季曙明医生的科普号

对于一个平常不在乎也无明显不适的人患上了慢性肾功能不全（尿毒症），好象病从天降几乎崩溃了。患者焦急万分，家里人更是心神不定，到处求医，什么便方土方吃过一遍又一遍，也无计于事，血肌酐水平仍持高不降。实际上对于慢性肾功能不全患者而言，慢性肾功能不全发展到不同的阶段分不同的期，每个分期的症状都是不一样的，当然采取的治疗方法也不一样。一、不同的分期，采取的治疗方法不一样慢性肾功能不全分期第一期（慢性肾功能不全代偿期）：当肾单位受损没有超过正常的50%（肾小球滤过率：GFR50-80ml/min），肾功能可以代偿而不至于出现尿素氮等代谢产物潴留，血肌酐能维持正常水平（血肌酐133-177ummol/l,1.5-2.0mg/dl），临床上通常无症状。慢性肾功能不全分期第二期（慢性肾功能不全失代偿期）：肾单位受损剩余肾功能低于正常的50%（GFR20-50ml/min）血肌酐达177-442umol/l（2-5mg/dl），尿素氮上升超过7.1mmol/l，（20mg/dl），临床出现乏力、轻度贫血、食欲减退等全身症状。慢性肾功能不全分期第三期（肾功能衰竭期）：血肌酐达442-707ummol/l（5-8mg/dl），肌酐清除率降至10-20ml/min,尿素氮上升至17.9-28.6mmol（50-80mg/dl）。慢性肾功能不全分期第四期（尿毒症期）：患者出现严重贫血、代谢性酸中毒、钙和磷代谢紊乱、水电解质代谢紊乱等。血肌酐达707ummol/l（8mg/dl）以上，肌酐清除率在10ml/min以下，尿素氮在28.6mmol/l（80mg/dl）以上，酸中毒症状明显、全身各系统症状严重。在慢性肾功能不全代偿期和失代偿期常常可以保守治疗的，甚至有些患者肾功能还可以逆转或得到延缓。即使血清肌酐或尿素氮超过上述水平，如果患者尿毒症症状不明显，也没有合并心力衰竭、尿毒症脑病等严重的合并症，也可以继续非透析治疗（保守治疗）;血钾大于6.5mmol/l的患者，如果经一般内科治疗血钾可以降至5.5mmol/l以下，也不必立即开始透析治疗。二、什么时间透析？对于到了慢性肾功能不全的患者如何选择什么时机透析？对于很多患者及其家属了解甚少，更是迷茫。下列情况考虑透析： 1尿少伴全身浮肿，每天尿量少干500ml，甚至更少； 2血压高，血压不能控制，同时出现心衰症状； 3高血钾，血钾大于6mmol/l，降钾治疗无效； 4胃肠道反应如恶心呕吐等很严重，吃不下饭； 5血肌酐持续升高至8-10 mg/dl以上。三、什么时候考虑换肾？肾脏移植是治疗慢性肾功能不全患者有效的重要方法，患者及其家属四处奔跑，恨不得马上要到医院配型登记，立即换上一个新肾。其实，肾脏移植是需要时间、条件、时机、肾源以及术前的准备，肾脏移植是一项很大的工程，需要做充分的准备才能成功完成，不是装一个零件就跑的事情。慢性肾衰竭患者想做肾脏移植应该怎么准备？原则上，能保尽量保肾脏。一般地讲，凡是慢性肾功能衰竭发展到终末期（尿毒症期），经一般保守治疗无效者均考虑做换肾。首先患者在接受换肾前，最好能先进行3个月左右的透析治疗，使病情相对稳定，一般情况得以改善，心理状态渐趋平衡。另外，允许在这一段时间内作术前的一些针对性治疗，使患者尽快“达标”，增加了肾移植的成功系数。其次，患者术前必须检测血清中是否存在HLA抗体，群体反应性抗体（简称PRA）是判断移植患者免疫状态常用的、最可靠的指标。要求群体反应性抗体阴性，淋巴细胞毒性试验阴性（<10%）的条件下，才允许做肾脏移植手术。四、东部战区总医院肾移植现状正是由于有了解放军肾脏病研究所作为肾移植中心的坚强后盾，专病专治“不分科”，即根据患者的需要和本着“不仅仅管病人一阵子，还要管病人一辈子”的治疗宗旨，只要您决定做肾移植，从透析开始、到肾移植术前检查、配型、急诊手术以及康复出院后的长期随访，实行一条龙制度的统一管理模式，取消了以往血透、外科手术和肾移植术后管理分别在三个不同部门的方式，并整合所有和肾移植有关的人才、技术和设备等，统筹安排，对肾移植患者术前、术中和术后出现的各种疑难杂症进行集中攻关，发挥最大的效应，使病人得到了最快、最好的治疗，不仅对国外有的好技术和药物快速引进和研究，同时还充分发挥祖国医学的优势，将雷公藤、大黄等中药用于治疗和预防慢性排斥反应，大大提高肾移植患者的远期存活率。经统计该中心肾移植后3年、5年和10年的人/肾存活率分别为89.7%/80.3%、84.7%/78.6%和60.9%/37.0%，达到了代表国际上肾移植最先进水平的美国的同期指标，据美国移植联合会（UNOS）2003年统计资料显示，其肾移植后3年、5年和10年的人/肾存活率分别为88.4%/78.4%、80.7%/65.7%和57.9%/36.4%。

八十年代初以来,以环孢素A为主的免疫抑制剂临床应用，虽然明显减少了肾脏移植中的急性排斥反应,提高了移植肾近期存活率,但远期存活率并没有得到明显改善。大剂量免疫抑制药物长期应用产生的副反应也影响了远期存活率的提高。因此,寻找一种免疫抑制作用好,副作用又比较小的药物,对进一步提高肾移植的长期存活率有着极其重要的意义。雷公藤具有显著而独特的抑制机体免疫反应的作用。通过体内外实验证实雷公藤的作用是由其所含的环氧二萜内酯化合物决定的。在雷公藤二萜化合物的各种单体中,雷公藤内酯醇抑止淋巴细胞的作用最强,能有效地预防同种异体大鼠肾移植术后的急性排斥反应,减轻急性排斥反应的组织病理损伤程度,明显地延长同种异体移植物的存活时间。季曙明等首次在国内经过严格地临床研究观察,以同期接受常规环孢素A+硫唑嘌呤+强的松“三联”免疫抑制剂治疗的肾移植受者作对照,对接受常规“三联”免疫抑制剂加常规剂量和双倍剂量雷公藤治疗的患者进行系统研究,获得满意的效果。一.降低肾移植后出现的蛋白尿本中心对105例肾移植后蛋白尿(≥1.5g/24h.),至少持续>3个月的肾移植患者进行研究，应用雷公藤多苷(T II，n=55)和缬沙坦(ARB,n=50)，观察雷公藤多苷和缬沙坦对肾移植后蛋白尿的影响。随访12个月，两组患者的尿蛋白水平均有显著地下降，T II组尿蛋白下降比缬沙坦组更加明显。已在“肾移植受者蛋白尿的发生机制及其治疗对策”一文中发表。二.降低移植急性排斥反应发生率接受双倍剂量雷公藤治疗39例肾移植受者,术后3个月内无1例发生急性排斥反应,而同期对照组急性排斥反应发生率高达55.0%。接受常规剂量雷公藤长期维持治疗肾移植受者中,仅有1例发生了急性排斥反应。说明雷公藤防治移植肾急性排斥反应是有效的,而且双倍剂量雷公藤控制移植肾急性排斥的效果最理想。动物实验研究已经表明,雷公藤多甙能够阻止T淋巴细胞的增殖,诱导活化的T细胞发生细胞凋亡,是具有独特免疫抑制活性的药物。根据临床考察雷公藤能有效地降低急性排斥反应。三.与环孢素联合应用，可以减少环孢素用量在肾移植临床方面,雷公藤对于防治移植肾急性排斥反应具有很大的替力.根据大鼠肾移植动物试验,雷公藤与环孢素联合使用防治急性排斥反应可减少1/4的环孢素剂量,结果表明雷公藤与环孢素有协同作用。我们的临床观察也表明雷公藤不仅能降低移植肾急性排斥反应,而且与环孢素A联合应用能明显地减少环孢素用量,减少药物的毒副反应和并发症。从整体来看,国人所有用的环孢素剂量都普遍少于国外,而雷公藤组环孢素的用量又少于对照组。目前，我国肾脏移植面临的共同问题是经费紧缺,力求减少环孢素A的用量.长期的临床观察,雷公藤与环孢素联合应用时,减少环孢素的用量是可行的。另外,对照性研究资料也表明移植肾的长期存活率明显提高，这些结果也证实了这一点。硫唑嘌呤肝毒性和骨髓抑制作用是明确的,特别我国乙型和丙型肝炎发病率高,远期并发症为肝功能衰竭。因此,使用雷公藤可望替代硫唑嘌呤或硫唑嘌呤减半量,同样达到防治移植肾急性排斥的预期效果。四.提高移植肾长期存活率长期使用雷公藤维持治疗的肾移植受者血肌酐水平保持长期稳定.移植肾1年、2年、3年和4年存活率明显高于对照组,分别为100%、94.7%、89.5%、84.2%和95.0%、85.0%、65.0%、55.0%.结果表明雷公藤不仅能有效地降低移植肾急性排斥反应发生率,而且有助于提高移植肾的长期存活率。