适用人群(一)在晚期姑息治疗中的应用1.专家意见:MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者,且ECOG评分0~1分(≤70周岁)或0分(71~75周岁),推荐cmFOLFOXIRI联合贝
贝伐珠单抗是利用重组 DNA 技术制备的一种人源化单克隆抗体 IgG1,通过与人血管内皮生长因子(VEGF)结合,抑制 VEGF 与其受体结合,阻断血管生成的信号传导途径,抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一,贝伐珠单抗被应用于多种恶性肿瘤的治疗。归纳整理贝伐珠单抗用于不同疾病、不同人群、不同情况的给药剂量,以期对临床有些许帮助。1、用于不同疾病转移性结直肠癌 (mCRC)贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。国内说明书推荐剂量:联合化疗方案时,5 mg/kg 体重,每两周给药一次(5 mg/kg/q2w)或 7.5 mg/kg 体重,每 3 周给药一次(7.5 mg/kg/q3w),持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。FDA 说明书推荐:联合 IFL 方案时,5 mg/kg,q2w;联合 FOLFOX4 方案时,10 mg/kg,q2w;如使用含贝伐珠单抗方案的一线治疗后发生进展,可联合以「氟尿嘧啶+伊立替康」或「氟尿嘧啶+奥沙利铂」为基础的化疗方案继续应用,建议剂量为 5 mg/kg,q2w 或 7.5 mg/kg,q3w。非小细胞肺癌 (NSCLC)国内说明书推荐:贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞 NSCLC 的一线治疗。贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多 6 个周期,随后给予贝伐珠单抗单药治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为 15 mg/kg 体重,每 3 周给药一次(15 mg/kg/q3w)。FDA 说明书推荐:一线用于非鳞状细胞 NSCLC,联合「卡铂+紫杉醇」,剂量为 15 mg/kg,q3w。复发性胶质母细胞瘤(rGBM)贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为 10 mg/kg 体重,每两周给药一次(10 mg/kg/q2w)。难治性、复发性或转移性宫颈癌(美国 FDA 批准)与「紫杉醇+顺铂」或「紫杉醇+托泊替康」方案联用,推荐剂量为 15 mg/kg,q3w。复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌(美国 FDA 批准)初次手术切除后的 III/IV 期疾病贝伐珠单抗推荐剂量为一次 15 mg/kg,每 3 周 1 次(15 mg/kg/q3w),与「紫杉醇+卡铂」化疗方案合用最多 6 周期,随后单独使用贝伐珠单抗 15 mg/kg/q3w,本药的总用药时间最多 22 周期或持续用药直至疾病进展(以先到者为准)。铂耐药者贝伐珠单抗推荐剂量为一次 10 mg/kg,每 2 周 1 次(10 mg/kg/q2w),与以下任一化疗药物合用:紫杉醇、聚乙二醇化多柔比星脂质体、托泊替康(每 1 周 1 次);贝伐珠单抗一次 15 mg/kg,每 3 周 1 次(15 mg/kg/q3w),与托泊替康(每 3 周 1 次)合用。铂敏感者贝伐珠单抗一次 15 mg/kg,q3w,与「卡铂+紫杉醇」联用 6-8 个周期,随后单用本药,一次 15 mg/kg,q3w,持续用药直至疾病进展。贝伐珠单抗一次 15 mg/kg,q3w,与「卡铂+吉西他滨」联用 6-10 个周期,随后单用本药,一次 15 mg/kg,q3w,持续用药直至疾病进展。