支气管胸膜瘘 (BPF) 或者持续漏气(PAL)是肺部手术后、自发性气胸以及慢性肺脓疡等常见的并发症和死亡率较高的原因。肺叶或者全肺切除术后 BPF 的发生率据报道高达 4.5%,相应的死亡率则为 27%。发生 BPF 的患者,90% 需要再次手术。PAL 会导致患者住院时间延长并且因为其相关的并发症增加医疗护理的费用。有许多治疗 BPF 非手术的方法都取得了不同程度的成功。无论是使用胸腔引流系统还是 Heimlich 活瓣,最传统的治疗 BPF 的方法就是延长放置胸引管的时间。胸膜固定术可以通过机械的、化学的、生物的方法来实施。然而胸膜固定术没有显示出可靠的疗效,因为这需要患者肺充分的复张来配合,相应的带来了相关的风险。内镜下介入治疗 BPF 的方法有很多,包括:血管线圈、组织胶水或者纤维胶水、栓、支架、明胶泡沫、硝酸银、自体血补丁。尽管这些方法都取得了一定的效果,但是每一种方法都有其局限,并且没有哪一种方法在治疗 BPF 上显示出比手术更好的疗效。支气管内活瓣置入目前能够用来做支气管肺减容术的活瓣有两种。EBV 活瓣((ZEBV, Pulmonx Inc. Neuchatel,Switzerland))是一种二级装置,在镍钛合金骨架上覆盖硅酮膜形成一个鸭嘴样的构型,据报道与传统的装置相比较这种结构可使其气道阻力更小(图 1)。图 1 单向活瓣——EBV(Zephyr valve)IBV 活瓣(Spiration Inc. Redmond,Washington, USA)是在伞状镍钛合金骨架上覆盖一层多聚合物膜,形成一个单向活瓣(图 2)。图 2 单向活瓣——IBV(Spiration valve)最早开发 EBV 是为了做经支气管镜肺减容术(BLVR),用来治疗不均质性肺气肿或者肺过度充气的 COPD 患者。然而因为没有数据显示出放置 EBV 后可以持续改善患者的肺功能,美国 FDA 没有批准这一项适应症。这一点主要是因为当初入选病人时没有注意到患者叶间裂存在旁路通气的问题所致。尽管两种活瓣在做 BLVR 方面都没有得到 FDA 的批准,然而在用于治疗术后持续存在的 BPF 上都取得了成功。2006 年 FDA 批准了一个慈善项目,用 IBV 治疗肺部手术后持续的 PAL。EBV 可在局麻或者全麻下经可弯曲支气管镜放置。操作过程中必须放置一套胸部引流装置以评估漏气情况。在放置 EBV 之前,需使用一个球囊完全阻塞住相应的叶、段支气管。当确定了目标支气管后,选择与球囊直径大小相当的活瓣。通过支气管镜的工作通道放置 EBV 时,还要一面观察胸引管了解 PAL 有没有减少或者消失。放置 4-6 周后,当不再漏气时可将 EBV 取出,以减少感染,粘膜粗糙,活瓣移位或者咳出的风险。使用支气管活瓣治疗持续漏气(PAL)2005 年以及 2006 年,有 3 个使用支气管活瓣治疗持续漏气的病例报告。所有这些病例均是术后持续漏气的患者,有一例活瓣放置了 6 年,最终解决了患者的 BPF。在这些最初的尝试后,陆续又有 EBV 治疗术后 PAL 以及自发性气胸患者的报道。Gillespie 等报道了使用 IBV 治疗持续漏气的 7 名患者,其中 4 人是术后 PAL,3 人是自发性气胸。从发生 PAL 到放置活瓣的时间为 18 天到 2 个月(中位数为 4 周),每一次操作放置活瓣的数量为 2 到 10 个,中位数为 3.5 个。患者症状改善的时间为 0 到 27 天,中位数为 1 天。患者从放置活瓣到出院的时间为 1 到 31 天,中位数为 3 天。所有 PAL 的患者最终都治愈了并且成功拔出了胸引管。到目前为止使用 EBV 治疗 PAL 的人数最多的研究是 2009 Travaline 报道的。这项研究入选了从 2002 年到 2007 年 15 个中心的 40 例患者,诊断均为自发性气胸或者术后持续漏气。这项研究中患者从发生漏气到放置活瓣的的平均时间为 119 天,中位数为 20 天。平均每个患者放入 2.9 个活瓣。有 93% 的患者漏气改善或者气体吸收,其中 48% 的患者完全缓解。从放入活瓣到拔出胸引管的平均时间为 21 天,从放入活瓣到出院的平均时间为 19 天。15% 的患者出现副作用,包括:活瓣咳出,肺炎,MRSA 定植,以及一过性低氧血症。没有死亡的报道。2012 年,El-Sameed 等发表了 4 例使用 EBV 治疗 PAL 的报道,4 例患者的漏气均完全缓解,并且成功拔出胸引管出院(从放入活瓣到拔管的时间范围 4-14 天,平均时间为 8 天)。