天津医科大学第二医院血液内科科普号

真性红细胞增多症(PV)是最常见的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，JAK2V617F体细胞突变是其发病机制的主要驱动源。超过三分之二的PV患者存在包括红细胞增多的两系或三系血细胞增高，PV患者最常见的并发症包括血栓栓塞、骨髓纤维化和白血病转化，而这些疾病进展影响患者的生存及预后。因此对于PV的治疗选择至关重要，对于高危组患者，有效降低血细胞，减少血栓栓塞发生的风险，延缓疾病向骨髓纤维化和急性白血病进展，延长生存期，至关重要。干扰素-α（IFN-α）治疗骨髓增殖性肿瘤已有30多年的历史，与传统治疗羟基脲（HU）相比，流感样症状、疲劳、肌肉骨骼疼痛、神经精神症状等主要不良反应发生率高，部分患者因不耐受而停药，在一定程度上限制了他的应用。但由于干扰素直接靶向恶性造血干细胞阶段、清除恶性克隆的作用更加持久而深入。研究表明，对比羟基脲，IFN-α减低PV患者血栓栓塞发生率，延缓骨髓纤维化的发生，降低JAK2V617F负荷（V617F%），故NCCN专家推荐为年轻ET/PV患者的一线疗法。IFN-α的应用，可有效降低PV患者的放血治疗频次、缓解瘙痒症状、改善血小板增多、脾大及减少血栓出血事件发生，且无致畸、致白血病作用，妊娠期妇女亦可安全使用。但是有精神病及急性甲状腺炎等严重免疫疾病的患者需要慎重使用。目前在我国市场能够购买到底IFN-α包括：长效的聚乙二醇peg-IFN α-2a、peg-IFN α-2b和短效的IFN-α2b、IFN-α-1b等多种剂型。长效干扰素由于聚乙二醇链的加入，使其在患者体内保持更加稳定、持续（一周）的效应，因此通常是180ug，每1周给药1次。长效IFN在保证血细胞控制的前提下，延长给药间隔，提高患者的生活质量。但是临床中，我们发现长效IFN应用12到16周左右起效显著，且一旦起效，部分患者会出现短期干细胞耗竭的现象，所以三级以上严重的粒细胞缺乏多发生于这个时间点。因此，一定要在有经验的医疗团队的严密监测和预测下，才有可能把控时机，避免严重副作用的发生。短效的IFN-α2b、IFN-α-1b已经在临床中应用了近20年，其中，IFN-α-1b更加接近中国人中的免疫源性，发热、乏力等副作用相对较少，且对血小板降低的选择性较好。短效IFN应用方便，一旦发生三级以上血细胞减少副作用，减量和停药后血细胞恢复较快。也具有一定的优势。2020年美国血液学年会近期报道关于干扰素治疗MPN停药后维持完全血液学患者的临床研究，研究中，大部分患者达到完全血液学缓解24个月后予以停药还能维持较长的无复发状态，且停药后复发，重新应用IFN-α后仍然有效。证明IFN-a是唯一能在MPN患者停药后长期维持CHR的药物。另外，近年来，我们中心还进行了IFN联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的临床研究，结果显示，IFN联合芦可替尼的应用减少了IFN发热等副作用，在控制血细胞的同时，患者脾大得到显著的改善，且两药连用，JAK2V617F负荷（V617F%）降低更加显著。值得在合适患者中的推广。总之，在PV/ET/早期骨髓纤维化的患者，只要患者能够耐受，IFN-α治疗具有深远的应用意义。

