武汉市黄陂区人民医院肿瘤科科普号

1.临床上部分患者只有转移瘤的特征和临床表现，无法找到原发肿瘤部位，将这部分恶性肿瘤称之为原发灶不明的恶性肿瘤（CUP）。此类肿瘤约占全部恶性肿瘤的3%-10%，其中发病率较高的是原发灶不明的转移癌。2.CUP的中位发病年龄约60岁左右，男女发病率基本相似，目前尚未对影响其预后的因素达成一致，但有报道提示，体力状态差、肝转移及血清LDH水平可能与预后差相关。3.CUP总体来说，约有20%的患者预后较好，80%的患者预后不佳，1年的生存率约50%，5年生存率约10%。4.对CUP患者的原发部位进行鉴别诊断时，充分考虑患者的临床因素。男性患者的转移癌排查前列腺癌、生殖细胞瘤等；女性患者尤其需注意乳腺、卵巢等器官来源的可能性；腋窝淋巴结多见于乳腺癌转移；腹股沟淋巴结多来源于腹、盆腔脏器的转移；年龄小的患者需警惕生殖细胞瘤和非上皮来源性肿瘤可能。5.CUP的病理类型主要包括三类：①转移性鳞癌；②转移性腺癌（包括无法分类的癌）；③转移性神经内分泌癌，其诊断与治疗策略不尽相同。6.原发灶不明的转移性鳞癌约占全部CUP的5%-15%，颈部淋巴结是最常发生的部位，不同部位的转移性鳞癌的治疗效果相差很大。7.人体淋巴结共有600余枚，头颈部淋巴结约占总淋巴结的1/3，约150-200枚，其可以引流除下肢部位以外所有部位的转移病灶。8.颈上、中部淋巴结受累，应怀疑原发于头颈部的肿瘤；下颈部和锁骨上淋巴结受累时，应考虑肺癌的可能（下颈部和锁骨上淋巴结受累预后多较差，其常是隐匿性肺癌的常见转移部位）。9.累及颈部和锁骨上淋巴结的鳞癌可按局部晚期头颈部肿瘤进行处理，治疗的关键在于综合治疗。按照受累淋巴结大小可将其分为N1-3。10.N1（转移淋巴结最大直径≤3cm），①若诊断为中/高分化鳞癌，则给予患侧颈部淋巴结清扫术，术后给予颈部放疗50-50Gy；②若诊断为低分化鳞癌，给予手术+术后放疗；先给与放疗或放疗+化疗（铂类+博来霉素+5-Fu）也是可选策略。治疗后无残留，可密切随访；若有残留，给予根治性颈部淋巴结清扫。11.N2（3＜N2≤6cm），此类患者往往先给与术前化疗2个周期，若有效可加用1周期，然后行颈部淋巴结根治性清扫术，术后给予放疗。若患者耐受良好，待放疗结束后再给予3-4周期化疗。12.N3（＞6cm）首选化疗，若化疗有效且有手术可能可给予颈部淋巴结清扫术；若说有困难，可给予局部放疗，放疗后有手术指征者，可行手术治疗。多数患者放疗后仍需给予2-4周期化疗。13.对于原发灶不明腹股沟转移的鳞癌患者推荐行腹股沟淋巴结清扫联合或不联合局部放疗。14.全身化疗对于CUP转移性鳞癌疗效不甚理想，化疗方案多选择以铂类为基础的双药或三药方案，总有效率25%-55%，中位生存时间9-12个月。由于发病率较低，目前常没有大样本的研究。15.FP方案广泛用于转移性肛管癌、头颈癌、食管癌及胃癌的治疗。KhansurT评价了该方案在原发灶不明的转移性鳞癌中的疗效，其有效率为53%；KusabaH也证实了该方案的疗效，其有效率为54.5%。（此两项研究入组患者的病例数较少）16.DP（多西他赛+顺铂）在肺癌、食管癌及胃癌治疗中有明确疗效。2010年有研究评价该方案在CUP中的疗效，45位患者接受DP方案治疗，总有效率为65.1%。17.GP方案：2003年一项II期研究，78例患者原发灶不明的转移癌患者（绝大多数为高分化腺癌），随机分入GP组和IP组，其中GP组有效率为55%，中位生存期8个月；2012年GrossGoupil M进行的II期研究，评价GP方案和单药P的有效性，GP组1年生存率为46%，中位生存期11个月。（虽然该方案可能有不错的疗效，但是尚缺乏大规模临床试验）18.DCF（顺铂+多西他赛+5-Fu）该方案是头颈癌、胃癌和食管癌的常用方案。Posner MR进行III期临床对研究（DCF VS.PF），证实DCF在头颈鳞癌（无远处转移）有效率为72%，高于PF组（64%）。该研究结果提示三药联合方案可能对原发灶不明的转移性鳞癌有不错的疗效。19.TP（紫杉醇+顺铂）目前尚无大规模的临床试验对此方案在原发部位不明的转移性鳞癌中有效的进行评估。20.原发灶不明的转移性腺癌是CUP最常见的类型，约占全部病例的60%，患者的典型表现为年龄较大，转移广泛。此类疾病发展快，预后差，中位生存期仅有3-6个月。21.原发灶不明的转移性腺癌光镜下共同特点是：肿瘤细胞呈腺样排列，部分肿瘤具有特殊的光镜下特点（如卵巢癌的乳头状结构；胃癌的印戒细胞癌）。22.颈部及锁骨上区域的淋巴结转移性腺癌较多见，原发器官主要包括甲状腺、肺、胃肠道、乳腺等。如果男性患者且年龄>40岁，应检测PSA水平。23.腋窝淋巴结转移癌最多见于女性患者的乳腺癌转移，其次为肺癌转移。如果男性患者且年龄>40岁，也应检测PSA水平。24.纵膈淋巴结转移癌最常见的原发部位为肺和乳腺，其次应注意混合型畸胎瘤及其他生殖细胞肿瘤。25.肝转移瘤多来自于全身器官肿瘤的血行转移，最多见于胃肠道，其预后较其他原发部位好，肺和乳腺也常发生肝脏转移。26.女性患者腋窝淋巴结阳性应高度怀疑转移性乳腺癌可能，特别是没有其他部位转移的情况下。若患者ER、PR阳性及CA153 升高，则更加强烈的提示转移性乳腺癌。此类患者应按照II期乳腺癌处理（清扫腋窝淋巴结以清除局部病灶；行乳房切除或者放疗以降低局部复发率）。经恰当治疗，其预后与II期乳腺癌相似。27.腹腔的广泛性转移癌通常是卵巢癌的典型表现，偶尔来自胃肠道或是乳腺。此类患者除非有明确的证据证明肿瘤起源于胃肠道或者乳腺，否则应按照III期或者IV期的卵巢癌处理。（先行肿瘤细胞减灭术，再行术后辅助化疗）。铂类联合紫杉醇是理想化疗方案，30%-40%的患者可达到CR，平均生存期可达36个月。28.男性患者出现骨转移时，首先考虑来源于前列腺癌的可能，尤其是转移病灶为成骨性病灶时，来源于前列腺的可能性更大。若PSA阳性，先行内分泌治疗，内分泌治疗无效时，则给予化疗。29.位于纵膈的局限性转移性腺癌来源于生殖细胞瘤或NSCLC的可能性大。如果无法确定肿瘤来源，则根据年龄进行分类治疗。①年龄<40岁，按分化差的生殖细胞瘤进行治疗；②年龄>50岁，按NSCLC进行治疗；③年龄在40-50之间的患者，需进行综合分析，决定按生殖细胞瘤或是NSCLC进行治疗。30.Amela EY等对39项研究进行荟萃分析（38项II期研究+1项III期研究），并没有发现优越的化疗方案。因此，目前诊断原发部位不明的转移性腺癌尚无推荐的标准方案。31.Briasoulis E与2000年发表旨在评估TC（紫杉醇 200mg/m2 d1+卡铂 AUC=6 d1 Q3w）对于原发灶不明的转移性腺癌的疗效，共纳入77名CUP患者（47名腺癌，27名未分化癌，3名鳞癌），结果显示：总有效率为38.7%，腺癌和未分化没有明显差异。32.Huebner G于2009年旨在评价紫杉醇+卡铂和吉西他滨+长春瑞滨对于原发灶不明转移癌的疗效，共纳入92名患者，结果：紫杉醇+卡铂优于吉西他滨+长春瑞滨。33.Hainsworth JD于2010年进行紫杉醇+卡铂+VP16和吉西他滨+CPT-11治疗CUP的有效性的III期临床研究。共纳入198名CUP，其中93名患者入紫杉醇+卡铂+VP16组，其有效率18%，中位PFS 3,3个月；中位OS 7.4个月。34.多项临床II期研究证实：DC（多西他赛+卡铂）、GP（吉西他滨+顺铂）、吉西他滨+多西他赛、XELOX方案等对于原发部位不明的转移性腺癌均有一定的疗效，但目前尚无大型临床研究证实化疗方案的优劣。35.对于原发灶不明的转移性神经内分泌肿瘤在临床上并不常见。①对于分化较好的神经内分泌肿瘤，这类患者对全身化疗不明感，治疗重点为尽量切除肿瘤，必要时可进行局部放疗；②分化差的神经内分泌肿瘤，恶性程度高，生长迅速，对放化疗较敏感。所有无特殊诊断的患者应接受EP方案为基础的联合化疗；③未发现原发灶时的小细胞癌治疗同SCLC一样，采取联合化疗。此类肿瘤初始对治疗反应良好，但很快出现耐药，中位缓解时间仅2-4个月。