转移性肾癌(美国 FDA 批准)双周方案:10 mg/kg;3 周方案:7.5 mg/kg。肝细胞癌(美国 FDA 批准)使用阿替利珠单抗(Atezolizumab)1200 mg 后,使用贝伐珠单抗 15 mg/kg,q3w。放射性脑损伤(超说明书用法)贝伐珠单抗推荐剂量为 5 mg/kg,每 2 周 1 次(5 mg/kg/q2w),共 4 个疗程;或贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 静脉滴注 1 次,每 3 周 1 次,根据病情使用 2~4 个疗程。不适用于存在出血、囊变的放射性脑损伤病灶,有动脉血栓栓塞史或高风险患者应慎用。2、用于不同人群儿童与青少年对贝伐珠单抗在 18 岁以下患者中应用的安全性和有效性尚不明确。但是有 18 岁以下人群使用本药出现除颌骨坏死以外其他部位骨坏死的报道,本药未批准用于 18 岁以下人群。老年人在老年人(65 岁及以上)中应用时不需要进行剂量调整。但是 65 岁以上老人用药可增加发生动脉血栓栓塞的风险,应慎用。3、剂量调整不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量,可根据临床实际情况暂停或永久停止使用。如出现胃肠道穿孔(包括胃肠道瘘形成、腹腔脓肿)、内脏瘘、气管食管瘘、4 级非胃肠道瘘、需医疗干预的伤口愈合并发症、3-4 级出血、重度动脉血栓事件、危及生命(4 级)的静脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞)、可逆性后部脑病综合征、肾病综合征、坏死性筋膜炎、充血性心力衰竭,应永久停药。如出现高血压,可给予适当的抗高血压治疗;如出现无法控制的高血压,应暂停用药;如出现高血压危象或高血压脑病,应永久停药。如出现 24 小时尿蛋白高于或等于 2 g,应暂停用药;如 24 小时尿蛋白低于 2 g,可恢复用药。择期手术前至少 4 周,需暂停使用贝伐珠单抗。如出现轻度输液反应,应减慢滴注速度;如出现临床显著的输液反应,应暂停用药,待症状缓解后以较慢的滴注速度重新给药。如出现重度输液反应,应停药,并给予适当的治疗 [如肾上腺素、皮质类固醇、静脉给予抗组胺药、支气管扩张药和(或)供氧]。
什么是肝动脉灌注化疗?肝动脉灌注化疗并不是一种新的肝癌治疗技术,早在上个世纪70-80年代就已经开始。当时主要通过外科肝动脉置管或血管内介入技术,进行肝动脉插管完成化疗药物的灌注。与全身化疗相比,在肝动脉里灌注化疗药物能够增加肿瘤组织局部药物的浓度,同时减少化疗药物在其他器官的分布,从而产生较强的抗肿瘤作用且降低全身副反应。哪些患者建议做肝动脉灌注化疗?1、肝动脉灌注化疗适合伴有门静脉癌栓的肝癌患者,特别适合存在肝动脉-门静脉瘘,或者接受传统介入治疗但疗效不佳的肝癌患者。2、结直肠癌肝转移的患者。50%结直肠癌患者都会出现肝转移,但只有15%至20%的患者肝转移灶能够切除。那些无法切除的结直肠肝转移病灶,采用肝动脉灌注化疗,病灶局部药物浓度可达外周静脉化疗的数十倍,具有肿瘤局部控制率高,全身副反应小等优势。而且,即使是全身化疗产生耐药的方案,局部肝动脉灌注仍然可能有效。注:2019年《中国原发性肝癌诊疗规范》指出,Ⅱb期肝癌患者首选TACE治疗;但对于合并有血管侵犯的Ⅲa期患者,HAIC可作为有效的治疗选择方案。2020年版的《CSCO原发性肝癌诊疗指南》将HAIC治疗推荐用于单个肿瘤大于7cm且拒绝/或不适合外科切除的IIb-IIIa期患者,HAIC联合系统治疗用于IIIa期患者,HAIC治疗展开了新的篇章。肝动脉灌注化疗都打哪些药物?过去常规的肝动脉灌注化疗采用顺铂方案,但研究表明以顺铂为基础的化疗方案疗效并不理想。目前,无论是对于原发性肝癌还是结直肠癌肝转移的患者,都主要采用以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案(奥沙利铂,氟尿嘧啶,亚叶酸钙)。FOLFOX方案是晚期肝癌和结直肠癌获批的全身化疗方案,在晚期肝癌和结直肠癌患者中都展示出生存获益。