(1)、甲状腺素(TT4) 血清甲状腺素(TT4),又称血清四碘甲状腺原氨酸,由甲状腺合称和分泌,血清中99.64%的T4以与蛋白结合的形式存在。血清TT4测定的是这部分结合于蛋白的激素,所以血清蛋白量以及蛋白与激素结合力的变化都会影像测定的结果。血清TT4具有与血清三碘甲状腺原氨酸(TT3)相同的生理效应,有人认为血清TT4是TT3的前激素,是其储备形式。他们的分泌与调节受下丘脑—垂体—甲状腺轴的调控。一般血清TT4与TT3同步升降,但在T3型甲亢时血清TT4测值正常,而在T4型甲亢时血清TT4值呈单项升高。亚急性甲状腺炎早期由于甲状腺滤泡破裂,可见到血清TT4值升高。在对甲减的诊断中血清TT4测值低下较TT3更有意义。(2)、三碘甲状腺原氨酸(TT3) 血中的三点甲状腺原氨酸(TT3)多为TT4在外周组织脱碘转化而来,少数由甲状腺直接分泌,其生物活性为血清TT4的5~10倍。血清中99.6%的T3以与蛋白结合的形式存在,其测值同样受到血清蛋白含量的影像。TT3升高见于:甲状腺功能亢进症(甲亢)、T3型甲亢、高甲状腺结合球蛋白血症(妊娠、口服避孕药、雌激素治疗等)、甲状腺激素治疗过量。在诊断甲亢时,TT3比血清TT4更有价值。TT3降低见于:甲减、血清甲状腺球蛋白结合力降低、抗甲亢药物治疗过量、慢性肾衰及各种非甲状腺疾病如肝硬化、心肌梗死、恶性肿瘤、重症感染、脑血管意外及严重应激反应等所致的“低T3综合征”等。(3)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3) 游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)是实现该激素生物效应的主要部分。尽管FT4仅占T4的0.025%,FT3仅占T3的0.35%,但它们与甲状腺激素的生物效应密切相关,能正确反映甲状腺功能,而且不受甲状腺结合蛋白浓度的影响,是诊断临床甲亢的首选指标。在进行甲状腺激素替代治疗时,FT3升高优于TT3;在抗甲亢治疗中FT4的下降先于血清TT4。 在抗甲亢药物治疗期间,如FT3仍增高,应判断为甲亢未控制;如FT3正常,而TT4低于正常则应判断为甲亢已被控制,并且无甲减。只有当FT3与TT4都低于正常时,才被认为是抗甲亢治疗过度。(4)促甲状腺激素(TSH) 血清促甲状腺激素(TSH)浓度的变化是反映甲状腺功能最敏感的指标,对诊断甲亢与甲减以及甲亢治疗中的监测等都显示出其特有的价值,尤其在甲亢的诊断上,超灵敏促甲状腺激素(uTSH)可将诊断的灵敏度提高到亚临床阶段。甲亢时的TSH通常小于0.1mU/L,甲减时的TSH通常大于10mU/L。亚临床甲亢或甲减时,甲状腺激素水平正常,仅有TSH水平的改变(TSH<0.1mU/L为亚临床甲亢,TSH>10mU/L为亚临床甲低)。(5)反三碘甲状腺原氨酸(rT3) 反三碘甲状腺原氨酸(rT3)在人体内无生物活性,其血中含量大致与TT3、TT4呈同步升降,在甲状腺疾病的诊断与监测中,其临床意义也与TT3、血清TT4相同。在“低T3综合征”中其测值升高,目前多用于“低T3综合征”的诊断。尤其在判断各种非甲状腺疾病的严重程度时,rT3与TT3比值有着重要的意义,其与病情相关。地塞米松可是rT3生成增多而TT3减少。新生儿血清TT4主要的降解途径是转变成rT3,因此,rT3值也可升高。(6)甲状腺球蛋白(Tg) 甲状腺球蛋白(Tg)是由甲状腺滤泡上皮细胞合成的大分子蛋白质,是甲状腺滤泡内胶质的主要成分。在正常情况下,Tg只在甲状腺腔内循环,并不溢漏到血液中,只有在甲状腺病变或物理损伤时,Tg才进入血液循环。Tg测定对甲状腺疾病的诊断是非特异性的,对鉴别甲状腺结节的良恶性并无价值。