冯凤芝医生的科普号

研究背景近年来，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在治疗各类实体肿瘤方面显示出良好的疗效。在妇科肿瘤领域，该联合疗法已作为晚期/复发子宫内膜癌的二线治疗被写入临床指南，成为治疗常规。但在传统的20mg仑伐替尼推荐剂量下，严重不良反应发生率及不良反应所致停药率均居高不下。既往研究表明，治疗过程中仑伐替尼中断时间较短的患者相比于中断时间较长的患者，有更好的生存结局；在复发子宫内膜癌中，仑伐替尼剂量减低组（＜20mg）对比推荐剂量组（20mg），其疗效相当，但不良反应发生率及停药率大大降低。此外，卵巢癌作为致死率最高的妇科肿瘤，虽然一线治疗（肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗）的疗效多数满意，但超过70%的患者最终会出现复发，随着复发次数的增加，大多数患者最终会对铂类药物产生耐药性。对于铂耐药卵巢癌，传统的非铂化疗有效率仅为10%-15%，而且既往多线治疗累积的毒性使得患者后续也无法继续接受高毒性化疗。目前，铂耐药卵巢癌的治疗模式正在向“去化疗”方向转变。近年来，一些新兴疗法如抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂、人表皮生长因子受体2抑制剂及抗体偶联药物索米妥昔单抗，对于铂耐药卵巢癌仅显示出有限的反应率，约为10-30%。有关仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗卵巢癌的报道有限，一些小型研究发现这种联合疗法对于复发/铂耐药卵巢癌初显疗效。基于以上，我们团队开展了一项评价低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗既往治疗过的复发卵巢癌的有效性及安全性的初步研究，旨在为这类患者提供新的治疗选择。研究设计在这项单臂、前瞻性、探索性研究中，既往接受过一线以上复发治疗的复发卵巢癌患者被纳入，接受低剂量仑伐替尼（根据患者体重，予8或12mg，每日一次）联合PD-1抑制剂治疗直到疾病进展或不可耐受毒性。研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）及安全性。研究结果数据截止2023年12月31日，共15例卵巢癌患者，中位随访时间11个月。既往接受过治疗的中位线数为3。80.9%的患者仑伐替尼起始剂量为8mg，其余患者为12mg；76.2%的患者接受的PD-1抑制剂为特瑞普利单抗（商品名：拓益）。ORR为46.7%（95%CI21.3%—73.4%），中位PFS及OS分别为4.1个月（95%CI2.6—5.6）和11.9个月（95%CI10.6—13.2）。安全性方面，总体入组人群无4、5级不良事件发生，38.1%的患者因不良反应进行了仑伐替尼的减量，在减量的患者中，仑伐替尼最低的使用剂量为4mg，仅有1位患者因不良反应停止治疗。研究结论这是首个在妇科肿瘤领域应用低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂的前瞻性研究。研究表明，低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗既往接受过复发后治疗的复发卵巢癌患者具有良好的疗效及耐受性，研究结论值得在更大型的研究中进一步验证。展望上述研究已于2024年4月在线发表于妇科肿瘤领域权威期刊InternationalJournalofGynecologicalCancer。基于该研究中低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗复发卵巢癌的亮眼数据，我们目前开展了一项前瞻性单臂II期临床试验，评估仑伐替尼（石药集团）联合特瑞普利单抗用于复发/铂耐药卵巢癌患者的有效性及安全性，该临床试验已于美国临床试验注册网站进行了官方注册（注册号：NCT06241105），目前仍在招募患者中。该研究旨在为复发/铂耐药卵巢癌患者减轻经济负担、降低不良反应发生率的同时，提供一种新的“去化疗”抗肿瘤治疗选择。

由于携带BRCA1/2基因突变的健康女性罹患卵巢癌和乳腺癌的风险显著增加，因此国际指南建议对此类人群进行降低风险的双侧输卵管卵巢切除术（RRBSO）。建议BRCA1基因突变携带者在35-40岁左右和BRCA2基因突变携带者在40-45岁左右以及完成生育后进行预防性妇科手术。因此RRBSO将导致患者在自然绝经的平均年龄（51岁）之前，提前进入绝经期，从而出现雌激素缺乏相关的不良反应。这些不良反应可以分为急性症状和远期症状：急性症状包括血管舒缩症状（VMS）、情绪变化、睡眠障碍、抑郁症状、关节痛、性欲下降和泌尿生殖系统综合征，而骨量减少/骨质疏松症、心血管疾病和痴呆则为远期症状。激素替代治疗（HT）是治疗绝经期症状最有效的方法，但由于个人偏好或医学禁忌证（激素敏感性癌症个人史或静脉血栓栓塞事件），它可能并不适用于所有女性。人们对于有家族癌症倾向的女性行HT治疗存在一些误解。Massarotti等[Cancers,2022,14(14),3457]首次报道了携带BRCA1/2基因突变的意大利健康女性使用激素避孕药和HT治疗的情况。他们得出的结论是，对于医生和患者都需要进行主动教育。