杨耀群医生的科普号

.神经内分泌肿瘤(NENs)概述1.1定义与分类神经内分泌肿瘤(NENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物。这些肿瘤可以发生在体内任何部位，包括肺、胃肠道、胰腺等。根据2022年世界卫生组织(WHO)的分类，NENs被分为高分化神经内分泌肿瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌(NECs)两大类。•NETs：这些肿瘤通常根据增殖情况被分为G1、G2和G3级。G1和G2级别的NETs被认为是低级别肿瘤，而G3级别的NETs则具有更高的增殖活性，其生物学行为更接近于NECs。NETs可以产生多种激素，包括肽类激素和生物胺，这些激素的分泌可能导致特定的临床综合征。•NECs：根据定义，NECs是高级别肿瘤，可以分为小细胞神经内分泌癌(SCNEC)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。这些肿瘤的预后通常较差，因为它们具有高度的侵袭性和转移性。在NETs和NECs的区分中，Ki-67指数作为一个重要的生物标志物，用于评估肿瘤细胞的增殖活性，从而帮助进行分级和预后评估。1.2发病率与流行病学近40年来，全球各地区的NENs发病率呈持续上升趋势。在美国，1973年NENs的标化发病率为1.09/10万，而到了2012年这一数字升至6.98/10万，2020年欧洲NENs学会公布的美国2016年NENs的发病率已升至8.4/10万。在中国，基于癌症监测点数据，NENs的发病率已达到每10万人4.1例，5年生存率稳定在50%左右。NENs的发病率在不同地区存在显著差异。欧美国家的NENs发病率整体相对偏高，而亚洲各国发病率较低。例如，美国2016年NENs的标化发病率为8.4/10万，英国2013—2015年间NENs的发病率为8.6/10万，而日本2016年胃肠胰NENs标化发病率为3.52/10万。不同年龄段的NENs发病率也存在明显差异。随着年龄的增长，NENs的发病率逐渐上升。此外，NENs发病率存在明显的种族差异，黑人人群的NENs发病率较高，为白人的1.73倍，为其他种族的2.3倍。综上所述，NENs的发病率在全球范围内呈上升趋势，且不同地区、年龄段和种族之间的发病率存在显著差异。这些数据对于理解NENs的流行病学特征、制定预防和控制策略以及诊疗指南具有重要意义。2.临床表现与诊断2.1功能性与非功能性NENs的临床表现神经内分泌肿瘤（NENs）根据其是否分泌激素及产生激素相关症状，可分为功能性和非功能性两大类。功能性NENs约占所有NENs的20%，而非功能性NENs则占80%左右。•功能性NENs的临床表现：这类肿瘤因分泌特定激素而引发一系列临床症状。例如，胰岛素瘤可引起低血糖症状，胃泌素瘤可导致卓-艾综合征，表现为顽固性消化性溃疡和腹泻。小肠NENs可能伴随类癌综合征，表现为皮肤潮红、腹泻等症状。此外，功能性NENs还可能分泌ACTH引起库欣综合征，或分泌生长激素释放激素引起肢端肥大症。•非功能性NENs的临床表现：大部分NENs为非功能性，可能多年无症状，常在体检或其他疾病检查中偶然发现。当肿瘤体积增大或发生转移时，可能出现压迫、梗阻、出血等相关症状。非功能性NENs的诊断往往较为困难，因为它们缺乏特异性临床表现。2.2实验室诊断与生物标志物实验室诊断在NENs的诊断中扮演着重要角色，尤其是生物标志物的检测。•常用生物标志物：包括嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE），但它们的敏感性和特异性不高。对于功能性NENs，可通过检测特定激素或激素代谢产物来协助诊断，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素等。•遗传综合征相关NENs：部分NENs与遗传因素有关，如MEN1、VHL综合征等，对于这些患者，应进行相应的基因突变检测和遗传咨询。2.3影像学检查与分子影像学影像学检查对于NENs的定位、分期和疗效评估至关重要。•常规影像学检查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病变的首选成像方法，对于胸腺来源病变的定位诊断及判断可切除性具有优势。MRI在软组织分辨率高，对肝脏、胰腺病变的定位诊断及判断可切除性较CT更具优势。US是甲状腺和甲状旁腺病变首选影像检查。•分子影像学诊断：包括SPECT和PET。PET显像有高灵敏度、高分辨率、病灶定位准确等特点，已被广泛用于NENs的诊断中。常用的正电子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的诊断和分期中发挥重要作用。特别是68Ga-SSAPET-CT，对于表达生长抑素受体的NENs具有较高的诊断价值。3.病理学特征3.1组织学分类与分级神经内分泌肿瘤（NENs）的组织学分类和分级是病理诊断中的关键步骤，它们直接影响治疗方案的选择和预后评估。•组织学分类：根据2022年WHO的分类标准，NENs主要分为高分化神经内分泌肿瘤（NETs）和低分化神经内分泌癌（NECs）。NETs根据增殖活性进一步细分为G1、G2和G3级。G1和G2级别的NETs具有较好的分化，而G3级别的NETs则具有更高的增殖活性，其生物学行为更接近于NECs。NECs根据细胞形态分为小细胞神经内分泌癌（SCNEC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。•分级标准：NETs的分级主要依据核分裂象计数和Ki-67指数。G1级NETs的核分裂象<2/10高倍视野（HPF）和/或Ki-67指数≤2%，G2级NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指数3%-20%，而G3级NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指数>20%。NECs的Ki-67指数通常大于55%，而G3级NETs的Ki-67指数通常在20%到55%之间。•预后相关性：肿瘤的分级与预后密切相关。高级别肿瘤（如G3NETs和NECs）通常预后较差，因为它们具有更高的侵袭性和转移潜力。研究表明，Ki-67指数>55%的患者对铂类化疗更敏感，而Ki-67指数<55%的患者对铂类化疗敏感性较差，但生存期可能更长。3.2免疫组化与分子检测免疫组化和分子检测在NENs的诊断和分类中起着至关重要的作用。•免疫组化标志物：常用的神经内分泌标志物包括突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、CD56等。这些标志物有助于确认NENs的神经内分泌分化。例如，突触素和CgA在NETs中的表达率较高，而CD56在高级别NENs中的表达率较高。•分子检测：分子检测在NENs的诊断中也非常重要，尤其是在区分G3级NETs和NECs时。常用的分子标记包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表现出p53基因突变和/或RB1基因缺失，而G3级NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。•遗传综合征相关检测：部分NENs与遗传综合征相关，如多发性内分泌腺瘤综合征（MEN1）、VonHippel-Lindau综合征（VHL）等。对于这些患者，应进行相应的基因突变检测和遗传咨询。•治疗相关生物标志物：某些生物标志物如生长抑素受体（SSTR）在NENs的诊断和治疗中具有重要意义。SSTR的表达情况可以指导肽受体放射性核素治疗（PRRT）的应用。综上所述，免疫组化和分子检测为NENs的精确诊断和个体化治疗提供了重要信息。通过这些检测，病理学家能够更准确地对NENs进行分类和分级，从而为患者提供更有针对性的治疗方案。4.治疗策略4.1手术治疗手术治疗是神经内分泌肿瘤（NENs）治疗的首选方法，尤其对于局限性、无转移的NENs患者。手术可以完全切除肿瘤，达到根治效果。•手术适应症：对于直径小于2cm的无功能胰腺NENs（pNENs），若无淋巴结转移或局部侵犯，可考虑手术切除。对于胃肠NENs（GI-NENs），内镜下的治疗适用于局限于黏膜和黏膜下层，无区域淋巴结和远处转移的低级别（G1/G2级）、分化好的NET。•手术效果：手术切除后，NENs患者的5年生存率平均为87%，而不典型类癌的5年和10年生存率分别为70%、50%。对于SCLC患者，手术切除后5年生存不足5%，而对于LCNEC患者，5年生存率为15%-57%。•手术挑战：对于已经发生转移的NENs，手术机会较少，因为诊断时多为局部进展期或发生远处转移。对于这些患者，可能需要考虑减瘤手术及肝转移灶介入治疗。4.2药物治疗包括靶向治疗与免疫治疗药物治疗在NENs的治疗中占有重要地位，尤其是对于晚期或不可手术切除的NENs患者。•靶向治疗：针对NENs的特定分子靶点，如mTOR抑制剂依维莫司，已在晚期pNENs中显示出生存期延长的效果。此外，针对VEGF/VEGFR的靶向药物如贝伐单抗和舒尼替尼也在NENs的治疗中显示出一定的疗效。•免疫治疗：免疫治疗在NENs中的应用仍处于探索阶段。一些研究表明，NENs肿瘤细胞具有较高的PD-L1表达水平，提示免疫治疗可能对部分NENs患者有效。•化疗：对于高级别NENs，如SCNEC和LCNEC，化疗是主要的治疗手段。常用的化疗方案包括依托泊苷+顺铂/卡铂，这些方案在提高患者生存期方面显示出一定的效果。4.3放射性核素治疗与肽受体放射性核素治疗(PRRT)放射性核素治疗和PRRT是NENs治疗中的重要手段，尤其适用于表达生长抑素受体（SSTR）的NENs患者。