肝动脉灌注化疗和传统介入有什么区别?与传统介入相比,肝动脉化疗灌注的化疗药物剂量大得多,尤其是氟尿嘧啶,剂量是传统介入的三倍多。在给药时间上,传统介入是短时间在肝动脉里注射化疗药物,而肝动脉灌注化疗是持续的滴注化疗药物,达48小时。传统介入治疗基本为1-2个月/疗程,而肝动脉灌注化疗采用3周/疗程的方案,从最大程度地发挥化疗的作用。肝动脉灌注化疗术后有哪些不良反应,如何处理?手术操作方面,肝动脉灌注可能存在导管相关并发症,包括动脉损伤,胃或十二指肠误灌注,脱管、堵管等,可通过调整导管位置,妥善固定导管,加强导管肝素化避免。由于较大剂量的化疗药物的加入,化疗灌注后容易出现骨髓抑制,表现为白细胞及血小板下降,化疗后可注射集落细胞刺激因子改善骨髓造血功能。另外,奥沙利铂容易引起外周神经炎,可口服营养神经药物缓解。脱发等常见于全身化疗的不良反应在动脉灌注中并不常见。近日,国际权威的《JAMAoncology》杂志连续发表两篇论文,为经肝动脉灌注化疗打call。其中一篇报道的是由中国广州的中山大学附属肿瘤医院(简称中肿)的教授们主持的临床试验。经肝动脉灌注化疗联合靶向药疗效大增2019年5月9日,中山大学附属肿瘤医院石明教授领衔的一项Ⅲ期研究在线发表于JAMA Oncology,该研究以索拉非尼联合奥沙利铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸(FOLFOX)方案的肝动脉灌注化疗(HAIC),显示疗效优于单用索拉非尼,而且安全性可接受。研究方法该研究为开放标签的随机临床试验,在中国的5家医院进行,包括中山大学附属肿瘤医院、广东医学院附属开平医院、中山大学附属第一医院、广州市第十二人民医院和南华大学附属第一医院。共筛选了818例患者,入组条件为:18岁或以上,病理确诊为肝细胞癌,不能做根治性手术或局部消融治疗,经2种影像学手段证实伴门脉侵犯,肝功能Child-Pugh A级,ECOG体力状态评分0~2分,先前未接受过针对肝细胞癌的治疗,至少有1个可测量病灶,器官功能良好。最终,有247例合格患者入组,按1∶1随机分配至索拉非尼+HAIC组或索拉非尼单药组。治疗方案:对照组为索拉非尼400mg每日2次口服(索拉非尼组);试验组为索拉非尼(用法用量同对照组)+HAIC(SoraHAIC组),HAIC方案为:股动脉穿刺置管,第1天的0~2小时予奥沙利铂85mg/m2、2~3小时予甲酰四氢叶酸400mg/m2、第3小时氟尿嘧啶400mg/m2推注,随后氟尿嘧啶2400mg/m2持续输注46小时,每3周一次。HAIC结束后拔管,下次HAIC时再次置管。主要终点是意向性治疗人群的总生存(OS)。安全性评估在接受了至少1次研究治疗的患者中进行。研究结果疗效247例患者中,男性223例,女性24例,中位年龄49岁。中位随访期为10个月。SoraHAIC的中位OS显著长于索拉非尼组,分别为13.37个月和7.13个月(HR,0.35;P<0.001;图1A)。3个月、6个月和9个月的OS率两组分别为96% vs 87.7%、82.4% vs 59.0%、65.6% vs 24.6%。中位无进展生存(PFS)亦以SoraHAIC组更优(7.03个月 vs 2.6个月;P <0.001;图1B)。中位肝内PFS分别为8.07个月和3.1个月,差异显著(HR,0.28;P<0.001;图1C)。SoraHAIC组的缓解率大幅度高于索拉非尼组(RECIST标准:40.8% vs 2.46%;P<0.001),SoraHAIC组有14例患者肝内病灶达到mRECIST标准的完全缓解。OS亚组分析显示,所有亚组中均以索拉非尼+HAIC的临床获益更大(图2)。图1. SoraHAIC组和索拉非尼组的(A)OS、(B)PFS和(C)肝内PFS结果安全性SoraHAIC组与索拉非尼组治疗相关不良事件发生率总体相近,任一级别的不良事件发生率分别为95.16%和90.08%(P=0.15),3/4级不良事件发生率为53.23%和42.15%(P=0.10),严重不良事件发生率为32.26%和34.71%(P=0.69)。