骨髓纤维化（MF）是一种罕见的恶性血液病，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种。是由于异常造血干细胞克隆产生包括TGFβ等炎症因子，造成骨髓组织逐渐发生纤维化病变为特征的一种疾病。骨髓纤维化会导致一系列贫血相关症状及体质性症状的出现，最常见的症状是疲劳，超过半数患者会出现，还有体重下降、盗汗、发热、瘙痒等症状，已经证实与预后相关。由于骨髓造血功能逐渐丧失，使得髓外造血器官脾脏代偿性工作，所以大部分患者会出现脾脏肿大，表现为腹部明显不适、腹胀、早饱、左侧肋骨下疼痛、肠道习惯改变、水肿等。骨髓纤维化治疗的短期目标主要包括：改善脾脏增大、改善疾病相关症状的疾病负担、改善和提高生活质量；长期目标主要包括：改善生存、改善/逆转骨髓纤维化病程甚至治愈。目前骨髓纤维化唯一的治愈方法是骨髓移植，其他药物治疗主要包括改善贫血（激素、雄激素、免疫调节剂、促红细胞生成素、输血等治疗）。靶向治疗给骨髓纤维化的治疗带来了新的生机，JAK2抑制剂芦可替尼，是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼可以有效的改善患者的体质性症状，如乏力、盗汗、脾大等症状。MPN患者无论是否携带JAK2V617F突变，都能从芦可替尼获得临床意义上的益处，包括提高生存率。但是仍有部分患者对芦可替尼治疗耐药或不耐受，那么复发/难治的骨髓纤维化又该如何治疗呢？2020美国血液学年会（ASH）报道的一些新药可能给复发/难治的骨髓纤维化治疗带来希望。MDM2抑制剂伊达舒特林（Idasanutlin）可以有效降低JAK2突变负荷，经过治疗，可以控制红细胞压积，缩小脾脏体积，在研究期间，无血栓栓塞事件发生，无骨髓纤维化及白血病转化。另外一种MDM2抑制剂，KRT-232是一种有效的、选择性的、口服的小分子药物，可与肿瘤抑制蛋白p53的关键负调节因子MDM2结合。目前处于1期临床研究阶段。MPN中的JAK-STAT信号转导也通过表观遗传修饰导致异常的NF-kB信号转导和不依赖细胞因子的骨髓增生。组蛋白赖氨酸阅读器BRD4是NF-kB驱动的慢性炎症的关键介质。在MPN的临床前模型中，溴结构域和末端外蛋白抑制剂（CPI-0610）可减少炎症细胞因子的产生和骨髓纤维化。既可以逆转MF，又可以减少突变等位基因负荷,是MF正在开发的一种非常有前景的药物。Navitoclax (BCL2抑制剂)和Rux (NCT03222609)的联合应用已被证明在MF患者中可诱导有临床意义的脾脏体积反应、总症状评分改善和骨髓纤维化分级降低。Pelcitoclax (APG-1252)是一种新型的Bcl-2/Bcl-xL双抑制剂，研究表明，JAK2突变的细胞，依赖于Bcl-2/Bcl-xL存活，而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可诱导细胞凋亡。在JAK2突变的细胞模型中，当JAK2抑制剂和Bcl-2/Bcl-xL抑制剂联合使用，协同作用于细胞凋亡，已经得到证实。APG-1252对Bcl-xL的抑制克服了对JAK2抑制剂的抵抗性和耐药性，可使对JAK2抑制剂治疗反应不佳的患者临床获益。端粒酶抑制剂（Imetelstat）降低端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶水平，可以有效降低JAK2负荷，并改善的总体临床效益，包括更高的脾脏体积缓解及症状反应，MF逆转和OS延长。TGFβ1促进正常人间充质基质细胞(MSCs)合成胶原，激活TGFβ1体I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制剂AVID200是一种强大的TGFβ1/3蛋白陷阱，可以显著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和胶原的表达。研究显示，AVID200治疗MF可以有效逆转MF。抑制细胞信号传导系统的JAK-STAT途径对MF的治疗产生了里程碑的作用。同样地，对于MF其他致病机制的不断认识，为MF患者的治愈的希望打开了一扇扇大门。这些新的治疗方法，与已知的治疗方法和合理的组合，为另一个治疗飞跃的时代的到来，奠定了基石。

