汤跃强医生的科普号

我们的身体由无数细胞组成，和平共处，身体就可以保持健康白细胞中的T细胞就像是警卫队，帮助我们抵御外敌入侵。T细胞表面有特定的蛋白受体。T细胞在身体到处巡逻，通过蛋白受体辨认其他细胞表面的特定蛋白，检查是否为肿瘤细胞，是敌是友。当T细胞确定这些为肿瘤细胞，也就是认清敌人时，就会召集部队，对病变细胞发起进攻。然而，让T细胞烦恼的是，T细胞有时候无法识别出肿瘤细胞，分不清敌友，所以无法启动攻击。科学家发现，某些肿瘤细胞表面有些蛋白，就像是带着“面具”一样，就像是“披着羊皮的狼”，跟正常细胞混在了一起，蒙骗了“大内总管”T细胞。PD-L1正是肿瘤细胞的“羊皮”之一。当T细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白结合时，T细胞就会认为它是正常细胞，任其在我们体内无限制的生长。科学家们认为，虽然我们没有办法给肿瘤细胞剥去“羊皮”，但如果能够阻挡肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白与T细胞结合，那么T细胞就能发动对肿瘤细胞的攻击。于是，这个简单而创新的想法，促成了科学家们对抑制PD-1和PD-L1蛋白相互作用的人源性单克隆抗体药物的研究。有了这些抗体，T细胞就能认出肿瘤细胞。识别之后，T细胞就能对肿瘤细胞发起攻击。这就是我们平常所听说的免疫治疗，是通过调动或提高人体自身免疫力量来抵抗癌症的治疗方法。随着细胞生物学、分子生物学及生物工程技术的迅速发展，癌症的免疫治疗已经取得了重大突破，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。

PD-L1/PD-1抗体是近年来肿瘤免疫治疗的一大热点。PD-L1/PD-1抗体属于免疫检查点阻断药物。其作用机理通俗来讲，就是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合，“欺骗”T细胞，逃避T细胞的识别，继续在体内横行霸道。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱，恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。

宫颈癌15岁至44岁女性中第三大高发癌症！在全球范围内平均每分钟都有一名女性被诊断为宫颈癌，每2分钟就有1名女性死于宫颈癌！每年，中国的宫颈癌病例占全球的28%以上新发病例13万/年，死亡人数5万/年！对所有女性来说宫颈癌是一种可怕又常见的肿瘤预防和救治宫颈癌迫在眉睫！最近一条好消息传来！2017年7月31日国内首个宫颈癌疫苗（HPV疫苗）上市了！这简直是女性同胞的福音！什么是HPV? HPV（人乳头状瘤病毒）感染是最常见的性传播疾病，它是首个被证实感染可引起癌症的病毒。它不同于艾滋病毒和生殖器单纯疱疹病毒，HPV感染非常普遍，大部分有性生活的男女（大约五分之四）都会感染HPV病毒，或早或晚，或多或少（次数和感染的毒株类型不同）。因为感染率很高，被称为性传播疾病中的“感冒”。 HPV病毒有很多类型，很多时候感染后都无明显症状，所以被感染者通常毫无察觉，但其中一些感染可能导致健康问题，包括生殖器疣和一些癌症。HPV感染与哪些癌症有关？ 99.7％ 宫颈癌是由 HPV 感染引起的。2008 年德国科学家 Harald zur Hausen 首先发现了 HPV 与宫颈癌的关系，并最终证明 HPV 感染是引起宫颈癌发生的主要病因，最后获得诺贝尔医学奖。 HPV 感染不仅仅会导致宫颈癌，90% 肛门癌、40% 外阴/阴道癌、12% 头颈癌与 HPV 感染相关。HPV 疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭的一种癌症，具有划时代的意义。疫苗可预防 70% 宫颈癌。疫苗覆盖的 HPV 类型： 希瑞适 ：二价疫苗，覆盖 HPV16、18 Cervarix ：二价疫苗，覆盖 HPV16、18 Gardasil：四价疫苗，覆盖 HPV-16、18、6、11 GARDASIL9 ：九价疫苗，覆盖 HPV 16、18、31、33、45、52 、58（2014 年获批的新疫苗） 70％ 宫颈癌是由两种高危型 HPV16、HPV 18 导致，目前 HPV 疫苗也主要针对这两型 ，也就是说，目前的疫苗或许只能预防 70% 左右的宫颈癌。目前国内上市的疫苗，就是这种两价疫苗。 另有 30% 的宫颈癌来自于疫苗尚未覆盖的其他 HPV 高危亚型。