近期会诊了1例微乳头为主型肺腺癌，患者刘某某，女，65岁，因颈背部疼痛不适做按摩治疗等无效，到医院检查时发现右肺有1个约2cm大小的肿块，PET-CT检查发现右肺癌伴多发淋巴结转移、多发骨转移。肺肿块活检病理：右肺浸润性腺癌，微乳头为主型。什么是浸润性微乳头型肺腺癌？为什么这例患者肺上的原发灶不大，但转移扩散范围这么广泛？为什么一旦确诊就已经是病情晚期？这类肺癌有什么特点？肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类（2011年）浸润性微乳头癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是一种具有独特组织学亚型的癌，其临床病理学特点在过去的十几年中逐渐被认识。2011年肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类首次将其作为独立的肺浸润性腺癌的一个类型。浸润性微乳头癌被认为具有高度侵袭性、转移性、易复发等。伴乳头状生长的肺腺癌表现为2种类型的乳头结构：1.一种是真乳头，其表面被覆增生的腺上皮，轴心为纤维血管组织；2.另一种是微乳头，表现为小的缺乏纤维血管轴心的细胞簇。一般认为微乳头癌比真正的乳头状癌预后差。一、临床特点1．多表现为肺周边的实性结节型肿块，胸膜或胸壁累及较其它类型肺癌常见，而肺门累及较少见。常有淋巴结转移和远处转移灶。2.多发生于中老年，确诊时临床分期已较晚，常伴淋巴结转移及广泛的淋巴管癌栓。3．在肺腺癌中所占的比例不高，微乳头型为主腺癌在日本的研究中占4.3%(19/440)；中国的研究占1.6%（21/1302）4．即使病情早期，手术后复发出现早。在所有的肺腺癌中，浸润性微乳头类型的术后无复发生存时间最短（生存曲线图解读：每条曲线代表一组，位于上方的生存时间长；位于下方的生存时间短、复发早），见下图：5．EGFR基因突变发生率高，日本的研究为40%，中国研究高达为85%。所以，这类患者虽然复发早，但复发后能受益于TKI靶向治疗药（易瑞沙、特罗凯等）的患者比例高，因此中国的研究发现：Ⅱ期以上的浸润性微乳头腺癌病人的总生存时间并不差于其他类型的腺癌。二、浸润性微乳头腺癌容易发生浸润与转移的机制浸润性微乳头腺癌的癌细胞表现为极向倒置即瘤细胞朝向间质的一侧(基底面)具有顶端分泌的特性。被认为“内外倒置的生长方式”。这种细胞极向的改变通过电镜检查证实，癌细胞朝向间质的一侧显示有大量的微绒毛。故浸润性微乳头腺癌易发生淋巴结转移并易浸润淋巴管、小静脉的潜能也可能与其瘤细胞极向消失有关。三、思考和启示1.由于肺腺癌中微乳头成份的存在很可能预示着伴随淋巴结转移和血管浸润，因此术前细胞学的明确诊断可以指导外科医师准确选择手术方式、判断预后及疾病分期，尤其对临床I期的肺癌患者有重要的意义。对这类病人，手术时要充分清扫淋巴结，也要慎用肺段切除。2.目前美国NCCN肺癌治疗指南，对I期患者手术后不建议化疗，特别是IA期。IB期辅助化疗(2B类推荐)的高危因素中也无“浸润性微乳头腺癌”这一项，随着这类患者术后早复发的证据的积累，“浸润性微乳头腺癌”将来能否成为一项高危因素而需要辅助化疗？数据来源：1,JTO,2014，online；2,JTO,2013,8(1)转载自：肺癌多学科会诊公众号

NED（No Evidence of Disease，NED，无疾病状态）是指肿瘤患者经过治疗以后使用现有检查方法未发现肿瘤残留的迹象，表示现阶段可发现的肿瘤已经从患者体内完全清除，与完全缓解同义。 随着结直肠癌治疗水平的不断进步，很多结直肠癌远处转移的患者也获得了治愈的机会，这其中各种局部治疗手段在结直肠癌远处转移治愈中起到关键性作用，过去局部治疗的手段是手术，手术完整切除肿瘤或转移灶称为R0切除，但是现在很多其他局部治疗方法如射频、SBRT、海扶刀等，这些局部治疗方法也可以像手术一样将病灶从患者体内完全清除，因为不是手术，无法用R0切除来描述这种将病灶从患者体内完全清除的状态，所以引入了NED的概念，无论采取什么局部治疗的方法，凡是能够将病灶从患者体内完全清除就称为NED状态，凸显了其他局部治疗方法在结直肠癌远处转移中的重要价值。 NED是在某个时间节点对肿瘤患者的评估，因此代表某个时间节点的状态特征，是一个静态概念，在这个时间节点这种无疾病状态可能是“真的”无疾病状态，也有可能是“假的”无疾病状态，因为这种无疾病状态是基于现有检查手段获得的结论，随着临床的检查方法不断进步，从早期的体格检查、血液肿瘤指标、胸片到目前的CT、MRI、PET，以及探索中的新的检查方法（如：更新更好的影像学设备和技术以及ctDNA等新的检测技术），因此NED状态也是一个动态概念，由一种检测手段评估的NED状态可能被另外一种更先进的评估手段否定，随着技术不断进步我们对无疾病状态的判断会越来越准确，也会越来越接近肿瘤患者的客观真实状态，NED维持的时间越长，患者获得治愈的机会越大。因此，我们医生的临床治疗目标需要不仅仅是达到NED的状态，更重要的是延长NED维持的时间，尽可能的延长患者NED持续时间就会获得更好的效果，一般结直肠肿瘤患者保持NED状态5年以上就可以认为患者获得疾病治愈了，但是转移性结直肠癌（CRLM）患者需要保持NED状态10年以上才可以认为患者获得疾病治愈了，因为CRLM术后复发几率较非CRLM术后复发几率高。2016年ESMO发布的最新版mCRC共识指南最早提出了mCRC治疗新目标——达到治愈意向的无疾病状态（No Evidence of Disease，NED）。结直肠癌肝转移（CRLM）是mCRC的最常见类型，目前CRLM的两个治疗目标——治愈和长期生存，大部分需要通过NED来实现，治愈属于永久NED，而长期生存则属于暂时NED。早在80年代，CRLM的5年生存率还是个位数。自从提出NED，除了药物进展之外，CRLM手术切除治疗也获得显著的生存时间延长，CRLM手术后生存10年可认为获得治愈。特别是对比初始可切除与转化后可切肝转移的术后复发风险发现，3年复发率显著降低。由此可见，在临床上NED概念提出最适合CRLM患者的治疗目标的实施，无论是治愈和长期生存，都是以NED为前提，CRLM患者包括可切除、潜在可切除、初始不可切除以及合并肝外转移。这部分患者特征在于外科手术切除率高、化疗的转化率高、治疗后可明显改善患者的生存获益。此外，其他转移类型的肠癌患者也在追求NED患者之列。具体如下图：为了实现CRLM患者的NED目标，必须要在密切的多学科综合治疗协作的前提下做到“三个合适”——合适的病例选择、合适的多学科综合治疗、合适的随访方案，这样就能提高NED比例，改善NED持续时间。由于肿瘤的生物学特性在晚期肠癌治疗方案中起着最主要的作用，所以追求mCRC的NED成败的关键就需要充分认识肿瘤的生物学特性。肿瘤的生物学特征包括：静态特性（临床指标可以通过CRS评分、分子指标主要是RAS/BRAF状态）分子特征（RAS/BRAF状态、分子标记物）原发灶的特征（左右半部位、N0&N+、高分化&低分化）肿瘤转移速度及程度（异时&同时性、广泛&单发等）动态特性化疗敏感性肿瘤退缩速度及程度治疗后复发间隔新的突变的产生总而言之，NED作为mCRC患者特别是CRLM患者治疗目标的价值在于从静态和动态两个维度把过去mCRC治疗的评价指标（无病生存率和总生存率）进行了有机统一，在NED状态作为治疗目标的前提下，部分经过选择的CRLM患者通过MDT多学科讨论及相关学科的协作治疗使得肿瘤“治愈”变得不再遥远。为了获得更好的治疗效果，我们不仅仅是追求到NED的状态，更需要追去NED维持的时间。