•PRRT原理：PRRT利用放射性标记的生长抑素类似物（SSA），通过其与SSTR的结合，将放射性同位素导向肿瘤细胞，发挥局部照射作用，破坏DNA达到杀伤肿瘤的目的。•PRRT效果：PRRT对于转移性、不可手术切除的SSTR阳性NENs患者，已成为一种系统、有效、安全的治疗选择。研究表明，PRRT可以显著延长患者的生存期，并改善症状控制和生活质量。•PRRT适应症：PRRT适用于SSTR阳性的NENs患者，尤其是对于那些对传统化疗不敏感或无法耐受的患者。PRRT的治疗反应率和生存期延长效果与SSTR的表达水平密切相关。•PRRT新进展：近年来，研究者们在PRRT领域取得了一系列进展，包括开发新型长效SSTR激动剂、优化治疗方案以及探索PRRT与其他治疗手段的联合应用。这些研究为NENs患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。5.预后与生存率5.1影响预后的因素神经内分泌肿瘤（NENs）的预后受多种因素影响，包括病理类型、分级、分期、功能性状态、肿瘤大小、淋巴结转移情况以及远处转移等。•病理类型与分级：根据WHO分类，NENs分为NETs和NECs，其中NETs根据增殖活性进一步分为G1、G2和G3级。G3级NETs和NECs的预后通常较差，因为它们具有更高的侵袭性和转移潜力。研究表明，Ki-67指数是评估肿瘤细胞增殖活性的重要指标，与NENs的预后密切相关。•分期：NENs的分期是影响预后的重要因素。局限期NENs患者的预后通常较好，而存在区域转移和远处转移的NENs患者预后较差。美国一项研究显示，局限期NENs患者的中位生存期常常超过30年，而存在区域转移和远处转移的NENs患者中位生存期分别缩短至10年和12个月。•功能性状态：功能性NENs由于分泌激素可能导致特定的临床综合征，如类癌综合征和库欣综合征，这些综合征的存在可能影响患者的预后。•肿瘤大小与淋巴结转移：肿瘤的大小和淋巴结转移情况也是影响NENs预后的重要因素。较大的肿瘤和淋巴结转移的存在通常与较差的预后相关。•远处转移：远处转移是NENs预后的不利因素。存在远处转移的NENs患者总生存期较短，尤其是对于胰腺NENs患者，远处转移的存在显著降低了患者的生存期。•社会人口学因素：性别、年龄、种族、婚姻状况和社会经济状况等社会人口学因素也影响NENs的预后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在农村地区、经济状况差的患者的预后相对较差。5.2不同类型NENs的预后比较不同类型的NENs在预后上存在显著差异，这些差异主要体现在肿瘤的生物学行为、治疗响应和生存率上。•NETs与NECs的预后比较：NETs通常比NECs有更好的预后，尤其是G1和G2级别的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵袭性和转移性，预后较差。•不同分级NETs的预后比较：G1级NETs的预后最好，中位生存期最长，平均16.2年；G2级NETs的预后稍差，平均8.3年；G3级NETs的预后最差，中位生存期仅约10个月。•不同原发部位NENs的预后比较：不同原发部位的NENs预后也存在差异。例如，直肠和阑尾部位的NENs预后最好，而胰腺和肺NENs的预后较差。•不同组织类型NENs的预后比较：在同一部位的NENs中，不同组织类型的患者预后也存在差异。例如，在肺NENs中，小细胞和大细胞NENs的中位生存期较短，而典型类癌和非典型类癌的中位生存期较长。综上所述，NENs的预后受到多种因素的影响，不同类型和分级的NENs在预后上存在显著差异。这些信息对于临床医生制定治疗计划和预测患者预后具有重要意义。6.研究进展与未来方向6.1新靶点与新药物研究神经内分泌肿瘤（NENs）的治疗研究正在快速发展，新靶点的发现和新药物的研发为NENs患者带来了新的希望。•新靶点研究：随着对NENs分子机制的深入理解，新的治疗靶点不断被发现。例如，DLL3（Delta样配体3）是Notch通路的抑制性配体，表达于80%的小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤细胞表面，而在正常细胞上几乎没有表达，其过表达可以促进SCLC细胞生长，增加迁移和侵袭的能力。目前正在开发几种DLL3靶向疗法用于治疗小细胞肺癌和其他神经内分泌癌，包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞结合器（BiTE）和CAR-T细胞疗法。•新药物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep两项研究，是全球首个针对中国神经内分泌瘤患者的新药Ⅲ期临床研究，分别纳入了pNET和ep-NET的中国患者，结果表明索凡替尼能够显著延长无进展生存期（PFS），并且具有显著的缩瘤效果。此外，LBL-024通过靶向PD-L1阻断肿瘤细胞的免疫抑制通路，并有效将4-1BB共刺激定位于肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应，在晚期恶性肿瘤患者中显示出良好的抗肿瘤作用及安全性。6.2个体化治疗与精准医疗个体化治疗和精准医疗是NENs治疗的未来方向，通过精确的生物标志物检测和分子分型，为患者提供定制化的治疗方案。•个体化治疗：基于胰腺神经内分泌肿瘤关键抑癌基因MEN1状态，团队实现基因分型指导的个性化治疗。同时建立胰腺神经内分泌肿瘤患者的蛋白组学分子分型，开发多变量肿瘤亚型分类器，通过药物筛选，发现肿瘤亚型特异性的靶向药物，实现肿瘤的精准治疗。•精准医疗：核医学精准诊疗一体化正成为研发和转化应用的热点。当前，神经内分泌肿瘤(NEN)精准诊疗的放射性药物研究领域主要关注增加肿瘤摄取或提高摄取比、不同诊疗效能核素标记、联合应用。我国在NEN显像及核素治疗方面已有一定的临床积累，国家对核医药的发展亦日益重视。在吸收国际先进经验的同时，注意结合实际开展应用，高度重视、积极开展自主研发与转化。7.总结本章节综合了神经内分泌肿瘤（NENs）的流行病学、临床表现、诊断、病理特征、治疗策略以及研究进展，提供了一个全面的NENs研究综述。

1.治疗原则与目标1.1抗病毒治疗的重要性抗病毒治疗在乙型病毒性肝炎（CHB）管理中扮演着核心角色。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球约有2.54亿人慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），每年约有120万人死亡，主要死于肝硬化和肝细胞癌（HCC）[1]。抗病毒治疗不仅可以抑制病毒复制，减轻肝脏炎症，还能降低肝硬化和HCC的发生率[2]。抗病毒治疗的重要性体现在以下几个方面：•病毒抑制：通过抑制HBV复制，减少病毒对肝脏的损害，延缓疾病进展[3]。•组织学改善：抗病毒治疗能够改善肝脏组织学，减少肝纤维化和肝硬化的风险[4]。•降低HCC风险：长期有效的抗病毒治疗可以显著降低HCC的发生率，尤其是在高风险患者中[5]。•提高生活质量：通过控制病毒复制，改善肝功能，提高患者的生活质量[6]。1.2治疗目标设定乙型病毒性肝炎的治疗目标主要分为以下几个层次：•初级目标：抑制病毒复制，降低HBVDNA水平至不可检测或尽可能低的水平[7]。•中级目标：实现HBeAg血清学转换，即HBeAg阴性和抗-HBe阳性，这通常与疾病活动度降低相关[8]。•高级目标：清除HBsAg，这是功能性治愈的标志，与长期预后改善相关[9]。•最终目标：预防肝硬化、肝衰竭和HCC的发生，提高患者生存率和生活质量[10]。治疗目标的设定应根据患者的具体情况，包括病毒载量、ALT水平、肝脏组织学、年龄、家族史等因素综合考虑。例如，对于ALT持续升高、HBVDNA高水平、有肝硬化或HCC家族史的患者，应积极考虑抗病毒治疗[11]。此外，对于年龄大于30岁的患者，由于疾病进展的风险增加，也应考虑治疗[12]。综上所述，乙型病毒性肝炎的治疗目标是多层次的，旨在通过抗病毒治疗实现病毒学、血清学和临床结局的改善，最终达到预防严重肝病并发症的目的。2.抗病毒药物选择2.1核苷（酸）类似物（NAs）核苷（酸）类似物（NAs）是治疗乙型病毒性肝炎的一线药物，它们通过抑制HBV的逆转录酶活性，从而减少病毒复制。目前，已有多种NAs被批准用于临床治疗，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯和丙酚替诺福韦等。•拉米夫定：作为最早上市的NAs之一，拉米夫定因其耐药性问题（约20%的患者在1年内出现耐药）而逐渐被其他药物替代[13]。•阿德福韦酯：具有较低的耐药性，但抗病毒效力较弱，且长期使用可能与肾功能损害相关[14]。•恩替卡韦：被广泛认为是强效且耐药性低的NAs，5年耐药率仅为1.2%，因此成为许多指南推荐的一线治疗选择[15]。•替诺福韦酯：与恩替卡韦相似，具有强效抗病毒作用和低耐药性，且在妊娠期间使用的数据更为充分，对于母婴阻断尤为重要[16]。•丙酚替诺福韦：作为替诺福韦的前药，具有更好的血浆稳定性和更低的肾脏毒性，提供了更多的治疗选择[17]。NAs的选择应基于患者的病毒载量、ALT水平、肝脏疾病严重程度以及个体化因素，如年龄、肾功能和妊娠计划等。例如，对于肾功能不全的患者，恩替卡韦可能是更安全的选择[18]。2.2干扰素治疗干扰素治疗，包括普通干扰素和聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN），是另一类用于治疗乙型病毒性肝炎的药物。它们通过增强宿主的免疫反应来抑制病毒复制，并促进HBsAg的清除。•普通干扰素：需要频繁注射，每周三次，其疗效与Peg-IFN相似，但依从性较差[19]。•聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN）：每周注射一次，疗效较好，且能进一步降低HBV相关肝癌的发生率，但对于失代偿期肝硬化患者不推荐使用[20]。Peg-IFN治疗的适应症包括HBVDNA水平较低、ALT水平升高、HBsAg水平较低的患者，这些患者对Peg-IFN治疗可能有较好的响应[21]。此外，Peg-IFN治疗期间可能出现的不良反应包括流感样症状、骨髓抑制和精神异常等，需要密切监测和管理[22]。在选择干扰素治疗时，应综合考虑患者的基线特征、治疗意愿和耐受性。对于追求功能性治愈的患者，Peg-IFN可能是一个合适的选择，尤其是对于那些HBsAg水平较低、有强烈治疗意愿且能耐受干扰素相关副作用的患者[23]。3.治疗方案制定3.1初治患者治疗方案初治患者治疗方案的制定需要综合考虑患者的病毒载量、ALT水平、肝脏病理学特征以及患者的年龄、家族史等因素。以下是针对初治患者的详细治疗方案：•病毒载量和ALT水平：对于HBVDNA水平较高（>2000IU/mL）且ALT水平超过正常值上限（ULN）的患者，应立即开始抗病毒治疗[24]。•肝脏病理学：对于肝脏病理学显示中度或重度炎症和纤维化的患者，无论ALT水平如何，都应考虑抗病毒治疗[25]。•年龄和家族史：年龄大于30岁的患者，尤其是有肝硬化或HCC家族史的患者，应更积极地考虑抗病毒治疗[26]。•药物选择：对于初治患者，优先推荐使用恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦，这些药物具有强效抗病毒作用且耐药率低[27]。•Peg-IFN的使用：对于HBsAg水平较低、ALT水平升高且无严重肝病的患者，可以考虑使用Peg-IFN治疗，以追求功能性治愈[28]。•监测和调整：在治疗过程中，应定期监测患者的HBVDNA水平、ALT水平以及HBsAg和HBeAg的状态，根据应答情况及时调整治疗方案[29]。3.2经治患者治疗方案经治患者的治疗方案需要根据患者对初始治疗的反应来调整。以下是针对经治患者的详细治疗方案：•病毒学突破：对于在使用NAs治疗后出现病毒学突破（HBVDNA水平再次升高）的患者，需要进行耐药性检测，并根据结果更换或增加抗病毒药物[30]。•部分应答：对于部分应答的患者（HBVDNA水平下降但未达到不可检测水平），可以考虑更换为更强效的NAs或加用Peg-IFN以提高疗效[31]。•无应答：对于无应答的患者（HBVDNA水平和ALT水平无显著变化），应考虑更换治疗方案，可能包括更换为其他NAs或转为Peg-IFN治疗[32]。•长期管理：对于长期使用NAs治疗的患者，需要定期评估病毒学、生化学和病理学应答，并注意耐药性的发展[33]。•停药标准：对于达到HBsAg清除和HBVDNA不可检测的患者，在密切监测下可以考虑停药，但需注意停药后复发的风险[34]。•联合治疗：对于单药治疗无效的患者，可以考虑NAs和Peg-IFN的联合治疗，以提高治疗效果[35]。•特殊人群：对于有特殊情况的患者，如肾功能不全、妊娠或哺乳期妇女，需要特别考虑药物选择和治疗方案的调整[36]。4.特殊人群治疗4.1儿童与青少年儿童和青少年作为乙型病毒性肝炎的特殊人群，其治疗策略需要综合考虑患者的生长发育特点和长期预后。以下是针对儿童与青少年患者的详细治疗方案：•治疗时机：对于儿童患者，尤其是年龄小于1岁的婴儿，通常不推荐立即开始抗病毒治疗，因为这一时期的患者往往处于免疫耐受期，病毒复制活跃但肝脏损伤较轻[37]。对于年龄在1岁以上的儿童，如果HBVDNA水平高于2000IU/mL且ALT持续升高，应考虑开始抗病毒治疗[38]。•药物选择：在儿童中，恩替卡韦和替诺福韦酯是常用的NAs，因为它们具有良好的安全性和疗效。然而，由于儿童生长发育的特点，需要特别关注药物的剂量调整和长期用药的安全性[39]。•治疗目标：儿童和青少年的治疗目标与成人相似，旨在抑制病毒复制、改善肝脏病理学特征，并最终降低肝硬化和HCC的风险[40]。•监测与调整：儿童和青少年患者在治疗过程中需要定期监测HBVDNA水平、ALT水平以及肝脏病理学变化，以评估治疗效果并及时调整治疗方案[41]。4.2妊娠与哺乳期妇女妊娠和哺乳期妇女作为另一特殊人群，其治疗方案需要在确保母婴安全的同时，有效控制母亲的病情。以下是针对妊娠和哺乳期妇女患者的详细治疗方案：•妊娠期治疗：对于妊娠期妇女，如果HBVDNA水平高于200,000IU/mL，为了降低母婴传播的风险，建议在妊娠晚期开始使用替诺福韦酯或丙酚替诺福韦进行治疗[42]。这些药物在妊娠期间使用的数据较为充分，被证明对母婴均安全[43]。•分娩后管理：分娩后，对于已经接受抗病毒治疗的妇女，应继续监测HBVDNA水平和ALT水平，评估是否需要继续治疗或调整治疗方案[44]。•哺乳期治疗：哺乳期妇女如果需要继续抗病毒治疗，替诺福韦酯和丙酚替诺福韦是较为安全的选择，因为它们在母乳中的浓度较低，对婴儿的影响较小[45]。•母婴阻断：对于HBsAg阳性的母亲所生的新生儿，应在出生后12小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），并在不同部位接种乙型肝炎疫苗，以实现母婴阻断[46]。•特殊考虑：对于计划妊娠的妇女，应提前评估其病毒载量和肝脏疾病状态，并在妊娠前开始抗病毒治疗，以降低妊娠期间疾病活动的风险[47]。5.治疗监测与随访5.1病毒学与生化指标监测病毒学与生化指标监测是评估乙型病毒性肝炎治疗效果的关键环节。定期监测这些指标有助于及时调整治疗方案，以达到最佳的治疗效果。•病毒学监测：主要通过检测HBVDNA水平来评估病毒复制活跃度。根据《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[48]，建议在接受抗病毒治疗的患者中，每3-6个月检测一次HBVDNA水平。高灵敏度的HBVDNA检测方法（定量下限为10-20IU/mL）能够更准确地监测病毒载量，尤其是在低水平病毒血症（LLV）患者中[49]。•生化指标监测：ALT和AST是反映肝脏炎症活动的重要指标。治疗期间，应定期监测这些指标，以评估肝脏炎症的变化。根据指南，ALT水平的持续升高可能提示需要调整治疗方案[50]。此外，血清白蛋白和凝血功能（如国际标准化比值INR）也是评估肝脏合成功能的重要指标，对于判断疾病进展及预后具有重要价值[51]。5.2耐药性监测耐药性监测对于长期接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗的患者尤为重要。耐药突变可能导致病毒学突破，影响治疗效果。•耐药突变检测：对于使用NAs治疗的患者，若出现病毒学突破或治疗应答不佳，应进行耐药突变检测。根据《乙型肝炎病毒标志物临床应用专家共识（2023年）》[52]，耐药突变检测有助于指导治疗方案的调整，选择更适合的抗病毒药物。例如，对于拉米夫定耐药的患者，推荐更换为恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦，这些药物具有更低的耐药风险[53]。•耐药性监测频率：耐药性监测的频率应根据患者的具体情况和治疗反应来确定。对于高风险患者，如病毒载量高、ALT水平持续升高或有肝硬化的患者，建议更频繁地进行耐药性监测[54]。综上所述，治疗监测与随访是乙型病毒性肝炎管理的重要组成部分。通过定期监测病毒学和生化指标，以及及时进行耐药性检测，可以优化治疗方案，提高治疗效果，降低耐药风险，并改善患者的长期预后。

1.遗传代谢性疾病概述1.1定义与分类遗传代谢性疾病是一组由基因突变引起的疾病，这些疾病导致身体无法正常地合成、代谢、转运或储存某些物质。根据受影响的代谢途径，遗传代谢性疾病可以分为以下几类：•糖代谢异常：包括半乳糖血症、果糖不耐症、糖原贮积病等，这些疾病影响碳水化合物的正常代谢。•氨基酸代谢异常：如苯丙酮尿症、枫糖尿症、异戊酸血症等，涉及氨基酸的代谢障碍。•脂类代谢异常：包括戈谢病、尼曼匹克病等，影响脂肪的代谢和储存。•有机酸代谢异常：如甲基丙二酸血症、丙酸血症等，涉及有机酸的代谢问题。•金属代谢异常：如肝豆状核变性、Menkes病等，影响金属元素如铜和铁的代谢。•嘌呤和嘧啶代谢障碍：影响嘌呤和嘧啶的合成和分解，如Lesch-Nyhan综合征。•色素代谢异常：如高铁血红蛋白血症、朴啉病等，涉及血红蛋白和其他色素的代谢。•肾小管运转功能障碍：如肾性尿崩症、抗维生素D性佝偻病等，影响肾脏对物质的重吸收和分泌。据估计，遗传代谢性疾病的总患病率约为1/2500活产婴儿，尽管单个病种的发病率较低，但由于病种繁多，总体上并不罕见[1]。1.2发病机制遗传代谢性疾病的发病机制主要涉及酶活性的降低或缺失，导致代谢途径受阻。具体机制包括：•酶活性下降：由于基因突变导致酶的结构或功能受损，酶的活性下降，无法有效地催化特定的代谢反应。•底物积累：由于酶活性下降，代谢途径中的底物无法被正常转化，导致有毒代谢中间产物在体内积累。•代谢物缺乏：某些代谢途径受阻导致必需代谢产物的合成减少，影响正常的生理功能。•旁路代谢途径激活：主代谢途径受阻可能激活旁路代谢途径，产生异常代谢物，进一步影响机体功能。例如，在苯丙酮尿症中，由于苯丙氨酸羟化酶的缺陷，苯丙氨酸无法被转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液中积累，可能对神经系统造成损害[2]。而在半乳糖血症中，由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶的缺乏，半乳糖无法被转化为葡萄糖，导致半乳糖及其代谢产物在体内积累，影响肝脏和肾脏功能[3]。这些疾病的症状和严重程度因个体差异、酶活性下降的程度以及代谢物质积累的速度而异。早期诊断和治疗对于改善预后至关重要，尤其是在新生儿期和婴儿期[4]。2.遗传代谢性疾病的症状与诊断2.1常见症状遗传代谢性疾病的症状多种多样，且因疾病类型和个体差异而异。