五.雷公藤在肾移植受者应用中的几个具体问题雷公藤多甙在肾移植方面的临床应用,应该使用多少剂量比较合适?术前应该使用多长时间?肾移植术后应该如何维持?长期使用雷公藤多甙有什么毒副作用?这都是目前肾移植界所面临的具体问题。我们的研究已经证实雷公藤多甙片中最主要的有效成分是雷公藤内酯醇。雷公藤多甙中雷公藤内酯醇的含量为3.0%,即每片雷公藤多甙(10mg/片)中含30ug的雷公藤内酯醇,以每日服用6片雷公藤多甙片计,每日雷公藤内酯醇的用量为180ug,而双倍剂量雷公藤多甙则为360ug。根据临床观察双倍剂量雷公藤多甙防治移植肾急性排斥反应的效果最理想,但是双倍剂量的毒副反应明显高于单倍剂量。双倍剂量组曾有4例患者出现白细胞减少,其中1例于术后45天伴有肺部感染.为了避免雷公藤多甙的毒副作用,在使用雷公藤的过程中，我们建议:肾移植术前口服雷公藤多甙时间不易过长,一般不超过7天.肾移植术后使用双倍剂量雷公藤多甙也不易超过1个月,术后以常规剂量雷公藤长期维持,使用雷公藤时一律停用硫唑嘌呤,甚至采用“顿挫疗法”长期维持。通过系统性临床观察,特别引起人们注意的是在防治移植肾急性排斥反应,应该防止过度免疫抑制,避免严重感染,及时了解肾移植受者的免疫抑制状态,调整免疫抑制剂剂量。在某种程度上,以环孢素谷值浓度作为调整环孢素剂量的依据是可以的。但是,任何剂量的环孢素对肾脏都是有危害的,当然,既要避免环孢素的毒副反应,又要做到不排斥,在这种情况下,临床上就不能单纯以环孢素谷值浓度常量作指标,应该监测外周血CD4+、CD8+细胞数作指标。一般认为外周血CD4+细胞80-200/mm3时,肾移植受者的免疫状态比较合适;小于80/mm3者提示免疫状态低下,很容易并发感染;大于>500/mm3者有发生排斥的危险。本文系季曙明医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

肾移植为尿毒症患者带来福音和希望。成功的移植也使患者随着肾功能的恢复，而渐渐解除了移植前的种种饮食限制，然而肾移植术后良好的饮食控制不仅能提高患者的生活质量，还可延缓移肾功能减退，减少抗排斥反应药物所致的并发症，怎样合理的膳食呢？肾移植前的饮食多数尿毒症患者都有严重的营养不良及贫血，移植前应摄入足够的蛋白质及热量可以降低移植后感染的危险，促进伤口的愈合。若贫血严重应提前使用药物，将血色素提高至8克以上，以增强术中术后的耐受力。肾移植后急性期的饮食急性期约指术后的4至6周，此期由于使用大剂量的免疫抑制剂治疗再加上手术的压力，需要摄取足够的蛋白质及热量以维持正氮平衡，促进伤口愈合降低感染的危险。一般术后未排气前要崭禁食，第一天可进食少量的箩卜汤，以促进肠蠕动。第二、三天肛门恢复排气后可进食流质如：米汤，藕粉，蛋花汤等。但不要过早饮牛奶避免引起腹涨腹泻。次日可改为半流质如：面条，鸡蛋羹，黑鱼汤等并涿渐过度到普食及高普。移植后长期的饮食管理过了急性期后，进入移植患者最重要的时期----家庭康复期。此时患者离开医护人员的密切监护，加之药物因素。食欲明显增加，体重增加较快。需要患者及家属制定长期饮食管理目标，包括：达到并维持良好的营养状况；消除或减少肥胖、高血压、高血脂、高血糖的情况；预防骨骼疾病及营养素的缺乏。饮食建议：1水：肾移植患者每天饮水量应大于2000毫升，如出现少尿（尿量少于400毫升）则一天的饮水量应为500毫升加上前24小时的尿量。并及时与医生联系。2盐：除术后多尿期外，限制盐的摄入是很有必要的。一般每天盐的摄入在3—4克。无水肿、无高血压时则不必严格限制，可按世界卫生组织推荐的每天少于6克即可。3碳水化合物：包括谷类、米饭和面包。由于皮质激素、FK506、环孢素等药物的应用，进食过量的糖制品会引起药物性高血糖症。因此需避免高糖摄入。推荐碳水化合物摄入量为150—250克/天。南瓜、土豆、山芋和山药等有助于降低胆固醇。4 蛋白质：术后康复期每天摄入量为1.2—1.5克/公斤体重。体重60公斤的成年人每天摄入量为70—90克。应食用肉、蛋、鱼、禽等优质蛋白质，少食用豆制品等植物蛋白。5 脂肪：部分肾移植患者存在血脂紊乱、高脂血症。肾移植患者饮食应清淡，忌油腻，不食用油炸食品，限制高胆固醇性食物，如动物内脏、蛋黄、蟹黄、鱼籽、猪蹄、肉皮、鸡皮等的摄入。推荐使用鸡肉、鱼肉等“白肉类”，少食用牛、羊、猪肉等“红肉类”。6钙：可间歇进食含钙丰富的食品如牛奶、排骨汤等以预防骨质疏松症。熬汤时适当加醋可增加钙的溶解吸收。另外，补钙不可过量，否则会加重肾脏负担。此外，肾移植患者还应改变生活习惯，提倡少量多餐，多吃绿叶菜，避免食用胃肠道刺激性食物如咖啡、茶等，并戒烟戒酒。由于使用环孢素的患者中7%可能发生痛风，因此应少食用高嘌呤类食品如海鲜类、动物内脏等。忌服人参，蜂王浆等补品。另外应鼓励患者适度的运动以帮助体重的控制也可改变高血脂的情况。配合药物饮食运动的调整，让肾移植患者拥有更健康优质的生活。

肾移植术后经常拉肚子是肾移植受者术后经常出现的不良反应。肾移植后经常拉肚子是指经常每天解稀薄或水样便大于或等于3次，持续时间超过7天，可以发生在肾移植后任何时期。经常拉肚子是肾移植后最严重的并发症，可降低患者体重、营养不良和消瘦；可影响患者生活质量或使移植肾丢失。肾移植后经常拉肚子的原因肾移植手术直接引起的移植后胃肠道反应（拉肚子最常见）占肾移植术后并发症的16%，同时存在的其他疾病：糖尿病:75%存在胃肠道症状；感染：1-6月的机会感染或6月后的社区感染都会引起拉肚子；同样各类药物包括免疫抑制剂也可引起。肾移植后经常拉肚子治疗的现状目前，治疗肾移植后拉肚子有些困惑，特别是肾移植后经常拉肚子的治疗：1.确定原因困难；2.检查困难；3.无精确而严格的标准；4.仓促减少免疫抑制剂剂量可导致急性排反应增加。肾移植后经常拉肚子的诊治流程肾移植后经常伤食引起拉肚子，不知吃药原因还是其他什么原因，老有伤食导致拉肚，下午和晚上重。面临马上夏季来临，食后腹泻似乎是件常事，往往不易引起重视。但是。肾移植术后一旦出现拉肚应该积极处理，如处理不及时，可引起病人营养状况聚降、消瘦和体重下降明显，重者脱水休克，导致移植肾丢失，免疫抑制药物吸收减少导致移植肾排斥反应发生，影响患者的生活质量和移植肾长期存活。我院肾移植术后经常拉肚的患者进行了深度分析，并制定了肾移植后经常拉肚的诊治流程和精准治疗，现介绍如下：1.停用可能引起拉肚的非免疫抑制药物很多非免疫抑制药物同样可以引起拉肚，一旦发生拉肚应立即停用下列药物：抗高血压药、利尿剂、抗心律失常药、地高辛；抗生素、阿昔洛韦、氨基水杨酸盐类药物；锂盐、秋水仙碱、蛋白酶抑制剂；质子泵抑制剂、西咪替丁、通便剂；别嘌呤醇、米索前列醇、乳果糖；茶碱、咖啡因、酒精。结果72例(67%)患者正在服用可诱发腹泻的非免疫抑制药物，14例患者停服此类药物：抗高血压药、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、别嘌呤醇、噻氯匹定、奥曲肽、降糖药。腹泻治疗缓解比例7/14，占总数的6.5%。2.粪便微生物学检查大便培养(连续3次):细菌、病毒、寄生虫和虫卵、原虫、真菌。结果阳性→针对病因治疗，22例患者粪便微生物检查结果阳性:17例细菌感染：空肠弯曲菌(11例)、沙门氏菌(2例)、艰难梭菌(2例)、其他细菌(2例)、2例寄生虫感染、2例原虫感染、1例病毒感染。腹泻治疗缓解比例17/22，占总数的16%。3.排除巨细胞病毒感染查pp65抗原血症，巨细胞病毒DNA，取样活检(上/下消化道)，结果阳性→抗病毒治疗。结果8例患者为巨细胞病毒感染，腹泻治疗缓解比例5/8，占总数的5%。4.排除肠道菌群失调呼气试验:D-木糖14C-甘氨胆酸，结果阳性可诊断为肠道菌群失调疑似病例→抗生素治疗15天。39例患者疑似或确诊为肠道菌群失调，部分进行粪菌移植，腹泻治疗缓解比例13/39，占总数的12%。5.调整免疫抑制方案根据研究者对患者病情的判断调整治疗方案，避免出现因免疫抑制剂减量而导致急性排斥反应，调整方法包括：分次服用；减少每日剂量；监测血药浓度；停药；更换其他药物；2周后重新评估患者情况。