SoraHAIC组发生率高于索拉非尼组的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少(9.68% vs 2.48%)、血小板减少(12.9% vs 4.96%)和呕吐(6.45% vs 0.83%)。研究结论此项随机Ⅲ期研究证明,与单用索拉非尼相比,索拉非尼联合HAIC用于伴门脉侵犯的肝细胞癌患者,显著延长OS达6.24个月,而且所有亚组分析的结果与总人群一致。索拉非尼联合HAIC还显著改善了PFS和总缓解率。而且,索拉非尼联合HAIC的安全性良好,毒性可接受。
共识一:可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗共识二:新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物,无须基于标志物指导用药,但具有EGFR
一、在卵巢上皮性癌治疗过程中是否可以重复使用PARP抑制剂? 推荐1.0:目前,在治疗卵巢上皮性癌过程中不推荐重复使用PARP抑制剂。应考虑在每例具体患者治疗周期中使用PARP抑制剂的最佳时间;鼓励参与临床试验。解读:目前PARP抑制剂应用于卵巢癌患者主要在于3个阶段,即初治治疗后的一线维持治疗、复发治疗后的二线维持治疗和≥3线化疗患者的治疗。“PARP抑制剂重复治疗”问题的提出实际上是PARP抑制剂用于哪个阶段获益最佳的问题。从最近的临床试验获益以及卫生经济学和科学的不断发展、新的治疗手段层出不穷、尽量延长无铂间期、增加铂敏感复发患者比例等多方面综合考虑,在未有高质量证据出现之前,笔者推荐对于有BRCA突变或HRD阳性患者,PARP抑制剂首选用于一线维持治疗。对于BRCA野生型和HRD阴性患者,推荐PARP抑制剂用于二线维持治疗或后线治疗。二、哪些新诊断卵巢上皮性癌患者推荐使用PARP抑制剂?a.哪些组织学类型的卵巢上皮性癌推荐使用PARP抑制剂?b.哪些生物标志物亚型推荐使用PARP抑制剂? 推荐2.0:不推荐PARP抑制剂用于早期(Ⅰ~Ⅱ期)卵巢上皮性癌的初始治疗,因为缺乏足够的证据支持在该人群中使用PARP抑制剂。推荐2.1:新诊断Ⅲ~Ⅳ期高级别浆液性癌或子宫内膜样卵巢癌患者,经一线含铂化疗达到CR/PR后应给予PARP抑制剂奥拉帕利(胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变患者)或尼拉帕利(所有患者)维持治疗。奥拉帕利剂量为300mg,每隔12h口服,持续2年;尼拉帕利剂量为200~300mg,每日1次口服,持续3年。某些患者可以考虑延长维持治疗时间。推荐2.2:奥拉帕利联合贝伐珠单抗可用于胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变,和(或)经Myriad myChoice CDx检测为基因组不稳定的Ⅲ~Ⅳ期、高级别浆液性癌或子宫内膜样卵巢癌、在初始化疗联合贝伐珠单抗后CR/PR患者的维持治疗。推荐2.3:目前暂不推荐化疗联合维利帕利治疗并在疾病缓解后继续使用维利帕利进行维持治疗。没有数据表明此方法比单独使用PARP抑制剂维持治疗效果更优、等效或更低毒性。三、复发性卵巢上皮性癌是否推荐PARP抑制剂单药治疗?如果是:a.在哪些情况下(如:用于复发性卵巢癌二线维持治疗或治疗)?b.使用剂量和持续时间?推荐3.0:无论BRCA突变状态如何,PARP抑制剂单药二线及多线维持治疗可用于以前未用过PARP抑制剂的铂敏感复发性卵巢上皮性癌患者。治疗将持续至疾病进展或已经过减量和最好的支持治疗仍不能耐受毒性反应时终止。解读:当然,BRCA突变状态和HRD状态对于判断PARP抑制剂的获益大小是有帮助的。不论是用于维持治疗还是治疗,PARP抑制剂获益大小一般依次为:BRCA突变>HRD阳性>HRD阴性。推荐3.1:PARP抑制剂可用于治疗以前未用过PARP抑制剂、胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变的复发性卵巢上皮性癌患者。