心律失常是先天性心脏病术后常见并发症之一,文献报道其发生率在14-40%。先天性心脏病患者术后存在残留血流动力学异常者,一旦出现心律失常,症状往往更明显。抗心律失常药物本身有致心律失常作用,因此,频发心律失常及抗心律失常药物的应用损害心肌功能,影响先天性心脏病患者的预后。先心病患者如术前已存在由于压力或容量负荷过重而导致的心功能不全及心肌功能受损,术后特别容易发生心律失常。而术中操作方法、体外循环时间、手术对传导束和心肌的损伤,以及术后残余解剖问题、手术瘢痕、心功能不全、电解质紊乱、药物副作用等因素亦会影响先心病术后心律失常的发生。先心病术后常见心律失常包括窦房结、房室结功能障碍引起的缓慢性心律失常,以及各种类型的心动过速,如窦性心动过速,室上性心动过速(SVT),交界性异位心动过速(JET),紊乱性房性心动过速(CAT),室性心动过速。根据心律失常发生的时间,将先心术后心律失常分为术后早期发生的急性心律失常及术后晚期发生的慢性心律失常。先心术后早期心律失常较为常见的为交界性心动过速,约占先天性心脏病矫正手术的8%,一般发生在术后24小时,有报道死亡率达到50%。目前已知的与先心病术后急性心律失常发生有关的因素有术前心肌收缩功能受损、术中对心脏传导系统及心肌的损伤, 术后残余畸形的影响、代谢异常、电解质紊乱及心内膜感染有关。先心术后慢性心律失常的发生与手术切口位置、心脏大小、心肌肥厚及残留血流动力学影响有关。累及心房的先心术后慢性心律失常主要表现为房性心律失常,不同类型的先天性心脏病房性心律失常的发生率不一样。累及心室的先心术后慢性心律失常可表现为传导差异、室性心律失常和猝死。复杂先天性心脏病如TOF, TGA, ccTGA, AS, UVHs手术后易发生室性心律失常和猝死,其中TOF术后晚期心脏性猝死的发生率是1.5%-5%,最高可达6%,其主要原因考虑为恶性心律失常,其次为血流动力学异常。恶性心律失常一般指恶性室性心律失常(malignant ventricular arrhythmia, MVA),系指引起或随时可引起严重血流动力学不稳定的室性心律失常,是引起病人死亡的主要直接致死原因或临终状态。MVA可表现为恶性室性心动过速,包括极速型室速(≥200~250bpm)、进行性加速型室速、多形性室速 (包括TdP)、持续性室速、无脉搏型室速,亦可表现为心室扑动和心室颤动。右室流出道部位疤痕或补片的减慢传导引起心室内折返是引起先心病术后室性心律失常发生的主要机制;小部分与心肌去极化或复极化异常有关;偶见有触发活动引起室性心律失常。手术时的年龄较大、右心室收缩压和舒张末压持续升高、心功能减低、术中体外循环时间长、多次手术的患者术后易发生室性心律失常。先心病术后恶性室性心律失常发生易引起猝死,因此对先心病术后患者进行MVA猝死风险评估非常必要。目前尚无衡量先心病术后猝死风险的金标准,临床上以晚电位阳性,心电图QRS时限>180ms,QT离散度>60ms作为评价指标预测室性心动过速发生风险。术后出现持续性心悸、眩晕或晕厥的患者,应进行心内电生理检查明确诊断,同时指导抗心律失常药物的治疗选择。2013年5月在《中华心血管病杂志》发表了《心律失常紧急处理专家共识》,指出MVA的处理原则首先要识别和纠正进行性低血压、休克、急性心力衰竭、进行性缺血性胸痛、晕厥、意识障碍等血液动力学障碍;其次纠正与处理基础疾病和诱因,如水电解质紊乱、酸碱平衡失调、血容量不足、低心排量综合征、缺氧、低体温等因素;治疗过程中需衡量获益与风险,对危及生命的心律失常应采取积极措施进行控制,追求抗心律失常治疗的有效性,挽救生命。对相对稳定的心律失常,多考虑风险,用药的安全性;兼顾治疗的同时注意预防新发心律失常;最后是心律失常本身的处理。在血液动力学允许的情况下快速完成心电图记录,根据心率快慢,心律是否规整,QRS波时限宽窄,QRS波群形态是单形还是多形,QT间期是否延长,P、QRS波是否相关等大致确定心律失常的类型。若心律失常本身造成严重的血流动力学障碍,终止心律失常就成为了首要和立即的任务。有些心律失常可造成患者不可耐受的症状,也可采取终止措施。有些心律失常不容易立刻终止,但快速的心室率会使血流动力学状态恶化或伴有明显症状,减慢心室率可稳定病情,缓解症状。凡有症状的室性心动过速患者均需治疗。手术、经导管消融、植入式心律转复除颤器均可有效地治疗先心病术后室性心律失常。