结果66例(61%)患者调整了一种或多种免疫抑制药物。调整不同免疫抑制药物所获得的缓解率有所差别:CsA>骁悉>类固醇激素。腹泻缓解比例25/66，占总数的23%.经常拉肚者应减量或停药的免疫抑制剂---------------------------------------------------------------------------------------药物使用该药物的患者减量或停药的患者腹泻缓解率（总数的%）（减量或停药患者的%）---------------------------------------------------------------------------------------骁悉96 34（35）22（65）类固醇激素82 10（12）6（60）环孢霉素263（12）3（100）---------------------------------------------------------------------------------------6.结肠镜检查肉眼可见的损害:糜烂、溃疡形成、赘生物、出血；弥漫性或局灶性肠管扩张。镜下损害肠绒毛和肠隐窝结构改变；粘膜和/或粘膜下炎性浸润；感染性包涵体。如条件许可，可给予适当治疗。41例(38%)患者接受了结肠镜检和肠粘膜组织活检22例未发现肠内病变其余19例，弥漫性/局灶性糜烂或溃疡(n=6例)，肠绒毛萎缩(n=2例)，无感染病例。对这19例患者进行了一种或多种免疫抑制药物的调整。腹泻缓解比例13/19，占总数的12%。7.经验性治疗对腹泻仍持续者，给予非特异性治疗:调节肠道菌群(补充益生菌，如干酪乳杆菌、双枝杆菌)；应用止泻药物(如必奇或洛哌丁胺)；无乳糖饮食；2周后重新评估患者情况。28例(26%)患者接受了经验性治疗，腹泻缓解比例11/28，占总数的10%。严重腹泻的治疗建议肾移植术后经常拉肚子的病因复杂，不可将减量或停用免疫抑制药物（尤其是骁悉）视为治疗拉肚子的首选方案。首先确认拉肚子是否是因感染所致、停用那些可诱发拉肚子的非免疫抑制药物、改变饮食等，以有效治疗拉肚子。采取以下措施不需调整免疫抑制方案也能取得拉肚子的缓解:控制感染、停用可诱发腹泻的非免疫抑制药物,治愈率39%；经验性治疗，治愈率10%；调整免疫抑制剂方案，治愈率35%；调整不同免疫抑制药物获得的缓解率存在差异，范围为42-100%：环孢素>骁悉>类固醇激素。考虑感染因素或其他药物的影响，将环孢素/他克莫司或西罗莫司与骁悉在不同的时间点给药，监测血药浓度，以达到低限浓度为目标，每次只调整一种药物。对症治疗（止泻药如必奇或洛哌丁胺）。将骁悉剂量分散成4次/天，而非2次/天，持续14天，（或根据病情严重程度缩短时间）。剂量减少，持续14天（如果病情允许，时间可缩短）。终止治疗，在14天内重新给药。本文系季曙明医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

肾移植术后IgA肾病复发是指移植前自体肾（即原肾）原发性IgA肾病的特征,并且在移植肾中再发相同的病理类型。一组大样本的研究表明因肾移植后肾小球疾病复发导致移植肾丧失已占第三位，仅次于慢性排斥反应和病人死亡之后。 最近许多研究都集中在肾移植后IgA肾病复发的问题上，IgA肾病复发率占 24-61%, 因IgA肾病复发导致移植肾丧失率为5-23%。在肾移植随访期间，我院发现原发性IgA肾病患者接受肾移植后经常规肾活检确定IgA肾病复发率为31.1 % ，因IgA肾病复发导致移植肾丧失率为21.7%。因此，防止肾移植术后IgA肾病复发显得十分重要。如何防止肾移植术后IgA肾病复发？下列提出几点建议：1、 免疫抑制剂即抗排斥药 大量的临床研究，无论任何一种抗排斥药如环孢素、他克莫司、骁悉、西罗莫司、咪唑立宾等或任何一种抗排斥免疫抑制方案，对移植肾IgA肾病复发的进展没有任何缓解或延缓作用，相当一部分患者肾移植后IgA肾病复发会导致其移植肾失功速度加快，根本就阻挡不了。切记:不能随意增加抗排斥药，以避免发生严重感染。2、亲属供肾移植比非亲属供肾移植IgA肾病复发率高 与非亲属供肾移植比较，活体亲属供肾移植IgA肾病复发率分别是35%和26%，因复发进展为移植肾功能减退的发生率分别为67%和12.5%，导致移植肾失功率分别为24%和3%。但是，活体亲属供肾对移植受者来说仍不失为一种选择。如果考虑活体供肾 ,需注意除外家族性 IgA肾病(至少尿检异常) ,因为家族性IgA肾病具有很大的导致终末期肾病危险性。在供肾接受之前,严格术前检查，即使很轻微的尿检异常也应该行肾活组织检查。3、 防止感染机体任何部位的感染都是原发性IgA肾病患者重要的诱发因素（包括上呼吸道感染、扁桃体炎、胆囊炎、肝炎、移植肾BK病毒感染、腹泻），同样也是促使肾移植受者IgA肾病复发发展为移植肾功能减退的重要原因。因此,防止全身各部位的感染,特别是上呼吸道感染,可以避免或减轻移植肾IgA肾病的复发。4、 扁桃体摘除对于扁桃体炎经常反复感染甚至化脓者应该行扁桃体摘除，扁桃体摘除对原发性IgA肾病患者是有效的，对肾移植受者IgA肾病复发发展为移植肾功能减退的患者同样有效。我院5例患者肾移植后IgA肾病复发,分别给予扁桃体摘除分别随访5年,5例患者在扁桃体摘除一年后尿蛋白和血尿消失,并做重复肾活检查,病理改变明显改善,移植肾功能一直保持正常。5、 维持足量激素一组大样本的临床研究,肾移植一年后维持使用激素组(N=1214)和一年后停用激素组(N=227)的患者比较,10年后因移植肾IgA肾病复发导致移植肾丢失率明显低于无激素组,分别为2%和78%。因此,一旦出现尿检异常,疑似IgA肾病复发者应适当加用激素,如强的松20-10mmg每天维持。6、 药物治疗 肾移植后IgA肾病复发出现尿检异常者,如果肾功能正常者可选用血管紧张素转换酶抑制剂如洛汀新1粒,每天一次或血管紧张素转换酶受体拮抗剂如代文1粒,每天一次。中成药如我院生产的雷公藤、肾炎宁、新肾炎胶囊、清肾丸和益肾丸等对消除蛋白尿和血尿还是有效的。7、 注意控制蛋白尿和高血压 如果出现蛋白尿和高血压也许就是移植肾IgA肾病复发的前兆。必须定期检测,将血压控制在130/80mmHg左右。8、 定期检测尿液 一旦出现尿检异常,应该每一个月检测尿液一次,同时测定24小时尿蛋白定量和24小时尿白蛋白定量。9、 肾活检 做好自体肾、供肾和移植肾的肾活检是早期准确诊断和防止移植肾IgA肾病复的关键。本文系季曙明医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

肾脏移植（俗称换肾）是把一个来自供体的健康肾脏“ 安装”到尿毒症患者的身体内，以替代无功能病肾工作，发挥其正常的肾功能。移植一旦获得成功，完全恢复健康，长期生存，重返工作岗位。因此，肾脏移植是尿毒症患者最理想的替代疗法。在此就肾脏移植有关的几个主要问题介绍如下：1.肾脏移植需要什么条件？一般地讲，凡是慢性肾功能衰竭发展到终末期，经一般保守治疗无效者均适合于做肾脏移植。近年来，选择受者原发病和年龄范围有所扩大；但在原发病选择方面，首选仍为肾小球肾炎，其次为间质性肾炎，再次为多囊肾。此外，糖尿病性肾病的移植例数也在增加，尤其是胰肾联合移植工作的开展，为糖尿病肾病肾功能衰竭的治疗提供了新的途经。年龄不是选择肾移植受者的决定因素，如果能严格掌握肾移植指征，正确处理其他危险因素，完全可以提高高龄患者的长期存活率及移植效果。但是，高龄患者常常术后恢复能力差，并发症发生率较高，直接影响肾移植的存活率。曾有过肝炎、结核病和溃疡病史不必顾虑,只要在半年内这些疾病没有活动即可作肾移植。2.如何选择换肾的时机？我们时常会听到有些病友询问“换肾”手术什么时间最佳？根据多年临床肾移植经验表明，肾移植时机选择是有科学性的，并非越早越好，也非越晚越好。那么，如何来确定手术时机呢？我们的意见是，要从多方面因素来考虑。首先病友在接受换肾前，最好能先进行3个月左右的透析治疗，使病情相对稳定，一般情况得以改善，心理状态渐趋平衡。