推荐3.2:PARP抑制剂单药可用于治疗以前未用过PARP抑制剂、Myriad myChoice CDx检测提示存在基因不稳定性、含铂化疗6个月后复发的卵巢上皮性癌患者。 推荐3.3:不推荐PARP抑制剂治疗BRCA野生型或铂耐药复发性卵巢上皮性癌患者。四、是否存在某些特定情况推荐PARP抑制剂联合化疗或其他靶向药物? 推荐4.0:在非临床试验的情况下,PARP抑制剂不推荐与化疗、其他靶向药物或免疫治疗药物联合使用。鼓励患者参与临床试验。五、临床医生如何处理各种PARP抑制剂的特定毒性? 推荐5.0:贫血:a.应密切监测需要通过输血来缓解症状和(或)血红蛋白水平<80g/L的患者。如果反复出现贫血,应减少PARP抑制剂的剂量以避免多次输血。b.进行性贫血患者可以依据ASCO指南、医生和患者意愿使用生长因子。 推荐5.1:中性粒细胞减少症:a.生长因子不适用于日常使用PARP抑制剂的患者。b.4级中性粒细胞减少症持续5~7d或伴有发热患者应中断治疗,直至感染和中性粒细胞计数恢复正常,再次使用PARP抑制剂可减量。中断治疗期间可以使用生长因子支持治疗。 推荐5.2:血小板减少症:a.血小板减少症最常见于尼拉帕利。使用尼拉帕利应根据体重和血小板计数从200mg开始调整起始剂量。b.减量后仍出现持续性血小板减少或严重出血者应停止使用PARP抑制剂(证据类型:非正式共识、利大于弊;证据质量:不足;推荐强度:中等)。 推荐5.3:持续血细胞减少症:a.药物中断后仍出现持续血细胞减少症患者应评估与治疗相关的骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(证据类型:非正式共识、利大于弊;证据质量:不足;推荐强度:中等)。 推荐5.4:恶心:a.许多患者在完成治疗的第1个周期后恶心症状会快速减轻。b.持续恶心需要每天止吐干预,导致体力状态下降和(或)导致体重减轻5%以上者,应进行药物减量(证据类型:非正式共识、利大于弊;证据质量:不足;推荐强度:中等)。 在使用PARP抑制剂过程中,我们在考虑疗效的同时,也需注意防止出现严重的不良反应和进行恰当的处理,表1列出了各种PARP抑制剂的不良反应,表2列出了PARP抑制剂剂量调整方案,供同行参考。PARP抑制剂是近年来卵巢上皮性癌治疗领域的最重要进展,大多数晚期卵巢癌将从PARP抑制剂的维持治疗或治疗中获益。ASCO指南是迄今为止最新、最全面、最实用的卵巢癌PARP抑制剂应用指南,该指南简明扼要、针对性强、观点明确,对PARP抑制剂的临床应用有很强的指导意义。目前,PARP抑制剂已在胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变、HRD阳性、铂敏感复发性卵巢癌患者的一线、二线维持治疗和后线治疗取得明显效果,但在BRCA1/2野生型、HRD阴性和铂耐药复发的卵巢癌患者仍未获显著疗效。卵巢癌治疗前路荆棘,任重道远。
一、NCCN指南总结l 治疗总原则 手术+辅助化疗是主要治疗方式 所有期别患者均需接受化疗l 手术总原则 手术方式为系统分期手术或卵巢癌细胞减灭术 不推荐保留生育功能 系统分期手术中淋巴结切除的意义在于分期,并不改善预后l 化疗总原则 Ⅰ期化疗3-6疗程,Ⅱ期以上至少6疗程 化疗方案与其他上皮性卵巢癌相同 总体对化疗不敏感二、临床-病理学特点l 亚洲人常见、易栓美国4-9.5% VS 日本20-25%日本患者VTE发生率16.4%血栓事件最高40%,2倍于上皮性癌l 早期和年轻患者多见中位年龄55岁FIGO Ⅰ-Ⅱ期占50%以上l 与内异位症关系密切25-58%合并内异症30%起源于内异症内异症可能是癌前病变l 难治初治时多数即对铂类耐药铂耐药性复发对化疗的缓解率1%l 免疫组化重要WT-1(-),雌激素受体(-)HNF1-b(+),NapsinA(+)l 分子学改变独特P53和BRCA突变率低ARID1A突变率高,达46%PIK3CA突变率高,达33%免疫抑制状态异常显著