药物治疗首选胺碘酮抑制室性心动过速发作。胺碘酮副作用主要可引起血压下降,甲状腺水平异常、肝功能损害、肺纤维化,因此对于甲状腺功能异常、肝功能异常、肺纤维化的患者禁忌使用。同时在使用过程中要注意静脉推注避免过快,减少低血压的发生。在使用静脉胺碘酮的第二天起应该每日复查肝功能,以防出现肝脏损害。一旦出现明显的肝功能改变,应减量或停药,并给予保肝治疗。静脉胺碘酮应用的剂量、持续时间因人因病情而异,应用时间一般为3-4天,病情稳定后可逐渐减量,减量过程中若室速复发,常为胺碘酮累积剂量不足所致,可给予再负荷,适当增加维持剂量。静脉胺碘酮起效的时间因人而异,胺碘酮充分发挥效应需要数小时甚至数天的时间。利多卡因一般只在胺碘酮不适用或无效时,或合并心肌缺血时作为次选药。对于伴心绞痛、心力衰竭、血压下降等血液动力学障碍及药物治疗无效的患者,可以选择电复律治疗。非同步电复律适用于心室颤动/无脉室性心动过速的抢救和某些无法同步的室性心动过速;同步直流电转复适用于持续性室性心动过速。2010年ESC指南明确了成人先天性心脏病患者 ICD植入适应症:(1)由不可逆原因造成的心跳骤停的幸存者建议植入ICD治疗 (IB);(2)自发性持续性室性心动过速的患者应进行心内电生理检查,是否能行导管消融术或外科手术终止室速,效果不佳的患者建议植入ICD治疗(IC);(3)对有不明原因晕厥及心室功能受损患者进行心内电生理评价是合理的,在没有一个明确和可逆的原因,植入ICD是合理的(IIaB)。因此,对于先天性心脏病术后的患者,室性心律失常最多见于TOF修补术后,TOF术后猝死发生率最高可达6%;右室流出道部位疤痕或补片的减慢传导引起心室内折返是引发先天心术后室性心律失常的主要机制;室性心律失常的发生及其严重程度通常与手术密切相关;术后出现持续性心悸、眩晕或晕厥,应进行心内电生理检查,不仅可以明确诊断,也可指导治疗。凡有症状的室性心动过速患者均需治疗,药物治疗效果不佳的患者,手术、经导管消融、植入式心律转复除颤器均可有效地治疗先心病术后室性心律失常。
早在十年前,欧美专家就提出成人先天性心脏病应作为一个特殊的专科来研究,2008年ACC/AHA 出版了成人先天性心脏病诊疗指南。2013年初,广东省人民医院庄建院长就以其前瞻性眼光和思维,提出建立成人先心病学科的重要性,在2003年夏天首次举办成人先心病外科研讨会。借南方国际心血管病研讨会的东风,在庄健院长、心研所领导的支持下,成功举办第一届成人先心病论坛,到会专家的热情关注和积极参与,说明成人先心病专科建设和学科研究的必要性和迫切性。成人先心病与小儿先心病相比不仅仅是年龄的差异,学科探讨的内容也不是手术权限的问题,它涉及到成人先心病患者管理,内、外科治疗和科学研究多方位的范畴,许多以往不受关注,不受重视的临床问题有待深入研究。成人先天性心脏病就诊患者年龄跨度从15岁~70多或更大,有83岁的大ASD合并重度肺动脉高压就诊患者,他们有着各种各样的人生经历,和就医的经历。他们对疾病的重视程度和对生命的尊重态度不同,影响了医生对患者疾病治疗方案的决定和患者接受治疗方案的态度与信心。随着时间推移,病程的发展,即使简单的体肺分流的先天性心脏病,都可能出现明显的心室重构;ASD患者大多数出现右房、右室明显增大,肺动脉高压导致右室心肌代偿增厚,各种左向右分流先天性心脏病发展到严重肺动脉高压时肺血管就会出现改变,从开始的肺动脉内皮细胞的增生、移行,分泌过多的内皮素,引起肺动脉血管收缩,血管中层增厚,纤维细胞增生血栓形成,病理学称为丛生改变。表现为不同程度的肺动脉高压,提示有不一样的预后。在复杂性先天性心脏病患者的肺血管可能同时存在正常和肺动脉高压的病理改变,临床处理需要个性化考量。 单纯先天性主动脉瓣狭窄或主动脉缩窄由于不同程度的狭窄和时间推移,可以表现不同级别的左心功能不全,而像较大的动脉导管未闭,早期可表现为左室代偿性增大,晚期合并肺动脉高压和肺动脉瓣关闭不全可导致右心衰,腹腔静脉压力升高肾滤过减少和肝淤血。复杂性先心病右心排血量下降引起血氧饱和度进行下降所导致的缺氧性心肌病,使左室射血分数下降。低氧饱和度可致缺氧性脑病。根据2008年ACC/ AHA 成人先心病分型把成人先天性心脏病分为简单成人先天性心脏病,中等复杂成人先天性心脏病和重度复杂的成人先天性心脏病三种类型。