以下是一些常见的症状和体征：•神经系统症状：由于中枢神经系统对代谢紊乱特别敏感，许多遗传代谢性疾病在新生儿期或幼儿期发病时，可表现为嗜睡、昏迷、惊厥等[5]。例如，在苯丙酮尿症中，未治疗的患儿可能会出现脑损伤，导致智力障碍和癫痫发作[6]。•消化系统症状：拒食、呕吐和腹泻是遗传代谢性疾病常见的早期症状，常在进食后不久发生。持续黄疸伴生长迟缓可能与某些代谢缺陷病相关，如Crigler-Najjar综合征和α1-抗胰蛋白酶缺陷[7]。•代谢性酸中毒和酮症：许多遗传代谢性疾病可导致代谢性酸中毒，表现为呼吸急促、疲劳和心率加快。酮症则表现为酮体在尿液中积聚，常见于糖尿病和脂肪酸氧化障碍[8]。•肝脏肿大和肝功能不全：在半乳糖血症、酪氨酸血症等病症中，由于代谢物质在肝脏中的积累，可导致肝脏肿大和肝功能异常，如转氨酶增高和腹水[9]。•特殊气味：某些遗传代谢性疾病，如苯丙酮尿症和枫糖尿症，由于特定代谢产物的积累，患者身上或尿液中可能有特殊气味，如鼠尿味或枫糖浆味[10]。•容貌怪异和皮肤毛发异常：在粘多糖病和Menkes病等疾病中，患者可能有容貌怪异和皮肤毛发色素改变，如脱发、脆发和皮肤血管角质瘤[11]。•眼部异常：角膜混浊、白内障和眼底黄斑部樱桃红点等眼部异常在某些遗传代谢性疾病中较为常见，如GM1和GM2神经节苷脂病[12]。2.2诊断方法遗传代谢性疾病的诊断依赖于多种实验室检查和临床评估：•新生儿筛查：大多数遗传代谢性疾病可以通过新生儿筛查在症状出现前得到诊断。这种方法通常涉及血液样本的生化分析，如氨基酸和酯酰肉碱谱分析，以及尿液有机酸分析[13]。•生化检查：常规实验室检查包括血常规、尿常规、血气分析、电解质、血糖、血氨、血乳酸及丙酮酸、肝肾功能检查等。这些检查有助于初步判断或缩小诊断范围[14]。•特殊实验室检查：液相串联质谱血液氨基酸及酯酰肉碱谱分析、气相色谱-质谱尿液有机酸分析、高效液相色谱等技术，是国内筛查与诊断遗传性代谢病的主要技术[15]。•酶活性测定：对于酶活性降低的遗传性代谢病，酶活性测定具有重要诊断价值。例如，通过测定苯丙氨酸羟化酶活性来诊断苯丙酮尿症[16]。•基因突变分析：核DNA和线粒体DNA基因突变分析可用于确诊遗传性代谢病，并可进行遗传咨询或产前诊断。例如，通过分析铜蓝蛋白基因突变来诊断肝豆状核变性[17]。•组织活检：在某些情况下，如怀疑线粒体病或溶酶体贮积病，可能需要进行皮肤、肝脏、神经或肌肉的活检，以进行组织病理学检查和酶活性测定[18]。综合上述检查结果，结合患者的临床特征和家族史，可以对遗传代谢性疾病进行准确的诊断和分类。3.遗传代谢性疾病的治疗3.1治疗原则遗传代谢性疾病的治疗原则主要集中在以下几个方面：•限制代谢受阻底物的摄入：通过控制饮食，减少导致代谢紊乱的特定物质摄入，以降低有害代谢产物的积累。例如，在苯丙酮尿症中，限制苯丙氨酸的摄入是治疗的关键[19]。•补充生成不足的产物：对于因酶缺陷导致必需物质合成减少的疾病，可以通过补充相应的物质来维持正常的生理功能。例如，在某些有机酸代谢障碍中，补充肉碱可以改善代谢状况[20]。•清除毒性代谢产物：对于代谢产物积累导致毒性的疾病，可以通过药物或其他治疗手段促进其排泄，减少体内积累。例如，在甲基丙二酸血症中，使用维生素B12和叶酸帮助清除甲基丙二酸[21]。•替代疗法：对于酶活性完全缺失的疾病，可以考虑使用酶替代疗法，如酶替代治疗戈谢病[22]。•基因治疗：正在研究中的治疗方法，旨在通过修复或替换缺陷基因来治疗遗传代谢性疾病[23]。3.2治疗方法针对遗传代谢性疾病的多样性，治疗方法也因病种而异，以下是一些常见的治疗方法：•饮食治疗：许多遗传代谢性疾病通过调整饮食来控制病情。例如，枫糖尿症患者需要限制天然蛋白质的摄入，同时补充特殊医学配方营养食品[24]。•药物治疗：特定药物可用于治疗某些遗传代谢性疾病或缓解症状。例如，尼替西农用于治疗酪氨酸血症I型，可以改善患者的预后[25]。•酶替代治疗：对于某些酶缺陷疾病，如戈谢病，酶替代治疗可以提供缺失的酶，减轻症状[26]。•器官移植：在某些情况下，如肝脏疾病导致的代谢紊乱，肝脏移植可能是一种有效的治疗方法[27]。•基因治疗：虽然仍处于研究阶段，但基因治疗提供了一种潜在的治疗手段，通过修复缺陷基因来治疗遗传代谢性疾病[28]。•对症治疗：对于目前尚无特效治疗方法的遗传代谢性疾病，对症治疗可以减轻症状，改善患者的生活质量[29]。•预防性治疗：对于某些遗传代谢性疾病，如糖原贮积病，通过预防性治疗，如定期给予葡萄糖以防止低血糖发作，可以减少急性并发症的风险[30]。综上所述，遗传代谢性疾病的治疗需要综合考虑疾病类型、患者状况和可用的治疗手段，制定个体化的治疗方案。4.遗传代谢性疾病的管理与预防4.1饮食控制饮食控制在遗传代谢性疾病的管理中起着至关重要的作用。通过调整饮食，可以减少有害代谢产物的积累，补充缺乏的必需物质，从而维持患者的代谢平衡和生理功能。•限制特定物质摄入：对于某些疾病，如苯丙酮尿症（PKU），患者需要遵循低苯丙氨酸饮食，以控制血液中的苯丙氨酸水平，防止神经系统损伤。据统计，遵循低苯丙氨酸饮食的PKU患者，其智力发展水平显著高于未严格控制饮食的患者[31]。•补充特殊营养：在枫糖尿症（MSUD）的管理中，患者需要限制天然蛋白质的摄入，并补充不含支链氨基酸的特殊医学配方营养食品。这种饮食管理可以减少毒性代谢产物的积累，防止神经系统损伤[32]。•维持能量平衡：对于脂肪酸氧化障碍（FAOD）患者，需要高碳水化合物、低脂肪的饮食，以减少对脂肪酸氧化的依赖，预防低血糖发作。推荐每日脂肪供能占总能量摄入的25%30%，碳水化合物供能占50%以上[33]。•定期监测与调整：由于患者的代谢状态和营养需求可能随时间变化，定期监测血液中的代谢物水平和营养状况，以及时调整饮食计划，对于确保患者健康至关重要。4.2遗传咨询与产前诊断遗传咨询和产前诊断在遗传代谢性疾病的预防中发挥着重要作用，可以帮助高危家庭避免生育受影响的后代。•遗传咨询：通过遗传咨询，可以评估家庭中遗传代谢性疾病的风险，为家庭提供关于疾病遗传模式、影响和预防措施的信息。遗传咨询可以帮助携带者了解其子女患病的风险，并提供生育选择[34]。•产前诊断：对于已知有遗传代谢性疾病风险的妊娠，产前诊断可以在胎儿出生前检测疾病。常用的产前诊断方法包括绒毛膜绒毛采样（CVS）、羊膜穿刺术和脐血采样。这些方法可以检测胎儿的遗传物质，以确定是否存在特定的遗传代谢性疾病[35]。•植入前遗传学诊断（PGD）：对于计划通过辅助生殖技术怀孕的夫妇，PGD可以在胚胎植入前检测遗传性疾病。这种方法可以筛选出不受影响的胚胎，从而避免遗传代谢性疾病的传递[36]。•预防性流产：在某些情况下，如果产前诊断确认胎儿患有严重的遗传代谢性疾病，且没有有效的治疗方法，父母可能会选择终止妊娠。这是一个复杂且个人化的决定，需要在充分了解疾病影响和治疗选择的基础上做出[37]。通过遗传咨询和产前诊断，可以显著降低遗传代谢性疾病的发生率，为家庭提供更多的生育选择，减轻社会和家庭的负担。5.总结遗传代谢性疾病是一类由基因突变引起的代谢障碍，其多样性和复杂性要求我们在多个层面进行综合研究和治疗。本章节总结了遗传代谢性疾病的关键特征、诊断方法、治疗原则以及管理与预防策略。5.1疾病特征与诊断遗传代谢性疾病涵盖了广泛的代谢途径异常，从糖代谢到金属代谢，影响了多个器官系统的功能。这些疾病的症状多样，从神经系统异常到消化系统症状，再到代谢性酸中毒和酮症，这些症状的多样性增加了诊断的复杂性。幸运的是，随着新生儿筛查技术的发展，许多遗传代谢性疾病得以在症状出现前被诊断，为早期干预提供了可能。生化检查、酶活性测定和基因突变分析等实验室检查是诊断这些疾病的关键工具。5.2治疗进展治疗遗传代谢性疾病的原则包括限制代谢受阻底物的摄入、补充生成不足的产物、清除毒性代谢产物、替代疗法和基因治疗。治疗方法因病种而异，从饮食治疗到药物治疗，再到酶替代治疗和器官移植，显示了治疗策略的多样性。尽管许多治疗方法仍处于研究阶段，但已有一些疾病通过这些治疗得到了显著改善，甚至治愈。5.3管理与预防遗传代谢性疾病的管理依赖于饮食控制、定期监测和个体化治疗计划的调整。遗传咨询和产前诊断为预防这些疾病的发生提供了有效手段，帮助家庭做出知情的生育决策。植入前遗传学诊断（PGD）为通过辅助生殖技术怀孕的夫妇提供了更多的选择，以避免遗传代谢性疾病的传递。总体而言，遗传代谢性疾病的研究和治疗是一个不断发展的领域，需要跨学科合作和技术创新。随着对这些疾病的认识加深，我们可以期待更有效的治疗方法和预防策略的出现，以改善患者的生活质量和预后。

慢性胰腺炎多由急性胰腺炎迁延、反复发作而形成；胰腺体钙化或纤维化，腺泡萎缩，假囊肿形成。病因：1、我国以胆道疾病为主要原因；2、欧美国家以酗酒为主要原因；3、外伤、代谢障碍等；病理：1、胰腺纤维化、体积缩小、正常小叶结构丧失；2、晚期腺体萎缩，被纤维和脂肪替代，胰岛组织也遭到破坏；典型特征：1、腺体萎缩，外形不规则；2、钙化或结石；3、主胰管扩张大于等于3mm，呈串珠样改变;4、假性囊肿形成。5、胰腺T1WI混杂低信号，T2WI混杂高信号；