目前仅用于分化型甲状腺癌的疗效观察和复发监测,若甲状腺全切术后或同位素治疗后血Tg升高,则提示肿瘤复发或转移,若降低到无法测出,则提示预后良好。Tg的监测应在甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阴性的情况下才有意义,因为,TGAb的存在将会严重干扰Tg的监测结果。另外在进行甲状腺穿刺术后或甲状腺扫描后的1~2周,血Tg可有不同程度的升高。(7)甲状腺球蛋白抗体(TGAb) TGAb是甲状腺内的Tg进入到血液后产生的抗体。约80%的慢性淋巴细胞性甲状腺炎(HT)及桥本甲亢患者可明显升高,原发性甲亢和甲减也可见到升高。部分甲状腺癌及自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等亦可见升高。在正常人中,尤其是女性和老年人,有2%~10%可检出阳性结果,一般可提示为遗传易感性个体。(8)甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb) 甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)在自身免疫性甲状腺疾病中普遍存在。临床上主要用于监测免疫治疗的效果,查明有甲状腺疾病家族史的人的患病可能性以及预测孕妇产后甲状腺功能障碍的发生。还有助于解决临床诊断出现的难题,如TSH水平异常增高而FT4水平正常,此时TPOAb阳性则提示为亚临床甲减和早期慢性淋巴细胞性甲状腺炎。低水平TPOAb在无症状的患者中约占10%,提示为自身免疫性甲状腺疾病的易感染群。在大多数自身免疫性甲状腺疾病的诊断中,TPOAb比TGAb更具有临床价值。目前,高特异性与高灵敏度的TPOAb检测已成为诊断和治疗自身免疫性甲状腺疾病首选的检测自身抗体的方法。 目前,有人对甲状腺自身抗体的临床意义还缺乏足够的认识,因此,对其检测也不够重视。有可能造成一部分“桥本病”和“桥本甲亢”的漏诊,同时也带来了治疗上的失误。因此,甲状腺疾病的初诊患者检测甲状腺自身抗体,不但具有诊断价值,而且对指导治疗和预测免疫缓解也有重要的意义。(9)促甲状腺激素受体抗体(TRAb)促甲状腺激素受体抗体(TRAb)是鉴别甲亢病因、诊断原发性甲亢的指标之一。TRAb包括促甲状腺激素受体和促甲状腺激素受体抑制抗体,前者是原发性甲亢发生和发展的主要原因,而后者在甲减的发病机制中起重要作用。与TRAb相比,促甲状腺激素受体刺激抗体反映了这种抗体不仅与促甲状腺激素受体结合,而且这种抗体产生了对甲状腺细胞的刺激功能。而检测到的TRAb仅能反映有针对促甲状腺激素受体的自身抗体存在,不能反映这种抗体的功能。但是,当临床表现符合原发性甲亢时,一般都将TRAb视为促甲状腺激素受体刺激抗体。TRAb的检测对原发性甲亢、慢性淋巴细胞性甲状腺炎及桥本甲亢等病因诊断及疗效评价具有重要价值,对于原发性甲亢与其他甲状腺病的鉴别也有一定的意义。在原发性甲亢的治疗期间,监测TRAb是否转阴或降低对判断疗效和预后有重要意义。解放军总医院第一医学中心(301医院)口腔科 陈鹏、魏博医师
甲状腺是人体最大的内分泌腺体,位于气管前方的蝴蝶形腺体,相当于男性喉结下方。甲状腺通过分泌甲状腺激素释放入血来发挥生理作用,几乎影响我们身体内每个细胞,主要调节机体物质代谢和儿童的生长发育。临床上,很多患者由于甲状腺疾病需要手术切除部分或全部甲状腺,需要服用甲状腺素片来替代甲状腺腺体的功能。临床上常用的甲状腺素片是左旋甲状腺素片,即优甲乐。患者朋友在服用优甲乐时候,有以下注意事项:1.服药时间:一般建议患者早上空腹吃药,最好是早餐前30分钟吃。优甲乐的吸收部位主要在小肠,与食物同服可能会影响吸收,因此空腹状态下吸收效果最好。另外,优甲乐的半衰期较长,约7天,因此一天仅需服用一次即可。