今天我们来谈一种比较罕见的疾病，它多数是以蛋白尿为首发表现，部分患者表现为肾病综合征，严重时可能出现心衰、肾衰、低血压等表现，它就是系统性轻链型(AL)淀粉样变性，这个病不常见，但必须重视。淀粉样变性是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病，可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。其中AL淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。 AL淀粉样变性是蛋白质错误折叠导致单克隆浆细胞疾病，在美国每年新发3000例，老年人多见，10％的患者<50岁。AL淀粉样变性因无特异性临床表现以及一线医生(初级保健，心脏病学，肾病学，血液/肿瘤等)对该病的经验有限常被误诊或漏诊。今天在这里普及相关知识，提醒大家重视AL淀粉样变性。如果有以下表现就要高度警惕AL淀粉样变性了：出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征，蛋白尿以白蛋白尿为其特点；易出现低血压尤其是体位性低血压，或既往高血压而近期血压正常或偏低；严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；肾体积增大，即使慢性肾功能衰竭终末期，肾体积也无明显缩小；左心室肥厚，不伴高血压或左心室高电压；不明原因N端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高。此外，非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑AL淀粉样变性。而我们怀疑AL淀粉样变性，需要完善哪些检查证实我们的诊断呢？除评价脏器功能外，病理活检是诊断AL淀粉样变性的金标准，核心检测项目为：血清免疫固定电泳；尿免疫固定电泳；血清游离轻链 ；骨髓活检；脐周围脂肪活检；受累器官活检；活检一定要做刚果红染色，脂肪和骨髓同时进行刚果红染色可以诊断出62%的AL淀粉样变性患者，如果有条件，受累器官活检亦能提高诊断率。AL淀粉样变性的不良预后因素有哪些呢？靶器官方面：NT-proBNP，肌钙蛋白 ，PS，NYHA分级，运动性晕厥 ，收缩压 ＜100mmHg ，碱性磷酸酶，胆红素，吸收不良 血液学缓解情况 ，eGFR＜50ml.min-1 .(1.73m2)-1 ，24h尿蛋白>5g ，累及两个以上器官 。血液学方面：血清dFLC水平≥180mg/L ，浆细胞比例＞10% ，细胞遗传学特点：t(11;14)/1q21+。 这种疾病预后不良，我们该怎么治疗呢？AL淀粉样变性治疗的目的是淀粉样蛋白前体的迅速和持久下降;去除纤维物质，器官(心脏)功能恢复，从而延长生存。治疗原则是首先进行危险度分层制定治疗方案，并且根据治疗反应及时进行疗效调整(方案调整要比MM及时)；治疗目标：≥VGPR(治疗目标要比MM高)；尽快进行疗效评估：每1-2疗程进行一次心脏和血液学疗效评估；如果直接进行自体移植的患者，移植后3个月进行疗效评估；如果患者对于治疗没有反应，尽快调整治疗方案；取得最佳疗效以后，再巩固治疗1-2疗程。 以上是AL淀粉样变性基本知识的介绍，呼吁专科医生及患者不要轻视相关临床表现，及时诊断及时治疗，才有可能早日获得器官功能恢复和长期生存。