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，不能根治，需长期甚至终生服药控制。如果不能做到早期发现、早期治疗，将会带来一系列严重危害。本文对糖尿病的诊断、治疗等问题进行了探讨，旨在让糖尿病患者正确认识糖尿病，及早发现、尽早治疗。2型糖尿病的发病率逐年升高，其诊断主要基于临床表现和生化指标，一般多以空腹血糖≥7.0mmol/L为2型糖尿病的诊断标准。因其发病隐匿、起病缓慢，常无明显症状和体征，多数患者发现时已出现并发症，故临床表现和生化指标是2型糖尿病诊断的重要依据。但因其发病率较高且呈年轻化趋势，故早期诊断尤为重要。临床上常常根据以下两个方面进行2型糖尿病的鉴别诊断：胰岛β细胞功能胰岛β细胞功能的低下或缺陷是导致糖尿病发病的主要原因。胰岛β细胞功能障碍表现为分泌胰岛素减少或不能分泌，导致血糖升高。其原因主要有以下几方面：1、胰岛素基因缺陷：如α-葡萄糖苷酶缺陷，导致葡萄糖不能被分解为葡萄糖，使血糖升高；β细胞功能障碍，不能分泌足够的胰岛素；β细胞凋亡。2、胰岛素自身抗体：如胰岛素样生长因子1(IGF-1)抗体阳性，说明胰岛β细胞功能受到损害。3、自身免疫：如慢性炎症，导致胰岛素抵抗，使血糖升高。4、年龄和遗传因素：2型糖尿病患者存在与年龄和遗传因素相关的胰岛素抵抗状态，表现为胰岛功能减退。5、肥胖：肥胖是2型糖尿病发病的危险因素。糖尿病的诊断1.糖尿病的诊断标准：应同时满足以下4项指标：（1）具有典型糖尿病症状（多饮、多食、多尿、消瘦），且随机血糖≥11.1mmol/L；（2）空腹血糖≥7.0mmol/L；（3）口服葡萄糖耐量试验2小时血糖≥11.1mmol/L；（4）血糖水平达到或超过以上标准，可诊断为糖尿病。值得注意的是，符合以上4项中任意一项的患者，即使血糖水平未达到上述标准，也应考虑糖尿病的存在。2.不能明确诊断为糖尿病的患者，应注意排除其他可能引起糖代谢异常的疾病。如：（1）肾上腺皮质功能亢进症；（2）库欣综合征；（3）妊娠性糖尿病；（4）糖尿病酮症酸中毒。对1型糖尿病患者，应明确其胰岛β细胞功能障碍的程度。糖尿病患者的生活方式改变1、生活方式改变：包括饮食控制，运动治疗和药物治疗。饮食控制主要包括控制总热量，限制饮酒，增加蔬菜、水果和全谷物的摄入。运动治疗包括中等强度有氧运动和抗阻运动，每周至少150min，推荐每日或隔日一次运动。药物治疗主要是口服降糖药和胰岛素的使用。2型糖尿病患者的药物治疗主要以口服降糖药为主，也可根据具体病情选用二甲双胍或磺脲类药物。2、心理行为治疗：糖尿病患者应定期进行心理健康评估，以避免心理压力对血糖控制的不利影响。有研究发现，糖尿病患者的心理状况与血糖控制呈负相关，即心理压力越大，血糖控制越差；而在生理方面，运动疗法对2型糖尿病患者的血糖控制具有一定的积极意义。胰岛β细胞功能检测胰岛β细胞功能检测常用的方法有以下几种：1、胰岛素释放试验：在空腹状态下，经静脉注射10-20μg/ml的胰岛素，试验后15-20min测定血清胰岛素水平。该试验能够反映β细胞的储备功能，为胰岛功能评价提供较准确的指标。2、胰岛素释放试验：在餐后2小时（或2小时后）测定血浆胰岛素水平，该试验是测定胰岛β细胞分泌功能的快速而准确的方法。3、葡萄糖耐量试验（OGTT）：又称葡萄糖耐量实验，是通过测定餐后2小时血糖，以判断胰岛β细胞分泌功能是否受损。4、胰岛B细胞功能：在空腹状态下，用胰岛素释放试验测定血中胰岛素水平，以判断胰岛B细胞是否受损。胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指由于外周组织对胰岛素敏感性下降而导致的胰岛素在组织细胞内的存储减少或分布异常，从而使胰岛素作用能力降低，血糖升高。2型糖尿病患者常伴有胰岛素抵抗。2型糖尿病患者发生胰岛素抵抗的机制尚不明确，目前认为是由多种因素造成的，包括：（1）肥胖：肥胖是导致胰岛素抵抗的主要原因，尤其是腹型肥胖，这类患者往往体重超重或肥胖。（2）生活方式改变：包括增加体力活动、减轻体重等，以改善胰岛素敏感性。（3）饮食治疗：控制饮食是改善胰岛素抵抗的重要方法之一。饮食治疗应遵循“少吃多餐”原则，避免饥饿性进食和高热量、高脂肪、高胆固醇的饮食，应尽量采用低血糖指数的食物。此外，饮食疗法还应根据患者病情选用适当的食物和饮品。（4）药物治疗：在2型糖尿病患者中，不少人都有不同程度的胰岛功能下降，但由于此类患者中存在胰岛素抵抗，往往不能用口服降糖药来治疗。因此，对于这类患者来说，仅依靠饮食疗法是远远不够的。因此，应适当补充外源性胰岛素进行治疗。目前临床上应用较多的外源性胰岛素主要有长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物、GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽等）及注射用长效GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽等）等。其中，艾塞那肽是一种GLP-1类似物，具有类似GLP-1的作用机制：即通过与胰岛素受体结合而发挥作用。由于GLP-1能增强肝脏葡萄糖生成和利用功能、改善脂肪代谢、减轻体重以及改善糖代谢等作用而受到广泛关注。利拉鲁肽是一种单克隆抗体类药物，能够选择性与GLP-1受体结合而发挥作用。其在体内不需要经过肝脏代谢就能发挥作用，因此具有较强的安全性和耐受性。此外，利拉鲁肽还具有抗肿瘤、降血脂、抗动脉粥样硬化等作用。其他由于2型糖尿病多发生于中老年人，而我国老龄化程度日益加剧，在糖尿病的患者中，30岁以上的患者占90%以上，所以有必要对年轻人进行糖尿病的早期筛查。如果发现自己有明显的多饮、多食、多尿、体重减轻等症状，就要及时去医院检查，以免错过最佳的治疗时机。总之，2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗为特征的代谢性疾病，其发生与遗传及环境因素有关。糖尿病患者应保持良好的心态和饮食习惯，定期到医院进行相关检查。 

肝硬化是一种严重的肝脏疾病，肝脏是人体非常重要的代谢和解毒器官。它的出现会导致大量的毒素积累，损害身体的各个器官，严重影响患者的健康。肝硬化是一种慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。目前，肝硬化仍是世界上最常见的慢性肝病之一，占慢性肝病患者的10%~15%。肝硬化可以分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化两种类型，其中代偿期肝硬化主要以肝功能减退、腹水和黄疸为主要表现。肝硬化的病因1、病毒性肝炎：乙型肝炎和丙型肝炎是常见的肝硬化病因。其中，乙型肝炎的主要表现是乙肝病毒引起的慢性活动性肝炎，通常会导致慢性活动性肝炎，从而导致肝硬化。2、酒精性肝病：长期大量饮酒会导致酒精性肝病，进而导致肝硬化。这种疾病是一种长期积累的过程，很难在短时间内治愈。3、营养不良会影响肝细胞的再生和修复，降低肝脏的免疫力和抵抗力，进而影响肝脏的健康。如果不及时进行治疗，会导致肝细胞坏死，引起肝硬化。4、寄生虫感染：血吸虫病是一种常见的寄生虫感染，可以引起血吸虫病。这种疾病会损害肝脏，导致肝硬化。5、工业毒物或药物：长期接触工业毒物或长期使用药物也会导致肝硬化。早期肝硬化症状1、食欲不振：肝硬化患者早期会有食欲不振的症状，这主要是由于肝脏受损导致的。因此，如果你发现你的食欲下降，你应该警惕是否有肝脏问题。2、疲劳和虚弱：如果你经常感到疲劳和虚弱，那也可能是肝硬化的征兆。这是由于肝脏功能下降导致体内蛋白质合成减少，从而影响肌肉组织。患者会有不同程度的疲劳和虚弱。3、体重减轻：肝硬化患者早期也会有体重减轻的症状，这是因为肝脏受损后，人体代谢功能受到影响，导致人体内脂肪堆积过多。因此，患者会有明显的体重减轻症状。4、面色发黄：如果你发现自己的皮肤发黄，这也可能是由于肝脏受损导致的。因为当肝功能下降时，人体对胆红素的代谢就会受到影响，从而导致血液中胆红素浓度升高。如果胆红素无法及时排出体外，就会积聚在血液中，从而导致脸色发黄。如何治疗肝硬化1、对于乙型肝炎引起的肝硬化，通常使用抗病毒药物来治疗乙型肝炎，这是一种有效的治疗方法，可以有效地控制慢性乙肝。抗病毒药物可以抑制病毒复制，减少肝脏损伤。2、营养不良引起的肝硬化通常需要通过饮食来改善营养，尤其是蛋白质和维生素，以维持身体健康。对于酒精引起的肝硬化，通常需要戒酒或减少饮酒量。此外，还需要通过药物来促进肝脏的健康。3、寄生虫感染引起的肝硬化通常需要通过药物和手术进行治疗，以控制寄生虫的生长和繁殖。对于血吸虫病引起的肝硬化，可以通过药物和手术进行治疗。早期诊断1.临床表现：早期肝硬化患者通常没有任何症状，但也有一些早期肝硬化的症状。这些症状可能包括疲倦、食欲不振、腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、体重减轻和其他不适。这些症状并不一定都是肝硬化的常见表现。但是，如果有这些症状，则应怀疑是否是肝硬化。通常，早期肝硬化患者会出现食欲不振和体重减轻的情况，如果这种情况持续一段时间并没有改善，则应引起重视。2.实验室检查：血清转氨酶升高是早期肝硬化最常见的表现之一。ALT通常在升高10倍以上，特别是在ALT升高的早期阶段。在这个时候，它可能不是肝硬化。3.影像学检查：在临床上，早期肝硬化患者通常没有症状，所以要做一些检查来确定他们是否有早期肝硬化的迹象。主要的影像学检查包括腹部CT和MRI检查，以了解肝脏的大小和形状、门静脉血流和肝内血管分布情况。根据目前的研究结果显示，B超检查对于早期肝硬化患者是一种有效的辅助手段。例如，当患者出现黄疸时，医生通常会要求他们做一些血液学检查；如果患者出现腹水或腹部膨隆等症状时，医生通常会要求他们做腹部CT或MRI；如果患者出现下肢水肿、肝脾肿大、黄疸、发热等症状时，医生通常会要求他们做一些相关检查来确定是否存在肝纤维化或其他肝脏疾病。5.血清酶和代谢指标：由于早期肝硬化患者的肝脏内没有脂肪沉淀和肝细胞坏死，所以血清酶和代谢指标很难被检测到。目前的研究表明，转氨酶和碱性磷酸酶在早期肝硬化患者中普遍升高，但如果是晚期肝硬化患者，他们的水平很低或没有升高。6.肝脏活检：在临床上，肝脏活检通常是指对肝小叶结构和功能进行评估的方法。如果有条件的话可以进行肝脏活检以确定是否存在肝纤维化或其他肝脏疾病。由于肝脏活检是一种侵入性的操作，所以不建议患者进行这种操作。7.肝穿刺：如果确诊为早期肝硬化，则应考虑进行肝穿刺活检来进一步确定病情。该方法是从患者身上取出一些组织样品并通过显微镜检查来确定肿瘤的性质和大小。其优点是可以在不进行手术的情况下观察到病变并确定病变类型。8.肝纤维化度：通过肝纤维化检查可以了解肝脏纤维化程度。如果发现肝纤维化度达到50%以上，则应考虑进行肝移植手术以治疗肝硬化或其他疾病。但是由于肝纤维化度超过50%会影响肝脏移植的成功率以及长期使用肝移植可能导致的副作用治疗肝硬化的方法1、如果患者的肝脏损害较轻，可以通过保守治疗，比如戒烟戒酒、避免辛辣食物，调整饮食结构等。如果患者的肝脏损害较重，可以选择手术治疗，比如肝移植。2、如果患者的肝脏损害严重，可以进行药物治疗，比如氨甲喋呤、苯妥英钠、氯丙嗪等药物。这些药物能够抑制细胞凋亡和再生，促进肝细胞修复和再生。这些药物能够有效抑制肿瘤细胞生长，提高机体免疫力。否则会对肝脏造成进一步伤害，增加疾病的治疗难度。 

