罗光金医生的科普号

CREBBP基因变异致Menke-Hennekam综合征1型1例罗光金等，中华儿科杂志,2022,60(10):1074-1076.患儿男，5岁，因“仅限少量称谓语表达”于2022年2月就诊于青岛市妇女儿童医院康复科。主要临床表现为重度智力障碍，语言发育迟缓，孤独症行为，脑电图异常放电，头围小，身材矮小和特殊面容。基因检测示CREBBP基因第30号外显子杂合错义变异：c.5120G＞A（p.Cys1707Tyr），为新发致病性变异。诊断为Menke-Hennekam综合征1型。患儿男，5岁，因“仅限少量称谓语表达”于2022年2月就诊于青岛市妇女儿童医院康复科。自幼以语言、认知发育落后为主，1岁半会主动叫“妈妈”，语言进步慢，入院时会仿说少量词汇，发音欠清晰，常用“肢体动作”表示需求；能指认五官、大部分常见物品及图片，可完成简单图形匹配。目光对视短暂，唤名反应尚可，理解和配合指令欠佳，会简单手势语，与小朋友玩耍时缺乏沟通技巧，行为控制能力欠佳，不能安坐听故事，常有“咬人、乱撕纸”等行为。粗大运动发育尚可，精细运动发育落后于正常同龄儿。1岁内母乳喂养，因喂养困难1岁后添加辅食，3岁后进食困难有改善，但较挑食；有3次热性惊厥史（分别在6月龄、1岁及1岁6月龄）；常因“急性上呼吸道感染、支气管炎或肺炎”于当地医院门诊或住院治疗。患儿为其母第1胎第1产，足月剖宫产出生，出生体重3kg，生后有窒息抢救史，于当地新生儿重症监护病房住院约2周好转出院，出院诊断：新生儿呼吸窘迫综合征，期间因“黄疸”行蓝光治疗（余诊治不详）。父母健康，否认近亲婚配，家族中无与患儿类似疾病史，无传染病及遗传病等病史。入院体格检查：体温36.6℃，脉搏100次/min，呼吸25次/min，血压85/63mmHg（1mmHg=0.133kPa）。身高93cm，体重14kg，头围45.5cm（均低于第3百分位）。面容特殊：耳位低、下颌小、人中长、鼻梁塌陷、耳廓外翻、眉毛浓密。目光交流短暂，听视觉反应粗测存在，心、肺、腹部查体无特殊，外生殖器未见异常。双拇指和拇趾未见宽、扁畸形。四肢肌力、肌张力可，双侧膝腱反射对称引出，双侧巴氏征阴性，双踝阵挛阴性。独走时可见双足稍内旋，独走、小跑稳定性可，能单脚站，不会单脚跳，能独自一步一梯上下楼梯。会持勺进食，洒落多，会笨拙持筷进食，辅助下穿脱衣服。辅助检查：既往外院头颅磁共振成像未见明显异常。入院后完善血常规、尿常规、25羟基维生素D、甲状腺功能三项、叶酸、维生素B12、肝功能、肾功能、心肌酶、离子测定、糖脂五项、同型半胱氨酸、铜蓝蛋白等化验指标均未见明显异常；心电图示窦性心律不齐；2h视频脑电图示睡眠期双侧枕区为主少量棘波、尖波散发，两侧半球不同步（图1）；语言-言语综合能力测查（发育商）显示操作50，接受性语言50，表达性语言25，提示以表达性语言落后为主；韦氏幼儿智力量表显示言语智商＜40，操作智商38，总智商32，婴儿-初中学生社会生活能力量表显示中度低下水平，提示智力水平重度缺陷；孤独症行为评定量表（autismbehaviorchecklist，ABC）显示34分，儿童孤独症评定量表（childhoodautismratingscale，CARS）显示总分26.5分，≥3分项目3项，提示存在孤独症行为。基因检测：经患儿父母知情同意，采集患儿及父母外周血标本，送北京康旭医学检验所行人类全外显子组高通量测序。对致病变异行Sanger测序验证，明确变异来源。结果示患儿CREBBP基因第30号外显子存在杂合错义变异，核苷酸变化为c.5120G＞A，氨基酸改变为p.Cys1707Tyr，遗传方式为新生变异，其父母均未携带该变异（图2）。按照美国医学遗传学与基因组学学会（AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）指南对该变异进行分析［1］，该变异判断为致病性变异。