我们在这里提出“十点指导意见”，旨在帮助医疗保健人员专业性地管理携带BRCA1/2基因突变的健康女性。1.手术绝经咨询手术绝经会导致卵巢性激素的骤然减少，而不是像自然绝经时的逐渐减少。绝经前携带BRCA1/2基因突变的健康女性进行RRBSO，会导致生育力丧失和立即进入绝经状态。对于在有家族性癌症倾向的女性中进行HT治疗，存在一些误区。Massarotti等首次报道了意大利携带BRCA1/2基因突变的健康女性使用激素避孕药和HT治疗的情况。他们的研究结果显示：HT的使用率低，即使没有HT治疗的禁忌证；以及女性患者对她们所接受的咨询普遍不满。早期的绝经手术对绝经前女性健康有着重要影响。普通妇科医生和妇科肿瘤医生都需要计划好绝经手术的术前咨询并在咨询时确保清晰表达，并将重点放在患者的手术体验和术后绝经存在的相关困扰上。2.手术由于携带遗传性胚系BRCA1/2基因突变的健康女性罹患卵巢癌和乳腺癌的风险显著增加，国际指南建议对此类人群进行RRBSO。携带BRCA1基因突变的患者从35岁开始、以及携带BRCA2基因突变的患者从40岁开始，可以进行降低风险的妇科手术，并推荐在不再有生育需求之后进行。RRBSO手术过程包括：清晰的评估腹腔，留取盆腔冲洗液送细胞学检查，以及切除至少2cm的骨盆漏斗韧带以减少任何卵巢组织残留的风险。如果不同时进行子宫切除术，输卵管应该从子宫角部的起始处切除。可能没有必要专门由妇科肿瘤医生进行此项手术，一般鼓励普通妇科医生按照推荐进行RRBSO。3.子宫切除术关键吗？最近的文献表明，BRCA基因突变的女性可能会增加患子宫浆液性癌的风险，特别是携带BRCA1突变的女性。但国际指南并没有推荐在RRBSO期间进行预防性子宫切除术。患者和医疗保健提供者必须考虑到，对于子宫切除术的潜在好处尚无普遍的共识，而子宫切除术可能引起相关的手术风险（泌尿系或肠道的损伤、出血、盆腔痛、术后感染和性功能障碍）。4.保留身体形像的微创手术对具有乳腺癌和妇科癌高风险的健康妇女实施降低风险手术可能导致患者外观的重大变化。预防性的乳房手术会导致体像障碍并降低性满意度。由于腹腔镜手术较传统的开腹手术并发症更少，因此腹腔镜手术是目前RRBSO首选的手术方法。一种新的微创技术，经自然腔道的内窥镜手术（vNOTES），是通过阴道切口而不是腹部切口进入腹腔。此项技术可以减少术后疼痛，缩短住院日，并且有更好的美容和心理效果。预防性的乳房手术严重地影响女性的身体自尊，而妇科预防性手术的vNOTES可以提供良好的远期功能和美容效果。5.量身定制的激素治疗：雌激素为了缓解在自然绝经前接受RRBSO的具有BRCA突变的健康女性的绝经症状，外源性的激素处方得到了良好的反馈，但这需要充分告知患者雌激素或雌孕激素治疗的风险和益处。患者应知道HT有哪些制剂和给药途径：口服或经皮雌二醇联合口服孕激素或局部孕激素，以及替勃龙。文献表明，在进行HT治疗的BRCA1/2健康携带者的特定人群中，甚至在预防性乳房切除术之前，并没有发现与HT相关的乳腺癌风险增加。在普通人群中，仅应用雌激素的HT与乳腺癌风险降低相关，这应该是子宫切除术后女性首选的激素替代治疗方式。6.孕激素的使用如果不进行子宫切除术，妇女必须服用孕激素(围绝经期女性采用每周期12-14天的序贯疗法，或绝经后妇女采用连续联合方案)，以把与无对抗雌激素暴露相关的子宫内膜增生或子宫内膜癌的风险降到最低。序贯方案可通过口服和经皮贴剂给药，而口服制剂或左炔诺孕酮释放宫内系统用于连续联合方案。2018年，Kotsopoulos等发表了一项前瞻性纵向研究并讨论了这样一个事实，即单用雌激素HT治疗手术绝经后症状不会影响BRCA1突变携带者患乳腺癌的风险，而接受预防性RRBSO的女性（特别是在45岁之前）应该考虑行子宫切除术，以避免不可避免的使用含孕激素的HT。有许多关于实施“预防性”子宫切除术的担忧：对于需要HT的妇女，子宫切除术并不是降低乳腺癌风险的正确策略。乳腺癌风险的增加主要与在雌激素治疗中添加合成孕激素有关，并与使用时间也有。美国临床内分泌学家协会和美国内分泌学会以及国际绝经协会推荐含有微粒化黄体酮或地屈孕酮的雌孕激素HT，这是更安全的替代品，与其他含有合成孕激素的HT联合方案相比，乳腺癌风险较低。7.绝经的泌尿生殖道综合征绝经的泌尿生殖道综合征(GSM)是由雌激素和其他性激素降低引起的多种症状和体征的结合，包括大/小阴唇、阴蒂、前庭/入口、阴道、尿道和膀胱的改变。建议可以局部使用雌激素、润滑剂、保湿霜或奥培米芬（ospemifene）。局部治疗可与全身HT疗法联合使用。局部雌激素可以按推荐剂量使用，不需要添加孕激素来保护子宫内膜。不同制剂的治疗时间不同：妇女需要意识到外阴-阴道萎缩是一种慢性疾病，停止局部治疗可导致症状复发。8.性生活质量据报道，高达74%的女性在RRSBO后出现性功能障碍，高于普通人群中观察到的发生率(40-45%)。对于接受预防性妇科手术的绝经前妇女，使用HT可减少内分泌和性生活的症状。研究表明，替勃龙是一种具有雌激素、孕激素和雄激素活性的类固醇，由于其含有雄激素成分可能对性欲有有益的影响。然而，由于缺乏替勃龙对乳腺组织影响的证据，如增加乳腺密度等，只有荷兰指南推荐在某些病例中使用替勃龙。9.远期影响：骨质疏松症已经表明，HT在预防和治疗骨质疏松症方面是有效的。对于具有骨质疏松症的绝经后妇女，双膦酸盐由于其高效抗骨折率而被认为是治疗的首选。