肥胖症是由遗传因素与环境因素相互作用而引起的一种代谢性疾病，其发病率在全世界范围内呈上升趋势，成为全球主要的公共卫生问题之一。肥胖症是指人体能量摄入超过消耗，导致体内脂肪过度积聚引起的慢性代谢性疾病。近年来随着经济水平的发展和生活方式的改变，我国肥胖症发病率有逐渐升高的趋势，而肥胖症患者往往合并有高脂血症、高血压、糖尿病、睡眠呼吸暂停等一系列代谢性疾病。因此，肥胖症已成为危害人类健康的主要疾病之一。近年来，随着对肥胖症病因及发病机制认识的深入，各种减肥方法层出不穷，本文就近年来肥胖症治疗方面的新进展进行综述。非药物治疗（一）饮食调节：控制饮食是减肥的重要基础，也是减肥最基本、最重要的方法。饮食疗法主要包括限制能量摄入、增加能量消耗和减少食物摄入量三个方面。控制能量摄入的措施主要有限制饮食中总热量以及脂肪的摄入量，减少碳水化合物的摄入量以及增加膳食纤维、蛋白质和维生素的摄入量，选择低能量密度的食物，如多食蔬菜水果、谷物杂粮等。减少脂肪的摄入主要是控制脂肪类食物如肥肉、动物内脏等的摄入量，适当增加膳食纤维、蛋白质和维生素的摄入量。通过改善膳食结构来控制体重是一种行之有效且安全可靠的方法，但在饮食上严格控制并不能起到减肥作用。（二）运动疗法是一种有效减轻体重的方法，目前已成为肥胖症治疗中最常用和最重要的手段。运动减肥主要通过以下几个方面实现：①增加机体对食物能量的消耗。②增加机体对食物热量的利用率。③降低机体对食物中能量吸收率，提高机体对食物中能量消耗率。④减轻体重和改善代谢，降低心血管疾病发病率。运动减肥作为一种无创、安全且有效的减肥方法，近年来受到人们广泛关注，成为减肥界研究热点之一。（三）心理治疗是对肥胖症患者进行心理干预的重要手段之一，也是肥胖患者管理中非常重要的内容。近年来国内外学者开展了大量研究以评估心理干预对肥胖患者减肥效果的影响。研究者们发现，肥胖症患者存在较大心理压力，而心理压力可导致肥胖相关行为发生改变，如饮食调节、增加运动量等。因此通过心理治疗对肥胖症患者进行干预，可以提高肥胖症患者控制体重和改善代谢水平方面的能力，从而达到改善和治疗肥胖症的目的。心理干预也可通过减轻焦虑、抑郁等不良情绪来改善肥胖患者体内脂肪过度积聚和体重增加等情况。但目前国内外对于心理治疗与药物治疗联合应用能否在减肥过程中发挥协同作用以及如何应用还缺乏足够的证据支持。药物治疗目前临床上用于治疗肥胖症的药物主要分为3类：1.单纯性肥胖症药物：这类药物包括奥利司他、利拉鲁肽等。奥利司他是一种奥利酸，可抑制肠道内脂肪的吸收，使脂肪在肠道内被分解为脂肪酸和甘油，产生大量的热量而降低体重。利拉鲁肽是一种类激素药物，能够促进脂肪代谢，增加机体对能量的消耗。虽然奥利司他和利拉鲁肽均能减肥，但效果不同。2.神经内分泌调节治疗药物：该类药物包括α1肾上腺素能受体激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。α1肾上腺素能受体激动剂主要作用于下丘脑和垂体，能有效降低食欲并增加能量消耗；去甲肾上腺素能受体激动剂主要作用于胃肠道，可以抑制食欲并增加能量消耗；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂通过抑制中枢神经系统食欲中枢而减少能量摄入，并且其抑制作用是可逆的。5-羟色胺能受体激动剂、去甲肾上腺素能受体激动剂以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂都是通过调节中枢神经系统的食欲中枢而减少能量摄入，从而起到减肥的作用。目前临床上常用的药物有奥利司他、利拉鲁肽和罗格列酮等。展望肥胖症是一种复杂的疾病，其发病机制尚未完全阐明。目前临床上尚无一种安全有效的减肥药物。肥胖患者应在专业医生指导下，结合自身情况选择适合自己的减肥方式，坚持长期、科学地进行减重治疗，才能获得理想的效果。此外，肥胖患者还应积极寻求其他健康问题的解决方案，如睡眠呼吸暂停、糖尿病、高血压等，这些问题均会增加肥胖的发生风险。目前研究发现，使用左卡尼汀联合运动、饮食干预和非药物治疗可以有效减轻肥胖患者体重，并改善其血脂水平。因此，深入研究肥胖的病因、发病机制及其影响因素，将有助于寻找更加安全有效的减肥方法。总结目前，肥胖症的治疗方法主要包括：饮食治疗、运动疗法、药物治疗及其他治疗。随着对肥胖病因及发病机制的进一步了解，各种减肥方法层出不穷，但目前尚无一种能够取代传统减肥方法。在治疗过程中，医生应根据患者具体情况选择最适合患者的减肥方法。如对于单纯性肥胖患者，在日常生活中应注意控制饮食，合理运动，选择低能量、高膳食纤维的饮食结构。在运动方面，建议每周进行5次以上中等强度有氧运动，每次30~60min；对于肥胖合并高血压、糖尿病患者，可以在专业医师指导下进行适量的有氧运动。此外，在服用药物时应注意对肝肾功能的影响。 

妊娠期急性胰腺炎是妊娠中晚期的常见并发症，多为自限性，但仍有部分患者病情严重，危及孕妇和胎儿。妊娠期急性胰腺炎发病原因可能与妊娠合并高脂血症、胆囊疾病、妊娠相关的血管病变等有关，通常可采用积极有效的治疗，预后良好。本文对妊娠期急性胰腺炎的病因、病理、临床表现和治疗进行综述，以提高临床对妊娠期急性胰腺炎的认识，帮助更好地诊断和治疗妊娠期急性胰腺炎。主要包括以下几方面。病因妊娠期间，血胆固醇和甘油三酯水平明显升高，而高密度脂蛋白（HDL）和极低密度脂蛋白（VLDL-C）水平则明显降低。HDL/VLDL-C比值升高，高甘油三酯血症对胰腺的直接毒性作用增加，此外，血中游离脂肪酸的升高可导致胰腺自身消化而引起急性胰腺炎。妊娠合并高脂血症是妊娠期急性胰腺炎最常见的原因，有研究认为妊娠期高脂血症是急性胰腺炎的独立危险因素。妊娠期间由于胆汁分泌不足导致胆盐浓度升高，刺激胰腺分泌而发生急性胰腺炎。另外，妊娠期间孕激素可导致胰腺腺泡细胞凋亡并促进胰腺血管内皮的增生，从而造成局部血液循环障碍，为血栓形成创造条件，也可引起急性胰腺炎。病理妊娠期急性胰腺炎病理改变的特点为胰腺体积增大，呈弥漫性，表现为假性囊肿、假性腺泡水肿。假性囊肿的大小不一，可覆盖于腺泡周围或周围小血管。腺泡内有大量坏死组织，且腺泡腔内有大量液体渗出。假性囊肿的大小和形状各不相同，大小不等，直径在5~10mm不等。假性囊肿的特点为囊壁厚薄不一，部分假性囊肿在囊壁的中央处有明显的坏死组织堆积。假性囊肿的周边有少量小血管和少量淋巴细胞浸润。假性囊肿周围可出现大量脂肪细胞浸润、坏死和出血等现象。假性囊肿周围组织呈弥漫性增生改变，炎症细胞浸润范围较小。临床表现妊娠期急性胰腺炎的症状主要为上腹痛、腹胀、恶心和呕吐，部分患者可出现发热及黄疸。典型症状是腹痛，可为持续性或阵发性发作，多在饱餐或进食后突然发生，呈持续性钝痛或刀割样痛。疼痛可向腰背部放射，腹部可有触痛、压迫感，腹胀较重时可引起肠鸣音亢进。部分患者可能合并寒战、发热等全身症状。如为轻型病例，可有轻度黄疸；若合并重症胰腺炎，则会出现急性肾功能不全、全身低血压甚至休克等严重并发症。如果在急性炎症期时，血液中的钙离子浓度降低，导致血管痉挛，发生低钙血症，会导致肾功能不全。高血钙和高血容量以及低血压是妊娠期急性胰腺炎的主要危险因素。严重的妊娠期胰腺炎可能会危及孕妇和胎儿的生命。诊断妊娠期急性胰腺炎的诊断，目前尚无统一标准，主要根据患者的症状、体征和辅助检查结果进行判断。病史中有高脂血症、胆囊疾病、妊娠相关的血管病变等，在诊断妊娠期急性胰腺炎时，需要与其他疾病进行鉴别。一般临床表现为腹痛、恶心、呕吐，实验室检查可有血清淀粉酶升高，胰腺超声可显示胰腺肿大，而CT扫描可显示胰腺密度减低。当孕妇出现腹痛、恶心、呕吐等症状时，应及时去医院就诊。目前诊断妊娠期急性胰腺炎的主要依据是影像学检查：超声检查发现胰管扩张；CT扫描可见胰腺肿大；CT增强扫描可见胰周脂肪密度降低，同时可见胰周积液。超声检查价格低廉、无创，可以在门诊进行操作。此外，CT扫描可显示胰腺肿大和胰周脂肪密度降低。此外，腹腔镜检查可对胰腺炎进行诊断和鉴别诊断。因此，对于妊娠合并急性胰腺炎的患者应该及时就诊。鉴别诊断1.妊娠合并胆石症是妊娠期急性胰腺炎的最常见原因，妊娠合并胆石症可增加妊娠期急性胰腺炎的发病风险，因此妊娠期应特别重视胆石症的诊断。有研究表明，妊娠合并胆囊疾病患者发生妊娠期急性胰腺炎的风险较非妊娠患者增加了7倍。孕妇出现不明原因腹痛时，应及时就医检查，尤其是当腹痛伴发热时，应及时行腹部B超检查以排除胆道结石，若未发现结石，则应考虑是否存在妊娠期急性胰腺炎。2.其他疾病：除常见的急腹症外，妊娠期还应注意其他疾病导致的腹痛、发热、黄疸等症状。妊娠期急性胰腺炎与其他急腹症的鉴别包括：（1）胆源性疾病：胆石症和胰腺炎均有腹痛及黄疸表现，但二者鉴别诊断的关键在于有无胆总管结石。（2）非胆源性疾病：妊娠期急性胰腺炎可见于多种疾病，其中包括妊娠合并重症肝炎、妊娠合并急性胰腺炎等。（3）其他原因：如肠粘连、肠梗阻等都可能会引起腹痛，需进行鉴别诊断。治疗妊娠期急性胰腺炎的治疗原则是早期诊断和早期治疗，以降低死亡率。妊娠期急性胰腺炎的治疗取决于发病时间、胰腺病理类型、基础疾病等因素。病因明确且有手术指征者，应尽早行手术治疗；有症状但无手术指征者，可采取保守治疗；无症状者可继续观察，无并发症者可出院后继续随访。妊娠期急性胰腺炎的保守治疗主要包括禁食、胃肠减压、给予持续胃肠减压、静脉补液、补充维生素K、抗感染和保护胰腺组织等，以及针对合并疾病的相应治疗，包括糖尿病患者应加强血糖控制、对症支持治疗等。对于病情严重的孕妇，应尽早手术以改善预后和降低病死率。此外，对妊娠合并胆石症的患者，应行手术治疗或胆道探查。预后妊娠期急性胰腺炎患者多为自限性，预后良好。但仍有部分患者病情严重，危及孕妇和胎儿。若治疗不及时，可导致多器官功能障碍综合征（MODS），进而影响妊娠结局。对妊娠期急性胰腺炎的预后评估应包括临床表现、血淀粉酶和脂肪酶水平、B超检查和腹部CT检查，这些指标有助于评估疾病严重程度和预后。急性胰腺炎患者经积极治疗后，可出现轻度的血清淀粉酶水平升高；重症胰腺炎患者可出现血清淀粉酶和脂肪酶水平升高且不可逆，进而发生MODS。妊娠期急性胰腺炎患者预后与病理类型、并发症的严重程度、患者年龄、有无并发症等因素有关。研究表明，重症胰腺炎患者预后不良，且死亡率较高。 