真性红细胞增多症(PV)是最常见的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，JAK2V617F体细胞突变是其发病机制的主要驱动源。骨髓纤维化(MF)转化是PV患者重要的并发症，进展为骨髓纤维化后的PV，将会有近40%发生疾病加速进而转化为急性髓细胞白血病（AML）。因此对于PPMF的早期诊断及合理治疗十分重要！早在2015年，我们的研究团队对PV进展为MF的危险因素做出了高水平的研究。我们发现血小板增高、高年龄、高JAK2V617F负荷和脾大是PPMF发生的危险因素。因此要尽量将患者的血细胞控制在安全的水平,尽可能采取能够降低JAK2V617F负荷的治疗方法延缓PPMF的发生势在必行。PV患者发生了PPMF后，临床医生需要更加注重分层治疗。因影响PPMF的高危因素比较复杂，如患者的年龄、血细胞计数、包括ASXL1/SRSF2/EZH2等表观遗传学相关基因突变以及其负荷。高危因素越多，疾病发展越快，生存期越短。通过对高危因素进行积分统计和分数的分层，可以预判出患者的疾病进展速度和生存期，从而制定更精确的治疗方式。干扰素-α（IFN-α）特别是长效干扰素对于细胞计数偏高的早期的PPMF患者，能够使其血细胞计数正常化，同样可以缩小脾脏，在一定程度上，对早期PPMF患者的纤维化进展起到一定的抑制作用。深入研究显示，IFN-α直接靶向恶性造血干细胞阶段的作用是明确的，因此，其清除恶性克隆的作用是更加持久而深入的。长效干扰素的聚乙二醇链的加入，使其在患者体内保持更加稳定、持续（一周）的效应，提高了患者的生活质量。但是由于其作用在12到16周后显著，且一旦起效，部分患者会出现短期干细胞耗竭的现象。因此，在有经验的医生的严密监测和预测下，才有可能把控时机，避免误判、误治。在靶向药物时代，对于中高危险组的PPMF患者，推荐应该JAK2抑制剂。JAK2抑制剂芦可替尼，是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼是中国唯一批准用于治疗骨髓纤维化的药物，可用于治疗: 中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)，PPMF，原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(PTMF)。芦可替尼不论JAK2V617F基因状况如何，均能给患者带来四大获益：第一、显著缩脾，97%患者在用药过程中出现脾脏缩小，一半以上患者治疗12周时脾脏长度缩短超过50%，治疗5年时绝大多数患者相比基线时脾脏仍有缩小；第二、改善症状，几乎所有患者症状均有改善，且长期随访中症状改善疗效持续；第三、延缓病程，改善或稳定骨髓纤维化程度；第四、生存获益，芦可替尼明显降低死亡风险，提高生存率。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈PPMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和罹病率而且对于高龄的PV后骨髓纤维化患者，同胞患者异基因造血干细胞移植的供者寥寥无几。除了PPMF患者常规治疗之外，目前对于高危组患者推荐临床试验。新型、更有效的JAK2抑制剂目前正在临床试验中。对于PPMF患者出现疾病进展，向AML发展时，可以考虑考虑加用去甲基化药物治疗，来自梅奥中心的研究结果说明了芦可替尼联合包括去甲基化治疗、小剂量化疗均能够使进展期MPN患者生存期延长，并改善生活质量。目前，天津医科大学第二医院血液科正在应用芦可替尼加地西他滨桥接脐血微移植对进展期和高危组的PPMF进行鸡尾酒式的综合治疗，取得了较好的疗效。总之，对高风险进展为PPMF的患者要进行形态学、免疫学、遗传学、分子生物学和二代测序，的定期检测，及早诊断。一旦进展为PPMF，需要根据危险模型，进行危险分组。对中、高危组患者及早采取芦可替尼等积极治疗。对进展为AML的患者，应用个体化的去甲基化治疗桥接合理的造血干细胞移植方式，将为患者获得长期生存赢得可贵的时机！