卵巢交界性肿瘤 (borderline ovarian tumor， BOT)，又称低度恶性卵巢肿瘤 ，约占卵巢上皮性肿瘤的10％ ～15％ 。BOT组织学上具有一定的核分裂象及异型性 ，但缺乏破坏性间质浸润 ，生物物学行为介于卵巢良性肿瘤与恶性浸润性肿瘤之间，BOT 多数患者为生育期妇女。病程进展慢，预后好，5年存率超过80％。BOT的病理类型为浆液性（S-BOT）、黏液性（M—BOT）和其他亚型（包括浆黏液性、子宫内膜样、透明细胞性和Brenner肿瘤），其中S-BOT约占65％ ，M—BOT约占32％。 许多证据表明，不同病理类型的交界性肿瘤虽然有相似的介于良性和恶性之间的形态学变化， 但其生物学行为和预后并不完全相同。生物学特性：l只限于上皮性肿瘤，不包括生殖细胞和间质肿瘤；l具有某些恶性肿瘤形态学特点，但无破坏性间质浸润：与良性肿瘤区分，异形成分＞10%；与恶性肿瘤区分，无破坏性浸润。一、浆液性交界性肿瘤（S-BOT）l具有真正“交界性”生物学特性l占所有交界性肿瘤的67%l肿瘤大小不一l34%为双侧性l多见于20-50岁女性，平均46岁l约 68% 为Ⅰ期， 11% 为Ⅱ期， 21%为Ⅲ期， 只有不到1%的患者为Ⅳ期浆液性交界性肿瘤病理类型1.非浸润性种植VS浸润性种植l非浸润性种植：病变局限于器官表面，分上皮型与促纤维组织增生型l浸润性种植：病变浸润至深部组织，肿瘤细胞排列为实性小巢、微乳头、筛状，癌巢周围有较大空隙；只要组织学及细胞学特点符合，即使因活检取材小，看不到下方组织腹膜种植病变都可诊断；预后不良，应按低级别浆液性癌处理。2.“微浸润”与“伴微浸润性癌”l微浸润：指间质中出现具有丰富嗜酸性胞浆的上皮细胞簇，这些细胞类似于交界性肿瘤中乳头表面的嗜酸性细胞，ER与PR阴性、KI-67指数低，不影响预后l伴微浸润性癌：组织与细胞形态与低级别浆液性癌相同，病变范围最大径＜5mm,其实质为“上皮内”低级别浆液性癌；此时应广泛取材，除外其他部位有更大范围的低级别浆液性癌3.微乳头亚型微交界性瘤/非浸润性低级别浆液性癌l为具有独特组织学特征的浆液性交界瘤，主要有3种组织学改变：粗大的纤维轴心上有想周围呈“太阳射线”状放射的细长乳头，其长度大于宽度的5倍以上；少部分表面乳头科呈筛状结构；少部分病例为卷曲的上皮条索，呈“迷宫状”结构；具有上述结构的病变最大径应≥5mm;具有上述结构的病变，其最大径小于5mm者，诊断为“具有局灶微乳头特征的浆液性交界性瘤”4.浆液性交界性肿瘤淋巴结受累l淋巴结子宫内膜异位样病灶可能是受累的独立来源l26%出现浸润性腹膜种植l排除浸润性种植和性质无法确定的种植灶，总生存率为97%不同病理类型浆液性交界性肿瘤的处理二、黏液性交界性瘤1、肠型黏液性交界性肿瘤l肿瘤一般较大，多为单侧l双侧仅占6%，应排除胃肠来源l应与腹膜假黏液瘤（PMP）鉴别，肠型多为Ⅰ期，很少累及淋巴结及阑尾，预后较好，推荐保守治疗。腹膜假粘液瘤则相反。2、宫颈管型黏液性交界性肿瘤又名浆粘液性交界性肿瘤l少见。既有宫颈内膜型黏液上皮，又有浆液性上皮，任一中细胞均大于10%比例l约1/3可见子宫内膜异位病变，可能由子宫内膜异位症发展而来。长期子宫内膜异常症病史，突然发生CA125升高l双侧多见，外观与浆液性交界性瘤相似，预后好3、粘液性交界性肿瘤合并原位癌l肿瘤无间质浸润，但上皮细胞过度增长并出现核异型；lⅠ期预后极好，生存率95%-100%4、粘液性交界性肿瘤伴微小浸润l肿瘤间质中出现单个细胞、腺体、成簇状或巢状分布的粘液性上皮细胞，或者间质中出现局灶性腺体融合或细胞筛状生长l诊断标准不一：浸润深度有1、2、3和5mm，或用浸润面积如10mm^2，不考虑浸润病灶的数量l预后良好各种类型粘液性交界性瘤处理交界性肿瘤的临床特点l占所有上皮性肿瘤的15%l发病时较年轻，约75%在诊断时为Ⅰ期；l进展为浸润癌过程缓慢，腹膜种植可自行消退l有大网膜或其他远处部位浸润性种植更可能发生早期复发，但对化疗不敏感；l预后良好，10年生存率95%，早期、年轻、浆液性瘤预后更好；l有残留病灶预后较差，但多数死于并发症如小肠梗阻（和治疗导致的并发症），因肿瘤死亡者极少。肿瘤标志物特点l交界性浆液性肿瘤：CA125和HE4中度升高；l交界性黏液性肿瘤：CA199明显升高。三、辅助治疗 SBOT术后是否应予辅助化疗一直存在争议。 2019年的NCCN指南推荐， 有腹膜浸润性种植的SBOT患者可采取与LGSC相同的治疗， 化疗方案推荐卡铂联合紫杉醇或多西他赛（2B类证据）或初始激素治疗（如：芳香化酶抑制剂、亮丙瑞林、他莫昔芬）。但是， 2018年的FIGO指南提出，仅小部分合并浸润性种植的BOT患者对化疗有较低的反应率。 目前尚无充分证据支持 SBOT 患者能从化疗中获益。 1 项共纳入27项研究共3 124例BOT患者（其中181例合并浸润性种植）的荟萃分析［33］显示， 术后化疗组与单纯手术组的复发率分别为44.0%、21.3%， 两组比较， 差异无统计学意义（P=0.114）； 术后化疗组的死亡率较单纯性手术组高， 但两组比较， 差异也无统计学意义（P=0.086）。 提示， 对合并浸润性种植的患者不支持行辅助化疗。四、复发与预后 对SBOT患者需要长期甚至终身随访， 尤其是对于行保留生育功能手术的患者。 因为大部分SBOT的复发为远期复发， 23%的复发出现在初次治疗5年后， 有的患者甚至在手术15年后复发， 并且随着随访时间的延长， SBOT癌变的发生率逐渐升高。 文献报道， SBOT 的复发率为 4.9%， 5 年生存率为 94.9%， 10 年生存率为 92.8% 。

阿比特龙怎么吃？为什么要空腹啊？敲黑板了！推荐剂量：1000mg （4*250mg/片）吃四粒！吃四粒！吃四粒！空腹！空腹！空腹！在服药前至少2小时及服药后至少1小时均不能进食。配合泼尼松龙吃，一天2次，每次5mg！泼尼松服用与吃饭无关。大家按着下面这么做就最好了：这个给大家来科学的解释下为什么哦！这篇文章，应该是强生公司做阿比特龙的研发部的药代动力学小组负责人关于阿比特龙为什么空腹吃的官方回应。其实晶姐以前也是乱吃药的。这个好像有点歧义哦。就是我经常感到不舒服了，就想要吃个药，但是有时候就用咖啡、牛奶、果汁啊就过着吃。其实这是非常不科学的。在这自我检讨一番。但实在太忙了。因为，药物的吸收、暴露（就是让你身体接触到药物的时间，理论上是接触越久药效越好，但是接触越久，毒性也越大，所以在这里，每个公司对自己的药物均有一个标准的暴露时间）、生物分布均影响着药物的疗效。所以，为了搞明白这些问题，在每一种药物进入到大规模临床实验前，总会开展一个临床I期的临床实验队列，就是去研究到底吃多少剂量的药物，才能疗效佳、副作用小。