也可以晚上睡前服药,但是有部分人晚上服药后影响可能影响睡眠质量,出现失眠、睡眠质量差等情况,甚至影响第二天的工作与生活,如果发现晚上吃药影响睡眠,那就改到早上吃。总之,可以根据自己的实际情况选择合适的服药时间,重要的是养成规律的生活习惯,按时服药。2.服药期间有没有忌口的食物?最好是避免和豆制品同时服用,有研究认为豆制品可能影响优甲乐在胃肠道的吸收,因此在吃药前后半小时,注意不要吃豆制品即可。即使是由于时间紧迫,二者同时服用了,也不要过度紧张,不会引起吃药无效,也不会产生有毒有害物质。3.复查当天要不要吃优甲乐?服药或不服药都可以。因为甲状腺功能的检查不受空腹与否影响(目前临床上常建议空腹抽血化验)。另外优甲乐并不是直接作用于人体,而主要是通过吸收后在体内转化为T3发挥作用的,这个过程是比较慢的,并且药物达到稳定也是一个缓慢的过程,所以复查当天是否服用优甲乐对我们影响不大。4.忘吃药了怎么办?偶尔忘吃一次不要紧,不需要补服,更不需要第二天加倍补服,把昨天那份补回来。因为优甲乐在身体里的半衰期是7天,所以偶尔忘吃一次,对甲功值影响不大。但不能经常忘吃药,一定要养成规律吃药的好习惯。5.能不能和其他药物同时吃?最好不要和钙同吃,医生通常建议患者将甲状腺激素和钙片稍微错开时间吃,同样只需要前后错开半小时即可。对于一部分甲状腺术后需要补钙的患者,或者处于围绝经期需要补钙的朋友来说,钙片都可以照常吃,稍微错开服药时间即可。另外有文献报道,含铝药物(硫糖铝、铝镁加等)可能降低左甲状腺素的作用。因此,应在服用含铝药物之前至少 2 小时服用含有左甲状腺素的药物。含铁药物(琥珀酸亚铁)和碳酸钙与含铝药物情况相同。
发表者:王培松992人已读 2017-03-24中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会摘要超声和超声引导下穿刺活检是甲状腺癌的主要诊断方式。超声诊断与病理诊断的符合率为60%~90%,不同医院甚至不同医师差异较大。目前各国指南推荐以细针穿刺细胞学检查(FNA)作为评估甲状腺结节的金标准,但仍存在20%~25%的 FNA 细胞学诊断不能确定性质,无法避免FNA 技术上的局限性。从分子生物学层面对甲状腺癌发病机制的研究以及分子诊断技术的快速发展,使甲状腺癌在诊断、预后和治疗决策方面也取得了显著进展。这些技术的发展将弥补FNA 诊断的不足,指导术前风险分层,优化初始治疗方案,并在综合考虑肿瘤治疗与生存质量之间取得平衡。甲状腺结节分子诊断标记物检测方法包括:基因突变和重排检测、基因表达分类谱(gene expression classifier,GEC)和Galectin-3 等免疫组化染色。基因突变检测(包括BRAF、NRAS、HRAS、KRAS 基因突变以及RET/PTC1、RET/PTC3 和PAX8/PPARγ基因重排)已经被认为具有相对较高特异性度阴性预测值的“确诊性”检测,然而仍受到敏感度(48%~63%)相对较低的限制。GEC 检测由于具有相对较高的敏感度和阴性预测值,被认为是一种“排除性”检测手段,但特异度相对较低(48%~53%),无法作为确诊甲状腺癌的检测方式。通过诸如Galectin-3 和HBME-1 等免疫组化染色,研究结果具有相对较高的特异度,但也受到敏感度较低的限制。分子诊断技术在甲状腺结节诊治中的价值在于:(1)提高甲状腺结节良恶性鉴别的准确性;(2)指导甲状腺癌风险分层及预后评估;(3)提供治疗决策信息(即是否进行手术或手术范围的确定);(4)针对靶基因的全新治疗手段的研究。