白洁医生的科普号

天津医科大学第二医院血液内科白洁 天津医科大学第二医院血液科王艳医师及李新颜护士长将于2021 年 3月 9日14：30~15：30进行线上直播患教活动 会议直播：https://meeting.tencent.com/live/7992993808947185543，或扫描图中二维码进行观看，也可关注天津医大二院血液科公众号查询直播信息。 具体内容如下：王艳医师：“原发骨髓纤维化的治疗” 李新颜护士长：“骨髓纤维化患者的自我照护和饮食注意事项”

天津医科大学第二医院血液内科白洁 天津医科大学第二医院血液科胡耐博医师及杜晨霄医师将于2021 年 3月 2日14：30~15：30进行线上直播患教活动 会议直播：https://meeting.tencent.com/live/7489706856852939111，或扫描图中二维码进行观看，也可关注天津医大二院血液科公众号查询直播信息。 具体内容如下：胡耐博教授：“养虎成患的骨髓纤维化” 杜晨霄医师：“血小板减少相关疾病的治疗”

天津医科大学第二医院血液内科白洁 天津医科大学第二医院血液科白洁主任及马慧主管护师将于2021 年 2 月 9日14：30~15：30进行线上直播患教活动 会议直播：https://meeting.tencent.com/live/10824199953901880456，或扫描图中二维码进行观看，也可关注天津医大二院血液科公众号查询直播信息。 具体内容如下：白洁教授：“真性红细胞增多症新视野” 马慧主管护师：“红细胞去除术的方法知多少”

贫血是血液科常见的疾病，较低的血红蛋白使血液携带氧气的能力降低，导致患者组织氧气供应不足和组织缺氧，造成包括面色、口唇苍白，头晕、头痛，乏力、易倦，心悸、气短、精神行为异常、儿童生长发育迟缓、口腔炎、舌炎以及指甲变脆、变平甚至反甲等一系列临床症状。根据外周血红细胞平均容积(MCV)、红细胞平均血红蛋白量（MCH）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）将贫血分为大细胞性贫血、正细胞性贫血、和小细胞低色素性贫血。小细胞低色素性贫血主要包括缺铁性贫血、慢性病贫血和一系列遗传性铁代谢相关贫血。1.缺铁性贫血缺铁占全地球人群20%以上，在儿童和育龄期妇女缺铁性贫血发病率高达30%。其最为常见的原因有：妊娠、生长发育等引起铁的需要增加、月经过多、功能性子宫出血、溃疡病出血等慢性出血导致的铁丢失过多；营养不良、偏食、慢性腹泻、胃肠道疾病等引起的铁摄入不足和吸收障碍。值得注意的是2020年ASH会议提出，月经增多的缺铁性贫血要警惕包括血管性血友病在内的出凝血疾病。2.慢性病贫血慢性病贫血为全身性疾病引起的贫血，通常继发于其他系统疾病如感染、风湿病、慢性肝病、内分泌疾病、肿瘤性疾病等。治疗上要重视对基础病的治疗。3.先天性铁代谢相关贫血先天性小细胞低色素贫血包括地中海贫血（HBB）、铁剂难治性缺铁性贫血（TMPRSS6）、小细胞低色素贫血伴有铁过载（SLC11A2、SETAP3）、红细胞生成性原卟啉症（FECH、CLPX）、铁粒幼红细胞性贫血（ALAS2、SLC25A38、GLRX5）、铁粒母细胞性贫血伴共济失调（ABCB7）以及低转铁蛋白血症（TF）等一系列疾病。地中海贫血又称海洋性贫血，是血红蛋白中一种或以上珠蛋白链合成异常所致的贫血，分为α和β两种类型，重型地中海贫血需要依赖输血、祛铁治疗，甚至造血干细胞移植。轻型的患者往往因为体检发现，需要有经验的单位进行特殊的溶血和基因检查方能确诊。铁粒幼细胞贫血是铁利用障碍性低色素贫血，由于铁负荷过多表现为皮肤色素沉着呈古铜色，肝脾肿大，心悸气促等。对于铁蛋白高的小细胞贫血要警惕本病的可能。我科致力于各类贫血的诊治，尤其是针对补铁效果不佳的小细胞贫血经验丰富。近年来，我们在全面的铁代谢检测的基础上，结合全外显子的检测，及时发现多个遗传相关的铁代谢异常性贫血，对这些患者的规范诊断和合理治疗将为广大的贫血患者带来福音。