再则，允许在这一段时间内作术前的一些针对性治疗，使患者尽快“达标”，增加了肾移植的成功系数。其次，患者术前必须检测血清中是否存在HLA抗体，群体反应性抗体（简称PRA）是判断移植患者免疫状态常用的、最可靠的指标。要求群体反应性抗体阴性，淋巴细胞毒性试验阴性（<10%）的条件下，才允许做肾脏移植手术。最后，若患者系第二或第三次肾移植时，原则上再次移植间隔时间应在半年到一年以上，其目的在于使体内抗体水平下降，有利于再次移植成功率的提高。3．如何准备换肾？是否适合进行肾移植? 是否耐受肾移植手术?直接影响肾移植能否成功!应该按照医生的安排做术前的全面详细检查,确定肾移植合格和不合格者,不合格者应定期门诊看专职医师,按照医师的医嘱作针对性调理和治疗,一旦确定合格者立即注册登记,留下详细的联络地址和电话号码,随时准备入院作肾移植术。为了提高肾移植的成功率,确定肾移植合格者术前需提前服用抗排斥药物,预防排斥反应的发生,请您误必尊医嘱执行。(1)进行充分有效的血液透析 以有效的清除过多的水分和尿毒症毒素，纠正水电解质紊乱和酸中毒，有效地减轻尿毒症症状，使用病人恢复正常活动，这对于病人能够耐受肾移植手术和免疫抑制剂的治疗有很大帮助。(2)应纠正贫血和低蛋白血症 透析不能纠正患者贫血状态，严重的贫血可影响肾移植的准备，输血可暂时纠正贫血状态。近年来认为术前给接受移植者输全血可以提高移植肾的存活率，但输血也有缺点，一是同时输入毒性抗体，二是感染肝炎、梅毒和爱滋病毒感染的机会增加。近年来促红细胞生成素应用于临床，可较好地纠正贫血，使移植前输血的患者大大减少。(3)肾移植配型 群体反应性抗体是判断移植患者免疫状态的常用的、最可靠的指标。患者术前必须检测血清中是否存在HLA抗体。根据检测结果判断病员的免疫状态和致敏程度。目前认为高度致敏者与临床超急性排斥关系密切。补体依赖性淋巴细胞毒性交叉配合试验具有特异性强，敏感性高，能检测出最高稀释度的抗体等特点，能很快得出结果。要求群体反应性抗体阴性，淋巴细胞毒性试验阴性（<10%）的条件下，才允许做肾脏移植手术。以上这些配型工作您的移植小组将与您讨论并决定。一般条件下，尽量选择数值最低的受者接受移植。4．什么叫排斥反应？当移植了他人的肾脏，这种“非已”的器官存在于受者的体内，就将受到体内以淋巴细胞为主的免疫活性细胞的“攻击”。这就是医学术语所称的排斥反应。由于尿毒症病员接受的是同种异体的供肾，组织相容性差。因此，术后都有可能发生排斥反应的危险，是经常存在的。但有出现的早与晚，轻与重及发生频率之区别。术后发生排斥反应最常见的原因是不按医嘱服用抗排斥药，擅自撤减或停用或更换免疫抑制药，甚至口服假药所致。为此，奉劝移植成功肾友们，一定要尊重科学，移植成功是来之不易的，要按医嘱足量服用强效的免疫抑制剂，才能确保移植肾功能的持久、正常。5．怎样自我观察移植肾排斥反应?由于移植肾是来自异体的肾脏，因而就不可避免地会出现不同程度的排斥反应，排斥反应都有哪些临床症状呢？下列几个方面是移植肾排斥的信号：(1)体温升高；（2）尿量减少,体重增加；（3）移植肾肿大.疼痛.压痛；(4)血肌酐.尿素氮升高;(5)血压升高；(6)不明原因的乏力,腹胀头痛,食欲减退,关节酸痛,心动过速,情绪不稳定,烦燥等。一旦出现上述情况应及时与医生联系. 怀疑出现排斥反应，病员应该及时到医院就诊! 大部分的排斥反应是可以防止和可逆转的。6.什么是慢性排斥反应？慢性排斥反应是指排斥反应发生在手术6个月以后。组织病理学改变为轻重不等的闭塞性血管炎、肾小球炎及间质性纤维化和肾小管萎缩等。是什么原因造成这种病理变化的呢？确切的机理尚不清楚。根据现有资料，下列因素与慢性排斥的发生有密切关系：（1）术前配型不理想者；（2）肾移植后早期发生多次的急性排斥反应；（3）擅自停/减抗排斥药，导致长期免疫抑制剂用量不足；（4）长期高血压和高血脂。尤其是抗排斥药用量长期相对不足，可致使慢性排斥的病理损害已潜在的发生。一旦发生慢性排斥反应，其临床主要表现为移植肾功能逐渐减退，并有不同程度的水肿、蛋白尿、高血压和移植肾有缩小趋势。肾功能呈进行性减退，血肌酐进行性上升，少尿，甚至无尿。肾脏移植要获得长期存活，慢性排斥是一重大障碍。因此，积极预防和及时处理慢性排斥反应至关重要。对于患者来讲，定期复查和随访十分重要，便于医师能及时发现问题，观察化验数据的变化，重新审视免疫抑制剂方案是否合理，从而迅速处理慢性排斥。这样可使一部分病员移植肾功能不可逆转的恶化变为可以逆转，或将慢性排斥的病理损害控制在最低限度，使病友带肾存活时间延长。7．换肾后如何康复？换肾的确为尿毒症病人带来了福音。但由于接受的供肾为异体，所以终生都存在排斥反应的危险。因此要求每位换肾肾友们，学会自我观察，严格遵照医嘱足量服药和定期复查与随访是十分重要的。这对长期保持良好的移植肾功能又是十分有益的。当您接受移植术后,非常兴奋地被家人接到家中,您就脱离了医生和护士的密切而仔细的监护,一切都要靠自已照顾了。手术后的最初三个月或半年是至关重要的,是影响到你移植肾今后长期存活和整个命运的关键时刻。一方面您所服用的免疫抑制药量较大,抵抗力低,容易感染。另外,此时免疫反应强,易发生急性排斥。近期急性排斥又往往会促成以后转为慢性排斥.影响移植肾长期存活。所以术后早期尽量避免急性排斥,对你们来说是非常重要的。这方面医院里常有一些深刻的教训。许多患者出院时移植肾的功能及全身情况都很好,但是,不能自我管理,以为手术成功了,可以向正常人一样不受约束,最后导致病情转坏,移植失败。因经济困难或其它原因在术后一年, 过早停用原来起着很好作用的免疫抑制剂,常会因此引起慢性排斥, 血肌酐上升,最终导致移植肾失败。定期门诊随访是使移植肾长期存活的重要保证! 肾脏移植手术的成功这仅仅是安装了一个肾脏.移植肾必竟不是自体的,仍需要长期口服抗排斥药和长期随访监测。8．如何防止肾移植后感染？换肾后由于肾友长期服用免疫抑制剂，机体免疫水平降低，对细菌、病毒、霉菌的抵抗力较正常人为弱，可以发现，过去易感冒的病人现在很容易感冒，一旦被感染，就会出现持续不退的高热伴有被感染的器官所表现出的各种症状。肺部感染是在各种感染中占首位,感染的病原体以细菌为主,其次为真菌及病毒,结核也占一定的比例。一旦出现上呼吸道感染症状不可忽视,应该尽早就医，不可延误，耽误治疗，并应询问医师所给处方药物是否与正在服用的免疫抑制剂有药物间的相互作用，我们的原则一是要合理应用免疫抑制剂药物防止排斥，二是保持患者有一定的抵抗力，预防感染。根据目前国内外资料统计移植术后早期死亡的主要原因之一是感染，同时还有可能导致慢性排斥。因此感染是肾移植术后最重的并发症。9．如何注意肾移植术后饮食？一日三餐要合理安排，其饮食应是高蛋白，高热量，多种维生素，低脂肪，少盐，以易消化的软食为好，避免进食生、冷、油炸及不卫生的食物，忌服用人参、桂园、蜂乳之类，以免刺激排斥反应的发生。