一、定义腺样囊性癌(ACC):是一种由上皮细胞和肌上皮细胞组成,具有管状、筛状和实体等不同形态结构的基底样细胞肿瘤。l 约占头颈部恶性肿瘤1%l 约占涎腺肿瘤10%l 小涎腺、大涎腺恶性肿瘤中最常见l 还可以发生在泪腺、乳腺、气管、前列腺、女性生殖道、皮肤等二、病理分型:大部分为混合型l 管状型l 筛状型l 实体型(实体成分>30%)三、生物学特点 l 生长较慢,但无包膜,侵袭性很强,浸润范围往往超出肉眼看到的范围l 易侵犯神经,而且沿着神经逆向蔓延至颅内,可以呈现跳跃性,不连续l 易发生血行转移,远处转移率35-40%,常见转移部位:肺l 区域淋巴结转移少见,约9-20%l 对放射治疗中度敏感四、ACC治疗原则1、原则可手术的:首选手术切除+术后放疗;不可手术的,局部广泛期:根治性放疗;远处转移:个体化治疗,局部放疗不可缺少2、即使有远处转移,原发灶仍可积极处理l 腺样囊性癌除实性型以外,一般生长缓慢,肺部转移灶也进展缓慢,患者可以长期带瘤生存l 推荐原发灶手术或者放射治疗l 肺寡转移,如果原发灶可以得到根治,仍可考虑转移灶的手术治疗或者放疗3、腺样囊性癌的放疗l 术后放疗:切缘(+)或者近切缘;神经/脉管侵犯;T分期晚;LN(+)l 根治性放疗(无法手术或者拒绝手术)l 靶区范围要规范:瘤床,支配神经走行(受累神经寻根溯源靶区勾画法),淋巴引流区l 剂量:可见肿瘤≥66Gy,预防56-60Gy4、腺样囊性癌的化疗国内研究者普遍认为:化疗对ACC几乎无效,化疗反而降低ACC生存5、靶向治疗l 目前上市的进口靶向药物对ACC几乎无效l 关于抗VEGF药物:艾坦或安罗替尼 对于部分ACC有效,但要掌握用药时机,不主张早期介入使用,警惕耐药后的报复性生长
随着PD-1抗体药物的普及,早期、中期和晚期癌症患者都可以考虑使用免疫治疗药物。跟靶向药不同,免疫治疗药物一旦起效,有长期生存甚至临床治愈的可能,这也是免疫药物最吸引人的地方。目前,多种临床数据表明:PD-1这类免疫治疗药物,越早使用,临床获益越大。1、早期患者:手术前、手术后还是复发后?复发对于可手术的早期患者,PD-1抗体可以在手术前用(新辅助免疫治疗),也可以在手术后用(辅助免疫治疗),到底怎么选?关于这个问题,咚咚已经多次做过科普,多项临床数据表明:相比于手术之后的辅助治疗,术前新辅助治疗可以延长生存期。而对于已经手术切除的患者,把PD-1抗体作为辅助治疗,和等到疾病复发转移以后再用PD-1抗体,哪个生存期更长,近期也有大数据来支持:术后辅助的患者生存期更长。2019年底,法国的RachaelBatteson教授进行了一项汇总研究,比较了用PD-1抗体作为手术后辅助治疗和等到复发以后再用PD-1抗体治疗的病人临床数据,汇总在一起,做了一个数学模型分析:早用PD-1抗体可以将手术切除的3期恶性黑色素瘤患者的复发转移风险下降46%,更重要的是可以将长期生存率(临床治愈率)提高32%。在另外一个近千人参与的用CTLA-4抗体Yervoy药辅助治疗对比晚用Y药的临床试验中,早用Y药这一组,生存曲线的平台期明显高于晚用Y药这一组,具体如下:2、中晚期患者:越早越好中晚期的实体瘤患者,假如要用PD-1抗体,到底是一线使用还是二线、三线替补上去使用,答案同样很明确:肺癌、肾癌、恶性黑色瘤、肝癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中,PD-1抗体单用或者联合化疗或者联合抗血管生成药物,均已经成为一线治疗的标准方案,之所以成为一线治疗的标准方案,正是由于早用相比于晚用这一组,明显延长中位总生存时间。比如在Keynote042研究中,无EGFR、ALK突变的PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者,一组是一线就接受帕博利珠单抗药,另一组是先接受化疗、化疗失败后允许应用帕博利珠单抗(等于说这一组其实是后用),1274例患者参与了该临床试验,最终证实:先用免疫治疗这一组,中位总生存时间明显更长,从12.1个月延长到了16.7个月。后?