然而，对于早发性卵巢功能不全(POI)/早绝经(40-45岁)妇女，为预防和治疗骨质疏松症，HT是一线干预方案。10.随访和评估随访时应进行个体化。第一次复查通常计划在3个月左右，以纠正任何初始问题，此后接受HT的妇女应每年咨询一次，以评估疗效、剂量、类型、给药途径和治疗时间。目前的推荐建议，患有POI/早绝经(40-45岁)的妇女与HT暴露年限相关的乳腺癌风险应从自然绝经的平均年龄(即从51岁)开始计算。Michaelson-Cohen等发现，HT使用确实增加了RRBSO时年龄超过45岁的女性患乳腺癌的风险：HT和高龄的结合似乎是乳腺癌的一个危险因素，尽管每个因素本身都不是一个危险因素。这是一项回顾性研究，这些观察结果需要验证。与此相反，在2022年，Manchanda等推荐，在没有任何禁忌证的情况下，RRBSO后进行HT直到51岁。当向45岁以上的BRCA携带者提供HT时，需要谨慎行事，并且应该充分讨论治疗的潜在风险和益处。附：原文是Caretto等发表在maturitas（2023，171，21-23）上的综述）北京普仁医院妇科谢晶医生翻译，北京协和医院妇科冯凤芝医生校对

1例年轻女性患者因右心房、右心室肿块，双肺多发圆形结节就诊。正电子发射断层扫描（PET）显示心脏及肺部肿物标准摄取值（SUV）为0.6-1.2；子宫增大，形态不规则，SUV正常。经多科讨论计划采用两阶段手术策略进行治疗。2014年6月，在体外循环下行右心肿物切除和三尖瓣成形术。术后病理明确静脉内平滑肌瘤（IVL）的诊断。术后给予抗凝和GnRHa治疗6个月。2014年12月，进行了第二阶段手术，行腹腔镜全子宫和双附件切除术。术后病理同样为IVL。 2015年12月，PET-CT显示直肠前方有一个新发的囊实性肿块，SUV轻度升高。双肺多发结节较前稍大。考虑为IVL复发，遂进行开腹探查和盆腔肿物切除术。术中见肿物侵犯膀胱，行肿物切除+膀胱修补术。术后病理仍符合IVL。术后建议患者服用来曲唑10个月。 服用来曲唑期间，患者的盆腔肿物逐渐增大。2016年4月，PET-CT显示新的盆腔肿块，大小为4.8×2.6cm，双肺多发结节保持稳定。患者于2016年12月停用来曲唑，CT显示膀胱右后侧盆腔肿块，大小为7.2×4.1cm。2018年3月随访时，PET-CT显示盆腔肿块增大至8.8×8.4×7.5cm，双肺最大结节直径3.3cm。 2018年4月，患者入组雷帕霉素（宜欣可，华北制药）治疗症状性子宫肌瘤和平滑肌瘤病的疗效和安全性临床试验（NCT03500367）。予雷帕霉素口服1.5mg/天。雷帕霉素血药浓度监测为9.2-15.7ng/ml。2019年4月，服药1年后行 PET-CT显示盆腔肿块大小为7.0×6.7×5.9cm，较前略有减少，此时肺部最大结节直径为3.3cm，而双肺部分结节有所缩小。服用雷帕霉素2年后，肺部最大病灶从3.3cm缩小到2.2cm，盆腔病灶最大径从8.8cm减少到5.3cm，目前仍在服药治疗中，该患者服药期间无不适，血液化验检查正常。 目前，多认为激素治疗为IVL最常用的术后辅助治疗。然而，抗雌激素治疗在该疾病控制方面的疗效似乎并不理想。IVL的复发率为27.8%-31% 近年体内外研究表明，雷帕霉素对子宫肌瘤和特殊类型的平滑肌瘤（包括IVL）是一种潜在的有效治疗方法。到目前为止，还没有文献报道雷帕霉素在治疗IVL中的应用。本病例报告显示雷帕霉素能缩小复发性IVL的肿瘤大小，为临床提供了一种新的治疗选择。但仍需要进一步的研究来证明它在临床上应用的安全性和有效性。 【本病例报道已发表在妇产科国际权威杂志BJOG，2020，127（6）：768】

良性转移性平滑肌瘤病是一种罕见的疾病，其特点是良性的平滑肌细胞在身体多处生长形成结节或包块，转移的部位包括肺、腹盆腔、腹膜后、肌肉组织、淋巴结、血管及心脏，其中肺良性转移性平滑肌瘤病是最常见的。绝大多数的肺良性转移性平滑肌瘤病（以下称肺平滑肌瘤病）发病于绝经前。影像学上双侧肺内多发大小不等的结节样表现易被误诊为恶性肿瘤肺转移。明确诊断需要结合病史、影像学和病理学检查。由于肺平滑肌瘤病罕见，目前尚无标准化的治疗方法，密切随诊，手术切除肺内转移瘤、卵巢切除术或药物抗雌激素治疗均有报道。 由于肺平滑肌瘤病的罕见性，有关该肿瘤的文献大多为个案报道。本研究旨在进一步总结肺平滑肌瘤病的临床特征，并对这些患者的治疗和随访提出建议，尤其是年轻且希望保留卵巢功能的女性患者。 2001年至2019年间，北京协和医院共收治23名女性肺平滑肌瘤病患者。患者的中位年龄为46岁（36-62岁）。其中绝经后女性7例（30.4%），有子宫肌瘤病史者19例（82.6%），无子宫肌瘤病史者2例（8.7%），有2例（8.7%）患者从未做过盆腔相关检查。19例有子宫肌瘤病史的患者中，16例患者（84.2%）在诊断为肺平滑肌瘤病前至少接受过一次子宫肌瘤的手术。从第一次妇科手术至诊断为肺平滑肌瘤病的中位时间为10.5年（2-15年）；另外3例患者无手术史。13例（56.2%）患者因呼吸系统或其他症状就诊，主要症状包括：咳嗽7例、气短3例、胸痛1例、背痛1例和腹胀1例；其他10例患者（43.8%）因其他原因，包括9例常规体检以及一例因甲状腺癌术后随访行肺CT检查而偶然发现该疾病。 本研究中所有病变均由胸部CT证实。其中，多发性肺结节18例（78.3%），包括双侧病变17例，单侧病变1例；孤立性结节4例（17.4%），其中3例均为绝经后女性；另有1例病变表现为多发性肺部囊性改变。