在肾移植早期发展的几十年，人们对移植肾免疫排斥反应的研究主要放在细胞性排斥反应上。随着研究的逐步深入，人们发现体液性排斥反应也起重要作用。越来越多的证据显示，抗体介导的排斥反应已经成为导致移植物丢失的主要原因，占全部失功原因的60%。抗体介导的排斥反应临床症状重、救治困难、预后差，常规的免疫抑制治疗方案对抗体介导的排斥反应患者无明显效果，所以越来越受到移植科医师和广大病友的重视。什么叫抗体？由于肾移植受者接受输血、多次妊娠、再次肾移植或者某些异体细胞植入，还有移植肾都是外来个体。因此，体内会针对这些外来的细胞不断产生抗体，这些抗体称为群体反应性抗体（简称：PRA）。这些抗体中有些抗体是针对移植肾的，这种抗体称为供者特异性抗体（简称：DSA）肾移植术前为什么要检测抗体？如果患者体内预先存在高浓度的抗供者特异性抗体抗体，很可能在移植后数分钟至数小时内发生超急性排斥反应，移植肾必须切除。如果在24-48 h内发生称之为延迟性超急性排斥反应。预先致敏的患者移植后很快发生急性抗体介导的排斥反应，也可移植后期新生的抗供者特异性抗体，多发生于移植后1-3周，也可发生于移植后的任何时间。肾移植后血肌酐升高为什么要检测抗体？肾移植后血肌酐升高可能与免疫因素和非免疫因素相关。免疫因素包括：免疫抑制不足、免疫抑制剂方案、急性排斥、群体反应性抗体、再次肾移植和HLA配型；非免疫因素包括：冷缺血时间、移植肾功能延迟、原发性肾脏病、高血压/蛋白尿、高血脂、供肾来源、供受者之间的不匹配等。肾移植后血肌酐升高的患者检测抗体的目的是为了排除是否存在潜在排斥反应，临床上血肌酐升高的患者，如果检测群体反应性抗体或抗供者特异性抗体阳性，可以确定患者存在的抗体介导的排斥反应；如果抗体检测阴性可以考虑血肌酐升高的原因是有非免疫因素所致。慢性体液性排斥反应临床表现隐匿，只有定期查血肌酐才能发现。但是在血肌酐升高之前，其实移植肾损害早已经发生，只是自体没有任何不适的感觉。因此，这种排斥反应具有很大隐蔽性，而等到血肌酐升高时，移植肾损害已经相对较为明显。为什么肾移植后要常规检测抗体？肾移植后多年也许无抗体出现，但在发生慢性移植肾失功前可检出抗体，既可针对HLA抗原也可针对非HLA抗原，产生MHCⅠ和Ⅱ类抗体者，往往移植效果不佳。在低危人群中，6年后发生供者特异性抗体占15%，在新生供者特异性抗体患者10年移植肾存活率明显低于无供者特异性抗体患者，分别为56%比96%。实际上，肾移植后任何时期都可产生抗体。对于血肌酐稳定和初次群体反应性抗体阴性的肾移植受者，术后6月、1年查一次，以后每年查一次即可。对于群体反应性抗体初步检测阳性的肾移植受者，需要进一步查群体反应性抗体I类，II类和MICA抗体，进一步检查是明确抗体的类型和浓度高低，这样才能确定是否是针对自己的移植肾抗体。如果有抗供者特异性抗体抗体，需要积极处理；如果不是针对自己移植肾的抗体，只需定期观察。如果发现阳性，建议是每半年查一次，观察抗体变化情况，再决定是否要对症处理。对于有些患者已经查过群体反应性抗体升高，并且诊断为慢性体液性排斥反应，这些人需要每3月或者6月查一次，观察治疗效果；如果没有下降或者上升，需要采用一些特殊的处理。肾移植术后定期检查血中群体反应性抗体，有助于早期发现问题，及早处理，避免或者减缓慢性体液性排斥反应的发生，建议每个肾移植受者如果经济条件许可的话，定期检查。抗体介导的排斥反应如何处理？如果移植前就检出到抗体阳性（肾移植高敏或高危者），这类患者不能急于肾移植，要经积极处理将抗体降到正常后，方能接受肾移植，比如术前口服雷公藤或骁悉三个月后复查抗体。抗体介导的排斥反应的治疗选项包括强化维持性免疫抑制、血浆置换和免疫吸附、静脉免疫球蛋白、类固醇激素和抗淋巴细胞抗体联合应用（特别是抗体介导的排斥反应和急性细胞性排斥反应并存者）。利妥昔单抗、脾切除术、硼替佐米和依库珠单抗也可以用作进一步治疗。本文系季曙明医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

IgA肾病是全球目前最常见的原发性肾小球疾病,其发病率占原发性肾小球肾炎的39.9%,其中约1/3患者在10～20年内进展为终末期肾病。肾脏移植是终末期肾病患者最有效的肾脏替代治疗方法。随着免疫抑制剂的不断更新,肾移植受者的中、短期存活率有了很大的改善,但是远期存活率仍不乐观。随着肾移植的广泛开展,移植肾与原发性肾小球肾炎的复发,特别是肾移植后IgA肾病复发的相关性研究将成为热点。在过去的一段时间,虽然我们已经认识到移植后IgA肾病复发率高达60%,但是最初人们认为其相对来说是良性的,IgA 肾病复发的临床病理过程较好,几乎不会影响移植肾功能。近年来这种认识已经发生了改变,对于相当一部分患者来说,肾移植后IgA N复发使得失功速度加快,有将近13%的患者因复发出现移植肾失功,约5%患者因复发导致移植肾丧失。肾移植术后IgA肾病复发患者临床上有哪些症兆？我们发现在IgA肾病复发组，镜下血尿逐渐和明显增加(肾移植时2±1万/ml), 术后1年69±11万/ml, 术后3年102±19万/ml,多形型,术后5 年180±27万/ml,术后5 年IgA肾病复发组和非IgA肾病复发组两组之间的镜下血尿相差十分显著。同样，蛋白尿也逐渐和明显增加（肾移植时: 0.1 ± 0.1 g/d,术后1年: 0.36±0.14 g/d,术后3年:0.98± 0.31 g/d,术后5年: 2.6± 0.51 g/d。术后3年和5年IgA肾病复发组和非IgA肾病复发组之间的尿蛋白相差十分显著。肾移植术后IgA肾病复发患者肾功能的影响？在IgA肾病复发组，血肌酐水平逐渐和明显增加(肾移植时: 0.91±0.32mg/dl, 术后1年: 1.02±0.32mg/dl,术后3 年:2.53±0.50 mg/dl,术后5 年: 4.52±1.61mg/dl。术后5年IgA肾病复发组和非IgA肾病复发组两组之间的血肌酐水平相差十分显著。肾小球滤过率逐渐和明显降低 (肾移植时: 44.81±9.88 ml/min,术后1 年: 55.53±10.09 ml/min,术后3 年: 38.19± 6.69 ml/min, 术后5年 30.24±9.04 ml/min。术后5年IgA肾病复发组和非IgA肾病复发组两组之间的肾小球滤过率相差显著。肾移植术后IgA肾病复发是一个不良的预后肾移植术后1年和3年，IgA肾病复发组和非IgA肾病复发组两组移植肾的存活率均无明显差异，分别为93.8% 比95.6%和 86.7% 比88.3% ，术后5年IgA肾病复发组移植肾存活率明显低于非IgA肾病复发组分别为51.4% 和83.8%。IgA肾病复发组中10例(21.7%)和非IgA肾病复发组9例（8.8%）患者最终移植肾丧失。在移植肾丧失组慢性排斥反应积分高于移植肾存活组，有趣地是在移植肾丧失组供肾IgA沉积率明显高于移植肾存活组。这充分说明了肾移植术后IgA肾病复发是一个不良的预后，必需引起重视。建议肾移植术后IgA肾病复发是指原发病为IgA肾病患者在接受肾脏移植后原发病的再出现。因为复发性IgA肾病的诊断需要具备移植前自体肾原发性IgA肾病的病理特征,并且在移植肾中再发相同的病理类型。但是上述两种基本要素在临床实际工作中很难同时具备。因为大多数患者就诊时已经进入终末期肾脏病,并无原发病的组织病理诊断;其次有些患者在移植后仅表现为轻度镜下血尿或蛋白尿时,往往不肯接受肾活检,所以很难作出准确判断。我们发现肾移植患者组织学上IgA肾病复发的时间为 9.3 ±3.6 个月不等。因此，做好自体肾、供肾和移植肾的肾活检是早期准确诊断IgA肾病复发的关键。

在肾移植早期发展的几十年，人们对移植肾免疫排斥反应的研究主要放在细胞性排斥反应上。随着研究的逐步深入，人们发现体液性排斥反应也起重要作用。越来越多的证据显示，抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection,AMR） 已经成为导致移植物丢失的主要原因，占全部失功原因的60%［1,2］。AMR临床症状重、救治困难、预后差，常规的免疫抑制治疗方案对AMR患者无明显效果［3］，所以越来越受到移植科医师的重视。本文主要围绕C4d和DSA检测在移植肾抗体介导排斥反应中的应用研究作一综述。1抗体介导排斥反应的诊断随着C4d染色技术的进展，推进了对人类白细胞抗原（HLA）产生抗供体特异性抗体（DSAs）的检测。并且，对AMR典型的组织学研究，进一步认识到急性排斥反应常常是抗体介导，还是单纯抗体介导或与细胞介导排斥反应并存。2001 Banff组织学分类包括急性和慢性AMR［4］，与会的病理学家经过集体讨论发布了急性AMR诊断的三项条件：形态学（管周毛细血管炎/肾小球炎，动脉纤维素样坏死，毛细血管血栓形成或急性肾小管损伤）；免疫组织学（C4d沉积在管周毛血管）和血清学（循环DSA）。如果三项条件中具备二项则可疑似AMR，移植肾活检可以确定“疑似”AMR。美国国立卫生院（NIH）共识会议推荐AMR的诊断应该区分是临床排斥反应还是亚临床排斥反应引起的移植肾功能不全［5］。慢性活动性AMR的诊断标准纳入2009 Banff更新方案。后来2011 Banff会议参会专家提出了C4d对AMR的诊断具有局限性［6］。