在小儿科,不存在考虑患者性与生育的问题,在成人先心病患者的综合管理中不可避免要重视的环节,成人先心病患者中女性占多数,大部分是育龄妇女,性与生育的问题是不能回避的大问题,需要医生关注和对患者进行宣教的重要内容。那些病人可以怀孕生育,那些患者在通过医疗干预后是可以妊娠生育的。怎样评估患者心脏状况是否适宜妊娠是一个非常严肃的问题,不是轻易就能确定的。对于确定不能妊娠的患者怎样说服、建议做避孕或绝育措施。万一意外怀孕怎么办,医生需要综合患者整体状况进行评估是建议患者适时终止妊娠还是继续妊娠。成人先天性心脏病患者存活到中老年有可能合并其他全身性疾病如:冠心病、高血压病、糖尿病、消化性溃疡,内分泌功能混乱、慢支肺气肿、恶性肿瘤、等等。当医生给中老年先天性心脏病病患者进行诊治过程必须考虑除了先天性心脏病以外的问题,特别在采取任何治疗措施前,一定要慎重排查某些严重的、决定患者存活时间的恶性疾病。近10 年争议较大的卵圆孔未闭干预方法,是否需要干预?用什么方法干预?仍需要通过深入研究,进一步探讨。荟萃不同研究报道,在成人PFO检出率为25~30%,很多研究结果把矛盾栓塞和不明原因缺血性脑卒中的原因指向PFO, 我们单中心历经8年研究的结果显示PFO确实与以下临床问题密切相关。PFO导管介入关闭对治疗先兆性偏头痛和预防缺血性卒中复发是简单有效的方法。目前我们仍在探索性、选择性关闭相对高危PFO。即使是简单的体肺分流先心病,它不像小儿先心病主要表现为动力性肺动脉高压和部分合并有混合性肺动脉高压。成人先心病患者可包含不同阶段病理生理改变,可能有动力性肺动脉高压、混合性肺动脉高压和部分合并有阻力性肺动脉高压,即艾森曼格生理。复杂性先心病能活到成人,本身存在重要的代偿或保护机制,这时候要采取每一种治疗措施都要考虑破坏平衡的后果。诊断方面,必须解剖与功能并重,甚至更侧重于功能的诊断。首次诊治的成人先心病患者由于多种原因拖延到成人期才就诊,究其原因无非是1)无症状,自我感觉良好,未求医问诊。2)无知,讳疾忌医,怕手术风险;无知医生误导,以为多年无明显恶化就可以不治疗。3)无钱,部分患者从小知道有先心病,但家庭经济条件不好耽误就医。到成人,自己管自己,不舍得花钱给自己治病,得过且过。4)无条件,边远地区经济条件,医疗水平,文化教育,交通问题等导致患者无法就医。
摘 要:目的探讨高龄患者植入心脏起搏器的临床特点、起搏参数和手术并发症。方法选择65例植入心脏起搏器的高龄(≥80岁)患者为高龄组;同时,随机选取65例植入心脏起搏器的老年(≥60岁)患者为老年组,分析两组患者临床症状、缓慢心律失常的类型、起搏模式的选择、起搏参数以及术中和术后并发症等。结果植入心脏起搏器前心源性晕厥发生率高龄组22例高于老年组10例(33.8%vs15.4%,P〈0.05);高龄组并存2种心脏疾病者27例高于老年组12例(41.5%vs18.5%,P〈0.05),高龄组和老年组病窦综合征、房室传导阻滞的发生率差异无显著性(P〉0.05),但高龄组合并分支阻滞20例多于老年组8例(30.8%vs12.3%,P〈0.05);两组术中测试的起搏参数、术中及术后并发症包括术中穿刺困难、气胸、严重心律失常、心跳骤停,术后囊袋血肿、破裂、切口感染难愈合、电极移位、阂值升高、膈神经刺激或腹肌刺激性收缩、皮肤压迫性坏死、感染性心内膜炎、血栓形成等差异无显著性(均P〉0.05)。结论高龄患者发生缓慢心律失常时较常合并心源性晕厥,应积极植入心脏起搏器,而且植入起搏器的并发症并不增加。
提要 血管紧张素转化酶2(Angiotensin-converting enzyme2,ACE2)是肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensinsystem,RAS)的新成员,是血管紧张素转化酶(Angiotensin-convertingenzyme,ACE)的同系物,作用与ACE相反,在RAS中有着重要生理作用,对血压、心脏、肾脏及脑等有重要影响。肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)是人类生理功能的一个重要调节系统,它和激肽释放酶-激肽系统是机体内调控血压稳定的两大体系,在维持血压稳定中发挥着重要的作用。