所有患者中共有11例（47.8%）进行了PET-CT检查，病变均表现为18F-FDG未摄取或轻度摄取，中位SUV值为2.0（1.5-3.8）。查体及影像学检查发现3例患者（13.0%）有明显的肺外疾病，包括弥漫性腹膜平滑肌瘤病1例、盆腔腹膜后肿物1例、以及盆腔腹膜后肿物伴左大腿内侧肌群肿物1例。 23例患者均为手术后病理确诊肺平滑肌瘤病，手术类型包括肺结节活检、肺楔形切除及肺叶切除术。其中4例行开胸手术，8例行电视胸腔镜手术（VATS），11例行CT引导下穿刺活检。4例表现为肺孤立性结节的患者接受根治性手术切除（3例肺楔形切除，1例因肿块位于左主支气管行左肺叶切除）。 其他辅助治疗包括密切观察随诊、卵巢切除术、以及用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）、雌激素受体拮抗剂（他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂（来曲唑）进行药物去势。所有患者中，有14例进行随诊，5例行双附件切除术，4例选择药物治疗。14例进行密切随诊的患者中，只有1例在随诊第8年时因症状性子宫肌瘤以及肺平滑肌瘤病情进展而进行了全子宫双附件切除术。5例接受双附件切除术的患者在术后随诊中均无疾病进展。接受辅助药物治疗的4例患者中，3例注射GnRHa（3.75mg/月），1例服用来曲唑（2.5mg/天）。接受GnRHa注射的患者中，有2例肺结节用药后缩小，但停药后又增大，最终她们接受了双附件切除术。有一例患者在穿刺病理诊断肺平滑肌瘤病后接受了6个疗程GnRHa治疗，停药后不久，因肺部肿物缓慢增大而接受双附件切除术，术后肿瘤逐渐缩小。但是随诊至附件切除术后3年，影像学检查发现双侧肺部结节再次增大。此后，她开始口服来曲唑治疗，在治疗6个月后达到部分缓解标准。至发稿之日，该患者仍在接受来曲唑治疗中。 本研究共统计18例患者的随访数据，另5例患者因为随访时间不足6个月，故未纳入统计。18例患者平均随访8年（1-18年），其中获得完全缓解者4例（22.2%），部分缓解3例（16.7%），疾病稳定9例（50%），疾病进展2例（11.1%）。4例获完全缓解的患者的中位随访时间为11.75年，均为肺内单发结节且行根治性手术切除，术后仅随访无辅助治疗。3例部分缓解患者平均随访2年，均接受卵巢切除术。9例疾病稳定的患者中，6例仅接受密切随访观察，中位随访时间1.5年（1-17年），2例接受卵巢切除术（分别随访8年和11年），1例服用来曲唑1年。2例疾病进展的患者中，其中一例因为年轻而选择保留卵巢，患者目前共随访4年，前3年病情稳定，近一年疾病进展，患者因目前尚无呼吸道症状而要求继续密切观察；另1例患者在确诊后接受GnRHa 治疗9疗程，停药后盆腔及肺部疾病进展，故接受双附件切除术和盆腔肿物切除术。目前患者随诊至术后6个月，肺部病变无进展。 本研究中较为特别的是，在确诊为肺平滑肌瘤病后， 9名绝经前患者最初选择了保留卵巢，她们的中位年龄为43岁（36-51岁）。其中6例患者仅密切随诊，3例患者接受GnRHa治疗。随诊过程中，目前只有3例患者接受了双附件切除术。 【讨论】 本研究总结了北京协和医院在过去19年内诊断和治疗肺良性转移性平滑肌瘤病的经验。在肺平滑肌瘤病明确诊断前，有近70%的患者因子宫平滑肌瘤而行肌瘤切除术或子宫切除术，目前国际上发表的另两项研究中统计患该病前妇科手术史分别为80%和100%。患者症状均不典型，几乎有一半的患者没有任何症状。该病的CT影像也无特异性，大多数患者表现为肺内多发实性结节，易误诊为恶性肿瘤肺转移。在那些难以鉴别的病例中，PETCT有助于该病与恶性肿瘤的鉴别诊断，因为肺平滑肌瘤病的摄取量要低得多。因此，对于子宫肌瘤手术治疗后出现肺CT显示单个或多发结节的患者，应考虑其患肺平滑肌瘤病的可能性。 目前，关于该病的组织学发生有几个假说。广为接受的假设是在子宫肌瘤剔除术或全子宫切除术时从子宫中逃逸出的平滑肌瘤细胞定植在肺部并逐渐扩增形成平滑肌瘤结节；此外，还有的学者认为肺平滑肌瘤病可能起源于肺的在位平滑肌细胞的突变及增殖。本研究中有两例患者并无子宫肌瘤病史，这两名患者都是绝经后女性，且均为肺内单发结节。此外还有3例患者是同时诊断肺平滑肌瘤病与子宫肌瘤，此前并无子宫手术史，其中2例患者为绝经后女性。这提示我们在绝经后的女性患者中，肺平滑肌瘤病可能有其他的发病机制。 肺平滑肌瘤病最常见于绝经前女性，既往的研究认为其生长依赖于雌激素的刺激。这一观点得到了以下一些现象的支持，比如：在绝经期、妊娠终止后以及手术或药物去势中可观察到肺平滑肌瘤病灶的缩小。本研究中，两名随诊中疾病进展的患者都很年轻且保留了卵巢。这提示雌激素可能是疾病进展的主要原因。因此，我们建议对这些患者应用抗雌激素治疗。然而，我们的研究中还有7名绝经后患者。此外，还有一例患者的肺部病灶在接受GnRHa治疗中仍缓慢增长。这些病例提示我们，除了雌激素以外，可能还存在一些其他的因素调节肺平滑肌瘤病的生长，这些调节因素在绝经后患者中显得尤为重要。 鉴于我们目前对肺平滑肌瘤病的了解还十分有限，目前尚无标准的治疗方法。本研究表明，对于病灶表现为肺内孤立结节的患者，尽量选择手术切净可以达到长期完全缓解。过去的一些研究中建议对绝经前的患者首选卵巢切除术。但近年来，人们越来越意识到雌激素对于女性的重要性，雌激素缺乏的副作用包括血管舒缩症状、骨质疏松症、心血管疾病、认知能力下降甚至痴呆，这将对女性患者的生活质量产生严重的负面影响。在本研究中，三分之二的绝经前患者选择保留卵巢且预后良好。因此，对于患有肺平滑肌瘤病的年轻女性患者，尤其是那些无症状且表现为肺内多发结节的患者，我们建议首选保留卵巢的治疗方案并密切监测。