9 价疫苗虽然可以额外提供另外 5 种高危型的免疫，但是依旧不能覆盖所有高危亚型。严格的说，现在还不能下就”HPV 疫苗可以预防宫颈癌“的结论，因为持续 HPV 感染演变到宫颈癌的过程可长达 15～20 年，第一个以宫颈癌发生率为研究终点的临床试验数据要到 2020 年才能获得。美国和欧洲，目前都是基于是否能够预防 HPV 持续感染作为评估标准的，理论上能够预防 HPV 持续感染，就应可以预防宫颈癌。目前上市的疫苗中，对尚未感染 HPV 的女性，其预防宫颈癌、癌前病变以及其他生殖器疾病均显示出长期、高度有效（>95%），目前认为两种疫苗效果相当，Gardasil 可额外预防尖锐湿疣等生殖器疣。 能接种，基本上随时都可以接种，只是性生活一旦开始，感染 HPV 的机会大大增加。不管是否有性生活或是否已经感染过 HPV，疫苗是花钱买一种预防的可能性，疫苗只是预防，并没有治疗作用。而 HPV 疫苗并不便宜，个人也应该根据自己的情况进行选择。 接种过 HPV 疫苗，依然要定期做宫颈癌筛查，因为 HPV 疫苗并不能预防所有高危型 HPV。接种了疫苗后，就不会得宫颈癌吗？此次获批在内地上市的HPV疫苗（希瑞适）为二价疫苗，仅针对16型和18型两种高危型的HPV病毒，对其他类型的HPV病毒不具有预防作用。此外，HPV疫苗在接种年龄方面的限制，对于大龄女性来说获益是比较小的。1、有计划生育的人群。2、孕妇(如果注射一阵后怀孕，后续必须产后注射)。3、急性严重发烧性疾病或有比较大伤口的人应延后注射。4、对酵母、蛋白质过敏者(比如面包、鸡蛋、牛奶)。5、已经感染宫颈癌、湿疣、外阴和癌前病变的患者。 特别指出，疫苗只有预防并没有治疗效果。HPV疫苗接种注意事项？ 段永建提醒广大女性朋友，应当定期进行宫颈筛查，以便及早发现宫颈的癌前病变或早期宫颈癌，如果及时治疗，效果会非常理想。 早期检出后，宫颈癌前病变的治愈率高达98%，最终可预防宫颈癌的发生。年纪轻轻的你，请别忽略了身体健康！做好定期筛查，远离宫颈癌！

最新一期的《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了一篇重磅的研究论文，细致地汇总和分析了240例在美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的相关资料，得出了一系列重要又有趣的结论。坐落于美国纽约的纪念斯隆-凯特琳癌症中心，是全美排名并列第一的癌症医院（每年美国的第三方机构都会对各大癌症中心进行百分制的打分，坐落于休斯敦的安德森癌症中心常年排名第一，贝塔博士曾在这家医院访问学习；而纪念斯隆-凯特琳癌症中心几乎每年都排名第二，但是两家医院的得分误差在1分以内；而排名第三名及以后的医院，名单经常更换，排名第三的医院与这两家医院的得分，一般相差十几分。因此，从某种意义上讲：安德森癌症中心和纪念斯隆-凯特琳癌症中心，一南一北，其实是美国排名并列第一的最牛的癌症医院）。这项研究汇总了2011年4月（纪念斯隆-凯特琳医院历史上第一个接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌病人，接受治疗的时间是2011年4月）到2017年1月，所有在他们医院接受PD-1抑制剂治疗（单独使用或者联合伊匹木单抗一起使用）的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，累计有759名患者。其中，398名患者接受了他们医院自主研发的全方位基因检测。在这398名患者中，有240名患者有详细的影像学资料，可以做精准的疗效评价——最终这240名既做了详细的基因检测，又有详细的影像学资料的患者，进行了全面的分析。结果如下：1.肿瘤突变负荷（TMB）越高的病友，疗效越好。240名患者，中位TMB数是7.4个突变/MB。240名患者接受PD-1抑制剂治疗，49名患者肿瘤客观缓解（20%）、83名患者肿瘤稳定（35%）——也就是说，总体的有效率是20%、控制率是55%。此外，如果把所有肿瘤缩小超过30%以及肿瘤稳定超过半年的病友，合并在一起计算（因为这类病友，从肿瘤医生的角度分析，是真正从PD-1抑制剂获益的病人：要么肿瘤明显缩小了，要么稳定时间超过了半年了），那么临床获益率是29%。如果把这69名从PD-1抑制剂中获益的病人，和另外158名没能从PD-1抑制剂中获益的病人，做一下对比，那么这两组病人的肿瘤突变负荷TMB，是有明显差异的：中位8.5个突变/Mb vs 6.6个突变/Mb；而且，更进一步研究发现，TMB越高，的确是有效率越高、生存期越长——比如那些TMB数值高于中位数的病人，治疗有效率为38.6%；而那些TMB低于中位数的病人，治疗有效率为25.1%。