经典费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（Ph-MPNs）包括原发性血小板增多（ET）、真性红细胞增多（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF)，是一组异种造血干细胞恶性克隆性疾病。骨髓纤维化(MF)和急性髓系白血病（AML）转化是MPN重要的并发症。进展为骨髓纤维化后的MPN，将会有近40%发生疾病加速进而转化为AML，即：进展期MPN。PV、ET或PMF患者外周血或骨髓中的原始细胞占10%-19%定义为MPN加速期（MPN-AP）。外周血或骨髓中原始细胞≥20%定义为MPN急变期（MPN-BP）。从Ph-MPNs演变而来的AML与原发的AML之间存在显著的临床和生物学差异，因此更加难治，预后更差，中位生存仅为2.6个月。由于MPN的中位发病年龄为50-60岁，所以，这部分进展期的MPN多为大于60岁的老年患者，其接受强化了的体能条件有限。即使应用常规的化疗，这些患者的中位生存也仅为3.9个月，治疗相关死亡率高达35%。JAK2抑制剂芦可替尼，是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼可以有效地改善患者的体质性症状，如乏力、盗汗、脾大等症状。MPN患者无论是否携带JAK2V617F突变，都能从芦可替尼获得临床意义上的益处，包括提高生存率。来自梅奥中心的研究结果说明了芦可替尼联合包括去甲基化治疗、小剂量化疗均能够使MPN患者生存期延长，并改善生活质量。（来源：@dzu-doodles）近年来，癌症的免疫治疗获得了最重要科学突破的榜首。其中最重要的治疗方法之一就是程序性死亡因子1(programmed death-1 receptor, PD-1)抑制剂。这种方法利用T细胞来对抗肿瘤。研究显示，从JAK2V617F阳性骨髓增生性肿瘤(MPNs)患者分离的原代细胞中PD-L1表达较高，PD-1的抑制可以延长小鼠MPN模型的存活时间，提示PD-1抑制剂的免疫调节方法可以靶向JAK2V617F阳性MPN。在美国MD安德森癌症中心开展的PD-1抑制剂联合去甲基化药物阿扎胞苷治疗AML的临床试验中，复发难治的AML患者中，与单用阿扎胞苷的患者相比，接受PD-1抑制剂和阿扎胞苷联合用药的患者其ORR可达66%，OS明显增加。这一结果提示，PD-1抑制剂联合去甲基化药物可能成为难治、高危AML的新的治疗手段并可能推广到进展期的MPN。造血干细胞移植之脐血移植造血干细胞移植是治愈进展期MPN的唯一方法，但是，对于高龄的进展期MPN，同胞患者异基因造血干细胞移植的供者寥寥无几。老年的进展期MPN患者基本没有体能承受半相合异基因造血干细胞移植。脐血移植作为造血干细胞移植的方法之一，有其独特的优势：该方法具有较高GVL效应，较低的移植后原发病复发率，较低的GVHD发生率。合理应用脐血移植，可以提高移植后患者生存质量，使治愈恶性血液病成为可能。研究显示，脐血输注用于治疗AML，其OS为69.7%，持续CR率为63.3%。脐血移植是对这部分患者的不二之选。自2018年起，天津医科大学第二医院已经陆续开展了上述多项对于进展期难治的MPN患者的治疗方案。其中芦可替尼联合地西他滨、PD1抑制剂为基础的方案治疗进展期的MPN，中位生存时间大于18个月，较国外资料明显延长。2020开始，我们中心对这部分进展期MPN患者，在取得一定程度的缓解后，进行了桥接脐血微移植，结果非常惊人，取得了意想不到的好疗效，缓解率高达70%以上，造血恢复时间明显缩短。尤其在二重肿瘤的患者中，取得了较好的成就。目前正在进行多中心临床研究。这些治疗方的应用，给进展期MPN带来了新生的曙光，可能成为MPN-AP/BP患者更加有前景的治疗手段。总之，已经发生AML转化的进展期、老年MPN患者，是髓系肿瘤治疗，最大的国际性难点。诊断早期对患者进行形态学、免疫学、遗传学、分子生物学和二代测序，确定危险分组。对高危组患者及早采取芦可替尼等积极治疗。规范地，定期监测疾病变化，以进行适当的疾病进展风险评估。对于已经发生AML转化的进展期MPN患者，采取个体化的合理治疗，是延长这部分MPN患者生存的重中之重！天津医科大学第二医院血液科地址：天津市河西区平江道23号住院部：天津医科大学第二医院B座6楼门诊：天津医科大学第二医门诊楼2楼第四诊区2314诊室联系方式：022-88329639