1术前细针穿刺细胞学检查(FNA)联合分子检测技术是一种更为精准的诊疗手段根据Bethesda 系统,有20%~25%的细针穿刺细胞学检查(fine needle aspiration,FNA)诊断为不能确定性质的结果,包括3 类:非典型性病变或滤泡性病变(atypia of undetermined significance/follicular lesion of undetermined significance,AUS/FLUS)、滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤(follicular neoplasm/suspicious for follicular neoplasm,FN/SFN)以及可疑恶性(suspicious for malignancy,SUSP),其恶性风险分别为16%、26%和75%。虽然重复进行FNA 或许有助于恶性风险相对较低的AUS/FLUS 结节进一步诊断,但通常仍须进行组织病理学检查以作出最终诊断,无法避免FNA 技术仍存在的局限性。对于AUS/FLUS,BRAF 突变、RET/PTC 或PAX8 / PPARγ重排检测的阳性结果,对甲状腺癌的诊断特异度为100%,同时诊断敏感度较FNA 提高至63%~80%;而GEC 诊断敏感度为90%(95%CI 74%~98%)、阴性预测值为95%(95%CI 85%~99%),通过GEC 评估可将AUS/FLUS 结节恶性风险比率由24%降至5%,对指导病人避免手术治疗而进行随访观察具有诊断意义。对于FN/SFN,18%~39%的标本至少存在1个分子靶标阳性结果,提示恶性风险为87%,其余13%的良性结节来源于RAS 突变,恶性潜能尚不明确。但是,目前检测的突变谱并不能涵盖所有甲状腺癌基因,所以即便突变谱检测结果全为阴性的结节仍然存在14%的恶性风险。GEC 检测对AUS/FLUS 结节恶性诊断的阴性预测值为94%(95% CI 79% ~99%),阳性预测值为37%(95% CI23%~52%),敏感度为80%,特异度为12%。对于SUSP,美国甲状腺协会(ATA)指南推荐的外科诊治策略与甲状腺癌相似。但是近期研究显示,SUSP 进行突变谱检测的阳性预计值>95%,其中20% ~60% 可检测到BRAF 突变,且几乎100%为甲状腺癌;而当联合检测结果全为阴性时,仅28%的病人为甲状腺癌。此外,由于GEC检测的阴性预测值为85%,且阳性预测值与单独进行FNA 检查(76%)相似。因此,其辅助诊断的意义尚不明显。2015年ATA 指南讨论稿推荐对于FNA 诊断为不能确定性质的结节,应依据临床风险因素、超声特征、病人的选择与可能获得的基因突变分子检测结果选择治疗方式,医生在临床决策中应告知病人可有的选择及可行性。若分子检测能够改变预期手术决策,术前应考虑进行BRAF 突变或突变谱检测,如果重复FNA 和(或)分子检测无法进行,或其结果仍不明确,可再决定随访观察或诊断性外科手术。2分子诊断对复发风险评估的潜在影响尽管30% ~67% 的微小乳头状癌(Papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)中存在BRAF 基因突变,但其总体的临床复发率却仅为1% ~6%。但是当存在腺外侵袭的多灶性PTMC 合并BRAF V600E 突变时,其复发率则高达20%。2015 年ATA 指南讨论稿提出将局限于甲状腺内的PMTC,不论是否存在BRAF 突变纳入低危组;而将合并BRAF 突变、腺外侵袭的多灶性PMTC(约占PMTC 的10%)纳入中危组。BRAF 单基因检测对指导甲状腺癌(1~4 cm,N0,M0;33%病人存在BRAF 突变)的风险分层具有潜在价值。5 年随访数据显示,BRAF V600E 突变病人复发率为8%,而BRAF 野生型病人复发率仅有1%(P=0.003)。