2.KRAS突变，似乎不影响疗效。总体人群的临床获益率为29%，携带KRAS突变的病友临床获益率是36%，两者无统计学差异。关于这一点，贝塔医生要做一下额外的补充：事实上，KRAS突变的非小细胞肺癌可以分为三类。（1）同时携带KRAS和P53突变的患者，这类患者对PD-1治疗敏感；（2）同时携带KRAS和STK11突变的患者，这类患者对PD-1治疗抵抗；（3）其他病友，对PD-1治疗的有效率居中。在本次研究中，携带STK11突变的病友，接受PD-1抑制剂治疗，的确是有效率更差的。3.EGFR突变的患者，疗效明显更差。总体人群的临床获益率是29%，EGFR突变的病友临床获益率仅有7%，两组数据之间有明显的统计学差异。EGFR突变的病友，不适合接受PD-1抑制剂，几乎已经是业内共识。贝塔医生也已经多次强调，老生常谈了。4.JAK突变、B2M突变的病友，要当心。JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。本次研究中，发现了1名疑似B2M缺失突变的病友，但这位患者接受PD-1抑制剂治疗是有效的，且疗效已经维持了8.9个月，不过这位病友的肿瘤突变负荷是异常的高，TMB为48个突变/Mb，是不是由于这个异常高的TMB替他扳回了一举，抑或“一白遮百丑”了，目前尚不得而知。另外发现了1名JAK2缺失突变的病友，接受PD-1抑制剂治疗，的确是无效的。5.MDM2、MDM4扩增的病友，是否会发生超进展，有待进一步研究。2016年以来，法国的研究团队多次学术会议上提出，携带EGFR突变或MDM2/4扩增的病友，接受PD-1抑制剂治疗，可能会发生所谓的爆发进展（超进展）。这一次，240名患者中，一共发现了8名携带MDM2或MDM4扩增的病友，这8位病友的中位无疾病进展生存期和大部队并没有明显的差异，或许是样本量不足？这个问题，还需要进一步研究。6.PD-L1表达和TMB高低无关，两者联合使用，可以更好地预测疗效。本次研究再一次证实了广泛认可的结论，PD-L1表达越高，治疗的疗效越好，患者的生存期越长。同时，再一次发现，PD-L1表达高低和TMB高低无关。也就是说，PD-L1低的不要灰心，TMB不一定低；TMB低的也不要灰心，没准你的PD-L1表达是高的。当然，那些PD-L1表达和TMB同时都高的病友，疗效最好，临床获益率为50%；而两者都低的病友，或许实在是不太适合PD-1抑制剂治疗，临床获益率只有18.2%，也就说超过80%的这类病友白白花了钱，还承受了副作用。

关于肿瘤标志物，萝卜医生已经写过多次了——核心就是一句话：肿瘤标志物仅供参考，动态观察更有意义！虽然这么说了，但是依然挡不住病友们日复一日、年复一年的咨询肿瘤标志物相关的问题。萝卜医生今天豁出去了，把最常见的十大肿瘤标志物都做一个简明扼要的科普。最广谱的肿标：CEA（癌胚抗原）如果要给肿瘤标志物做一个排名，CEA绝对是当之无愧的榜首，因为实在是太常用了：肺癌、乳腺癌、各种肠道肿瘤、甲状腺髓样癌……几乎每个肿瘤患者，如果要测肿瘤标志物，医生都会开上CEA。大约70%的直肠癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、45%的肺癌、40%的乳腺癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌、以及胆管细胞癌/甲状腺癌患者，都可出现CEA升高。但是，也有不少正常组织也会分泌少量的CEA，比如：支气管、唾液腺、小肠、胆管、胰管、尿道、前列腺等。因此，CEA升高并不一定就是肿瘤复发或者肿瘤耐药，因为：1：吸烟人群CEA也会稍微升高。2：一些良性疾病，CEA也会升高，比如胰腺炎、卵巢或阑尾的黏液囊腺瘤、直肠息肉、溃疡性结肠炎、胃炎、消化性溃疡病、憩室炎、肝病、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、糖尿病等各种急慢性炎症状态。不过，这些良性疾病，CEA一般只是轻到中度升高，一般都小于20μg/L——如果某人体检发现CEA高的实在是离谱，几百、上千的高，那还是要警惕肿瘤，尤其要筛查肺癌、消化道肿瘤。最牛逼的肿标：AFP（甲胎蛋白）CEA排在第一位，毫无争议。那么，萝卜医生为何把AFP排在第二位呢？因为，原发性肝细胞肝癌，是唯一一个可以仅仅根据典型的病史、AFP升高达到一定幅度、典型的影像学表现，就确诊的肿瘤。