1914年，Laker首次报道了1例葡萄胎和外观正常胎儿共存的双胎妊娠。 发生率：2.2万-10万次妊娠之一 葡萄胎共存正常胎儿的妊娠中，常见的是完全性葡萄胎，部分性葡萄胎罕见。常见阴道出血。 与单胎妊娠相比，双胎妊娠具有更高的围产期并发症，包括早产、先兆子痫、妊娠期糖尿病以及胎儿宫内生长受限等。 如双胎妊娠之一是葡萄胎，还有发生葡萄胎后滋养细胞肿瘤的风险，临床处理极具挑战性。 1980年10月-2019年5月，244例完全性葡萄胎共存正常胎儿，其临床特点及结局如下： 1. 患者中位年龄：24岁-32岁 2. 诊断时的中位孕周：12-23周，近期研究为12-17周 3. 25.4%（62例）在妊娠24周前选择性妊娠终止 4. 74.6%（182例）继续妊娠，其中80.8%（147例）发生了产前并发症。 5. 182例继续妊娠的患者中，50%（91例）有活产，其中78%（71例）为早产；40.1%（73例）为宫内死胎。 6. 244例患者中，随后83例发生了滋养细胞肿瘤，发生率为34%，没有死亡报道 7. 单胎完全性葡萄胎后滋养细胞肿瘤的发生率为20%左右

主要原因有以下4点：（1）因良性疾病进行子宫切除术或急诊子宫切除术前未进行宫颈癌筛查，或者筛查结果假阴性；（2）宫颈癌筛查异常结果处理不当，如单靠阴道镜检查诊断，而没有进行活检或诊断性锥切；（3）在某些情况下，如绝经后或未产或颈管内病变妇女，鳞柱交界和转化区难以评估；（4）病理报告错误 预防措施：（1）临床医生仔细进行盆腔检查；（2）对因良性疾病需要切除子宫的患者，进行合适的术前宫颈癌筛查；（3）对宫颈癌筛查结果异常的患者，必须进行诊断性检查；（4）术中仔细探查，必要时进行冰冻切片检查；（5）病理复核，或进一步免疫组化检测，避免病理错误。

遗传性肌瘤病及肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC）综合征也称为Reed综合征，是一种罕见疾病，由延胡索酸水化酶（fumarate hydratase, FH）基因致病性改变引发，在家族中以常染色体显性的方式遗传。该综合征患者的临床症状主要表现为皮肤平滑肌瘤、女性早发子宫平滑肌瘤，且患肾细胞癌的危险显著增加，较为典型的是Ⅱ型乳头状肾细胞癌[1]。目前，世界上仅有数百个家庭被报道患有此综合征，但由于该疾病不完全外显、较少Ⅱ型乳头状肾细胞癌患者有明显的临床症状或家族史，可能有潜在的HLRCC患者群体未得到明确诊断[2]。此外，HLRCC相关肾细胞癌的原发性肿瘤可以迅速在淋巴结和全身转移，肺是肾细胞癌最常见的远处转移部位[3]，通常患者预后不良。为此，本文复习近年文献，从流行病学、致病机理、临床表现、诊断、治疗方案、遗传咨询等方面对该综合征进行综述。1 流行病学由于HLRCC综合征是一种非常罕见的疾病，人们对该疾病的临床症状认识不足，目前尚无统计得出的发病率报道。研究表明，在HLRCC患者中，皮肤平滑肌瘤症状出现的平均年龄是25岁，比子宫肌瘤症状出现的平均年龄31岁早6年[4,5]。而在患有皮肤平滑肌瘤的患者中，40%仅有微小的皮肤表现，容易被忽视[5]。HLRCC相关肾细胞癌（RCC）的平均发病年龄是41～46岁[5,6]。据报道，HLRCC患者中约有75%患有皮肤平滑肌瘤，约80%～90%患有子宫肌瘤[4,7]。HLRCC患者肾癌患病率在各个研究中存在较大差异，约为2%～43%，可能与患者选择标准不同有关[8]。Muller等[9]追踪了2004～2016年全法国来自114个家庭的182例HLRCC患者的病情发展情况， 19%有肾细胞癌史，且大部分属于Ⅱ型乳头状，其中82%在诊断时即已转移或在接下来的3年内发生转移，癌症转移患者的中位生存期是18个月；133例患者（73%）有皮肤平滑肌瘤史，其中有3例后来发展为皮肤平滑肌肉瘤，占有皮肤平滑肌瘤病史患者的2.3%；女性患者中77%有子宫肌瘤，未发现子宫平滑肌肉瘤。2致病机制一项基因连锁分析发现，引发HLRCC综合征的基因是FH基因。造成该疾病的基因突变存在多种类型，其中错义突变最为普遍，移码突变、无义突变、插入/缺失、剪接位点突变也有报道[10]。FH基因缺陷主要造成延胡索酸的积累，延胡索酸作为内源亲电子试剂与游离巯基反应，通过迈克尔加成反应与多种蛋白质中的半胱氨酸残基形成硫醚键。该过程称为琥珀酸酯化，最终形成2-琥珀酸半胱氨酸（2SC）[1]。因此2SC可作为可靠的生物标志物，使用2SC抗体对肿瘤组织进行免疫组化分析，阳性结果可用来预测患者中FH基因的遗传学改变。但由于缺少商业化的2SC抗体，该方法未能得到普及。FH双等位基因失活，是HLRCC相关肿瘤细胞的遗传学特征。FH基因缺陷由一个等位基因的胚系突变和另一个等位基因的体细胞突变共同导致，二者均为功能丧失性（loss-of-function）突变。在80%～90%患有HLRCC综合征的家庭中检测到了FH基因突变[2,7]。但FH双等位基因改变的人群并不完全等同于患有HLRCC综合征的人群，FH基因缺失也不唯一指向HLRCC这一种疾病。