血管紧张素转化酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)是RAS系统里一个重要的代谢酶,能使无活性的血管紧张素Ⅰ(angiotensinⅠ,AngⅠ)转换成具有血管收缩作用的血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)。近来发现的人ACE类似物血管紧张素转化酶2(angiotensin-convertingenzyme2,ACE2)在RAS系统中的作用与ACE相反[1-2],可水解AngⅡ而具有血管扩张作用[3]。本文结合最新研究成果,对ACE2的特性功能以及其与高血压病靶器官损害的相互联系进行综述。1ACE2的分子结构特性ACE2基因是在人类心力衰竭左心室组织cDNA文库和人类淋巴瘤cDNA文库中克隆得到,定位于染色体Xp22位点上,其表达产物ACE2为锌依赖的金属肽酶[4],由805个氨基酸残基构成,是Ⅰ型膜结合糖蛋白,主要以胞外酶形式发挥着降解多肽的功能。人类和哺乳动物的ACE2具有相似的结构,它包含4个部分,1个由17个氨基酸组成的N-末端的信号肽区,维持酶活性和结构的稳定;另1个位于细胞膜外,由单一的氨基酸序列为HEXXH(第374-378位氨基酸残基)组成的金属蛋白酶锌结合区;还有1个疏水C-末端的膜锚定区和另1个由42个氨基酸残基组成的胞内段[5]。与ACE基因结构对比分析发现,两者具有同源性,ACE2基因所包含的18个外显子与ACE的前17个外显子的大小、结构、形态非常相似[2]。研究发现,体细胞型ACE在A-端和C-端分别含有一个金属蛋白酶锌结合区,而ACE2只有1个酶活性的催化位点结构域[6]。同时Crackower等[5]也发现了人类ACE2基因及其附近位点的多态性。2ACE2的生物学特性免疫组化显示,ACE2分布较ACE局限,具有高度的组织特异性,主要分布于血管内皮细胞及肾小管上皮细胞,少量分布于血管平滑肌细胞及小脑星形胶质细胞[7],最近的研究证实ACE2也分布在胃肠道、大脑和肺内[8],说明ACE2分布比我们以前认识更广泛。ACE2对底物具有高度的特异性,尤其以AngⅡ、强啡肽和Apelin13为底物时,表现出高度的酶解活性[9]。序列分析发现,ACE2的底物存在一致的序列:脯氨酸-X(1-3个氨基酸残基)-脯氨酸-疏水氨基酸,水解部位位于脯氨酸和疏水氨基酸之间[3]。ACE2作为一种单羧基肽酶,其活性无论在体内还是体外均不受经典ACE抑制剂的影响,却能被乙二胺四乙酸抑制[1,2]。Huang等[10]研究发现,ACE2抑制剂通过混合性竞争抑制和非竞争抑制在体内稳定发挥抑制作用,且不被ACE2水解,对ACE2有特异性。ACE2的催化活性在pH值为6.5时最强,活性随酸性增加减弱,pH值为5时几乎没有活性。与ACE相似,ACE2活性对pH值的依赖性主要是由于其对阴离子浓度的依赖性,ACE2在一些单价阴离子(如F-、Cl-)存在的条件下活性明显增强10倍,但Br-对其活性无影响[3]。3ACE2的生理功能Rice等[9]利用了酶学分析手段,揭示了ACE2在体内可能是通过降解AngⅡ生成Ang-(1-7)来实现对RAS的精细调节。ACE2能高效降解AngⅠ的C-末端单个氨基酸残基产生Ang-(1-9)(含有9个氨基酸)[11],为ACE的内源性抑制剂,可能还具有抗增生和扩张血管的作用。Ang-(1-9)和AngⅠ均是ACE的作用底物,Ang-(1-9)可进一步被ACE转化为舒血管肽Ang-(1-7)(含7个氨基酸)和Ang-(1-5),若Ang1-9含量增加,则与其发生反应的ACE也增加,而与AngⅠ发生反应的ACE减少,进而使血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的产量减少,发挥对心血管系统的有益作用。ACE2也可直接与底物AngⅡ反应产生Ang-(1-7)。这些发现表明ACE2有拮抗ACE效应并减少AngⅡ形成的作用。离体研究表明,在上,ACE2对主要底物的AngⅡ催化效率是AngⅠ的400倍[3],提示ACE2的主要生理作用是分解AngⅡ,生成Ang-(1-7)。Ang-(1-7)是能对抗AngⅡ作用的最强的舒血管活性物质之一,不仅具有舒张血管、降低血压、利尿、抗增生的作用,还具有保护血管内皮、保护心脏功能等作用[12],促进前列腺素及一氧化氮的合成和释放,对AngⅡ的升压和促进细胞增殖作用有拮抗效应。