其他所有肿瘤，必须取得病理诊断，才可以认定为是癌症——AFP都被国内外专家及各大诊治指南认可，参与癌症的诊断，这牛逼不得不服。AFP升高，不仅仅见于肝癌。性腺来源的肿瘤，如非精原细胞生殖细胞肿瘤、内胚窦瘤、胚胎细胞癌和多胚瘤癌、混合性生殖细胞肿瘤和一些未成熟畸胎瘤，也可能出现AFP的升高。此外，一些罕见的癌症，比如胃肝样腺癌，也会出现AFP升高。AFP升高不一定是癌症。妊娠、婴儿、遗传性酪氨酸增多症、共济失调毛细血管扩张症患者，AFP明显增高。放化疗以后，肿瘤溶解坏死，AFP也会出现一过性的升高。肝炎、酒精滥用的患者，AFP也会高。消化道肿瘤组合拳：CA242、CA199、CA724CA242：在胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等肿瘤中升高。此外，也有报道指出CA242在食道癌、十二指肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、涎腺腺样囊性癌、胆囊癌等恶性肿瘤中，也会升高。约有0.6%正常人CA242也会升高。CA199：在胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、肺癌和胃癌中，常见升高。CA199>1000U/mL高度提示为癌症，而且往往合并腹膜转移。胰腺炎、胆管炎、胆汁淤积、粘液囊肿、支气管扩张症患者，也可以出现CA199显著升高。CA724：胃癌等多种消化道肿瘤中，常见升高。胰腺炎、肝硬化、肺病、风湿病、妇科病、卵巢良性疾病、卵巢囊肿、乳腺疾病和胃肠道良性功能紊乱等良性疾病，也会出现CA724的升高。综上所述，虽然CA724倾向于胃癌，CA199倾向于胰腺癌，但上述指标都不特异；因此，消化道肿瘤随访过程中，医生常规会开出CEA、CA724、CA242、CA199，这四个组合在一起，综合分析，动态观察。三种肺癌，三大肿标：Cyfra21-1、SCC、NSECyfra21-1：中文又叫做细胞角蛋白19，有一次一个较真的病友问我。为啥细胞角蛋白19，翻译成英文就成21-1了？——好吧，其实Cyfra211只是细胞角蛋白19的一个可溶性的片段，并不完全是一回事。这个指标主要用于监测肺癌，肺鳞癌中阳性率高达70%，肺腺癌阳性率60%，大细胞肺癌阳性率75%。同时对乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也有一定的作用。个别良性肝脏疾病、肾功能衰竭的病人，Cyfra21-1也会轻微上升（一般小于10ng/mL）。SCC：鳞状细胞癌抗原。顾名思义，就是用来监测鳞状细胞癌的，常见于肺鳞癌、宫颈癌、食管鳞癌以及头颈部鳞癌中。肝炎、肝硬化、肺炎、肾功能衰竭、结核等疾病，SCC也有一定程度的升高。NSE：小细胞肺癌以及神经内分泌肿瘤的特征性标志物。小细胞肺癌中NSE阳性率91%，胃肠道神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤患者，NSE也经常升高。因此，肺鳞癌通常有SCC和Cyfra21-1升高；而肺腺癌通常有CEA和Cyfra21-1升高；而小细胞肺癌，通过NSE显著升高。女性肿瘤（乳腺癌、卵巢癌）：CA125、CA153CA125：存在于卵巢组织中，CA125明显升高通常见于上皮性卵巢癌。卵巢中CA125升高的阳性率约为70%以上。其他非卵巢恶性肿瘤：乳腺癌40％、胰腺癌50％、胃癌47％、肺癌44％、结肠直肠癌32％、其他妇科肿瘤43％。其他一些良性疾病：子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化，甚至是怀孕早期，CA125也会升高。CA153：常用于乳腺癌。早期乳腺癌阳性率60%，晚期乳腺癌阳性率80%。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等，一般阳性率低于10%。因此，对于乳腺癌的患者，我们常规筛查CEA+CA125+CA153；对于卵巢肿瘤的病人，由于卵巢肿瘤的类型非常多，第一次普查的时候可能会查的尽可能全面，一般推荐CEA+CA125 +AFP+β-HCG等。最后，关于前列腺癌的肿瘤标志物：PSA/PAP，由于涉及的问题比较复杂，近年来争议很大，感兴趣的病友可以在评论区留言或私下咨询萝卜医生。再一次强调我们对待肿瘤标志物的态度：得癌了肿瘤标志物不一定会高，肿瘤标志物高了不一定是癌，因此肿瘤标志物仅供参考；动态观察，更有意义。