本文原文是今年9月份发表在ALIMENT PHARM THER/ALIMENTARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS杂志上的一篇专家共识,该杂志中科院分区为胃肠肝病学2区,药学1区,IF(2019)=7.515,通讯作者是国立台湾大学医院临床医学研究所Jia-Horng Kao教授。背景:在全球范围内,慢性乙型肝炎(CHB)是一个主要的公共卫生问题。及时有效的治疗可以防止疾病发展为肝硬化,降低肝细胞癌(HCC)的风险。目前,东亚地区对慢性乙型肝炎的临床管理尚无共识。目的:建立基于谷丙转氨酶(ALT)水平、乙肝病毒(HBV)脱氧核糖核酸(DNA)水平、肝硬化和HCC风险评分的慢性乙型肝炎启动治疗东亚专家意见。方法:与来自东亚的10位专家在线召开会议,讨论ALT、HBV DNA、肝硬化和HCC风险评分。回顾了最新国际指南中CHB治疗的适应症。总结一致意见,为CHB治疗的开始提供建议。结果:(a)对于HBV DNA≥2000IU /mL、ALT≥1×正常上限(ULN)的CHB患者,推荐抗病毒治疗;(b) HBV DNA≥2000IU /mL, ALT < 1×ULN且≥F2纤维化和/或≥A2坏死性炎症;(c)肝硬化和HBV DNA检测;或(d) HBV DNA≥2000IU /mL, ALT <1×ULN且有肝硬化或HCC家族史、肝外表现或年龄>40岁。如果检测到HBV DNA水平,肝硬化和/或HCC患者无论ALT水平如何都应接受治疗。对于至少有两种HCC危险因素的CHB患者,建议每隔3个月进行抗病毒治疗或密切监测。结论:这些专家建议将有助于东亚地区日常临床实践的新标准。专家推荐意见:1. 对于HBeAg阳性或HBeAg阴性伴HBV DNA≥2000IU /mL和ALT≥1×ULN的患者,建议抗病毒治疗。2. HBeAg阳性或HBeAg阴性伴HBV DNA≥2000IU /mL但ALT <1×ULN,如果出现明显的纤维化(≥F2)和/或明显的坏死性炎症(≥A2),建议抗病毒治疗。3.对于HBeAg阳性或HBeAg阴性的肝硬化患者并能检测到HBV DNA水平,无论ALT水平如何,建议抗病毒治疗。4. HBeAg阳性或HBeAg阴性伴HBV DNA≥2000IU /mL但ALT <1×ULN,对于一级家族史有肝硬化、HCC、肝外症状或年龄40岁的患者,可考虑抗病毒治疗。5. 首选的谷丙转氨酶临界值为男性30 U/L,女性19 U/L。临床医生应该认识到,一些CHB患者可能有其他原因的ALT升高(如代谢相关脂肪肝,过量饮酒和药物性肝损伤)。6. 治疗决策可以基于非侵入性检测的显著纤维化(如APRI≥1.5,FIB-4≥3.25,瞬时弹性成像肝脏硬度≥8 kPa)7. 瞬态弹性成像在ALT>5×ULN,活动性充血性心力衰竭,胆道梗阻或存在其他影响检查结果准确性情况的患者中不应被考虑。8. 对于持续ALT正常的患者,应在3年或更长时间内重复进行无创纤维化检测。9.对于临床怀疑有其他肝脏疾病或无创肝纤维化试验结果不可靠或不确定的患者,可考虑肝活检。根据目前的实践指南,基于HBV DNA水平和谷丙转氨酶(ALT)的二维决定用于无肝硬化或晚期肝纤维化的CHB患者的初始治疗。10.需要一种新的基于准确评估大范围HBV DNA水平与HCC风险之间相关性的HCC风险预测模型,来指导目前不适合治疗的CHB患者适当延长治疗适应症。11. 对于至少有两种HCC发展危险因素的CHB患者,建议每隔3个月进行抗病毒治疗或密切监测。未经治疗的CHB患者的HCC风险评分表参考文献:Kao J-H, Hu T-H, Jia J, et al. East Asia expert opinion on treatment initiation for chronic hepatitis B. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020;52:1540–1550.