提示Ang-(1-7)在体内外能拮抗AngⅡ的活性,表明ACE2可能是RAS的负性拮抗剂。其中Ang-(1-7)对AngⅡ的拮抗作用是通过其特异性受体(Mas原癌基因编码的G蛋白偶联受体)[13]以及β2受体加强了缓激肽的活性来发挥的[14]。在ACE2缺失的10-12周雄鼠中,组织和血浆中的AngⅡ水平至少增加2倍,可能与AngⅠ裂解成为Ang-(1-9)减少,而转化成AngⅡ增多;以及在ACE2作用下AngⅡ转化成Ang-(1-7)减少有关[5]。考虑在AngⅡ代谢中ACE2具有双重作用,一是在底物水平上与ACE竞争,减少AngⅠ的分解;二是增加AngⅡ转化成Ang-(1-7)。由此推测,ACE2可以通过降低AngⅡ的水平及增加Ang-(1-7)的形成抵消AngⅡ引起的血压升高。体外研究[15]还显示,ACE2能通过作用于底物Apelin13,缓激肽和阿片样物质发挥对心血管的调节作用。4ACE2对血压的调节ACE2mRNA主要在心脏和肾脏表达,它可调控体内与血压有密切联系的AngⅡ和Ang-(1-7)的水平,成为维持血压稳定的强力调节因子。Yagil等[16]通过研究ACE2与高血压的关系发现,当给予盐负荷后,肾脏中ACE2mRNA和蛋白质表达水平在盐敏感性高血压大鼠(SBH/y)明显降低,而在正常血压大鼠(SBN/y)无明显变化,两者差异达到20%~40%;此外,与血压正常的WistarKyoto(WKY)大鼠比较,在自发性高血压大鼠(SHR)和易卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)的肾脏中ACE2表达水平也明显降低[17]。对ACE2基因进行测序,未发现序列异常,表明系由于ACE2基因表达的调控异常所致。提示ACE2mRNA和蛋白质水平在血压升高时明显减少且与血压呈负相关,ACE2拮抗ACE,为高血压的保护蛋白。但Gurley等[18]的研究发现急性输注AngⅡ后,血浆ACE2及AngⅡ水平在基因敲除小鼠是对照组的3倍;慢性输注AngⅡ后,基因敲除小鼠血压升高,增压效应较正常小鼠要明显强烈,因此认为ACE2在RAS系统中起作用,通过改变循环和AngⅡ调节血压。Crackower等[5]研究发现6个月的ACE2缺失的雄性小鼠和雌性小鼠均出现心肌收缩力减弱,雄性小鼠同时伴有血压下降,而雌性小鼠血压并没有下降,表明心肌收缩与血管张力共同参与血压的调节,提示ACE2对血压的影响与性别有关,这可能是因为ACE2基因定位于X染色体,而雌性有两条X染色体,对血管张力影响更大,可以抵消其心肌收缩力的减弱,不发生血压下降。同时推测可能存在其他遗传因素能够调节ACE2的作用。ACE2基因与血压的关系复杂,缺失ACE2基因可发展成高血压,而长期缺失ACE2基因影响心脏收缩功能,使血压下降。ACE2可能通过直接对抗ACE与AngⅡ作用、促进Ang-(1-7)生成和改善胰岛素抵抗、以及增加一氧化氮释放等多种途径实现其对血压的调控。由于Ang-(1-7)在体内有着与AngⅡ相拮抗的生物学效应,因此新的代谢通路与传统的RAS通路在功能上相拮抗。Yagil等基于上述研究结果,提出在RAS中存在两个轴,ACE-AngⅡ轴具有收缩血管、升高血压、促进增生等作用;而ACE2-Ang-(1-7)轴与之相抗衡[16]。两轴互补,相互制衡,共同参与血压的调节,维持血流动力学稳定。5ACE2对靶器官的调节5.1对心脏的调节ACE2在心脏及内皮组织广泛表达,在心脏功能调节中扮演重要的角色。Crackower等[5]在ACE2基因敲除小鼠的证实ACE2是一个极其关键的心脏功能调节因子。ACE2基因敲除小鼠心肌收缩力严重受损,呈性别和时间依赖性,雄性比雌性更严重,老龄鼠心功能异常更明显;血浆、心脏、肾脏AngⅡ水平明显增高,其心肌收缩力减弱能通过灭活ACE而得到改善,说明AngⅡ水平增高介导了心肌收缩功能下降,而ACE2在对AngⅡ的清除和失活中起重要作用,有利于维持心脏功能。进一步研究发现,ACE与ACE2双重基因敲除小鼠则表现为心脏功能和血压均正常,血浆及局部组织AngⅡ水平正常,不出现ACE2基因敲除小鼠的心脏功能受损[19]。因此认为,AngⅡ水平的升高是基因敲除小鼠心脏功能明显损害的原因,而ACE2的作用与ACE相拮抗,在调节心脏功能发挥重要作用。高度表达肾素和AngⅠ的转基因动物模型,其血浆AngⅡ水平成3倍增加,并伴有过氧化物水平增高和一氧化氮介导的血管舒张功能减弱[20]。