天津医科大学第二医院血液内科白洁 天津医科大学第二医院血液科胡耐博医生及滕广帅医生将于2021 年 1 月 26 日14：30~15：30进行线上直播患教活动 会议直播：https://meeting.tencent.com/live/17735680825743196882，或扫描图中二维码进行观看，也可关注天津医大二院血液科公众号查询直播信息。 具体内容如下：滕广帅教授：“带您了解原发性血小板增多症” 胡耐博教授：“骨髓增生异常综合征新的治疗方法（高危组）”

真性红细胞增多症(PV)是最常见的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，超过三分之二的PV患者存在包括红细胞增多的两系或三系血细胞增高，其动脉和静脉血栓栓塞的发生率超过40%，高居所有血液系统肿瘤之首。PV的血栓栓塞和血细胞增高关系密切。因此对于负责诊断和治疗PV的医生，不仅仅是试图改变患者血细胞的一个数字，不论这个数字是红细胞压积、白细胞计数，我们说服患者：血细胞计数正常化，势在必行！对于缓解初治PV患者的高粘滞血症行之有效的方法就是红细胞去除术。其中红细胞压积大于45%，建议放血治疗；如果红细胞压积大于50%，红细胞单采术（erythrocytomysis，ECT）确实应属高效、安全之首。ECT可以明显改善患者的临床症状，使血红蛋白及HCT迅速下降至正常或接近正常，在有效降低红细胞压积方面优于常规的静脉放血治疗。不适当的红细胞单采术也会发生一定的不良反应，最常见的不良反应包括头晕、因离子钙耗竭而出现感觉异常、抽搐、肌肉痉挛和手足抽搐、血管迷走性晕厥、发烧、心律失常、血栓症状加重等。为了降低不良反应的发生率，我们通过上千次的临床研究证实了PV患者接受治疗性ECT后体重指数(BWI)、入口速度以及年龄与不良事件相关。控制BWI <15ml/kg，入口速度控制<45ml/min，可以降低ECT不良事件的发生率，特别是在50岁以上的患者。优化最大的红细胞采集量和适当的放血速度，可以成功实现目标HCT的有效维持，降低血栓形成的风险，减少不良事件，减少ECT所需的周期和成本，最大限度的给病人带来获益。建科以来，我们一直以打造国内顶尖和国内一流的骨髓增殖性肿瘤和骨髓衰竭性疾病的诊疗中心为奋斗目标。血液科团队重视骨髓增殖性肿瘤诊疗规范，提高医疗水平，系统化管理患者。科室接诊全国最大数量的PV患者1000例以上。因此，ECT技术成熟，经验丰富。完全可以为PV患者提供安全、有效的治疗，造福于广大的PV患者。