临床I期的结果表明，口服阿比特龙2h之后，阿比特龙就能达到其最高的血浆浓度，有效半衰期是12h，最后88%通过粪便排出，5%通过尿液排出，基本不在我们身体内滞留，因为是较为安全的。最后选择阿比特龙空腹吃的理由主要就是基于这些药代和药效动力学数据，将疗效和安全性纳入考虑。当时对于吃几粒药物的研究也是做过研究的。研究发现，就是如果吃1000-2000mg的药物的，药物在身体里面暴露的时间并没有明显的延长，这就说明吃1000mg 或者 2000mg的药物药效差不多，但是吃2000mg的药物的，最大血浆浓度上升速度太快，从而引起了一些不必要的皮质醇和皮质酮的快速增高，所以会大大的增加副作用。所以最后选择了1000mg这个安全稳妥的计量。那为什么要加小剂量的泼尼松呢（5mg 2/日）？阿比特龙主要是通过抑制那个黄色的酶。这个像什么呢，就是半夜有时候中环晚上要维护，就会堵上不让走。阿比特龙就是这个晚上的“警察”，让这个皮质醇什么的不要走这条路了。那他就得走另外一条路才能把这些车流（激素）排泄出去，他就会产生很多的脱氧皮质酮、皮质酮，他会大大增加我们的ACTH（促肾上腺皮质激素），这个东西一多，就不好了，高血压啊、激素啊什么的都会出现问题。所以，加上激素就能预防性的抑制这种效应的产生。所以叠加激素可以预防可能的副作用。吃东西会影响阿比特龙的疗效，也是在临床I期的时候观察到的。研究发现，空腹吃，和进食吃，在药物的暴露时间上有差异。究其原因，可能是因为吃了东西，会延长药物在胃肠中的转运。■药物和食物一起吃，其4h后才能达到最高血浆浓度，■空腹吃药，1.8h后就能达到最高血浆浓度了。而且他们还做了实验，就是比如说吃好一点，吃素一点会不会有影响（真是辛苦公司了，一个药物上市真的是不容易啊）发现吃素一点也不行（如下图）。关于为什么是2h还是1h，科学家们继续做研究。如下图所见，在正常人群中，吃饭和空腹的时间非常大的影响了药物的暴露时间（意味着疗效更好但是副作用太大了）。但是在患病人群中，2h空腹-吃药-1h空腹的方案并没有太大的改变这个药物的暴露时间。所以，请大家科学服药。谢谢！

EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）易发生脑转移，大约50%患者在病程3年内出现脑转移。对这部分患者，如何合理选择治疗手段，以改善生存和保障生活质量？1.酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗伴EGFR 突变脑转移NSCLC的基石2012年发表的CTONG0803研究评估了厄罗替尼二线治疗脑转移NSCLC的疗效及安全性。中位颅内无进展生存（iPFS）为10.1个月，中位生存（OS）为18.9个月，且耐受性良好。BRAIN研究（CTONG1201）对比埃克替尼与全脑放疗（WBRT）治疗EGFR突变、多发脑转移NSCLC的疗效和安全性。结果发现埃克替尼组中位iPFS为10个月，高于WBRT+化疗组4.8个月（风险比（HR）0.56，P =0.014），证实了TKI药物为伴EGFR突变多发脑转移NSCLC治疗的基石地位。二代EGFRTKI药物也具有较好的疗效。汇总LUXLung 3和LUXLung 6两项研究81例无症状脑转移患者的治疗数据，发现阿法替尼组较化疗组显著延长了患者的PFS（8.2个月vs. 5.4个月，P=0.029）。而3代TKI药物的疗效数据更为“给力”。汇总分析AURA和AURA2两项研究数据，对50例既往EGFR-TKI治疗后进展、T790M阳性、无症状脑转移的晚期NSCLC患者，奥希替尼治疗颅内完全缓解（CR）6例，颅内部分缓解(PR)21例，颅内稳定（SD）19例；CNS客观缓解率（ORR）54%，CNS局部控制率（DCR）为92%。AURA3研究包括144例T790M突变阳性、无症状脑转移的晚期NSCLC患者。奥希替尼组93例，中枢系统的缓解率达70%，中位iPFS为11.7个月，PFS为8.5个月，而化疗组51例，PFS仅为4.2个月。FLAURA研究对比奥希替尼与第一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的有效性和安全性。虽然在FLAURA研究中，CNS转移不是分层因素，但结果分析表明，存在CNS的患者接受奥希替尼治疗PFS更长（15.2个月对9.6个月）。奥希替尼有望成为EGFR突变脑转移患者一线或二线治疗更为理想的治疗选择。2.放疗不可或缺尽管TKI取得了可观的疗效，但超过60%的患者会在1年内出现颅内进展。而放疗联合TKI无疑可降低颅内进展风险。据文献报道，放疗联合TKI脑内反应率（iRR）达到52.6%-87.8%，中位iPFS为6.6-18月，中位OS为12.9-26个月。那么，提高颅内控制率能否转化为生存获益？Magnuson等对比TKI与全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科(SRS)的疗效。通过对6个中心351例EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者，发现先脑部放疗（1-3个转移灶采用SRS，多转移灶采用WBRT）较延迟脑放疗组（先TKI，待脑转移瘤进展再采用WBRT或SRS）显著延长生存，先SRS组、先WBRT组和先TKI组的OS分别46月，30月和25月。尽早SRS组生存获益明显。虽然，目前脑放疗与TKI联合治疗的前瞻性研究还在进行中。综合已发表的文献，绝大多数研究是联合治疗提高了颅内控制，可能延长患者生存。3.哪些患者可从脑放疗中获益？临床上，需考虑患者身体状态，既往治疗，有无症状，转移数目，颅外病灶是否控制等因素，决定综合治疗方案，即采用分类治疗。因为EGFR突变的脑转移NSCLC生存时间较长，而放疗可能导致的远期神经认知毒性，影响患者生活质量；选择潜在获益人群，给予最为合适的放疗，是当前研究工作的热点。上海肺科医院周彩存团队新发表的研究发现，对于寡转移（转移病灶不超过5个）的EGFR突变、伴脑转移的晚期NSCLC患者，在口服TKI基础上积极处理脑转移灶（包括WBRT，SRS，手术等）较仅口服TKI者中位生存显著延长（38.2个月比29.2个月）。Magnuson等的研究结论是先行全脑放疗或SRS可显著提高生存。在这个研究中，约76%的患者脑为唯一转移器官。这个比例远高于同类研究，很有可能是该研究能得出显著性差异的一个原因。我们也分析了浙江省肿瘤医院的数据，收集颅外病灶控制超过6个月的L858R及19del突变、伴脑转移的晚期NSCLC患者。共筛选67例，先放疗组（SRS或WBRT或SRS+WBRT）41例，先TKI组26例。结果发现，先放疗组中位生存31.4月，高于先TKI组19.4个月。所以，早放疗的潜在获益人群，可能是无颅外转移或颅外病灶经TKI治疗后控制效果好的人群。尽管这类研究还在进行中，但综合目前已发表的文献来看，对颅外转移灶少或颅外病灶得到有效控制的患者，是脑治疗的潜在获益人群。4.脑转移瘤的新分类工具在临床工作及科研中，常需利用分类工具（如目前最常用的ds-GPA）对脑转移进行分类，以预测预后、指导治疗的工具。但是DS-GPA评分是基于2005年前的病例得出，未包含EGFR等关键基因突变信息，不能适应精准治疗时代的需求。北美协作组分析了2006-2014年间2186例肺癌脑转移患者的预后，在原有四要素（年龄、KPS评分、颅外转移及脑转移数目）基础上补充腺癌EGFR和ALK的状态，建立lung-molGPA分类系统，对预后预测更为准确。在肺癌的精准治疗时代，这个分类工具比传统的ds-GPA更加实用，但仍然需要进一步的研究证实。5.结语 药物及技术的进步改变了我们对NSCLC多发脑转移的认知。合理地对现有治疗手段进行最优化组合，延长患者生存同时保障生活质量及神经认知功能，是我们面临的一项重大课题。笔者斗胆预言：有效且能透过血脑屏障的药物将不断出现，但还不足以独撑大局；聚焦肿瘤且微创的放疗技术将不断完善，其作用历久弥新。对EGFR驱动基因突变的NSCLC脑转移瘤的治疗，EGFR-TKI与脑部放疗新技术的“珠联璧合”值得研究，值得期待。