在ACE2缺失的小鼠,血浆Ang-(1-7)水平下降,AngⅡ水平上升,小鼠的心肌组织处于缺氧状态,提示血管内皮细胞ACE2缺失导致冠状动脉收缩和心肌细胞的氧供减少,ACE2参与介导机体对心肌缺血缺氧的调节反应。Andrew等[21]对扩张性心肌病和缺血性心肌病患者的研究发现,心力衰竭患者心肌ACE和ACE2mRNA水平明显增加,ACE2的表达差异可能是在心力衰竭时ACE2代偿性增加,保护心脏。这与之前设想的ACE2通过减少AngⅡ的水平以及产生Ang-(1-7)来平衡RAS作用相一致。但Donoghue等[22]通过转基因技术增加小鼠心脏ACE2的表达,发现小鼠发生致死性心律失常呈基因剂量依赖,认为ACE2在心脏的过度表达导致缝隙连接蛋白(connexin)的调节不全和缝隙连接重构,从而引起电生理紊乱。显然,ACE2在心脏中的作用尚需进一步研究。5.2对肾脏的调节ACE2在肾脏广泛表达。Ferrario等[23]1型糖尿病动物模型ACE2mRNA和ACEmRNA在肾小管中的表达均下降,ACE2蛋白合成减少,雷米普利(ramipril)有预防作用。Tikellis等[17]用静脉注射链脲佐菌素的糖尿病大鼠模型,发现ACE2mRNA在近端肾小管表达最高,比在肾小球的表达高出100倍。与对照组比较,其肾脏中ACE2和ACEmRNA的表达量显著降低(>50%),且ACE2mRNA的表达量不受雷米普利影响。提示ACE2可能在糖尿病并发症的发展中起作用。Ye等[24]发现,ACE2蛋白在无肾病的糖尿病小鼠的肾皮质小管表达增加,而ACE蛋白表达减少,认为在糖尿病早期,ACE蛋白表达降低,ACE2蛋白表达增加可能起肾保护作用。肾ACE2的表达下降将导致肾小管局部AngⅡ水平升高,AngⅡ可直接收缩肾脏入球小动脉和出球小动脉,增加肾小球毛细血管压,作用于肾小球血管间质细胞上的1型血管紧张素Ⅱ受体,促进转化生长因子β1表达增加,引起肾小球血管间质细胞增生及基质生成,肾间质纤维增生是高血压引起肾小球硬化的主要原因。因此,在肾脏疾病的发展过程中,ACE2起到十分重要的作用。5.3对脑的调节高血压伴脑卒中患者血浆AngⅡ水平较不伴脑卒中患者明显增高[25]。AngⅡ增加和缓激肽灭活使血管收缩、平滑肌细胞增生和血栓形成,从而可能促进脑梗死的发生。AngⅡ1型受体几乎介导了AngⅡ的主要临床效应,它介导脑动脉和微动脉的收缩效应,促进儿茶酚胺和前列腺素释放,引起血管平滑肌细胞过度肥厚或增生,降低血管腔/壁比值,而导致卒中。RAS在有高血压合并症的脑血管病中,作用更为突出。ACE2有拮抗ACE效应并减少AngⅡ形成的作用,对原发性高血压伴脑卒中的发生、发展可能起着相当重要的逆转作用。Gallagher等[26]对ACE2的调节机制进行了研究,在对培养的脑髓质星形胶质细胞的研究发现,AngⅡ明显下调ACE2的表达,该作用可以被AngⅡ-1型受体拮抗剂阻断,而AngⅡ-2型受体拮抗剂并无作用。ACE2在脑的表达水平较心脏和肾脏低,主要表达在小脑星形胶质细胞[8]。对高血压动物模型的遗传性研究表明,Ang-(1-7)对抗了中枢RAS活性升高而产生的心血管作用。Carlos等用特异的、亲和纯化的Ang-(1-7)抗体和AngⅡ单克隆抗体进行试验,结果显示,脑室内给与Ang-(1-7)抗体可使清醒的肾素转基因高血压大鼠出现剂量依赖性血压和心率上升。升高血压效应在解除赖诺普利治疗7~10d的转基因大鼠中更为明显。相反,各种剂量的AngⅡ单克隆抗体都引起低血压和心率减慢。这种强大的抑制效应在解除赖诺普利治疗的转基因大鼠中出现明显升高。无论是Ang-(1-7)抗体还是AngⅡ抗体都对正常血压的转基因大鼠没有影响。研究结果还显示,中枢Ang-(1-7)拮抗AngⅡ作用参与血压维持。6ACE2的应用前景作为RAS系统的新成员,ACE2的发现开创了RAS系统研究的新领域,ACE2有望成为未来高血压防治的一个新靶点。研究ACE2有利于更好地认识RAS系统的复杂性,基于它参与了AngⅠ和AngⅡ等多种血管活性肽的代谢,为防治高血压及其靶器官损伤提供新的思路和方向。目前,ACE2基因多态性与血压调节及高血压靶器官损伤,特别是脑血管损伤的关系尚不十分确切,仍需要进行更多动物实验甚至大规模临床试验。