肌肉增生一般可通过物理治疗、药物治疗、手术治疗来缓解。1、物理治疗：肌肉增生可能是由于身体长期保持一个姿势或者由于体内激素分泌异常等因素导致的，一般表现为肌肉酸痛、麻木、浑身无力等症状，可以在专业的医生操作下进行局部按摩、热敷以及超声波等物理治疗，可以在一定程度上改善症状。2、药物治疗：有些患者会因为阑尾切除术后的肌肉组织增生，造成伤口愈合部位的疼痛，如果增生不是很明显，或者比较轻微，可遵医嘱口服布洛芬缓释胶囊、曲马多胶囊、塞来昔布胶囊等药物进行治疗，局部辅助使用类固醇注射剂来抑制其生长，具有缓解组织增生的作用。3、手术治疗：如果肌肉增生比较严重，物理治疗无法解决问题，就需要去正规的医院进行手术治疗，可以在专业医生操作下手术切除增生肌肉。建议患者在治疗期间要注意休息，不要过度劳累，避免久站久坐，也不要保持同一种姿势，而且还需要养成良好的作息时间，早睡早起，避免熬夜。饮食上也需要注意清淡易消化饮食，可以吃一些新鲜的水果和蔬菜，避免吸烟喝酒，以免影响身体恢复。

遗传代谢性肝病种类繁多，临床表现多样且无特异性，临床上误诊、漏诊问题较为突出，是临床医师面临的棘手问题。其诊断依赖于对临床表现、实验室检查、影像学检查、肝活检以及基因检测的综合分析。现将遗传代谢性肝病的诊断思路进行总结。遗传代谢性肝病(inheritedmetabolicliverdisease，IMLD)是因基因缺陷导致代谢异常的一大类疾病[1]。目前，确诊的IMLD至少有600余种[2]，虽然单一疾病的发病率较低，属于罕见病范畴，但IMLD作为整体，其患病率并不低。分析首都医科大学附属北京佑安医院从1996年至2020年住院患者的资料，结果显示IMLD患者（绝大多数为成人）占总肝病患者人数的3.6‰[3]。随着基因测序等检测手段逐步被广泛应用，诊断为IMLD的患者逐年上升。由于该类疾病种类多，临床表现多样且无特异性，这为临床诊断带来了一定困难，常常需要整合患者家族史、临床表现、影像学、病理学及基因分析结果等才能确定诊断。现将常见成人IMLD的诊断思路总结如下。一、临床表现是重要线索IMLD常起病隐匿。临床实践中，任何不明原因的肝损伤，排除常见病因后，例如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤以及自身免疫性肝病等，均应考虑存在IMLD可能。将IMLD按肝损伤类型分为肝细胞损伤为主型、高胆红素血症为主型、胆汁淤积为主型和门静脉高压为主型，有利于通过临床表现提供诊断线索，有针对性地进行下一步检查。1.转氨酶升高：转氨酶升高是肝脏疾病最常见的临床表现。以肝细胞损伤为主型的成人IMLD，多见于肝豆状核变性、糖原累积病、遗传性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等。转氨酶升高同时，若患者合并神经系统症状如肌张力障碍、震颤、肢体僵硬、运动迟缓，或者有精神行为异常，或者经眼科检查发现K-F环阳性[4]，应考虑肝豆状核变性的可能；如果患者伴有明显肝肿大，空腹低血糖、甘油三脂升高，应考虑糖原累积病[5]；如患者合并有皮肤色素沉着、糖尿病、甚至肝硬化[6]，应考虑遗传性血色病；若患者同时患有呼吸系统疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病，应考虑α1-抗胰蛋白酶缺乏症。需指出的是，遗传性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症在欧美白种人发病率高，在我国发病率却极低。另外，在疾病早期，如果患者仅存在单纯转氨酶升高、而不伴有其他任何临床表现时，常会造成诊断困难，需要进一步结合患者家族史、完善各类辅助检查，必要时及时行基因测序以确诊。2.单纯黄疸：长期不明原因黄疸，生化检查显示为单纯胆红素升高，而转氨酶、碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转酶（γ-glutamyltranspeptidase，GGT）均正常的患者，应明确胆红素升高是以非结合性胆红素升高为主、还是以结合性胆红素升高为主。若以非结合性胆红素升高为主，在排除溶血性黄疸后，诊断应考虑尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（uridinediphosphateglucuronyltransferase1A1，UGT1A1）基因病：如总胆红素不超过80～100μmol/L时，Gilbert综合征可能性大；如总胆红素＞103μmol/L，则需考虑Crigler-najjar综合征。若以结合性胆红素升高为主，考虑Rotor综合征或Dubin-johnson综合征。以上四种遗传性高胆红素血症可进一步完善基因检测以确诊。3.胆汁淤积：胆汁淤积定义为ALP＞正常值上限1.5倍，伴或不伴GGT升高[7]。当患者出现胆汁淤积时，首先应排除胆道机械梗阻，然后再考虑肝内胆汁淤积为主型的IMLD。按照血清GGT水平，又分为GGT正常或低值型，以及GGT升高型。GGT正常或低值型胆汁淤积更多见于遗传代谢性肝病，这包括良性再发性肝内胆汁淤积（benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC）1、2型，进行性家族性肝内胆汁淤积（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）1、2、4、5、6型，胆汁酸合成障碍等。如患者出现自限性反复发作的黄疸伴瘙痒明显，需警惕BRIC；PFIC则常在婴幼儿期进展为肝硬化；血中胆汁酸水平正常，应考虑胆汁酸合成障碍。GGT升高的遗传代谢性肝病，可见于PFIC3型、Alagille综合征、囊性纤维化、Caroli病等。PFIC3可隐匿进展，发病相对较晚，可在青少年或青年期以肝硬化起病[8]；患者合并先天性心脏病、特殊面容（前额突出、眼眶深陷、眼距增宽、鼻梁扁平、尖下巴）时，应注意Alagille综合征可能；而典型囊性纤维化和Caroli病患者，可有特征性的影像学改变（见后）。4.肝（脾）脏肿大：能导致肝脏、脾脏肿大的病因较多，要拓宽思维，需要多方面综合考虑以确定诊断方向。首先应注意排除肝外疾病。例如血液系统疾病也可以表现为肝脾肿大，需要结合病史、必要时完善骨髓穿刺等检查以排除。对于肝病而言，患者年幼时即出现肝大，应注意排除糖原累积症；脾大则可见于门脉高压和溶酶体蓄积病等。若患者肝脾肿大，尤其脾大比肝大更显著时，应警惕溶酶体蓄积病，例如戈谢病、尼曼匹克病等。另外，鉴别诊断方面应注意，先天性肝纤维化、遗传性出血性毛细血管扩张症等所致的非肝硬化性门静脉高压症，以及各种病因肝病发展至肝硬化阶段也可以出现脾大。二、家族史是有力补充详细询问患者家族史可作为IMLD诊断的有力补充。IMLD大多为常染色体隐性遗传病，少数为常染色体显性遗传或线粒体遗传等疾病，具有相应的遗传规律[9]。详细询问患者直系亲属有无类似症状，父母有无近亲结婚等情况至关重要。应注意的是，IMLD是否发病，除遗传缺陷外，尚受宿主和环境等多方面因素影响。患者即使没有类似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。三、重视实验室生化检查实验室生化检查可反映体内代谢异常，有时可提示诊断方向，应注意解读。许多IMLD在实验室检查中都有一些特异性指标。例如肝豆状核变性患者常出现血清铜蓝蛋白降低、非铜蓝蛋白结合铜升高、24h尿铜升高。遗传性血色病患者的血清铁、转铁蛋白饱和度、铁蛋白水平多会升高。一些常见生化检查指标异常的诊断思路为：患者意识障碍、血氨升高而用常见肝脏疾病很难解释时，若同时血糖正常应注意排除尿素循环障碍（例如瓜氨酸血症）和线粒体疾病；若合并低血糖，应注意排除脂肪酸氧化障碍等。若患者表现为急性肝衰竭，ALP（IU/L）/总胆红素（mg/dl）＜4且丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶＞2.2，则诊断Wilson病的灵敏度和特异度高达100%。血乳酸升高可见于呼吸链缺陷、糖原累积症I型（Glycogenstoragedisease，GSDI）、果糖1，6-二磷酸酶缺陷，或线粒体脂肪酸氧化障碍。胆固醇降低见于氧化物酶体病、Smith-Lemli-Opitz综合征、低β蛋白血症、先天性糖基化障碍Ia型。胆固醇增高见于糖原累积症III、胆固醇酯蓄积病。甘油三酯升高见于GSDI、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶见于肉毒碱棕榈酰转移酶1缺陷。胆固醇和甘油三酯均轻度升高，且伴随肝大时可考虑磷酸化酶激酶缺陷。四、影像学检查不容忽视熟知常见IMLD的特征性影像学改变，有助于快速诊断；而患者出现不明原因的多脏器影像学异常，尤其存在器官发育缺陷时，应高度怀疑遗传代谢性肝病。