HER2阳性早期乳腺癌全面进入靶向时代曲妥珠单抗的成功，将HER2阳性早期乳腺癌原本最高的复发风险降到了普通乳腺癌的水平，让我们不再谈HER2而色变，但HER2阳性早期乳腺癌的预后仍有待提高。乳腺癌的新辅助治疗相对于传统术后辅助治疗，手术前的全身辅助治疗即新辅助治疗是一种新模式。其优点包括更早的全身治疗、使肿瘤降期、提供长期预后的预估指标、获得体内药敏信息指导用药。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的目的一是提高保乳保腋窝的机会；二是科学算命：预知患者的长期预后信息；三是精准治疗：了解患者个体对于治疗方案的敏感性，以制定个体化的治疗策略。精准扶贫：筛选高危患者加强治疗未取得PCR的HER2阳性患者复发率高，辅助治疗选择T-DM1可明显改善预后。对于HER2阳性早期乳腺癌，新辅助治疗后未达到pCR患者的复发或死亡风险明显高于新辅助治疗实现pCR的患者。KATHERINE研究显示：中位随访41个月时，T-DM1对比曲妥珠单抗显著降低了50%的复发风险，T-DM1显著增加了11.3%的IDFS绝对获益。2019年EMSO ASIA大会上公布了KATHERINE研究中国人群数据分析，结果显示，新辅助治疗non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者中使用强化T-DM1辅助治疗，3年iDFS绝对获益达到13.4%（HR 0.57）。HER2阳性乳腺癌优选新辅助治疗优选新辅助治疗的原因有三：PCR率高，提高保乳保腋窝的机会；可预知患者的预后信息；了解患者的个体对于治疗方案的敏感性，以制定个体化的治疗策略。HER2阳性早期乳腺癌：新辅助 vs 辅助治疗低危HER2阳性早期乳腺癌无需过强的辅助治疗，亦无需新辅助治疗。如果没有淋巴结转移，肿瘤小于2cm，预计复发风险低，术后辅助治疗只需wPH或4TcH，应优选手术，再术后辅助治疗。如果有淋巴结转移或肿瘤大于2-3cm，预计复发风险中到高危，术后辅助治疗需要6TCH(P)或4EC-4TH(P)，应优选新辅助治疗，之后手术治疗，在根据肿瘤残留情况决定术后辅助治疗方案。ATEMPT研究旨在评估T-DM1对比TH（紫杉醇+曲妥珠单抗）辅助治疗是否具有更低的毒性，以及是否与I期HER2 +乳腺癌临床可接受的无病生存期（DFS）相关。2019年SABCS大会上的结果显示，中位随访3年时，T-DM1组和TH组分别有11例和6例 DFS事件发生，3年DFS率分别为97.7%和92.8%。本研究首次报道了T-DM1单药用于I期HER2+乳腺癌的辅助治疗。在研究的人群中，T-DM1的复发率很低，T-DM1组的CRT显著少于TH组，但未达到预设的毒性能相对降低40%。PCR是否应是新辅助的主要追求目标仍存在争议认为PCR是目标的原因主要有三方面：一是最大程度地缩小肿瘤，最大化保乳保腋窝率，减少手术创伤；二是未来得到一个可预知的良好预后；三是指导术后辅助治疗的依据。反之，不同意PCR是主要目标的原因有：提高生存率才是治疗的主要目的；PCR不代表不会复发；见好就收，适可而止，减少系统治疗带来的副作用。但矛盾是对立统一的，应尽量使用既定的标准治疗，不同患者有不一样的临床目的，对于中危患者，应尽量完成标准治疗，不轻易缩短标准治疗。HER2阳性乳腺癌新辅助双靶的选择III期NeoALTTO旨在探索pCR和非pCR的HER2阳性乳腺癌患者的RFS和OS的结果。最终结果显示，拉帕替尼、曲妥珠单抗、和联合组的3年RFS分别为78%、76%和84%。拉帕替尼和曲妥珠单抗组的RFS无差异（HR =1.06，P =0.81），联合治疗组与曲妥珠单抗组也无差异（HR =0.78，P =0.33）。虽然不同单药或联合治疗组间的RFS和OS无差异，但研究证实，新辅助治疗获pCR患者的RFS和OS较非pCR者有所改善，与未获pCR的患者相比，pCR患者的3年RFS改善（HR=0.38，P=0.0003），OS也明显改善（HR=0.35，P=0.005）。NeoSphere研究早期结果证实化疗联合曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗方案优于化疗联合曲妥珠单抗方案，前者可以更好的提高pCR，基于此，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合方案获批用于高风险HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，NeoSphere研究的五年随访显示，无论是否达到pCR，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗均能改善患者PFS和DFS。APHINITY研究旨在评估曲妥珠单抗+化疗±帕妥珠单抗用于HER2阳性可手术乳腺癌患者的疗效。初次分析时（截止日期2016年12月19日），中位随访时间为45.4个月，在意向治疗(ITT)人群中，帕妥珠单抗组预计3年无浸润性疾病生存率（iDFS)为94.1%，安慰剂组为93.2%(HR= 0.81，P = 0.045)，而这种获益在淋巴结阳性（HR=0.77）和激素受体（HR）阳性患者（HR=0.76）中更明显，2019年SABCS大会上公布了6年随访数据，中位随访时间为74.1个月(截止日期2019年6月19日)，ITT人群中，两组的6年iDFS率分别为90.6%和87.8%，淋巴结阳性患者还是能从联合组中继续获益（HR=0.72），6年IDFS率为4.5%。而淋巴结阴性患者IDFS的HR为1.02。同样，HR阳性患者继续能从联合组中获益（HR=0.73）。HR阴性患者的IDFS HR为0.83。如何根据新辅助反应选择升级或降级治疗KATHERINE研究：非PCR患者辅助升级到T-DM1显著降低复发率，该方案已获NMPA和FDA批准，但该治疗的脑转移比例未降低，高达5.9%。降级需谨慎：即使pCR，仍有相当一部分患者复发转移。HER2阳性乳腺癌靶向治疗时代的展望单克隆抗体：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、margetuximab、Patritumumab双特异性抗体：ZW25、MCLA 128、GBR1302小分子抑制剂：拉帕替尼、来那替尼、pyrotinb、tucatinib、Poziotinib、阿法替尼、TAS 0728抗体偶联药物：T-DM1、MM302X、Pf06804103、A166总结HER2阳性早期乳腺癌治疗方案的困惑：是否所有HER2阳性均应优选新辅助？中高危PCR是否应是新辅助的主要追求目标？是，也不是双靶的选择？曲妥珠单抗+帕妥珠单抗目前最优如何根据新辅助反应选择升级或降级治疗？升级T-DM1，降级需谨慎