参考文献:[1]DONOGHUEM,HSIEHF,BARONASE,etal.Anovelangiotensin-converttingenzyme-relatedcarboxypeptidase(ACE2)convertsangiotensinItoangiotensin1-9[J].CircRes,2000,87(5):E1-E9.[2]TIPNISSR,HOOPERNM,HYDER,etal.Ahumanhomologofangiotensinconvertingenzymecloningandfuntionalexpressionasacaptoprilintensivecarboxypeptidase[J].JBiolChem,2000,275(43):33238-33243.[3]VICKERSC,HALESP,KAUSHIKV,etal.Hydrolysisofbiologyicalpeptidesbyhumanangiotensinconvertingenzymerelatedcarboxyeptidase[J].JBiolChem,2002,277(17):14838-14843.[4]TURNERAJ,HOOPERNM.Theangiotensinconvertingenzymegenefamily:genomicsandpharmacology[J].TrendsPharmacolSci,2002,23(4):177-183.[5]CRACKOWERMA,SARAOR,OUDITGY,etal.Angiotensin-convertingenzyme2isanesstensialregulatorofheartfunction[J].Nature,2002,41(7):822-828.[6]DANILCZYKU,ERIKSSONU,CRACKOWERMA,etal.AstoryoftwoACEs[J].MolMed,2003,81(4):227-234.[7]GALLAGHERPE,CHAPPELLMC,BERNISHWB,etal.ACE2expressioninBrain:angiotensinⅡdownregulatesACE2inastrocytes[J].Hypertension,2003,4(2):389-[8]HARMERD,GILBERTM,BORMANR,etal.QuantitativemRNAexpressionprofilingofACE2,anovelhomologueofangiotensinconvertingenzyme[J].FEBSLett,2002,53(20):107-110.[9]RICEGI,THOMASDA,GRANTPJ,etal.Evaluationofangiotensinconvertingenzyme(ACE),itshomologueACE2andneprilysininangiotensinpeptidemetabolism[J].JBiolChem,2004,46(8):634-638.[10]HUANGL,SEXTONDJ,SKOGERSONK,etal.Novelpeptideinhibitorsofangiotensin-convertingenzyme2[J].JBiolChem,2003,278(8):15532-15540.[11]TSCHOPEC,SCHULTHEISSHP,WALTHERT.Muitipleinteractionsbetweentherennin-angiotensinandthekallikrein-kininsystems:roleofACEinhibitionandAT1receptorblockadge[J].JCardiovascPharmacol,2002,39(4):478-487.[12]TALLANTEA,DIZDI,FERRARIOCM,etal.Antiproliferativeactionsofangiotensin-(1-7)invascularsmoothmuscle[J].Hypertension,1999,34(2):950-957.[13]SANTOSRA,SIMOESESILVAAC,MARICC,etal.Angiotensin-(1-7)isanendogenousligandfortheGprotein-coupledreceptorMas[J].ProcNatlAcadSciUSA,2003,100(14):8258-8263.