（1）若出现肝脏CT显示密度弥漫均匀性增高，CT值可上升至75~130Hu（正常40～70Hu），而核磁共振成像（MRI）T1加权像、T2加权像信号均降低，尤其T2加权像更明显，常表现为“黑肝”，需考虑遗传性血色病。（2）肝豆状核变性肝硬化患者，肝脏典型影像学显示为MRIT2加权像上多发低信号结节被高信号间隔包围，形成一种独特的“蜂窝状模式”。（3）如果胸椎CT显示有“蝴蝶状椎骨”，需警惕Alagille综合征。（4）肝脾肿大的同时，伴有肺部浸润性病变，需考虑尼曼-匹克病。（5）如果CT显示肝内存在大小不等胆管囊性扩张，增强后囊性病灶内可有“中心点征”；磁共振胰胆管成像显示囊性扩张与肝内胆管相交通，要考虑Caroli病。（6）患者胆汁性肝硬化，同时肺部CT显示有支气管扩张，气道黏液栓以及小气道病变——树芽征，肝脏及胰腺表现为脂肪变性，应考虑囊性纤维化。（7）其他。笔者团队近来确诊1例“丙氨酸转氨酶和GGT反复异常10余年、血糖升高2年”的肾囊肿-糖尿病综合征患者。因发现其CT胰腺发育缺失，胰体、胰尾缺失，双肾多发囊肿，从而怀疑该病，应用多重连接依赖式探针扩增检测到HNF1B基因exon1-9杂合缺失而确诊。五、病理结果有重要提示作用IMLD按病理学表现可分为5种，熟悉IMLD的病理表现有助于缩小诊断范围。（1）正常肝组织：许多的IMLD可以表现为基本正常肝组织，包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征2型、Rotor综合征、苯丙酮尿症、胱氨酸血症等。（2）淤胆型：以累及胆管为主的IMLD病理上会出现肝细胞-毛细胆管淤胆、胆盐淤积、淤胆性菊形团、细胆管反应增生、胆管消失等淤胆表现，常见于PFIC、BRIC等疾病。（3）贮积型：根据病理表现的不同，贮积型又可以分为以下4种类型。一是溶酶体贮积型，如戈谢病、尼曼匹克病；二是内质网贮积型，如α1-抗胰蛋白酶缺乏症、低纤维蛋白原血症等；三是胞质内包涵体表现，可见于糖原累积症4型；四是胞质肥大淡染表现，可见于糖原累积症1型或3型、黏多糖累积症。（4）沉积类：许多IMLD可以表现为异常物质在细胞内沉积，根据沉积物质的不同分为以下几种。一是色素沉积，如Dubin-Johnson综合征、Wilson病、原发性血色病；二是结晶沉积，如红细胞生成性卟啉病。（5）脂肪变性型：糖类、脂类、氨基酸类代谢障碍疾病都可以引起脂肪变性，如半乳糖血症、果糖血症、尿素循环血症等[10]。怀疑遗传代谢性肝病，常规检查不能确诊，根据情况可行肝活检，以指导下一步的诊断。六、基因检测是有效手段基因检测是明确IMLD诊断的有效手段。随着测序成本的降低及基因检测的广泛普及，这为IMLD的诊断提供了强有力的支撑。1.基因检测方法的选择：合理选择基因检测的方法是临床医师面临的首要问题。基因测序方法主要包括以下四种。（1）Sanger测序：高度怀疑某种单基因遗传病时可采用此方法，如肝豆状核变性的ATP7B基因检测或Gilbert综合征的UGT1A1基因检测等。（2）靶向区域测序：对于临床表现相似的一组IMLD，可以选用靶向区域测序来确诊，例如以胆汁淤积为主要表现的PFIC、BRIC、先天性胆汁酸合成障碍、Alagille综合征等。（3）全外显子测序：对于高度怀疑IMLD，但临床表现复杂且鉴别诊断范围较广时可以选用。（4）全基因组测序：目前主要用于科学研究。2.基因检测结果的分析：临床医师应能准确解读基因检测结果。若能进一步掌握生物信息学分析，以及基因变异致病性的软件预测方法，结合临床表现则有可能减少致病变异漏检率，增加诊断成功率。以二代测序为例，测序结果的分析简要的分为以下几个步骤：首先需要将检测出的变异位点比对基因数据库，例如人类基因数据库（HGMD），来判断基因变异的临床意义。如果是基因数据库中未收录的变异，需要应用基因分析软件如PolyPhen-2（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/index.shtml）、SIFT（http://sift.jcvi.org/）、PROVEAN（http://provean.jcvi.org/index.php）、MutationTaster（http://mutationtaster.org/）、FATHMM（http://fathmm.biocompute.org.uk/）和InterVar(http://wintervar.wglab.org/)，来预测基因变异对蛋白质功能的影响。最后按照美国医学遗传学与基因组学学院（theAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）制定的测序变异的解读指南[11]，得出基因变异的致病性判断。如果既往未经报道的变异且致病性不明确，则需要结合临床表现综合判断是否可能为新发现的致病基因或变异位点。3.基因检测的诊断价值：基因检测在临床诊断过程中有重要价值，但不能将基因检测作为诊断的唯一标准。一方面基因变异与临床表型的相关性还受到宿主本身、外界环境、甚至药物的影响，单纯依靠基因检测可能导致诊断的“假阳性”。另一方面由于基因检测固有的局限性，例如检测方法及数据质量存在缺陷等情况，可能导致本来存在的致病变异没有被检测出。在临床表现高度怀疑IMLD时，应与测序技术提供方进行沟通，看是否存在生物信息学分析或检测方法等原因而导致假阴性结果。七、总结综上所述，当患者以肝脏相关临床表现就诊时，在排除常见肝脏疾病后，均需警惕IMLD的可能。IMLD的诊断需要剥丝抽茧，综合分析。需要注意的是：（1）患者的临床表现虽多无特异性，但某些临床表现可能对诊断有初步的指向作用。（2）即使没有类似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。（3）任何单一的、包括基因检测在内的辅助检查出现阳性结果，判断时需谨慎，只有在各方面的证据都支持某种IMLD时才可以确诊。总之，IMLD的诊断过程对临床医师提出了更高的要求，强调以临床思维为主导，应熟知各种疾病的临床表现，掌握生化指标、病理学、影像学、基因分子诊断等多学科知识并综合应用，必要时开展多学科会诊，最终做出正确诊断。参考文献[1]白洁,郑素军.重视和推进对遗传代谢性肝病的认识和研究[J].实用肝脏病杂志,2021,24(2):153-155.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.001.[2]张亚南,许影,蒋畅,等.遗传代谢性肝病的诊治[J].临床肝胆病杂志,2019,35(4):921-924.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2019.04.048.[3]白洁,任艳,梁晨,等.1996～2020年北京佑安医院遗传代谢性肝病住院患者流行病学特征分析[J].实用肝脏病杂志,2021,24(2):164-167.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.004.[4]GuindiM.Wilsondisease[J].SeminDiagnPathol,2019,36(6):415-422.DOI:10.1053/j.semdp.2019.07.008.[5]KanungoS,WellsK,TribettT,etal.Glycogenmetabolismandglycogenstoragedisorders[J].AnnTranslMed,2018,6(24):474.DOI:10.21037/atm.2018.10.59.[6]KowdleyKV,BrownKE,AhnJ,etal.ACGclinicalguideline:hereditaryhemochromatosis[J].AmJGastroenterol,2019,114(8):1202-1218.DOI:10.14309/ajg.0000000000000315.[7]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2018,69(1):182-236.DOI:10.1016/j.jhep.2018.03.019.[8]BaiJ,LiL,LiuH,etal.AnovelcompoundheterozygousmutationinABCB4geneinapedigreewithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis3:acasereport[J].AnnTranslMed,2021,9(5):426.DOI:10.21037/atm-20-3747.[9]BrysonTE,AnglinM,BridgesPH,etal.Nuclease-mediatedgenetherapiesforinheritedmetabolicdiseasesoftheliver[J].YaleJBiolMed,2017,90(4):553-566.[10]熊清芳,杨永峰.遗传代谢性肝病的组织病理学特征和诊断思路[J].中华肝脏病杂志,2018,26(12):885-888.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.12.002.[11]BeanLJH,FunkeB,CarlstonCM,etal.Diagnosticgenesequencingpanels:fromdesigntoreport-atechnicalstandardoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics(ACMG)[J].GenetMed,2020,22(3):453-461.DOI:10.1038/s41436-019-0666-z.