叶状肿瘤是较为少见的乳腺肿瘤，具备一定的恶性潜能和复发转移风险，需与纤维腺瘤等肿瘤相鉴别。因此，明确诊断是关键。局部扩大切除是叶状肿瘤的主要治疗方式，术后需密切随访。 乳腺叶状肿瘤（phyllodes tumor，PT）属纤维上皮性肿瘤，相对少见，占所有乳腺肿瘤的 0.3%～ 1.0%［1］。由于缺乏统一的组织病理学诊断标准，其定义及分类一度较为混乱。叶状肿瘤的治疗以手术为主，但安全切缘范围也存在争议。本文结合乳腺叶状肿瘤的国内外研究进展，重点阐述叶状肿瘤的诊断与手术治疗。1 临床特点1.1 病史及查体特征 叶状肿瘤可发生于任何年龄段女性，25～50岁多见，男性及青春期前女性罕见。肿瘤常累及单侧乳腺，双侧受累的风险相似，双侧先后发病的比例约占 1%。肿块多表现为质硬或质韧的无痛性肿块，边界清楚，卵圆形或分叶状，活动性良好，与皮肤无粘连。叶状肿瘤多隐匿起病，病史较长，数年至数十年不等，肿瘤多进展缓慢，也可见短时间内迅速增大［2-3］。较大的肿瘤（直径＞10 cm）可致皮肤紧绷菲薄，并出现明显的浅表静脉扩张，肿瘤破溃和淋巴结转移者罕见。1.2 组织病理学特点 叶状肿瘤起源于小叶内或导管周围的间质，管内型生长方式是其典型表现。肿瘤呈分叶状突入不同程度扩张延伸的管腔内，双层的上皮成分沿裂隙排列，周围绕以细胞非常丰富的间质或间充质成分，形成复杂的叶状结构。 世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类自 2003年版开始根据间质细胞的丰富程度、核分裂像、细胞异型性、间质过度生长及肿瘤边界或边缘的性质等组织学特征，将叶状肿瘤分为良性、交界性和恶性［4］。2012年WHO乳腺肿瘤分类中推荐将叶状肿瘤分为良性、交界性、恶性3级［5］。2012年WHO乳腺叶状肿瘤分级诊断标准［5］：（1）良性叶状肿瘤间质梭形细胞核形态一致，核分裂像罕见，常＜5个/10 HPF，在间质细胞稀疏的区域常可见玻璃样变性或黏液变性。（2）恶性叶状肿瘤具有细胞核多形性明显、间质过度生长以至于低倍视野下仅见间质而未见上皮成分、间质细胞弥漫性增多及浸润性边界等特点，核分裂像≥10个/10HPF。（3）当肿瘤不具有恶性叶状肿瘤的全部恶性组织学特点时，诊断为交界性叶状肿瘤。值得注意的是叶状肿瘤的组织学特征是连续的，有些病例很难确切分级。但由于良性及交界性叶状肿瘤具有局部复发风险（通常不发生远处转移），而恶性叶状肿瘤远处转移和病人死亡的风险 明显增加，因此，诊断恶性叶状肿瘤应具有严格的 组织学标准。1.3 影像学特征1.3.1 彩色超声表现 叶状肿瘤直径平均大小约4～5 cm，大者直径可>40 cm。近年来由于乳腺影像学筛查的广泛应用，2～3 cm的叶状肿瘤也较为常见。彩色超声表现多为圆形或卵圆形、边界清楚的低回声肿物，常可见分叶，肿物内部纤维分隔也较常见。快速生长的肿瘤内部可能发生梗死，彩色超声表现为肿物内部的囊性腔隙［6-7］。彩色多普勒超声中血流丰富者并不少见，但当出现肿物后方回声衰减伴较高的血流阻力指数时，应警惕恶性可能。1.3.2 乳腺X线摄影表现多表现为边缘清楚的卵圆形或分叶状高密度肿物。有时可见肿物周围透亮晕环，由肿瘤生长压迫周围组织形成。也可见肿物内粗大钙化，但微小钙化少见［8-9］。1.3.3 磁共振表现 磁共振中叶状肿瘤多表现为圆形或分叶状边缘清楚的肿块，内部信号强度不均，T1 加权像常呈低信号，T2 加权像呈高或等信号。良性叶状肿瘤增强曲线多为渐升型，恶性者可呈平台型或廓清型［10-11］。1.4 复发转移风险 良性、交界性和恶性叶状肿瘤 的 复 发 率 分 别 为 10% ～17% 、14% ～25% 和23%～30%［5］，随着肿瘤复发次数的增多，其分级可能有所进展［12］。另有研究显示，亚裔病人的肿瘤复发风险可能更高（良性、交界性和恶性叶状肿瘤的复发率分别约为 10.9%、14.4%和 29.6%）［13-14］。恶性叶状肿瘤最常见的转移部位为肺（66%）、骨（28%）和脑（9%），发生远处转移的叶状肿瘤病人预后较差。良性及交界性叶状肿瘤通常不发生远处转移。2 诊断 叶状肿瘤首选的影像学检查方法为彩色超声。对于年龄≥30 岁的病人，可加做乳腺 X 线检查。叶状肿瘤确诊依靠病理学检查，切除活检或空芯针穿刺活检均可。细针穿刺涂片对叶状肿瘤的诊断价值一直存在争议，细胞学检查可区分肿瘤的良恶性，但难以鉴别叶状肿瘤和纤维腺瘤。文献报道，细胞学诊断叶状肿瘤的准确率约为63%［15］，而空芯针穿刺活检对于叶状肿瘤的诊断准确率则可高达 99%，阳性预测值和阴性预测值分别可达93%和83%［16］。乳腺肿瘤如直径＞3 cm、病 人年龄＞35 岁、肿瘤快速增大或超声中可见肿瘤内部多发无回声区等特征，建议行空芯针穿刺活检［17］。 叶状肿瘤与纤维腺瘤均为纤维上皮性肿瘤，二者在临床表现及影像特征方面有相似之处，是鉴别诊断的重点。后者发病高峰年龄为 15～25岁，较叶状肿瘤早，多发病灶者较叶状肿瘤常见，病程较长，多缓慢增大或无变化，自然消退或快速增大者较少见。影像学特征二者相似，但叶状肿瘤的平均直径较纤维腺瘤大。叶状肿瘤与细胞性纤维腺瘤有相似的组织学特点，叶状肿瘤中可见因明显的管内型生长及丰富的间质细胞而形成的成熟的叶状结构，间质细胞通常呈弥漫性生长，但有时也主要集中于上皮性裂隙周围。二者的鉴别在空芯针穿刺活检标本中尤其困难，因此明确诊断应完整切除肿瘤。3 治疗 叶状肿瘤的治疗以手术为主。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议叶状肿瘤的阴性切缘范围应≥1 cm；阴性切缘不足与肿瘤复发密切相关［18］。当局部扩大切除不能获得阴性切缘时，可考虑行乳腺切除，但对年轻病人应尽量保留乳头乳晕，可考虑行Ⅰ期或Ⅱ期乳房再造。叶状肿瘤主要通过血行转移，腋窝淋巴结转移发生率＜5%，除非病理学检查证实腋窝淋巴结转移，否则无须行腋窝淋巴结清扫。 目前，普遍认为辅助放化疗对叶状肿瘤并无显著疗效。尽管有早期研究显示当交界性或恶性叶状肿瘤存在肿瘤巨大、切缘阳性、细胞核多形性、核分裂像增多、中心坏死等特征时，放疗可能有一定疗效［18］，但辅助放疗在叶状肿瘤的应用仍需谨慎。化疗药物中蒽环类药物、异环磷酰胺及铂类药物等在叶状肿瘤治疗中的研究有所报道，但均未获得化疗降低复发率或病死率的证据。叶状肿瘤中雌、孕激素受体阳性率分别约为 58%和75%，但目前尚无内分泌治疗的相关证据［17］。 叶状肿瘤术后可疑局部复发的病人应完善乳腺彩色超声、乳腺X线检查及组织病理学诊断，除外远处转移后，可再次行局部扩大切除，并尽量获得更宽的阴性切缘。对于伴有远处转移的局部复发叶状肿瘤的治疗，可参考NCCN软组织肉瘤临床 实践指南。4 随访 叶状肿瘤易出现局部复发，复发的高峰时间段在术后2年之内，故建议术后2年内每6个月随访1次，之后每年随访1次。彩色超声是较好的影像学随访方式，如有必要，可行乳腺X线摄影或磁共振检查。 总之，叶状肿瘤是较为少见的乳腺肿瘤，具备一定的恶性潜能和复发转移风险，需与纤维腺瘤等肿瘤相鉴别。因此，明确诊断是关键。局部扩大切除是叶状肿瘤的主要治疗方式，术后须密切随访。