[14]RENY,CARRETEROOA,GARVINJL,etal.Vasodilatoractionofangiotensin-(1-7)onisolatedrabbitafferentarterioles[J].Hypertension,2002,39(3):799-802.[15]DUKAI,KINTSURASHVILIE,GAVRASI,etal.VasoactivepotentialoftheB-Ibrady-kininreceptorinnormotensionandhypertension[J].CircRes,2001,88(3):275-281.[16]YAGILY,YAGILC.Hypothesis:ACE2modulatesbloodpressureinthemammalianorganism[J].Hypertension,2003,41(4):871-873.[17]TIKELLISC,JOHNSTONCI,FORBESJM,etal.Characterizationofrenalangiotensinconvertingenzyme2indiabeticnephrophropathy[J].Hypertension,2003,41(8),392-397.[18].LETH;FOGOAB;SALZLERHR;etalModifierlocusonmousechromosome3forrenalvascularpathologyinAT1Areceptor-deficiency[J]Hypertension.2004,43(2):445-451.[19]BERNSTEINKE.Physiology:twoACEsandaheart[J].Nature,2002,417(6891):799-802.[20]QUDITGY,CRACKOWERMA,BACKXPH,etal.TheroleofACE2incardiovascularphysiology[J].TrendsCardiovascMed,2003,13(3):93-101.[21]ANDREWB,GOULTER,MARTINJ,etal.ACE2geneexpressionisupregulatedinthehumanfailingheart[J].BMCMed,2004,2(1):19-[22]DONOGHUEM,WAKIMOTOH,MAGUIRECT,etal.Heartblock,ventriculartachycardia,andsuddendeathinACE2transgenicmicewithdownregulatedconnexins[J].JMolCellCardiol,2003,35(9):1043-1053.[23]FERRARIOCM.CommentaryonTikellisetal.Thereismoretodiscoveraboutangiotensin-convertingenzyme[J].Hypertension,2003,41(3):390-391.[24]YEM,WYSOCKIJ,NAAZP,etal.IncreasedACE2anddecreasedACEproteininrenaltubulesfromdiabeticmice:arenoprotectivecombination?[J].Hypertension,2004,43(5):1120-1125.[25]LIAOYH,WEIYM,WANGM,etal.AutoantibodiesagainstAT-receptorandα1–adrenergicreceptorinpatientswithhypertension.HypertensRes2002,25(4):641-646.[26]ISHIYAMAY,GALLAGHERPE,AVERILLDB,etal.Upregulationofangiotensin-convertingenzyme2aftermyocardialinfarctionbyblockadeofangiotensinIIreceptors[J].Hypertension,2004,43(5):970-976.