专家组完成了定义、验证可重复性、相关性和临床简易的C4d阴性AMR的诊断标准。C4d 阴性AMR可能因技术方面或且抗体与移植抗原结合后尚未充分结合补体的原因，体液免疫介导移植肾损伤产生DSAs。后来，2013 Banff会议对急性活动性和慢性活动性AMR（包括C4d阴性的AMR）进行分类［7］。1.1抗体介导排斥反应的组织学表现AMR组严重血管炎、肾小球炎伴有肾小球毛血管(GCs)和管周毛血管（PTC）部位炎细胞浸润、纤维样血栓、纤维素样坏死和肾间质出血，而不是小管炎比细胞介导排斥反应组更常见。DSA伴有移植肾功能不全患者的病理，与有或无DSA情况下的急性排斥反应的病理比较有助于确定DSA与病理的关系［8］。尽管传统观点认为GCs和PTC部位炎细胞浸润与AMR相关，根据相关的C4d染色，GCs和PTC单核细胞浸润（CD68染色检测）很可能比AMR病理学指标更敏感［9］。已有研究报道肾小球内T细胞是C4d阴性急性排斥反应的主要浸润细胞，而肾小球内单核细胞是C4d阳性急性排斥反应的主要浸润细胞［10］。肾小球内而不是肾间质单核细胞浸润与C4d阳性AMR相关［11］。其它组织病理改变可能包括肾间质水肿伴大量的浆细胞浸润［12］。尽管没有排斥反应的病理特征，临床上就已经出现AMR（根据DSA或C4d阳性）伴移植肾功能不全。例如，25%以上的AMR病例仅靠组织学诊断就可能误诊［13］。另外， C4d阴性AMR的诊断标准已经被纳入2013 Banff更新方案。抗体与内皮细胞的相互作用包括C4d活化，也包括严重微血管炎和/或内皮细胞损伤的分子学改变。事实上，AMR和细胞介导排斥反应同时发生即“混合性排斥”也是常见的，AMR的病理中多数伴有细胞介导排斥反应的成份。AMR病理表现也可以发生在没有体液免疫排斥反应证据的其它的排斥反应。因此，建议除组织病理外，C4d染色和DSA检测可以进一步评估疑似AMR病例。1.2 C4d染色技术 检测移植肾组织补休C4d裂解产物有助于理解同种免疫反应，也是抗体介导排斥反应诊断的最主要手段之一。C4d是补体经典活化途径中的裂解成分，抗原抗体复合物通过经典途径激活补体级联反应，形成攻膜复合物损伤血管内皮细胞。补体C4裂解为一个小分子C4a片段和一个大分子C4b片段,然后C4b转换为C4d。 C4d唯一的特征是与毛细血管基底膜以及内皮细胞上的IV型胶原共键结合，成为局部补体活化和抗体活化的一个较持久的标志。目前有两种不同的方法用于检测组织内C4d 。第一 对冰冻组织切片应用单克隆抗体三层法即间接免疫荧光法［14］。第二 对褔尔马林固定石蜡切片采用多克隆抗体染色即免疫组织化学法［15］。随着低温冰冻切片（用单克隆抗体免疫荧光）和石蜡切片（使用多克隆抗体及免疫组化）的应用，C4d染色阳性包括着色的范围、强度、线形和PTC部位。但是，假如在石蜡包埋切片C4d染色的强度不一，应用这种方法染色就不一定需要强阳性才认为其阳性。当C4d在PTC部位着色>50%为弥漫阳性，如果<50%为局灶阳性。1.3 C4d作为移植肾体液免疫活跃的指标多项研究已经表明在体液性排斥反应的患者中，C4d阳性和DSAs与AMR的组织病理密切相关［16］。对10例伴有循环DSA和组织学提示AMR的患者16例次移植肾活检（组织学表现PTCs部位中性粒细胞浸润或动脉纤维素样坏死）C4d在PTC部位弥漫沉积。C4d沉积于纤维素样坏死的动脉中层。另外，在14例次急性细胞性排斥反应（DSA阴性）和6例次环孢素肾中毒中有5例次以及4例次正常活检标本中，C4d在PTC部位染色阴性。在一例环孢素中毒活检标本同时伴有 C4d在PTC部位沉积的患者中检测到DSA，40%的AMR移植肾丢失。相比之下，单纯急性细胞性排斥反应患者没有移植肾丢失。另外，移植肾功能不全和C4d阳性与DSA之间关系密切。在一组研究中，37%耐激素的排斥反应患者存在DSA，95%存在PTC部位 C4d阳性。在10% AMR的患者中，组织学上仅表现为急性肾小管坏死（ATN），60%的AMR患者伴有急性细胞性排斥反应。以往，C4d 对DSA的敏感性和特异性也进行了研究。在81例急性排斥反应患者中，30%检测C4d阳性［17］。但是，ATN或急性细胞性排斥反应移植肾组织C4d阳性占15%。C4d和组织的敏感性和特异性(见表 1)。另外，C4d+/DSA+ 与C4d+/DSA-移植肾组织学上没有显著差异。AMR移植肾丢失率27-40%（尤其与动脉炎相关）明显高于急性细胞性排斥（3-7%）。但是，AMR组的存活率要比对照组好，也许因为血浆置换和转换他克莫司和酶酚酸酯（MMF）治疗有关。在伴有循环DSA患者中，C4d阳性患者的移植肾功能和存活率要比C4d阴性者差，提示C4d是临床相关的体液免疫损伤的标志物［18］。表 1 C4d和组织的敏感性和特异性-------------------------------------------------------- 敏感性（%） 特异性（%） --------------------------------------------------------C4d DSA+ 95 96 PTC 部位中性粒细胞浸润 75 86 动脉纤维素样坏死 100 75 -------------------------------------------------------- C4d染色局灶阳性与DSA发生率高有关联。对301例移植肾功能不全或蛋白尿持续5年进行368例次移植肾活检标本回顾性研究，发现免疫荧光检测C4d弥漫阳性、局灶阳性和阴性率分别为9.5%、21%和69%［19］。C4d弥漫阳性和局灶阳性与急性细胞性排斥反应具有明确的相关性。移植肾小球病（TG）与C4d沉积弥漫阳性有关。在肾活检时循环DSA阳性，C4d弥漫阳性者占79%， C4d局灶阳性者占69%，C4d阴性者占10%。很明确C4d局灶阳性的患者移植肾存活率并没有恶化的趋势。目前尚不清楚在没有DSA产生的情况下，C4d沉积持续多久。一项研究报告DSA检测转阴性2-3周后进行重复肾活检发现C4d消失［20］。ABO血型不合伴循环DSA移植的情况下，C4d阳性对移植物的存活率影响不大。相反，移植物C4d阳性发生率高，移植物的存活率是好的。在一项研究中73例ABO不合、102例交叉配型阳性和652例常规肾移植受者于术后1-5年行移植肾活检，观察肾小球炎/管周毛细血管炎、慢性移植肾小球病和肾组织C4d阳性的变化（表2.）［21］。表 2.ABO血型不合和交叉配型阳性两组之间的比较---------------------------------------------------------------------ABO血型不合组 交叉配型阳性组（n=73） (n=102)---------------------------------------------------------------------C4d阳性率（%） 77.8 18.9 慢性移植肾小球病发生率（%） 12.0 57.5 平均肾小球滤过率（eGFR，mL/min） 51.3 44.4 移植肾存活率（%） 79.5 70.7 ---------------------------------------------------------------------1.4 抗体介导的排斥反应中DSA的检测 1.4.1.流式细胞仪分析和固相检测如Luminex技术(单HLA微球)到标准的细胞毒性试验，使DSA检测和AMR的诊断得到显著改进［22］。DSA检测对移植肾功能不全的患者可以提供其诊断和判断预后的价值。在一组103例血肌酐持续升高的患者，应用流式细胞仪测定抗HLA和抗非HLA抗体。最终诊断为C4d阳性的急性排斥反应患者中75%抗HLA抗体阳性，仅有2%的患者这类抗体阴性。肾移植后检测筛选DSA也可以早期预测急性体液性排斥反应和移植肾功能，特别是高危患者。49例前瞻性单中心研究表明大多数急性体液性排斥反应发生前就产生DSA或新生DSA。相反，41例没有AMR的受者仅有3例出现DSA。另外，固相检测DSA的敏感性还能提供更重要的预后信息。 