结合患儿临床表现及基因结果，诊断为Menke-Hennekam综合征（Menke-Hennekamsyndrome，MKHK）1型（OMIM：618332）。本研究通过青岛市妇女儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号QFELL-YJ-2022-09），患儿监护人知情同意并签署知情同意书。讨论CREBBP基因定位于人类染色体16p13.3，与位于染色体22q13.2的EP300基因同源［2］，编码核蛋白，作为转录辅助激活因子通过多种信号转导途径调控基因表达［3］。Rubinstein-Taybi综合征（Rubinstein-Taybisyndrome，RSTS）与这2个功能相关的基因变异有关，RSTS是一种罕见的先天性神经发育障碍综合征，主要临床表现包括粗扁的拇指或拇趾、鬼脸样微笑、特征性面容、生长发育落后及全面性发育迟缓或智力障碍，临床上又有学者称其为“阔拇指（趾）综合征”，文献报道50%~70%由CREBBP基因变异，导致RSTS1型，8%~10%为EP300基因变异，导致RSTS2型，30%尚未找到致病基因［4,5］。MKHK1型由Menke等［6］2016年首次报道由CREBBP基因第30或31号外显子变异导致的一种常染色体显性遗传综合征，其特征是全面性发育迟缓或智力障碍、进食困难、孤独症行为、癫痫、反复上呼吸道感染、听力障碍、身材矮小、小头畸形和特殊面容，其后，2018年Menke等［7］报道了2例EP300基因变异的患者，诊断为MKHK2型（OMIM：618333），这两种类型均与RSTS特定表型不同。本病国内外罕见，尚未见国内文献报道，国外文献共报道了34例MKHK患者，其中32例为MKHK1型［6,7,8,9,10］，2例为MKHK2型［7］。文献报道的MKHK1型患者变异位点位于CREBBP基因特定的区域，即第30号外显子最后一部分或第31号外显子的开始部分，已发现的变异位点32个，其中29个为错义变异，3个为缺失变异，32个变异位点位于5128至6241位碱基之间（p.1710至p.2081）［6,7,8,9,10］，本例患儿CREBBP基因30号外显子5120位碱基（p.1707）错义变异，位于上述文献报道的特定外显子区域。虽然本例患儿表现出一些类似RSTS的特征，如智力障碍、生长发育迟缓、特殊面容等，但这些都是一般的特征，缺乏RSTS经典的“鬼脸样”微笑和宽拇指（趾）是主要的鉴别要点［6,7］。Nishi等［9］报道的6例日本籍患者中，1例患儿在4月龄时首次出现热性惊厥，1岁4月龄时出现脑电图异常放电，7岁时诊断为癫痫，另1例患儿有5次热性惊厥史，脑电图表现为棘波放电。本例患儿既往有3次热性惊厥史，脑电图提示异常放电，尚未出现癫痫表型，需观察临床有无癫痫发作并随访视频脑电图，若出现癫痫发作，需及时干预治疗。本例患儿主要临床表现为语言发育迟缓，重度智力障碍，孤独症行为，脑电图异常，身材矮小及头围小，自幼喂养、进食困难、易反复呼吸道感染，与MKHK1型的核心临床表型相符［6,7,8,9,10］，其基因结果示CREBBP基因第30号外显子新发错义变异，符合“致病性变异”，因此诊断为MKHK1型。文献报道MKHK1型患者常有不同程度的听力受损，因家长拒绝进一步听力学检查，尚不明确患儿是否存在听力受损情况，需进一步随访。MKHK（包括1型和2型）尚无特效的治疗方法，未见本病对寿命影响的报道，预后取决于相关的畸形和潜在的并发症，早期诊断、早期干预可改善预后。绝大多数患儿有认知、语言发育落后和孤独症行为，可完善相关功能评估后，进行针对性的康复治疗，尽可能减轻功能障碍程度。此外，作业、经颅磁刺激和传统中医治疗也可改善患儿的认知、语言及社交沟通能力。参考文献略