多变量分析中,BRAF V600E 突变也是甲状腺癌未得到彻底根治的惟一临床病理学预测因子,提示BRAF 基因检测有望指导腺内的乳头状甲状腺癌(papillary thyroid carcinoma,PTC,直径1~4 cm)病人进行更精准的风险分层。2015 年ATA 指南讨论稿提出将局限于甲状腺内的原发病灶直径1~4cm 的乳头状癌合并BRAF 突变(如果情况可知)纳入中危组。更为准确的甲状腺癌预后评估应当基于更为广泛的遗传学分析,高侵袭性甲状腺癌可能与携带以下基因突变相关:(1)BRAF V600E 联合其他致癌基因的突变;(2)TERT 启动子突变(独立或与BRAF 基因突变共存);(3)TP53 突变。合并有1 个以上的已知致癌基因突变,尤其当BRAF 突变合并PIK3CA、TP53、AKT1 或RET/PTC突变时,更有利于评估高复发风险等甲状腺侵袭性生物学行为,这将有望作为预测PTC 不良预后更具特异性的标记物。TERT 启动子突变在甲状腺乳头状癌中发生率为7% ~22% ,在滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)中发生率为14%~17%,低分化及未分化甲状腺癌中的发生率进一步增高。笔者在国际上首次报告中国人群甲状腺癌TERT 启动子突变筛查,尤其普遍存在于高侵袭性甲状腺癌和BRAF V600E 突变阳性甲状腺乳头状癌中,提示TERT 启动子突变在甲状腺癌失分化与肿瘤进展等方面起到重要作用。尤其当TERT C228T 与BRAF V600E 突变共存时,甲状腺乳头状癌侵袭性及复发风险显著增加,依据这一结果,我们可以提出一种新的高侵袭性甲状腺乳头状癌双突变亚型。TERT 启动子突变是分化型甲状腺癌无病存活期(OR 4.68;95%CI 1.54~14.27)和病死率(HR10.35;95%CI 2.01~53.24)的独立预测因子。研究数据支持TERT 启动子突变在甲状腺癌发生发展机制中作为一个重要的新的遗传事件,具有很强的生物学及临床意义。TERT 启动子突变与BRAF V600E 突变联合诊断明显优于单突变检测,这项在甲状腺癌分子遗传学中的新发现,非常有希望成为具有极高生物学及临床价值的分子诊断及治疗靶标。TP53突变多见于低分化和未分化甲状腺癌,可见于3.5%(2/57)的分化型PTC 及11%(4/36)的分化型FTC。其中,所有TP53 突变同时合并BRAF(或BRAF 和PIK3CA)突变的PTC 均发展为肺转移,所有4 例TP53 阳性的FTC(未合并其他基因突变)均为嗜酸细胞性,其中3/4的肿瘤为广泛侵袭性FTC。3分子检测优化手术方案选择对于低危组甲状腺癌病人行甲状腺全切除术还是腺叶切除术,以及对于术前或术中无淋巴结转移证据的病人是否进行预防性中央组淋巴结清扫术(prophylactic central neck dissection,PCND)常常存在争议。3.1 甲状腺手术方案决策鉴于BRAF 突变与甲状腺乳头状癌的侵袭性和复发病灶的摄碘活性缺失存在高度关联性,早期手术切除突变阳性的肿瘤理论上有重要意义。ATA 指南已推荐对微小乳头状癌病人行腺叶切除术,但是如果术前BRAF 突变检测结果阳性时,甲状腺全切除术或许是一个更为适当的手术治疗方案。尤其当微小乳头状癌的直径>5 mm 时,复发的风险较直径<5 mm 的肿瘤显著增高。当FNA 诊断为AUS/FLUS 或FN/FSN 同时合并RAS 突变时,其恶性风险约为84%,分子诊断甲状腺癌风险分层与FNA 诊断可疑恶性者相近。当AUS/FLUS 或FN/FSN 或SUSP 同时合并BRAFV600E、RET/PTC、RAX8 / PPARγ突变时,其恶性风险>95%,分子诊断甲状腺癌风险分层与FNA 诊断恶性者相近。