在一项7个回顾性列队研究中 (1119 例患者), 应用固相检测DSA而不是流式细胞仪，DSA与AMR相关的危险性增加接近2倍 （ [RR] 1.98, 95% CI 1.36–2.89) 和移植肾衰竭的风险增加(RR 1.76, 95% CI 1.13–2.74)。315例加拿大患者（72%高加索人）单个中心的研究,应用单珠检测DSA进行前瞻性系列随访和平均超过6年进行程序化肾活检。31%应用诱导治疗，<9%的患者应用兔抗胸腺细胞球蛋白（ratg）诱导。主要应用fk506（80%），环孢素20%，mmf99%和激素100%。在低危人群中，6年后发生dsa占15%，以平均流式密度>300确定DSA。在新生DSA患者10年移植肾存活率明显低于无DSA患者，分别为56%比96%。1.4.2. C1q结合HLA DSA检测尽管新生DSA与移植肾预后较差有关，但是一些新生DSA患者的预后的确也比较好，因此并不是所的DSA都可以致病。两个中心于2005－2011年期间1016例接受肾移植的研究也提示非致病的DSA［23］。应用冷藏血清测定血清循环抗HLA DSA，所有血标本采集于肾移植时和移植肾活检时（于肾移植1年或在肾移植 1 年内发生急性排斥反应时进行肾活检）。 将抗HLA DSA患者的血标本进一步做C1q结合HLA DSA检测（采用单一抗原流珠检测）。与非C1q结合抗HLA DSA患者比较，大多数C1q结合抗HLA DSA的患者存在PTC 部位C4d沉积，分别为60%比15%。与非C1q结合抗HLA DSA抗体患者比较，C1q结合抗 HLA DSA患者最见的是AMR，分别为48%比16%。C1q结合抗 HLA DSA患者5年移植肾存活率很差。但是，C1q结合试验没有被广泛应用，并没有被其他机构试证。因此，DSA检测方法可以鉴定临床不相关DSA的敏感性，应用于临床稳定患者的筛查却受到限制。当检测DSA没有达成共识时，特别是在移植肾功能不全的情况下，应该对移植肾功能不全的患者进行肾活检，同时检测DSA和C4d染色。 1.4.3. 非HLA抗体检测由于各种原因，C4d染色阳性与DSA阳性并不总是同时存在［24］。抗非HLA抗体也可以因此C4d沉积，如ABO血型不合的移植肾。在一份报告中描述的16例难治性急性血管性排斥反应和恶性高血压与血管紧张素II受体抗体有关［25］。其中5例尽管没有检测出抗HLA抗体但C4d染色阳性。相反，13例患者检测出抗HLA DSA，没有检测出血管紧张素II受体抗体，13例C4d染色都阳性。抗内皮细胞抗体和主要组织相容性复合物Ⅰ类相关链A (MICA)都可介导C4d阳性AMR的发生［26］。C4d阳性但DSA阴性也可能是DSA抗体滴度水平太低或者是DSA被移植肾吸收所致，以至于测不出DSA。从肾活检样本的提取液中测定抗HLA抗体有助于克服这一难题［27］。另外，补体激活DSA的产生预计将先于C4d沉积，在AMR早期行移植肾活检可能只有小量或局灶C4d沉积。除了体内补体结合体外试验（C4d），其他的特点，包括抗原特异性和结合强度，可能有助于确定这种DSA的临床意义。此外，根据最近研究，中度/重度微血管炎症以及活化内皮损伤的分子学证据可以用于C4d阴性AMR的诊断［28］。一项研究纳入了58例伴有新生DSA的肾移植受者进行移植肾活检。微血管损伤严重程度和移植物丢失风险增加之间关系紧密，C4d阳性是独立因素。在一项报告中，55%移植肾活检C4d阴性的标本却表现为血管炎。在这项多因素分析研究中，发现在三个月内微循环炎症、抗II类抗体DSA和独立C4d与慢性AMR进程风险呈四倍的增加。在分子水平上的研究，微阵列基因表达技术在173例指针肾活检检测内皮细胞激活和损伤转录（ENDATs）。虽然C4d阳性增加这种风险，即使在没有C4d，DSA阳性伴ENDAT高表达的患者移植物丢失的风险也明显增加［29］。2 AMR的治疗进展AMR导致移植肾功能不全，估计占所有肾移植受者的3-10%，20%-30%为急性排斥反应［30］。目前临床上已经使用了多种治疗方法，包括静脉免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换、免疫吸附、抗淋巴细胞治疗或单独改变维持的免疫抑制方案，或者这些方案综合应用：2.1血浆置换联合转换FK506和MMF早期报道5例AMR伴有PTC部位C4d阳性的患者联合应用血浆置换，转换FK506和MMF，5例急性排斥反应都获得逆转［31］。每例患者都给予低剂量IVIG（0.4 g/kg和OKT3。近20个月移植肾存活为100%，平均血肌酐水平1.2 mg/dL (106 mmol/L)。2.2 血浆置换和IVIG近300例患者的回顾性研究，以AMR为主的急性排斥反应与单纯急性细胞性排斥反应比较移植肾1 年存活率［32］。应用血浆置换和IVIG治疗AMR，AMR患者1 年存活率81%，应用标准方案治疗的急性细胞性排斥反应患者84%。在这项研究中，IVIG平均总量2 g/kg。13例耐激素排斥反应患者应用IVIG 2 g/kg和4例难治性排斥应用抗淋巴细胞治疗。17例患者中10例也接受激素冲击治疗，7例加用MMF。随访平均 21.5个月后，移植肾存活率71%，血肌酐水平2.8 mg/dL。IVIG的最佳剂量应该给多少和IVIG对AMR有益的作用机制尚不明确［33］。提出了IVIG有益的生物学特性可以中和体内的抗体，包括抑制免疫球蛋白合成，改变补体结合，抑制补体激活和抗独特型抗体。血浆置换只能清除现存的循环抗体,却不能阻止针对供体的特异性抗体生成［34］。单纯血浆置换可能刺激免疫球蛋白产生反弹，从而导致免疫球蛋白水平治疗后比治疗前更高。因此，抑制目标抗体产生的其他药物应该加上血浆置换，但血浆置换可能不是所有治疗方案的必要组成部分。在治疗急性排斥反应的方案中包括血浆置换的必要性可能取决于预存抗体滴度、抗原抗体的亲和力、IVIG给药量和其他辅助药物的使用。2.3蛋白A免疫吸附 为了逆转AMR也应用蛋白A免疫吸附（IA）［35］。在对照开放的研究中，10例严重AMR患者随机分为IA组和非IA组(3周后选择IA救治)。所有免疫吸附治疗患者有效果（1 例死亡），而4例对照组患者仍依赖于透析，IA救治未能成功。 2.4 类固醇激素和抗胸腺细胞球蛋白许多患者接受血浆置换和/或IVIG治疗方案的同时也接受类固醇和抗淋巴细胞治疗。例如一份报告，应用血浆置换和抗淋巴细胞（没有加用IVIG）治疗7例AMR患者，其中6例成功逆转。同一组病例的进一步分析，多克隆抗体制剂（抗胸腺细胞球蛋白）对这种病例有效。在体外试验表明补体依赖的自然凋亡、激活、血浆B细胞也适用于临床方面，这可能是AMR治疗效果显著的临床基础。2.5 利妥昔单抗利妥昔单抗（抗靶向B细胞CD20抗体）也可适用于AMR治疗［36］。单中心研究比较大剂量IVIG治疗24例AMR（2 g/kg，4个剂量）与血浆置换联合IVIG（100 mg/kg）治疗4次，随后IVIG（2 g/kg，4个剂量）和两个剂量的利妥昔单抗（375 mg/m2）。血浆置换/IVIG/利妥昔单抗治疗组在3 个月内DSAs明显降低，3年移植物存活率得到明显改善（92 %比50%）。但是，大多数缺乏CD20的浆细胞，不受利妥昔单抗的影响。正如上面的研究，利妥昔单抗联合其他治疗AMR的药物已有报道。2.6 脾切除 个案报道，脾切除可用于重症AMR患者的拯救性治疗［37］。需要进一步研究才能更好地了解脾切除的作用。2.7 硼替佐米 最初的报告还发现，硼替佐米一蛋白酶抑制剂，被批准用于多发性骨髓瘤，可有效治疗AMR或AMR和细胞性混合性排斥［38］。当然还需要更好地了解其潜在的作用。2.8依库珠单抗 一例用依库珠（eculizumab）单抗联合血浆置换/IVIG救治严重AMR的移植肾［39］。依库珠单抗是一种抗C5的人源化单克隆抗体抑制膜攻击复合物（MAC）的形成，批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血尿毒综合征的治疗（aHUS）。在给予依库珠单抗后，C5b-C9（MAC）复合物在肾脏沉积明显减少。