遍发生肿瘤细胞中，在脑胶质瘤中也有很高的发生率。间变性星形细胞瘤中EGFR扩增的发生率为17%，GBM中的发生率为50%- 60%，由于小细胞GBM中EGFR扩增很普遍，据此能鉴别诊断小细胞GBM与高级别的少突胶质细胞瘤。另外，存在ECFR扩增的肿瘤可以伴发其他EGFR基因的改变，最常见的是外显子2-7框内缺失形成的EGFRvⅢ重排，EGFRvⅢ重排在GBM患者的发生率为20% - 30%。EGFR的扩增会导致EGFRvⅢ成为截断体蛋白，从而不能绑定配体的短胞外区，EGFRvⅢ重排能够激活下游信号转导通路。在临床上，大于60岁的CBM患者若伴随EGFR扩增提示预后不良。EGFRvⅢ重排是否与预后相关还存在着争议，但是长期来看，有EGFRvⅢ重排的患者预后有差的趋势。同时，EGFR也是治疗靶点之一，泰欣生和阿法替尼可用于EGFR扩增的患者，EGFR VIII疫苗也在临床实验中。检测方法：EGFR扩增： FISH法；EGFRvⅢ重排：实时定量PCR，免疫组织化学法，多重探针依赖式扩增技术。推荐FISH检测EGFR重排。 13.VEGF：血管内皮生长因子的作用是上调血管内皮生长因子信号转导通路，促进肿瘤血管增生、增加血管通透性、促进脑水肿的发生。VEGF在I、II级胶质瘤瘤组织中的表达率为58.3%，瘤周62.5%，在III、IV级胶质瘤瘤组织为100%，瘤周80%。贝伐单抗（安维丁）是VEGR络氨酸激酶抑制剂，是人源化的单克隆抗体，与游离VEGF-A的配体结合，下调血管生成。贝伐单抗不仅有良好的抗肿瘤血管生成作用，可以延长复发高级别胶质瘤生存期4个月以上，对肿瘤导致的脑水肿或放射性脑水肿都有非常好的治疗作用，其它的血管靶向药物还有很多，如阿帕替尼、安罗替尼、依维莫司等。 14.BRAF 融合和点突变：BRAF基因位于7q34，是RAF家族的成员之一，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子，参与调控细胞内多种生物学事件。BRAF基因的串联重复会导致基因的融合，如KIAA1549-BRAF和FAM13IB-BRAF，KIAA1549-BRAF融合在毛细胞型星形细胞瘤中检测率50% - 70%，而在其他级别胶质瘤或其他肿瘤中极为少见，所以，KIAA1549-BRAF融合是CBM重要的诊断标志。另外，各个级别的胶质瘤中，均检测到了BRAF V600E突变，在毛细胞星形细胞瘤为5-10%，节细胞胶质瘤20-75%，胚发育不良节细胞胶质瘤30%，间变PXA 47.7%，间变型节细胞胶质瘤50%，多形性黄色瘤型星形细胞瘤中为60% - 78%，上皮样胶质母细胞瘤50%，有了BRAF V600E突变的患者可能适合靶向药物-维罗菲尼的治疗。检测方法：KIAA1549-BRAF基因融合：FISH法，实时定量PCR；BRAF V600E突变：免疫组织化学，焦磷酸测序。 15.X染色体骨髓络氨酸激酶（BMX）水平升高，从而激活信号转导和转录激活因子3（START3），导致胶质瘤干细胞恶性增值，依鲁替尼可以抑制上述两种蛋白质，达到治疗作用。 16.PD-1:PD-1(programmed cell death protein 1,程序性死亡受体1)是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员，其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为治疗靶点，使用Opdivo,纳武单抗或Keytruda,派姆单抗进行免疫治疗 17.其他。。。。。。 分子标记与预后的关系。

胶质瘤是发生于神经上皮的一大类肿瘤，其来源主要包括星形细胞、胶质细胞、室管膜和脉络丛等，为2016年新分类中1－8条所对应的神经上皮性肿瘤。既往主要依据组织学分类和分级，随着分子病理的进步，目前的分类分级已经有很大的改变，这对判断预后和优选治疗方法有重要的指导意义。 胶质瘤根据肿瘤细胞密度、核分裂指数、坏死程度和分子病理等进行分级，按恶性程度，各类胶质瘤都分有I、II、III、IV级，共同规律是：I级为良性的；II级为低度恶性；III-IV级为恶性程度高的高级别胶质瘤（HGB），其中IV级的胶质母细胞瘤恶性程度最高。 处理原则：1）、低级别胶质瘤。I、II级的胶质瘤是良性或偏良性的，主要依赖手术切除，推荐“最大程度的安全切除肿瘤”，I级的胶质瘤预后良好，完全切除后观察为主，尽管有一些残留也可以以观察为主；II级的胶质瘤完全切除后既往是以观察为主，最新的研究提示如果进行了术后的放化疗，可使生存期延长一倍以上，而且，很多II级的胶质瘤往往是弥漫性的，不能完全切除，还有往更高级别转化的可能，所以倾向于推荐手术后继续行术后的放化疗。低级别胶质瘤的不良预后因素有：组织学为弥漫性星形细胞瘤、年龄》40岁、KPS