真性红细胞增多症(PV)是最常见的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，JAK2V617F体细胞突变是其发病机制的主要驱动源。超过三分之二的PV患者存在包括红细胞增多的两系或三系血细胞增高，PV患者最常见的并发症包括血栓栓塞、骨髓纤维化和白血病转化，而这些疾病进展影响患者的生存及预后。因此对于PV的治疗选择至关重要，对于高危组患者，有效降低血细胞，减少血栓栓塞发生的风险，延缓疾病向骨髓纤维化和急性白血病进展，延长生存期，至关重要。干扰素-α（IFN-α）治疗骨髓增殖性肿瘤已有30多年的历史，与传统治疗羟基脲（HU）相比，流感样症状、疲劳、肌肉骨骼疼痛、神经精神症状等主要不良反应发生率高，部分患者因不耐受而停药，在一定程度上限制了他的应用。但由于干扰素直接靶向恶性造血干细胞阶段、清除恶性克隆的作用更加持久而深入。研究表明，对比羟基脲，IFN-α减低PV患者血栓栓塞发生率，延缓骨髓纤维化的发生，降低JAK2V617F负荷（V617F%），故NCCN专家推荐为年轻ET/PV患者的一线疗法。IFN-α的应用，可有效降低PV患者的放血治疗频次、缓解瘙痒症状、改善血小板增多、脾大及减少血栓出血事件发生，且无致畸、致白血病作用，妊娠期妇女亦可安全使用。但是有精神病及急性甲状腺炎等严重免疫疾病的患者需要慎重使用。目前在我国市场能够购买到底IFN-α包括：长效的聚乙二醇peg-IFN α-2a、peg-IFN α-2b和短效的IFN-α2b、IFN-α-1b等多种剂型。长效干扰素由于聚乙二醇链的加入，使其在患者体内保持更加稳定、持续（一周）的效应，因此通常是180ug，每1周给药1次。长效IFN在保证血细胞控制的前提下，延长给药间隔，提高患者的生活质量。但是临床中，我们发现长效IFN应用12到16周左右起效显著，且一旦起效，部分患者会出现短期干细胞耗竭的现象，所以三级以上严重的粒细胞缺乏多发生于这个时间点。因此，一定要在有经验的医疗团队的严密监测和预测下，才有可能把控时机，避免严重副作用的发生。短效的IFN-α2b、IFN-α-1b已经在临床中应用了近20年，其中，IFN-α-1b更加接近中国人中的免疫源性，发热、乏力等副作用相对较少，且对血小板降低的选择性较好。短效IFN应用方便，一旦发生三级以上血细胞减少副作用，减量和停药后血细胞恢复较快。也具有一定的优势。2020年美国血液学年会近期报道关于干扰素治疗MPN停药后维持完全血液学患者的临床研究，研究中，大部分患者达到完全血液学缓解24个月后予以停药还能维持较长的无复发状态，且停药后复发，重新应用IFN-α后仍然有效。证明IFN-a是唯一能在MPN患者停药后长期维持CHR的药物。另外，近年来，我们中心还进行了IFN联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的临床研究，结果显示，IFN联合芦可替尼的应用减少了IFN发热等副作用，在控制血细胞的同时，患者脾大得到显著的改善，且两药连用，JAK2V617F负荷（V617F%）降低更加显著。值得在合适患者中的推广。总之，在PV/ET/早期骨髓纤维化的患者，只要患者能够耐受，IFN-α治疗具有深远的应用意义。

脾大，体质性症状和白血病转化是原发骨髓纤维化(PMF)以及真性红细胞增多症/血小板增多症继发骨髓纤维（post PV/ET- MF）患者疾病过程中最影响患者生存质量和生存期的原因。天津医科大学第二医院血液内科白洁抑制细胞信号传导系统的JAK-STAT途径的JAK1/JAK2抑制剂（芦可替尼、Pacritinib、CHZ868、Momelotinib等）对MF的治疗产生了里程碑的作用。但是仍有部分MF患者对JAK2抑制剂不耐受或治疗无效，因此，对于MF治疗新药的不断探索势在必行。端粒酶是血液恶性肿瘤的一个已知靶点。端粒是染色体末端的重复结构，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期，它们在没有肿瘤活动的情况下会不断缩短，在压力条件下会加速丢失。端粒酶能延长缩短端粒，从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在体细胞中不活跃，在正常造血祖细胞中表达上调，以支持正常细胞增殖，但在恶性祖细胞中高度上调，使细胞增殖持续且不受控制，从而可能参与恶性转化。端粒酶抑制剂Imetelstat(伊司他美)是一种竞争性端粒酶抑制剂，可以选择性靶向MF恶性干、祖细胞的增殖。2020年美国血液学年会近期报道关于端粒酶抑制剂治疗JAK2抑制剂治疗后复发/难治的中危-2/高危骨髓纤维化患者的2期临床研究结果，结果显示一方面，端粒酶抑制剂（Imetelstat）可以降低端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶水平，证明了其靶向作用机制，另一方面，端粒酶抑制剂（Imetelstat）不仅可以有效降低JAK2、CALR和MPL等驱动突变的突变负荷，并可以改善的MF患者的总体临床效益，包括更高的脾脏体积缓解率及体质性症状改善率，还可以逆转MF患者的骨髓纤维化程度，并延长MF患者的总生存。端粒酶抑制剂的应用有可能为MF患者的治愈的希望打开了一扇大门。未来，Imetelstat的临床应用，尤其是其与已知的治疗方法和合理的组合，可能为另一个治疗飞跃的时代的到来，奠定了基石。