另一个报告用依库珠单抗联合脾切除和未脾切除治疗24例伴有严重和少尿的AMR患者。随访中位数533天，14例单纯脾切除中4例，5例依库珠单抗治疗中4例移植肾丢失，5例脾切除加依库珠单抗治疗中无1 例丢失。作者提出，脾切除术联合依库珠单抗两者均可去除产生抗体的细胞（脾切除术），依库珠单抗具有保护血管内皮细胞损伤的作用（依库珠单抗）［40］。3 AMR患者长期移植肾功能C4d沉积的移植肾长期预后差也被证实：在一组回顾性研究中，以往移植合作临床试验 (CCTT) 修改系统分类I型：移植肾活检C4d沉积>20%，CCTT 分类II型：C4d沉积>40%［41］。肾移植后随访48个月后，C4d 阳性和C4d 阴性患者移植肾丢失率分别为38%和7%。C4d 阳性患者移植肾丢失的相关危险因子（RR）8.72(95% CI 2.24-19.03)，HLA配型，冷缺血时间或供肾年龄的RR明显增加。应用非相差和相差分析，提示肾移植后6个月后移植肾活检检测C4d阳性患者对长期存活率的影响［42］。C4d阳性与DSAs有关，C4d 阳性患者移植肾存活率明显低于C4d阴性患者（4－8年的存活率为50%）。C4d 阳性是预测移植肾丢失的独立指标(RR 2.1, 95% CI 1.4-3.1)。肾移植6个月后发生急性排斥反应的 55例肾移植受者，C4d 性患者移植肾存活率明显下降，C4d 弥漫阳性者为42%，局灶阳性者为26%和阴性者为42%［43］。急性排斥反应后的移植肾存活率，诊断治疗后1年C4d 弥漫阳性者存活率仅为35%，局灶阳性或阴性者为67%。在肾组织间质出血和浆细胞浸润的肾组织中C4d 弥漫阳性者更多见。进一步的证据表明，浆细胞浸润可能意味着是一个AMR后期形式。C4d局灶阳性也与移植肾存率降低有关。一组肾移植后44个月的301例368份活检标本发现，C4d 弥漫阳性或局灶阳性组移植肾存活率明显低于C4d 阴性组。但是，并不是所有的研究报道C4d 阳性与移植肾长期预后不良有关。一组大样本移植肾C4d阳性也包括125例 C4d阴性对照的回顾性研究，C4d阳性和C4d阴性组的移植肾存活率无明显差异［44］。C4d阳性受者肾活检后要比C4d阴性者接受更强的免疫抑制剂。但是，另一亚组患者（18%的C4d阳性患者）肾活检后没有接受免疫抑制强化治疗，其存活率与C4d阴性相当。比较重复肾活检相同的同种异体移植肾,发现在4天前活检C4d阴性重复活检变为阳性，8天前活检C4d阳性重复肾活检变为阴性。值得注意的是C4d阳性与肾小球炎和移植前高敏状态有关，但是与病毒感染或诱导治疗无关。在稳定患者程序化肾活检C4d阳性的意义不太清楚。在一项研究中的551例程序化肾活检中，4.4% C4d阳性与移植肾存活率低并无相关性。一组小样本的研究也得到同样的结果［45］。循环抗体和C4d沉积与移植肾功能不全患者的排斥反应相关，也可以出现在移植肾功能稳定的患者。4 小结C4d在PTCs部位沉积是移植肾体液免疫活跃的标志；单纯C4d阳性不能确诊为抗体介导的排斥反应；在临床上出现循环供体特异性抗体、病理特征和/或移植肾功能不全必须考虑AMR；C4d和DSA检测阳性与移植物存活率下降有关，特别是在检测时就出现移植功能不全者。AMR的治疗选项包括强化维持性免疫抑制、血浆置换和血浆置换、IVIG、类固醇激素和抗淋巴细胞抗体联合应用（特别是AMR和急性细胞性排斥反应并存）。利妥昔单抗、脾切除术、硼替佐米和依库珠单抗也可以用作进一步治疗。

自1994年首次开展移植肾活检以来，肾移植术前和术后常规肾活检就开始在数个移植中心得到广泛开展，目前移植肾常规肾活检已被证实是安全有效的，并使人们对慢性移植肾功能减退的病理生理机制有了更加深入的了解。慢性移植肾功能减退其实就是移植肾功能不正常，血肌酐水平呈缓慢进行性升高，使很多病友觉得很苦恼和困惑。移植肾常规肾活检证实了慢性移植肾功能减退是由移植肾长期存在损伤的累计效应所致，而这个损伤的过程在移植肾提供给受者以前就已经启动了。移植前供肾相关性损伤（如供肾来源于老年和高血压患者）和围手术期相关损伤（如脑死亡供者、供肾冷热缺血和缺血再灌注损伤等）都是影响移植肾长期存的重要原因。而移植后出现的多种免疫和非免疫损伤因素促进了慢性移植肾功能减退的进展，这种损伤作用往往具有时间依赖性。移植肾常规肾活检有助于临床医师调整免疫抑制药物的应用，以预防和干预慢性移植肾功能减退的发生和发展。虽然移植肾常规肾活检还存在一定的不足和缺陷，但是其已成为改善移植肾长期存活不可缺少的一环。移植肾常规活检的安全性是临床广泛开展这项检查的最基本保证。而移植肾常规活检相对于内科肾活检具有一定的特点：①移植肾位置固定，与周围组织分界清楚，活检过程中移植肾退让程度轻，利于术者的定位和操作；②移植肾位置表浅，术后压迫止血效果佳；③移植肾常规肾活检患者病情相对稳定，出现其他严重并发症可能性小。因此移植肾常规活检患者术后出现严重并发症的可能性相对较低。西方国家门诊移植肾活检开展广泛，患者门诊进行穿刺术后留观四小时，行移植肾B超提示无明显出血后可结束留观。而出现严重并发症或诊断为急性排斥反应的患者将被收治入院。南京军区南京总医院全军肾脏病研究所国家肾脏疾病临床医学研究中心1994年1月到2008年11月期间进行2944例次移植肾活检，发现较轻微的并发症如单纯血尿、肾周小血肿的发生率为1.7%，且所有并发症的发生时间均在术后4小时内。研究结果有力的证实了移植肾常规活检对绝大多数患者来说是安全的。但临床医师在移植肾活检的操作中仍需小心谨慎，尽量避免严重并发症的出现：①进行相关的术前宣教，确保患者配合医师操作；②定位准确，避免误穿积液、肠道；③采用合适长度和内径的活检针，采用18G的活检针，大约有98%的患者可以取得足够的组织标本；④术后压迫穿刺点30-60分钟，患者卧床4-6小时，加强术后护理和观察，早期发现和处理相关穿刺并发症。移植肾术前常规肾活检发现，有30-40%的供肾会出现供肾相关性肾损伤，部分供肾甚至出现原发性肾小球肾炎。这些供肾相关性肾损伤是导致移植肾失功的独立危险因素。所有移植肾常规活检都提示无论是尸体肾移植还是活体肾移植，术后三个月左右会出现新发生的肾组织形态学改变，并随着时间的进展而加重。通常移植肾功能的血清学指标改变要晚于或轻于移植肾组织病理改变。早期移植肾常规肾活检可以早期发现，得到早期处理。因此移植肾常规肾活检作为反应早期尚未引起移植肾功能改变的移植肾损伤的手段，将为我们进一步地预防或治疗慢性移植肾功能减退提供更早和更加确切的依据，这也有利于改善移植肾的长期预后。肾移植术一年以后进行移植肾常规活检，发现移植肾主要的病理改变表现为持续地小动脉透明变性，伴轻到重度血管内膜增厚，进行性缺血性肾小球硬化，小管萎缩和不同程度的纤维化，移植肾功能持续下降。术后10年严重的慢性移植肾功能减退发生率为58.4%。而绝大多数（92.3%）慢性移植肾功能减退患者的病理表现为非特异性的小管间质损伤。术后一年以上的患者其钙调蛋白抑制剂(环孢素或他可莫司)肾毒性作用尤为突出，使用钙调蛋白抑制剂10年左右的患者，无论用量的多寡，几乎都会出现相应的组织学改变。免疫抑制剂在阻止慢性移植肾功能减退的发生发展的过程中有着重要的地位，而移植肾常规活检对指导和调整免疫抑制剂方案起到了不可替代的作用。虽然免疫抑制剂可以起到降低急性（亚临床）排斥反应和促进移植肾修复作用，但其中有一些（如钙调蛋白抑制剂）具有不可逆的肾毒性作用。尽管肾脏组织病理学是目前定义和定量移植肾组织损伤的金标准，但其仍具有一定的局限性。因此我们需要更加精确、可靠和重复性强的定义和定量标准来反应相应的移植肾组织学改变。需要对移植肾不同的病理生理过程有一个更加深入的了解，如观察到移植肾出现细胞浸润，我们就需要了解其起源，对预后的影响，是宿主抗移植物的反应，还是肾脏对缺血或毒性损伤的修复过程？而这些浸润的细胞是否会对同一种免疫抑制治疗产生相同的反应。随着新的分子生物学技术的发展，如DNA微数列、逆转录PCR、蛋白组学等，如将这些技术结合传统的组织学和临床数据，会让我们进一步揭开慢性移植肾功能减退的神秘面纱。