红细胞增多症是指单位容积血液中红细胞数量及血红蛋白量高于参考值高限。多次检查成年男性血红蛋白>165g/L，或红细胞压积（HCT）＞49%；成年女性血红蛋白>160g/L，或红细胞压积（HCT）>48%，即认为红细胞增多。分为原发性与继发性两大类，两者又可以分为先天性和后天获得性。原发性先天性红细胞增多症基因突变主要包括EPOR突变和SH2B3突变，继发性先天性红细胞增多症主要包括PHD2、VHL、HIF2α、HBA、HBB等基因突变。 先天性红细胞增多症是一种罕见的由胚系突变导致的红细胞增生性疾病，可通过常染色体显性或隐性的方式遗传，往往整个家族中伴有突变患者表现为红细胞增多。原发性先天性红细胞增多症与促红细胞生成素(EPO)水平低下相关，通常主要是由促红细胞生成素受体（EPOR）突变所致，其特征是红细胞计数（RBC）绝对增多，红细胞压积（HCT）和血红蛋白浓度（HGB）升高，EPO水平下降，红系祖细胞集落培养（EEC）阳性，此种情况极易与真性红细胞增多症患者混淆，需要详细排除。因此，当排除其他因素引起的红细胞增多症患者，不能明确诊断真性红细胞增多症，且家族中存在红细胞增多症患者时，应该进行全外显子检测等，并进行胚系验证，明确是否存在先天性红细胞增多症相关基因突变。如果确诊先天性红细胞增多症的患者，治疗及预后，和具有肿瘤性质的，真性红细胞增多症截然不同。目前天津医科大学第二医院血液科开展针对红细胞增多症患者的全外显子测序检测手段，凡是检测存在先天性红细胞增多症相关基因突变者，可免费进行父母验证，从而有助于明确诊断家族性先天性红细胞增多症。

经典的骨髓增殖性肿瘤（MPN）主要包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（PMF）。血栓栓塞是骨髓增殖性肿瘤的重要疾病进展之一，国际研究显示骨髓增殖性肿瘤患者具有较高的血栓栓塞发生率，PV、ET、PMF患者血栓发生率分别为28.6%、20.7%、9.5%；国内研究显示骨髓增殖性肿瘤患者血栓发生率更高，PV、ET、PMF患者血栓发生率分别为47.2%、42.1%、28.2%。血栓栓塞相关致死率占MPN 总死亡率的35%~70%，是影响 MPN 患者无事件生存及总生存的最重要危险因素。面对如此高的血栓发生率，我们应该如何进行血栓的预防呢？一、 了解血栓好发部位，定期排查MPN患者动脉血栓主要包括脑梗死、心梗、脾梗死等，静脉血栓主要包括肺栓塞、内脏静脉血栓、下肢深静脉血栓及脑静脉窦血栓等，因此，定期复查头颅CT、胸部CT、腹部CT、心电图、心肌酶、下肢动静脉彩超等检查有助于排除上述血栓栓塞的发生。二、 了解影响血栓栓塞的危险因素，管理自身危险因素年龄和血栓栓塞史是影响MPN患者血栓栓塞的共同危险因素，因此，既往发生血栓栓塞患者应在医生专业指导下口服抗血小板或抗凝药物治疗，预防血栓栓塞。除此之外，心血管危险因素（高血压、高血脂、糖尿病、吸烟）、JAK2V617F高负荷、细胞炎症因子升高（如CRP）、伴随基因突变（如ASXL1）等也是影响MPN患者血栓栓塞的危险因素，控制好血压、血脂、血糖，戒烟，动态监测JAK2V617F负荷、细胞炎症因子水平，检测二代测序，监测伴随突变情况等至关重要，有助于预防血栓栓塞的发生。