先看一下国内指南(慢性乙型肝炎防治指南)抗病毒指南适应症,指南中明确指出抗病毒需同时满足以下两个条件,①HBeAg阳性患者的病毒载量拷贝达到10的5次方(HBV DNA>20000 IU/ml)、HBeAg阴性患者的病毒载量拷贝达到10的4次方(HBV DNA>2000 IU/ml);②要求ALT水平达到正常值上限的2倍。如果对于HBV DNA一直阳性、但病毒载量和ALT水平却达不到上述治疗标准的患者,如果有以下几种情况,疾病进展的风险也是比较大的,需要考虑抗病毒治疗:1)如果患者年龄大于30岁,ALT水平处于正常值上限1倍至2倍之间,需要考虑做肝活检或者其他的无创检查,明确判断肝脏是否出现了纤维化,决定是否要抗病毒治疗;2)如果检查发现患者的肝脏有2级以上的炎症或纤维化,特别是肝纤维化2级以上,需要考虑抗病毒治疗;3)如果患者有肝硬化或肝癌的家族史,不用考虑病毒载量和转氨酶水平,最好能积极检查明确病情,尽早进行抗病毒治疗!再看一下欧洲肝脏研究协会(EASL)指南(2017年版),EASL指南明确地列出了5个适应证:①所有HBeAg阳性或阴性CHB(chronic hepatitis B)患者,如果HBV DNA>2000 IU/ml,ALT>正常值上限(upper limits of normal,ULN)和/或肝脏中度炎症坏死或纤维化,应该接受治疗。②代偿期或失代偿期肝硬化患者只要血清中检出HBV DNA,无论ALT水平高低,均须要治疗。③HBV DNA>20 000 IU/ml、ALT>2×ULN的患者,无论肝纤维化程度,应该开始治疗。④HBeAg阳性慢性HBV感染患者,如果ALT水平持续正常,HBV DNA水平较高,年龄>30岁,无论肝组织学病变严重程度,可以给予治疗。⑤HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染,有HCC或肝硬化家族史,且有肝外表现的患者,即使不满足典型的治疗适应证,也可以给予治疗。对比我国指南,可以发现EASL新指南对于抗病毒治疗的适应证明显放宽:①不再根据HBeAg阳性或阴性来对HBV DNA水平提出要求;②我国指南治疗起始时要求ALT持续升高≥2×ULN,EASL新指南指出只要HBV DNA>2000 IU/ml,ALT>ULN,均应该接受治疗;③我国指南对于ALT持续正常,年龄>30岁,建议行肝活组织检查或无创性检查后决定是否治疗,而EASL新指南指出HBeAg阳性慢性HBV感染患者,ALT水平持续正常,HBV DNA水平较高,年龄>30岁,即可以给予治疗;④我国指南对于ALT持续正常,且伴有肝硬化或HCC家族史的患者,建议行肝活组织检查或无创性检查后决定是否治疗,而EASL新指南指出有HCC或肝硬化家族史,同时有肝外表现的慢性HBV感染者,即使不满足典型的治疗适应证,均可以给予治疗。考虑到指南大多落后于临床观察,以及长期的慢性乙肝导致肝硬化及肝癌的治疗比较棘手且经济负担较大,笔者更倾向于EASL指南。简单总结如下抗病毒治疗的适应症:(1):慢性乙肝患者如果HBV DNA>2000 IU/ml,ALT>正常值上限(upper limits of normal,ULN)和/或肝脏中度炎症坏死或纤维化。(2):乙肝肝硬化患者只要检测出HBV DNA都应抗病毒;(3):HBV DNA>20 000 IU/ml、ALT>2×ULN的患者;(4):年龄大于30岁的HBeAg阳性的慢性乙肝病毒感染者,只要HBV DNA水平高,就可以给予抗病毒治疗;(5):有肝硬化或者肝癌家族史的慢性乙肝感染者。因此,若想了解是否需要抗病毒,除了详细了解病史,更需要做乙肝两对半,血清乙肝病毒DNA,肝功能,肝脏超声(必要时肝脏穿刺)检查;不能单单从某一项检查结果进行下结论。参考文献:(1)European Association for the Study of the Liver.EASL 2017clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J].J Hepatol,2017.(2)《2017年EASL临床实践指南:乙型肝炎病毒感染的管理》要点解读.传染病信息2017,30(3):129-132.