ATA指南推荐,腺叶切除术可作为细胞学无法明确性质的实性甲状腺结节的初次手术方案。但当腺叶切除术后证实为恶性时,对于临床病理学特点为低危组而不推荐进行手术的病人而言,仅存在BRAF 突变或许尚不足以支持进行残余甲状腺切除术。残余甲状腺切除术的临床决策通常需要考虑多方面因素,诸如外科手术并发症的风险和经济费用等,在这种情况下,BRAF 突变分析的价值或许会受到一定的限制。然而,当存在其他高风险因素时,BRAF 突变分析可能有助于残余甲状腺切除术的临床决策。Pittsburgh大学的一项回顾性研究显示,对于FNA诊断为不确定性质、无分子检测结果而以腺叶切除术作为初治手术方式的病人,与术前有分子检测结果指导手术决策的病人相比,组织学诊断为恶性需要接受二次手术的风险增加2.5倍以上(P<0.001)。术前常规进行分子检测可更为准确的进行术式选择(P=0.001),优化初治手术方案,并促进甲状腺结节诊治流程更加简明、精准。3.2 淋巴结清扫方案决策BRAF突变与复发性PTC病人接受再次手术的必要性相关。这一发现与复发性PTC 中BRAF 高突变率(78%~95%)相一致,且突变常见于中央组淋巴结。因此,为预防BRAF 突变阳性的甲状腺癌发生难治性复发,在初次手术中进行PCND 可视为一种合理的选择。虽然部分结果并不一致,但是包括大型前瞻性多中心试验在内的多项研究中,初次甲状腺手术中进行PCND 与减少甲状腺乳头状癌复发及再次手术相关。PCND 同样适用于BRAF 突变阳性并且具有残余甲状腺切除术适应证的病人。BRAF突变可在术前独立预测中央组淋巴结转移,其阳性预测值和阴性预测值分别为47%和91%,其较高的阴性预测值同样支持“不推荐对低危组病人实施PCND,腺叶切除术已是充分治疗”的观点。基于BRAF 突变阴性结果的保守治疗方式或许也适用于不合并其他临床病理学高风险因素的非PTMC(直径1.0~2.0 cm)病人。目前,国内专家达成共识对甲状腺癌至少行一侧腺叶切除及患侧中央组淋巴结清扫。笔者结合FNA 细胞学及分子诊断的临床应用进行甲状腺结节诊疗流程创新(如图1),该流程与最新NCI指南关于甲状腺结节诊治策略相一致,是综合考虑所有临床、分子学和病人意愿制定的适合于每例病人的个体化流程。此外,分子诊断也可以指导随访期检查项目的选择和辅助治疗的策略,包括全身骨扫描、放射性碘消融和PET/CT。BRAF 突变阳性甲状腺癌Na+/I-转运体表达下调,淋巴结和(或)远处转移灶摄碘活性降低,这一发现可能会影响潜在的治疗决策。相反,RAS 和PAX8/PPARγ突变则与较低侵袭性相关。因此,这些病人或许可以选择相对保守的辅助治疗。甲状腺癌的遗传学机制和分子检测研究正处于加速发展的阶段,并有望持续至未来。甲状腺乳头状癌的基因测序已由“癌症和肿瘤基因图谱计划”(TCGA)完成,下一代测序技术(NGS)显著提高准确性,有助于在有限的FNA 细胞标本中检测各种遗传学改变,将更精准地预测甲状腺结节恶性风险,取代FNA 中不确定性质的细胞学分类。诸如ALK 和NTRK3 等参与甲状腺癌发病机制的新基因的发现,有望提供全新而有效的治疗靶点。甲状腺癌靶基因如RAS 通常发生突变,针对这些靶基因的全新治疗手段也有望进入临床试验阶段。然而,目前单纯分子检测尚无法明确地诊断或排除FNA 诊断为不确定性质的结节的恶性可能,如何通过分子检测识别特定的临床特征,提供精准的临床病理分期系统和具有临床意义的预测信息,规划更为恰当的初始及后续手术方案,仍需要更多前瞻性的具有长期随访数据的随机对照试验研究,推进甲状腺癌病人在整个疾病诊治过程中接受更为个体化且基于循证医学证据的医疗服务。参考文献:略作者:刘晓莉,李芳,孙辉(吉林大学中日联谊医院甲状腺外科)来源:中国实用外科杂志 2015 Vol.35(06):624-629