肿瘤相关静脉血栓栓塞症（TAVTE）指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症（VTE）1，与肿瘤细胞表达促凝蛋白、释放促炎因子、打破纤溶系统的平衡等多种途径导致血栓形成等因素有关2。VTE 是导致肿瘤患者死亡的第二大原因，肿瘤患者发生 VTE 的风险比非肿瘤患者高 4～7 倍3。因此必须重视 TAVTE 的防治，提高患者生存质量和生存期限。从 2010 年由中国临床肿瘤学会（CSCO）发布国内首部《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》开始，到 2014 年制定《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015 版）》，又历经 5 年，CSCO 专家组结合国外权威指南及最新的循证医学证据，最终形成《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（2019 版）》（以下简称新指南）。低分子肝素（LMWH）等抗凝药物治疗是防治 TAVTE 的重要手段，在此次指南更新中，谁能担当抗凝「主力」？抗凝治疗 VTE：出血高风险者首先推荐 LMWH抗凝治疗是 VTE 治疗的基础。新指南指出，肿瘤患者无论合并 DVT、肺栓塞（PE），还是合并导管相关血栓，一旦确诊，如无抗凝禁忌症，需立即进行抗凝治疗1。对于症状恶化的浅表血栓性静脉炎患者或累及邻近大隐静脉与股总静脉交界处大隐静脉近心端的患者，也应考虑抗凝治疗1。抗凝药物包括肠外抗凝剂 ［普通肝素（UFH）、LMWH、磺达肝癸钠］，华法林以及口服直接Ⅹa 因子抑制剂。LMWH 等肠外抗凝剂可用于急性期抗凝1，在考虑患者偏好、用药的可行性和费用等问题的同时，LMWH 单药治疗亦可用于近端 DVT 的长期治疗或 PE 的前 6 个月内1。口服直接 Xa 因子抑制剂及华法林均可用于 VTE 肿瘤患者的长期抗凝治疗，且华法林在使用时应该有至少 5 天的肠外抗凝剂过渡期，并定期监测国际标准化比值（INR）1。新指南强调，对于出血风险较高的肿瘤患者推荐使用 LMWH，特定的口服直接 Xa 因子抑制剂是可替换方案1。出血风险较高的患者人群包括：原发病灶完整的胃肠道癌；泌尿生殖道、膀胱和肾盂输尿管高出血风险肿瘤；活动性胃肠道黏膜异常（如十二指肠溃疡、胃炎、食管炎或结肠炎）患者1在抗凝疗程上，新指南建议肿瘤 DVT 患者应接受 3～6 个月以上的抗凝治疗，而合并 PE 的患者应接受 6～12 个月以上的治疗1。对于患有活动性肿瘤或持续危险因素的患者，应考虑无限期抗凝治疗1。抗凝预防 VTE：重点推荐四类患者研究发现，在肿瘤患者中 VTE 形成风险升高 4.1 倍，而在接受化疗的患者中则升高 6.5 倍3。肿瘤患者进行 VTE 预防显得尤为重要。因此，在没有禁忌症的前提下，新指南建议四类患者使用 LMWH 等进行预防性抗凝治疗：所有诊断为活动性肿瘤或临床怀疑患有肿瘤的住院患者1；VTE 风险较高的外科肿瘤手术患者：VTE 风险较高的外科肿瘤患者的特征包括行消化道恶性肿瘤手术的患者、有 VTE 病史的患者、麻醉时间 ≥ 2 h、晚期疾病、围手术期卧床休息几天或更长时间以及年龄 ≥ 60 岁患者，手术后 4 周抗凝预防可减少 50% 以上血栓事件，因此新指南推荐此类患者的抗凝疗程为 4 周1；≥ 2 种个体危险因素/骨髓瘤相关危险因素的骨髓瘤患者以及采用骨髓瘤相关治疗的患者：推荐LMWH（相当于依诺肝素 40 mg/d），或足剂量华法林（目标 INR 2～3），其中个体危险因素包括肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）、既往 VTE、中心静脉通路或起搏器、罹患心脏病，慢性肾脏病，糖尿病，急性感染，制动或手术、使用促红细胞生成素。骨髓瘤相关危险因素包括骨髓瘤诊断和高黏血症1；VTE 高风险的门诊化疗肿瘤患者1。那么，是不是所有的抗凝药物都可用于预防 VTE？并非如此。UFH 和 LMWH 因具有预防 VTE 的适应症和相应临床研究证据而受到新指南推荐1；尽管口服直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班被新指南推荐为预防用药之一，但仅基于有限的研究结果，目前暂无此适应症1。值得注意的是，LMWH 在降低肿瘤患者 VTE 风险上积累了丰富的循证证据。前瞻性随机研究 CONKO -004 试验在胰腺癌患者的结果表明，与不使用依诺肝素相比，使用依诺肝素显著降低 3 个月症状性 VTE 事件发生率 (1.15 vs. 9.87%) 以及 12 个月症状性 VTE 发生率 (5.00 vs. 15.13%)4。同样，MEDENOX 亚组分析结果发现内科癌症患者使用依诺肝素 40 mg 后 VTE 发生率较安慰剂组下降一半（9.7% vs. 19.5%）5。抗凝出血管理：根据严重程度采取措施抗凝治疗后的出血管理是新指南新加入的内容。一旦患者在抗凝过程中发生出血，应询问抗凝药物的末次使用时间、测定肌酐清除率及血红蛋白、评估凝血状态甚至药物血浆浓度，根据出血的严重程度采取相应的治疗措施1。轻度出血者调整抗凝用药即可，非致命性大出血患者须停用抗凝药物，选择适当的支持措施，包括机械按压、内镜止血、输血等，致命性出血者立即停药，使用拮抗剂处理 1。对于 UFH、LMWH 引起的出血，根据临床情况（如用药时间、药物剂量、肾功能、出血严重程度等）缓慢静脉输入鱼精蛋白，使用重组人Ⅶ因子 90 μg/kg 静脉也能逆转治疗剂量的磺达肝癸钠的作用1。华法林引起的出血可给予维生素 K1、浓缩凝血酶原复合物、新鲜冷冻血浆等药物逆转。利伐沙班的逆转药物为 aPCC（活化的凝血酶原复合物）、4 因子 PCC（凝血酶原复合物）及重组人Ⅶ因子，然而其特异性拮抗剂 ANDEXXA 在中国尚未上市1。总结TAVTE 是肿瘤的并发症之一，其防治意义重大。LMWH 可用于 VTE 的治疗及预防，作为抗凝治疗的「主力」的地位不可撼动，相对其他抗凝药物如口服直接Ⅹa 因子抑制剂出血风险低。出血管理是抗凝治疗中的重要环节，可根据出血的严重程度采取相应的治疗措施。UFH、LMWH 和华法林引起的严重出血均可使用相应的逆转药物拮抗，安全性良好。参考文献1.中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家委员会.肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（2019版）[J]. 中国肿瘤临床,2019,46(13):653-660.2.杨静宜, 宋永平, 等. 恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞症研究进展[J]. 中华血液学杂志, 2014, 35(10):97-99.3.马军, 吴一龙, 秦叔逵,等. 中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南(2015版)[J]. 中国实用内科杂志, 2015(11):907-920.4.H.Ries, 张正东, 赵红川. 同时使用依诺肝素和化疗治疗胰腺癌的前瞻性、随机性的试验研究:CONKO-004试验的最终结果[J]. 肝胆外科杂志, 2010(4):318-319.5.Alikhan R , Cohen A T , Combe S , et al. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study.[J]. Blood Coagul Fibrinolysis, 2003, 14(4):341-346.