在一项包含72例患者的队列研究中，两个嗜铬细胞瘤（PCC）/副神经节瘤（PGL）患者被检测出携带FH基因胚系突变，而嗜铬细胞瘤大多位于肾上腺，由于肾上腺皮质大结节病变也是HLRCC的特征之一，当HLRCC患者被检测出肾上腺肿块时，也有可能同时患有PCC[11]。延胡索酸的聚集抑制缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶，造成细胞质中HIF的水平升高。FH分子缺陷型肾癌细胞只依赖葡萄糖和糖酵解来产生三磷酸腺苷(ATP)，糖酵解水平的提高为细胞过度增殖提供了所需能量。观察结果显示，与其他不同类型的遗传性肾癌相比，HLRCC相关肾癌在正电子发射断层扫描（PET）成像中表现出一致的高氟脱氧葡萄糖摄取率[7]。3 临床表现3.1 皮肤平滑肌瘤 与HLRCC相关的皮肤平滑肌瘤呈肉色、红棕色的丘疹或结节，发生于四肢、躯干，在头颈部不常见，呈分散的或节段性聚集。大多生长于立毛肌中，与毛孔相连[7]。通常有痛感，由冷、热或触摸引发。患病率随着年龄的增加而增加，常常在十几岁的时候出现，也可能发生在童年[6]。3.2 女性子宫平滑肌瘤 与散发性子宫肌瘤不同，该综合征患者的子宫肌瘤很早就有症状。十几岁到二十几岁的年轻女性可能已经呈现出逐渐加重的症状，包括月经过多、腹部疼痛、异常出血，约80%患者的生活质量受到中度至重度影响[6]，患者通常在较年轻的时候就需要行子宫切除术。虽然皮肤平滑肌瘤是该综合征患者最敏感和特异的临床标志性症状，但子宫平滑肌瘤往往是女性患者的首要表现[10]。3.3 肾细胞癌 2016年，WHO对泌尿系统肿瘤的分类新增一类HLRCC相关的肾细胞癌[12]。Ⅱ型乳头状肾细胞癌在HLRCC患者中最常出现，此外也可能出现集合管癌和透明细胞癌。其他有类似症状的遗传性肾细胞癌综合征的病灶多出现于双侧肾脏[3]，而HLRCC相关肾细胞癌虽然也有可能在双侧出现[7]，但更常表现为单侧或单病灶[6]，且侵袭性远强于其他癌症综合征（如希佩尔·林道综合征和Birt-Hogg-Dubé综合征）中出现的肾肿瘤，直径小于3cm的肿瘤即可能引起癌症转移[6]。4 HLRCC的诊断方法4.1 临床诊断标准 出现以下症状时应警惕存在HLRCC的可能：多发性皮肤平滑肌瘤；散发肾细胞癌年轻患者，或有乳头状肾细胞癌家族史者；体积较大的子宫多发肌瘤，年轻患者的子宫肌瘤，子宫外的平滑肌瘤，如弥漫性腹膜平滑肌瘤、静脉内平滑肌瘤、良性转移性平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤和寄生性平滑肌瘤[3]。Patel等[13]总结了经Smit和Schmidt两个研究团队修改后的HLRCC临床诊断标准，包含2条主要标准和4条次要标准。主要标准为：（1）多发性皮肤平滑肌瘤，特别是伴随刺痛；（2）一个或多个毛发平滑肌瘤，伴随特征性刺痛。次要标准为：（1）孤立性平滑肌瘤和HLRCC家族史；（2）40岁前出现II型乳头状肾细胞癌；（3）女性40岁前出现严重的症状性子宫肌瘤；（4）有一级家庭成员满足以上任意一条标准，或有二级父系家庭女性成员在40岁前出现严重的症状性子宫肌瘤。病人符合主要标准时，表明患HLRCC综合征的可能性很高；若仅符合不少于2条次要标准，则医生可怀疑其为HLRCC，需进行进一步检测辅助诊断，如病理学分析、基因检测等。4.2 病理学对FH基因异常的子宫肌瘤组织进行HE染色，可观察到一系列共同的组织学特征：细胞增多，多核，核仁显著、嗜酸性，核仁外周有空区，细胞质呈纤丝状并分布有粉色嗜酸性颗粒，脉管系统呈鹿角状[4,10]。在乳头状肾细胞癌细胞中可观察到嗜酸性巨细胞核，核仁外周空区。在皮肤平滑肌瘤细胞中，至今未发现与上述两种细胞相似的形态学特征提示FH基因突变[14]，但具有嗜酸性细胞质和呈雪茄状位于中心的细胞核[13]。许多研究发现，肾脏肿瘤的可疑病理学分析结果与FH基因突变有统计学相关性。4.3 基因学 HLRCC由FH致病性突变引发，Patel等[13]结合多项研究结果总结，在表现HLRCC相关临床症状的家庭中，76%-93%被检测出FH基因突变，因此基因检测是目前普遍参考的诊断依据。由于该几项研究距今约有十多年时间，不排除检测结果受当时测序技术所限，且对于表现HLRCC特征的突变阴性患者，可能存在新的FH基因座突变类型未被检测出。例如，通过对一名多发性皮肤肌瘤患者其余外显子、剪接位点的测序，研究人员发现了一种新的剪接位点突变[18]。散发性子宫肌瘤也可能在HLRCC患者中发生，这种肿瘤带有MED12突变而非FH基因突变[19]，尽管仅占很小的部分。由于实验检测出的FH突变阳性率不足够高，目前无法单独将基因检测作为HLRCC诊断的金标准，需结合临床症状综合考量。5 治疗5.1 皮肤平滑肌瘤的治疗 皮肤平滑肌瘤的治疗方案包括手术切除，冷冻剥脱术，对多发、有症状的病变进行药物治疗等[6]，具体方案的选择依赖于病变数量及患者感到不适的程度。对于病灶较小、轻微不适的患者来说，尽量避免冷热、碰触的刺激所带来的疼痛即可；孤立、局部的病变，手术切除；对于较为严重的患者，可以采取手术或药物治疗。由于疼痛源于神经纤维受压迫、肿瘤肌肉的收缩或立毛肌α-肾上腺素能受体的激发，为了缓解病人的疼痛，首选作用于平滑肌细胞的药物，如硝酸甘油、硝苯地平、酚苄明或多沙唑嗪，加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀也已单独使用或与上述药物联合使用[13]。