三、 规范化、个体化治疗，预防血栓栓塞不同MPN患者治疗不同，需根据不同患者危险分组的不同，选择适合的治疗方案。对于真性红细胞增多症患者来说，控制红细胞压积HCT≥45%患者血栓发生率是HCT<45%的3.9倍，因此，不管采用什么治疗方法，均应控制HCT<45%。研究显示，应用阿司匹林治疗可有效降低PV患者血栓栓塞的发生率。根据患者年龄及有无血栓栓塞史分为低危组和高危组，NCCN指南推荐低危组应用放血及阿司匹林治疗，高危组推荐一线应用长效干扰素、普通干扰素、羟基脲等降细胞治疗，配合放血及阿司匹林治疗，控制红细胞压积水平，预防疾病进展，并建议3-6个月评估患者治疗反应及疾病进展情况。四、 定期复查，监测血栓栓塞危险因素国际指南推荐MPN患者每3-6个月复查，评估治疗反应及疾病进展情况，因此，建议MPN患者每3-6个月复查。那么主要复查哪些指标呢？主要根据影响血栓栓塞的危险因素进行复查，主要包括血常规（红细胞压积）、心血管危险因素相关指标（血脂、血糖、血压等）、肝肾功能、影像学检查（头颅CT、胸部CT、腹部B超、双下肢动静脉彩超等）、骨髓检查、JAK2V617F负荷、细胞炎症因子水平、二代测序等。 对于MPN患者来说，预防血栓栓塞，延缓疾病进展是至关重要的，只有规律治疗、定期复查监测相应指标，才能避免危险因素诱发导致病情进展，延长生存时间！

所谓骨髓纤维化（MF）伴发的难治性脾大是指MF患者对包括羟基脲、烷化剂、芦可替尼在内的药物治疗无效或者不耐受。目前，髓外造血是原发性骨髓纤维化(PMF)，真性红细胞增多症继发骨髓纤维化(post-PV MF)和原发性血小板增多症继发骨髓纤维化患者难治性脾大的发病机制之一；同时，也是难治性脾大也是骨髓纤维化（MF）治疗的主要难点之一。JAK2抑制剂，芦可替尼可以使将近85%以上的脾大患者得到不同程度的缓解，其中40%脾脏体积能够较基线缩小35%以上。但是仍然有近一半以上的患者对芦可替尼的缩脾效果反应不佳，且有部分患者脾脏缩小后，不能维持。目前对药物难治性脾大的MF患者的治疗主要有3个措施1脾区照射早期研究对于MF难治性脾大患者的脾区照射剂量偏大，最大剂量达到5Gy，8次照射，这种治疗虽然有93%以上的患者得到了脾区缩小，86%的患者症状减轻，但是维持时间较短，且有50%以上的患者发生了3到4级以上的血小板减少、中性粒粒细胞缺乏。且脾照射治疗后MF患者的生存期并没有显著延长。近来学者们主要倾向于小的照射剂量、多次、有效后巩固维持治疗。梅奥中心报道的MF患者应用100cGy(分4次),每周一次，每次25cGy，以后每3-5周25 cGy维持治疗，3级以上的血细胞减少发生率较低，骨髓抑制时间较短。我们血液肿瘤中心，对于顽固性脾大患者低剂量序贯脾区照射治疗也已经取得了较好的疗效。尽管这项结果令人振奋，但是，对于MF脾区照射还是主要倾向适用于,顽固性脾大伴有MF相关骨痛和肺动脉高压的患者。2脾切除脾切除的适应症包括药物难治性脾大，输血间期缩短，难治性血小板减少和门脉高压。Tefferi报道了353例MF患者脾切除的生存情况，发现，脾切除术后的生存和MF的IPSS危险因素分级、输血依赖、白细胞高于25×109/L、外周幼稚细胞大于5%，年龄的大于65岁有关。脾切除的副作用包括：出血，感染和血栓栓塞（脾静脉栓塞）。脾切除术后，有25%-58%患者可以脱离输血依赖，而且，脾切除并不增加肝脏肿大和急性白血病转化的发生。因此，脾切除仍然是对药物放应较差的，低危组的MF患者可以选择的治疗方法之一。当然，对于高危险的细胞遗传学异常患者，造血干细胞移植治疗更加合理。3脾动脉栓塞治疗尽管目前脾动脉栓塞的保证技术包括显影技术，栓塞凝胶等提高，脾动脉栓塞仍然有很大的风险。包括：严重的疼痛、感染，脾坏死等并发症，目前不作为常规推荐。但是对于难治性脾大不适合脾切除和脾区照射的患者，可以尝试小动脉，多次栓塞，对于这部分患者，和疼痛专家的合作，解除患者痛苦至关重要。总之，MF患者的顽固性脾大，多发生在疾病的进展期，这部分患者高危组的比例高，本身就是预后不好的群体，任何治疗应考虑风险和获益，提高生存质量和追求生存期的延长同样重要。本文系白洁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