肥大细胞增生症（SM）是以肥大细胞在一个器官或多个器官异常浸润，最常累积皮肤、骨髓、肝脾、淋巴结及消化道，该病可发生在任何年龄阶段，其流行率尚不清楚，轻者可无明显临床症状，重者具高度侵袭性，预后较差。症状主要是由肥大细胞释放介质和/或肿瘤性肥大细胞在各个器官的浸润引起。本病异质性明显，从可以自发消退的皮肤病变到伴有多脏器衰竭和短暂生存期的高度侵袭性肿瘤。根据疾病特征，肥大细胞增多症分为皮肤肥大细胞增多症(CM)；惰性全身性肥大细胞增多症(ISM)；冒烟型全身性肥大细胞增多症(SSM)；系统性肥大细胞增多症伴发血液肿瘤(SM-AHN)；侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)；.肥大细胞白血病(MCL)；肥大细胞肉瘤(MCS)。显而易见，前三种肥大细胞增多症，预后较好，预期寿命正常，治疗一般仅限于过敏预防、症状控制、骨质疏松治疗。但是，后四种肥大细胞增多症会发生血液系统的改变，预后较差，需要血液科专家参与积极治疗。系统性肥大细胞增多症伴发血液肿瘤的治疗主要应该针对血液肿瘤的治疗方案。如果存在侵袭性疾病，如慢性粒单核细胞、急性髓系白血病或复发/难治性晚期SM患者可考虑进行异基因干细胞移植。一项美国MD安德森的研究表明，伴有密码子816的KIT基因突的系统性肥大细胞增多症伴发髓系肿瘤的患者，即使经过造血干细胞移植，仍然有较高的复发率和移植相关死亡率。而且，系统性肥大细胞增多症伴发血液肿往往年龄较大，体能状态较差，很难进行包括强化疗和造血干细胞移植在内的治疗。NCCN指南已经将伊马替尼、米哚妥林、克拉屈滨或干扰素-α作为这一类患者的靶向治疗药物选择，但是伴有密码子816的KIT基因突的系统性肥大细胞增多症在目前我国无法通过正常途径取得米妥妥林等药物的困境下，形式依然较严峻。天津医科大学第二医院血液科开展的应用索拉菲尼联合芦可替尼和去甲基化药物，针对这些老年，体能状况较差，难治的系统性肥大细胞增多症伴发髓系肿瘤的患者取得了较好的疗效，预计中位生存时间36个月以上。总之，晚期肥大细胞增多症患者往往需要降低肥大细胞负荷的治疗方法来改善疾病相关的器官功能障碍。一部分患者对小分子抑制剂伊马替尼、米哚妥林的反应率很高，还有很大一部患者更加需要针对血液系统肿瘤，尤其是髓系肿瘤的治疗。如果存在侵袭性疾病，如进展期骨髓增殖性肿瘤、高危的骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病，或复发/难治性晚期SM患者可考虑进行异基因干细胞移植。但是对于没有供者和体能较差的患者，索拉菲尼联合芦可替尼和去甲基化药物将是这部分患者延长生存，提高生活治疗的较佳选择。