此外，也有应用冷冻疗法、二氧化碳激光消融、电离子透入疗法、肉毒杆菌毒素注射和病灶内类固醇注射等治疗方法的报道，均取得不同程度的疗效[15]。5.2 子宫肌瘤的治疗 HLRCC中，早发、多发性子宫肌瘤严重危害女性的生育能力。据研究报道，28%的HLRCC女性患者在诊断出有症状的平滑肌瘤同时也诊断出继发性不孕或重复性的流产[5]。出现子宫肌瘤的女性患者大多需要手术治疗。汇总3项最大的HLRCC研究，总计111名女性患者中50%在35岁前进行了子宫切除术，其中大部分在30岁以前就接受了手术。治疗方案还包括促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）和孕激素释放宫内避孕器[13]。5.3 肾细胞癌的治疗 HLRCC相关肾细胞癌的治疗方案，目前尚存争议。Kamai等[16]通过根治性肾切除术和腹膜后淋巴结清扫，成功治愈一位48岁患有局部晚期HLRCC相关肾癌的女性。该患者属于HLRCC易感个体，对肾脏定期进行主动监测，术前以阿西替尼作为新辅助治疗手段，成功诱导2/3肾肿瘤组织坏死，且氟-18-脱氧葡萄糖水平降低，手术后33个月内，患者状态始终良好。针对发病机理，探索新的治疗方法，比如靶向药物治疗或免疫治疗也可能为这些患者带来曙光。目前正在研究中的药物有：二甲双胍，二甲双胍与凡德他尼联合用药，贝伐单抗和埃罗替尼[7]等。 6 HLRCC的诊断思路及遗传咨询 HLRCC患者从最初症状的出现到综合征的确诊，往往存在多年延迟。HLRCC相关肾细胞癌易于转移，50%的患者在确诊HLRCC时已发生癌症转移[6]。尽管综合征相关恶性肿瘤的外显率在不同患者中不同，预防性地进行家庭筛查和监测、对高危个体密切监视、尽早诊断，将有助于改善严重的后果，降低疾病的发病率和死亡率。6.1 系统诊断方法 为了尽可能降低临床漏诊率，目前我们建议采取“病史-临床症状-病理-基因检测”的系统诊断方法，其中以临床症状为核心。首先，全面了解个人及家庭的皮肤平滑肌瘤、子宫肌瘤、肾细胞癌病史，进行彻底的皮肤及妇科检查。若临床症状符合前述主要/次要标准（参考4.1临床诊断标准）则提示HLRCC，专业的病理学评估将有助于HLRCC的临床鉴定，从而指引患者和有风险的家庭成员进行基因检测和靶向癌症筛查[17]。对于FH基因检测阴性患者，可采用定量聚合酶链式反应（Q-PCR）技术来检测FH基因拷贝数的改变，若无更大的缺失或扩增，可进一步在病灶组织中检测FH分子的酶活性，低于正常值的60%-78%[9.13]即可确诊。其他检测方法如2SC、FH分子免疫组化检测可辅助诊断，其中2SC有鉴别肾细胞癌前驱病变的潜力[13]，但目前商业化的2SC抗体尚未普及。6.2 遗传咨询 建议有患病危险的家庭中8岁以上的成员进行预测性的胚系突变检测。对于致病性FH基因胚系突变携带者，建议8岁以后每年进行肾脏MRI检查，检测有无肾细胞癌的发展及进程。建议使用靶向于肾脏的方案进行增强的病变检测，包括扩散甲醛成像、增加化学位移和基于钆的对比增项序列以便于使病变表现得更明显[20]。若检测到肾细胞癌病灶，应尽早进行手术干预。据报道，皮肤平滑肌瘤病变的患者最小为10岁[9]，且有恶性转化为皮肤平滑肌肉瘤者，建议每年由儿科医生进行全面皮肤检查，评估平滑肌瘤的存在与发展。另外，至少从20岁起进行每年的妇科检查，评估子宫平滑肌瘤的生长情况。如经济条件允许，最好进行敏感技术如核磁共振的定期筛查[1]。总之，目前对遗传性肌瘤病及肾细胞癌的各方面探索还在进行中，距离制定出统一的诊断标准指南与行之有效的治疗方案，仍有很长的路要走。HLRCC综合征由FH基因致病性改变引发，发病率尚不明确。皮肤平滑肌瘤、子宫肌瘤具有早发的特点，现有治疗方案能有效缓解二者的临床症状；综合征相关肾细胞癌侵袭性强，早期手术干预有助于避免癌症转移。FH基因突变检测结果对疾病的诊断及病情发展的预测具有重要作用，但存有局限性，应结合临床症状综合判断。更多地了解HLRCC综合征患者早期症状的相关特征，有助于临床医生识别该疾病，从而引导患者主动接受监测，定期进行肾脏的影像学检查。 在未来，有许多方向值得我们去探索：该疾病与雌激素是否相关，切除子宫及附件是否能预防肾细胞癌的发生；FH基因突变类型、胚系突变地区分布差异，能否类比BRCA1/2与卵巢癌/乳腺癌的关系找到诊断的金指标从而进行有效预防等。参考文献略

腹腔镜技术已广泛运用于外科领域多种疾病的手术治疗，腹腔镜手术与经腹手术相比，具有切口小、出血少、术后恢复快、住院时间短等优点。子宫平滑肌瘤是育龄期女性常见疾病，腹腔镜手术切除已成为目前国内外最常用的子宫平滑肌瘤手术方式，但腹腔镜穿刺孔较小，不足以将肌瘤标本取出; 而肌瘤粉碎器是采用快速旋转的刀片将组织分割成小块或碎片的器械，可将粉碎后的肌瘤组织顺利通过更小的切口取出，故已成为腹腔镜取出较大肌瘤的首选方法。然而，随着腹腔镜肌瘤切除术的广泛应用，腹腔镜手术后寄生性肌瘤的发生业已成为一个重要的术后并发症，如何诊断、治疗和预防腹腔镜手术后寄生性肌瘤，已成为一个亟待解决的临床问题。一、发生原因寄生性肌瘤指子宫外滋生的肌瘤，于1909年首次被描述，是一种少见疾病。