内分泌治疗是前列腺癌治疗的一个主要方式，雄激素去除治疗 (ADT Androgen deprivation therapy，）是进展性前列腺癌和转移性前列腺癌的标准治疗方式，GnRH 激动剂与拮抗剂是主要的药物去势手段 。地加瑞克作为新一代 GnRH 拮抗剂药物，在治疗前列腺癌方面显示出明显的临床优越性：快速降低前列腺癌患者的睾酮水平，且不会造成睾酮的一过性升高，避免睾酮一过性升高伴随的不良事件，同时不需联合用药，简化治疗。GnRH 激动剂初期过度刺激 GnRH 受体，导致 LH 和睾酮分泌增加；最终导致睾酮的负反馈，从而抑制 LH 和睾酮分泌；而 GnRH 拮抗剂地加瑞克通过拮抗受体抑制促性腺激素分泌，导致 LH 和睾酮水平迅速下降 。在治疗第 3 天时，96% 地加瑞克治疗患者睾酮水平已下降至去势水平 (≤ 50 ng/dL)，较 GnRH 激动剂显著更快地降低患者睾酮水平 (P<0.001)；且 GnRH 激动剂治疗患者睾酮水平一过性升高 65%，而地加瑞克治疗患者并无此现象出现1，而睾酮水平一过性升高可能会引起骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻等。有效降低患者 PSA（Prostate-specific antigen，前列腺特异性抗原）水平。PSA 为前列腺癌诊断和预后评估的主要肿瘤标志物。荟萃分析 9 项研究的 1719 例晚期前列腺癌患者，治疗第 28 天时，地加瑞克对 PSA 水平的抑制显著低于 GnRH 激动剂组（78%vs71%，OR = 1.48，P > 0.1）2。且无论低、中、高危或转移性前列腺癌的患者，接受地加瑞克治疗后 3 个月内，PSA 水平均快速下降；治疗 27 个月低、中、高危前列腺癌患者 PSA 持续保持较低水平3。地加瑞克临床疗效好。地加瑞克的整体疗效不劣于 GnRH 激动剂；患者的整体生存率优于应用 GnRH 激动剂组；长期有效性优于 GnRH 激动剂，延缓进展时间4。① 1 年生存预后优于 GnRH 激动剂治疗：荟萃分析 9 项研究的 1719 例晚期前列腺癌患者，治疗 1 年，地加瑞克治疗患者，总体生存率 97.4%，优于 GnRH 治疗组患者的 95.1% (P = 0.049)；PSA 无进展的生存率两组患者分别为 91.1% VS. 85.9%（P = 0.02），地加瑞克治疗患者的总生存率、PSA 无进展生存率更优2。对于中国患者，观测结果相似，治疗 1 年时，地加瑞克治疗患者的无 PSA 进展的生存率优于 GnRH 激动剂患者，分别为 82.3% 和 71.7%（P = 0.038）5。② 改善患者前列腺症状优于 GnRH 激动剂：荟萃分析共 6 项研究的 2296 例晚期前列腺癌患者，分别使用地加瑞克和 GnRH 激动剂治疗 12 周，地加瑞克治疗患者的国际前列腺症状 (IPSS) 评分下降幅度显著高于 GnRH 激动剂治疗患者（MD =-1.85， p＜0.01），且 IPSS 评分一直维持更低水平6。降低不良事件的发生率。地加瑞克治疗患者的总体不良事件发生率与 GnRH 激动剂类似，心血管、骨骼肌肉、下尿道不良事件的发生率明显降低。① 心血管不良事件：对于先前存在心血管疾病的前列腺癌患者，治疗 1 年时，地加瑞克组患者心血管事件发生风险较 GnRH 激动剂组显著降低（HR = 0.44，p = 0.002），其中，相对风险降低 56%，绝对风险降低 8.2%7。② 骨骼肌肉不良事件：地加瑞克治疗患者的骨骼肌肉不良反应的发生风险低于 GnRH 激动剂，不良事件发生率分别为 8% 和 12%，治疗 12 个月 OR = 0.55（P ＜0.001）8。③ 下尿道不良事件：地加瑞克治疗患者的下尿道不良事件的发生风险低于 GnRH 激动剂，发生率分别为 12% VS 18%，治疗 12 个月 OR = 0.50（P ＜0.001）8。作为全新一代 GnRH 拮抗剂的地加瑞克，通过分子结构的改进，避免了之前的 GnRH 拮抗剂—阿巴瑞克因为组胺释放引起的全身变态过敏反应。临床实验也证实，地加瑞克不引起全身变态过敏反应，相对于一代的 GnRH 拮抗剂，安全性显著提高。9鉴于地加瑞克临床的疗效与安全性优势，其治疗前列腺癌的应用前景广阔。参考文献[1] Klotz L, Boccon-Gibod L N, Andreou C, et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. Bju International, 2008, 102(11):1531-1538[2] Sciarra A, Fasulo A, Ciardi A, et al. A meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials with degarelix versus gonadotropin-releasing hormone agonists for advanced prostate cancer. Medicine, 2016, 95(27): e3845.[3] Tokiwa S, Shimmura H, Nomura S, et al. Degarelix treatment is compatible with diabetes and antithrombotic therapy in patients with prostate cancer. Research & Reports in Urology, 2017, 9:225.[4] Kimura T, Sasaki H, Akazawa K, et al. Gonadotropin-releasing hormone antagonist: A real advantage? Urologic Oncology Seminars & Original Investigations, 2015, 33(7):322-328.[5] Xie L, Li J, Wang X. Updates in prostate cancer detections and treatments – Messages from 2017 EAU and AUA. Asian Journal of Urology, 2017, 5(1):3-7.[6] Alireza H S, Fatemeh R, Ali A S, et al. Degarelix for the treatment of advanced prostate cancer compared with GnRh-Agonists: a systematic review and meta-analysis. Medical Journal of the Islamic Republic of Iran, 2016, 30(1):317-317.[7] Albertsen P C, Klotz L, Tombal B, et al. Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist. European Urology, 2014, 65(3):565-573.[8] Klotz L1, Miller K2, Crawford ED, et al, Disease control outcomes from analysis of pooled individual patient data from five comparative randomised clinical trials of degarelix versus luteinising hormone-releasing hormone agonists，Eur Urol. 2014 Dec;66(6):1101-8.[9] Gittelman M, Pommerville P J, Persson B E, et al. A 1-year, open label, randomized phase II dose finding study of degarelix for the treatment of prostate cancer in North America. Journal of Urology, 2008, 180(5):1986-1992.