原发性骨髓纤维化（PMF）是一种复杂的疾病综合征。其临床特征包括脾大；消瘦、出汗、乏力等症候群；无效造血和极易转化为急性白血病。PMF是ph阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）中预后最差的疾病。真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）进展为骨髓纤维化（post-PV MF，post-ET MF），是疾病严重的表现。2011年后，芦可替尼的应用，可以使80%以上的MF患者得到不同程度的脾脏缩小，50%以上的患者得到消耗性症状的减轻。但是，芦可替尼也有副作用，应用过程中，尤其前3个月需要在有经验和负责任的医生认真观察指导才能保证其安全应用。芦可替尼应用中需要注意的注意事项有以下几点。一、合理药物剂量调整：芦可替尼的药物剂量应该由有经验的医生根据患者基础血小板计数实施。并且，应用过程中，应根据患者的体能状况、耐受力、临床表现加以调整。切记：前4周不要轻易增加剂量，调整剂量不要过于频繁，不建议短于2周的剂量调整。二、辩证看待芦可替尼的血液学毒性：芦可替尼应用后出现的贫血，血小板减少大多数在12周后缓解，但是适时输注红细胞，血小板，甚至应用雄性激素和促红细胞生成素，是有效的解决贫血和血小板减少的方法。对于芦可替尼应用后，严重的粒细胞减少，需要适时调整其剂量。三、重视芦可替尼的非血液学毒性：监测用药后脂代谢紊乱；肝肾功能并作出及时处理是解决问题的关键。治疗前，严密筛查伴发感染包括HBV,HCV,HIV甚至结核，对可能发生感染加重和复燃作出预见性的提前防控，甚至必要时，限制芦可替尼的应用，才是防患于未然之道。四、注意皮肤和色素瘤的发生，定期对皮肤情况，作出诊断性检查，避免皮肤暴晒。另外，严禁骤停药物、监测用药期间控制体重、注意药物和药物，饮食和药物之间的作用等，都是服用芦可替尼期间非常重要的事项。生命至上，用药安全责任重大！

近来，随着人们对铁代谢的认识加深，越来越多的慢性血液病患者注意到铁蛋白增高的问题，现在，就铁蛋白增高的常见问题做简单的回答。铁蛋白过高的原因:①体内贮存铁增加:原发性血色病、输血大于25单位（5000ml）的贫血性疾病以及骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤的患者。②铁蛋白合成增加:炎症、肿瘤、白血病、甲状腺功能亢进症等③贫血:溶血性贫血、慢性病相关贫血④组织释放增加:肝坏死、慢性病毒性肝炎，酒精性肝病等。铁蛋白过高的结果：临床上，铁蛋白大于1000μg/L（ng/ml）时，即引起继发性血色病的表现。如：皮肤色素沉着；继发性糖尿病；肝脏病变包括肝功能障碍，肝硬化甚至肝癌；充血性心力衰竭；内分泌包括性腺、甲状腺等功能损伤；关节疼痛、活动不灵、僵硬感以及胰腺外分泌障碍时可出现消化不良、脂肪泻、上腹部隐痛等不适铁蛋白过高的处理原则：铁蛋白过高的患者应该在专业医生的指导下，应用去铁药物治疗，同时要注意饮食中铁的含量。同时，这部分患者饮食上注意事项有以下：1）适量多吃：可以抑制铁元素吸收的食物：如生的菜汁、浓茶、咖啡、钙盐、乳制品、多吃富含不饱和脂肪酸的鱼类2）少吃：蛋黄，芝麻、芥菜、芹菜、紫菜、木耳、海带、菠菜等，果类中桃子、香蕉、核桃中含铁量也比较多。3）不吃含铁量多的食物，少吃含铁丰富的红肉（猪肉,牛肉,羊肉）,动物肝脏和经过加工的肉类食品,动物血，限制饮酒