寄生性肌瘤的发生原因尚不明确，可能与雌激素和孕激素水平变化、腹膜上皮化生、医源性或遗传因素等有关，其发生原因可能有以下3种: （1）有蒂的浆膜下肌瘤与子宫分离后形成: 寄生性肌瘤由有蒂的浆膜下肌瘤蒂扭转后与子宫体分离而形成，周围邻近器官为扭转下来的肌瘤提供新的血供，使其继续存活生长，而依附于另一个器官上，如肠管、腹膜、肠系膜或大网膜等处; （2）腹膜化生: 1952年，首次描述了播散性腹膜平滑肌瘤病，特点是多发性平滑肌瘤小结节播散分布于腹膜表面，可能由腹膜上皮化生所致，因为雌激素能够刺激腹膜下间充质干细胞化生和分化为平滑肌细胞;（3） 医源性种植: 1997年，首次报道了1例腹腔镜肌瘤切除术后发生的寄生性肌瘤，当时患者并没有肌瘤粉碎术史，寄生性肌瘤在腹腔镜套管穿刺部位附近的腹壁上被发现，证实了医源性种植的理论。此后，人们普遍认为，术中小的肌瘤碎片，尤其是使用肌瘤粉碎器后，残留的小组织碎片可能掉落至腹盆腔中，形成微观播散，导致盆腹腔寄生性肌瘤的发生发展。寄生性肌瘤多数位于盆腔，可能与重力作用使碎片定植于较低的位置有关; 也有的寄生性肌瘤定植于上腹部、甚至膈顶，这可能与腹腔镜手术时脚高头低位有关。据报道，腹腔镜子宫肌瘤剔除术后寄生性肌瘤的发生率为:0.12%~1.25%，由于寄生性肌瘤症状的非特异性，推测实际发生率可能更高。大多数腹腔镜子宫肌瘤剔除术患者都有应用肌瘤粉碎器史，肌瘤粉碎器似乎是寄生性肌瘤的一个危险因素。另外，长期暴露于类固醇激素，如激素替代治疗，也是促生寄生性肌瘤的因素。曾有作者报道了1例腹腔镜子宫肌瘤剔除术后2年诊断为寄生性肌瘤的患者，经过2年保守观察，肿块大小无明显变化; 但在怀孕期间，包块快速增长，这一现象提示类固醇激素对寄生性肌瘤的生长有促进作用。二、临床特点寄生性肌瘤患者多表现为盆腹腔疼痛、性交疼痛、腹胀、尿频和便秘，也有的患者无症状，而在常规检查或因其他原因行手术时发现，这可能与寄生性肌瘤的大小和位置有关。最近一篇包括53 例患者的研究报道显示，寄生性肌瘤诊断时的平均年龄为40岁（24~57岁）；25%的患者无症状，53%的患者有腹痛; 初次腹腔镜子宫手术和出现寄生性肌瘤相关症状的平均间隔时间为57 个月(2~192个月) ; 最大寄生性肌瘤为30cm; 寄生部位广泛，有腹直肌、盆腔侧壁、肠管浆膜、大网膜、子宫直肠窝、肠间隙、卵巢、腹部穿刺部位等; 在初次腹腔镜手术时，49例（92.5%） 使用了肌瘤粉碎器。提示对接受腹腔镜手术并使用粉碎器的患者，若术后出现盆腔相关症状，或是既往症状复发，发现盆腔包块等，均应想到寄生性肌瘤的可能。超声、CT或MRI检查，会发现包块回声与肌瘤类似。为进一步明确诊断，可以考虑在超声或CT辅助下进行包块穿刺，或者行腹腔镜检查，但最终诊断仍以病理诊断为金标准。有作者曾回顾性分析423例接受腹腔镜子宫肌瘤剔除术并使用粉碎器的患者，其中4例通过超声或在剖腹产术中发现肌瘤播散。三、处理方法尽管寄生性肌瘤属于良性疾病，但由于其可能紧紧粘附于肠管或肠系膜，故有时可能造成肠穿孔，为此多主张手术切除治疗，必要时包括大网膜和或阑尾切除术和或肠切除术，以切除所有可能的寄生性肌瘤。曾有作者提出，术前可应用促性腺激素释放激素缓解寄生性肌瘤的症状，但研究表明激素并不能有效减小包块体积。因此，对于位于肠壁或肠系膜上，以及无症状的寄生性肌瘤，是否能进行药物治疗尚需进一步研究。四、预防措施为积极预防和最大程度地减少医源性寄生性肌瘤的发生，临床可供参考的预防措施如下: （1）术中用大量液体冲洗盆腹腔: 粉碎术后要将所有组织碎片取出，并采用头高脚低位，用大量液体冲洗盆腹腔，以将小块组织彻底洗净。腹腔冲洗后，应再次检查盆腹腔，确定没有任何组织碎片遗留。（2）在标本袋内粉碎肌瘤: 使用标本袋内粉碎肌瘤能防止小的肌瘤碎片播散，亦能防止隐匿的子宫恶性肿瘤传播。然而，采用本法并非所有的风险都能解决，如肿瘤细胞可能从袋内溢出，或若标本袋不小心被划破，这些合成的纤维碎片也可能被遗留在盆腹腔内，带来不可预知的后果。（3）小切口剖腹手术: 对子宫或肌瘤采用小切口剖腹手术和冷刀粉碎术能减少腹腔内良、恶性组织播散的风险。但当组织从切口边缘挤出时，亦有皮下切口肌瘤种植的报道。此外，如果切口较长，可能增加切口疝、伤口血肿、伤口感染的风险，尤其对于脂肪组织较厚及糖尿病患者，因为存在伤口并发症的风险，开腹手术并不是最理想的方法。（4）经阴道取出: 为避免肌瘤粉碎，可以经阴道取出标本，但此法在肌瘤切除术或次全子宫切除术中增加了一个额外的阴道切口，可能会造成延迟性交、性交困难、甚至切口感染等。此外，也有从阴道取出子宫肌瘤造成医源性腹膜平滑肌瘤病的报道。可见没有任何特定的肌瘤粉碎路径完全没有危险，绝对安全。2014年4月，美国食品与药品管理局提出以下建议: （1）不鼓励在腹腔镜子宫切除术或子宫肌瘤剔除术中使用腹腔镜电力粉碎器;(2)腹腔镜电力粉碎器不应用于疑似或确诊为子宫恶性肿瘤的女性患者;(3)所有可能的治疗策略应仅限于考虑有症状的子宫肌瘤患者，并且要与每例患者讨论不同治疗方法的利弊; （4）目前认为使用标本袋内粉碎是比较合适的方法，可使组织播散到腹盆腔的风险最小化。总之，寄生性肌瘤通常发生在应用肌瘤粉碎器的腹腔镜子宫肌瘤术后，多认为是残留的组织碎片在腹腔内播散种植所致。此外，长期暴露于类固醇激素( 内源和外源) 也是寄生性肌瘤发生的高危因素。然而，仅因为腹腔镜腹内粉碎技术可能的并发症而拒绝应用这项技术似乎也不理智，故应充分重视术前知情告知，在使用粉碎器期间及之后，努力寻找及清除每一块组织碎片。建议联合多种方式、技术创新，采用腹腔内标本安全粉碎取出技术，在微创外科手术中，尽可能平衡提高生活质量与可能传播肿瘤间的关系。