骨髓纤维化（MF）是一种罕见的恶性血液病，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种。是由于异常造血干细胞克隆产生包括TGFβ等炎症因子，造成骨髓组织逐渐发生纤维化病变为特征的一种疾病。骨髓纤维化会导致一系列贫血相关症状及体质性症状的出现，最常见的症状是疲劳，超过半数患者会出现，还有体重下降、盗汗、发热、瘙痒等症状，已经证实与预后相关。由于骨髓造血功能逐渐丧失，使得髓外造血器官脾脏代偿性工作，所以大部分患者会出现脾脏肿大，表现为腹部明显不适、腹胀、早饱、左侧肋骨下疼痛、肠道习惯改变、水肿等。骨髓纤维化治疗的短期目标主要包括：改善脾脏增大、改善疾病相关症状的疾病负担、改善和提高生活质量；长期目标主要包括：改善生存、改善/逆转骨髓纤维化病程甚至治愈。目前骨髓纤维化唯一的治愈方法是骨髓移植，其他药物治疗主要包括改善贫血（激素、雄激素、免疫调节剂、促红细胞生成素、输血等治疗）。靶向治疗给骨髓纤维化的治疗带来了新的生机，JAK2抑制剂芦可替尼，是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼可以有效的改善患者的体质性症状，如乏力、盗汗、脾大等症状。MPN患者无论是否携带JAK2V617F突变，都能从芦可替尼获得临床意义上的益处，包括提高生存率。但是仍有部分患者对芦可替尼治疗耐药或不耐受，那么复发/难治的骨髓纤维化又该如何治疗呢？2020美国血液学年会（ASH）报道的一些新药可能给复发/难治的骨髓纤维化治疗带来希望。MDM2抑制剂伊达舒特林（Idasanutlin）可以有效降低JAK2突变负荷，经过治疗，可以控制红细胞压积，缩小脾脏体积，在研究期间，无血栓栓塞事件发生，无骨髓纤维化及白血病转化。另外一种MDM2抑制剂，KRT-232是一种有效的、选择性的、口服的小分子药物，可与肿瘤抑制蛋白p53的关键负调节因子MDM2结合。目前处于1期临床研究阶段。MPN中的JAK-STAT信号转导也通过表观遗传修饰导致异常的NF-kB信号转导和不依赖细胞因子的骨髓增生。组蛋白赖氨酸阅读器BRD4是NF-kB驱动的慢性炎症的关键介质。在MPN的临床前模型中，溴结构域和末端外蛋白抑制剂（CPI-0610）可减少炎症细胞因子的产生和骨髓纤维化。既可以逆转MF，又可以减少突变等位基因负荷,是MF正在开发的一种非常有前景的药物。Navitoclax (BCL2抑制剂)和Rux (NCT03222609)的联合应用已被证明在MF患者中可诱导有临床意义的脾脏体积反应、总症状评分改善和骨髓纤维化分级降低。Pelcitoclax (APG-1252)是一种新型的Bcl-2/Bcl-xL双抑制剂，研究表明，JAK2突变的细胞，依赖于Bcl-2/Bcl-xL存活，而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可诱导细胞凋亡。在JAK2突变的细胞模型中，当JAK2抑制剂和Bcl-2/Bcl-xL抑制剂联合使用，协同作用于细胞凋亡，已经得到证实。APG-1252对Bcl-xL的抑制克服了对JAK2抑制剂的抵抗性和耐药性，可使对JAK2抑制剂治疗反应不佳的患者临床获益。端粒酶抑制剂（Imetelstat）降低端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶水平，可以有效降低JAK2负荷，并改善的总体临床效益，包括更高的脾脏体积缓解及症状反应，MF逆转和OS延长。TGFβ1促进正常人间充质基质细胞(MSCs)合成胶原，激活TGFβ1体I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制剂AVID200是一种强大的TGFβ1/3蛋白陷阱，可以显著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和胶原的表达。研究显示，AVID200治疗MF可以有效逆转MF。抑制细胞信号传导系统的JAK-STAT途径对MF的治疗产生了里程碑的作用。同样地，对于MF其他致病机制的不断认识，为MF患者的治愈的希望打开了一扇扇大门。这些新的治疗方法，与已知的治疗方法和合理的组合，为另一个治疗飞跃的时代的到来，奠定了基石。