没有报道发生了并发症。2013 年发表的两篇报道,使用数字化漏气检测系统和放置 EBV 来治疗 PAL。Firlinger 等报道了 16 例患者,诊断分别是肺脓疡、恶性肿瘤以及自发性气胸。其中 3 例患者无法通过球囊封堵法判断漏气来源。13 名患者明确了漏口位置,10 例放置 EBV 后漏气完全缓解。另外 3 例患者一例死于进展性肺癌,另外两例需要外科干预。在这 10 例治疗反应良好的患者中,胸管放置的平均时间是 7.5 天。Dooms 等在一篇回顾性观察研究中,纳入的 10 例患者均为肺癌行肺叶、双肺叶或者肺段切除术后发生 PAL 的(定义为术后第 10 天仍有漏气存在)。放置 EBV 的 9 名患者中有 6 人完全缓解。剩下的 3 人症状有改善,但是 PAL 没有完全消失,出院时带有 Heimlich 活瓣。所有的患者在置入活瓣 14 天后 PAL 均完全消失并且成功拔出了胸引管。没有诸如肺炎、感染、活瓣咳出以及死亡等并发症报道。另外还有一些小型的临床实验报道使用单向活瓣治疗复发性气胸、术后的 BPF/PAL。这些报道中并发症均很罕见,大部分患者的漏气都减少甚至完全消失了。有一例报道,因为活瓣移位阻塞下叶一个肺段的开口导致肺炎反复发作,然而,在这个研究中,活瓣放置了 5 个月以上。以上这些研究报道均提示,在治疗肺切除术后,自发性气胸,肺积脓以及胸膜腔感染导致的 BPF/PAL 方面,放置 EBV 活瓣是一种可行且有效的方法。内镜下置入活瓣治疗重症患者支气管胸膜瘘无论对需要机械通气支持的患者,还是使用体外膜肺氧合技术(ECMO)支撑作为肺移植前过渡的患者,都有放置 EBV 治疗危重症患者 BPF/PAL 的报道。Mahajan 等报道了 3 例使用 EBV 治疗因 BPF 及 PAL 需入住 ICU 的危重症患者。一例患者因为医源性气胸导致 BPF,使用非再吸入面罩吸纯氧达 10 天。另两例患者分别为肺楔形切除术以及肺切除术后发生 BPF/PAL,导致呼吸衰竭并需要延长机械通气时间。所有这 3 例患者使用 EBV 后均成功撤除机械通气,拔出胸引管,转出 ICU。Brichon 等报道了一例胃袖管手术后腹腔严重感染导致肺窦道形成的 PAL 患者。患者发生了 ARDS 和 BPF,需要 ECMO 支持。在实施 ECMO 两周后,于患者左下叶放入 EBV,漏气立即就消失了。两天后患者成功撤除 ECMO,8 天后拔管。Fischer 等报道了一例等待肺原位移植的囊性纤维化患者,在发生 BPF 后通过放置 EBV 成功实施了手术。本例患者肺功能极差,长期激素依赖,存在伤口愈合不佳的担忧,故而放置 EBV 成了可行的最佳选择。另外,如果进行化学的或者机械的胸膜固定术,将会增加肺移植术后的并发症。患者最终置入了两个 EBV,漏气完全消失,5 天后成功拔出了胸引管。患者对 EBV 耐受良好,没有发生肺炎以及本身疾病急性加重的情况。患者放置 EBV 结束了长达 1 个月的气胸,最终实施了肺移植手术。结论PAL 作为肺切除术后、自发性气胸、肺脓疡的并发症,具有很高的死亡率和发病率,无论对医生还是患者都是一个非常重大的临床挑战。ATS 最近的有关自发性气胸的共识发表于 2001 年。这份共识将持续漏气的时间定义为 4 天以上,并推荐放置更多的胸引管以及使用支气管镜进行镜下封堵治疗。这些建议,均发表在应用 EBV 治疗 BLVR,以及 EBV 用于 BPF/PAL 之前。开发用于 COPD 以及肺气肿患者行非外科手术肺减容的 EBV 活瓣,为治疗 BPF /PAL 提供了一种新的选择。成功放置 EBV 之后形成段或者叶的肺不张,可使 BPF/PAL 完全缓解,脏层胸膜破口的漏气逐渐减少并最终愈合。活瓣能够通过可弯曲支气管镜放置。在美国刚刚获得批准的一个慈善项目中,针对漏气超过 7 天以上的 PAL 患者可使用 IBV 治疗。对于活瓣非常规的使用还包括,自发性、医源性气胸发生 PAL,以及胸腔感染内科保守治疗失败的患者。置入 EBV 是可行且并发症极少的一种治疗措施,即使在需要机械通气甚至 ECMO 支持的患者上也可以应用。这一点尤其重要,因为许多发生 BPF/PAL 的患者病情都是很棘手的,合并症多而且肺功能差,因此反复的外科干预并不是一个理想的选择。开发和常规应用更加无创的策略治疗 BPF/PAL 可以提高这些患者的生存率。但是到目前为止,有关活瓣的应用都是小样本且缺乏对比的研究。需要发展使用 EBV 治疗 BPF/PAL 的登记制度,并记录患者的转归。虽然搜集这些数据是制定出指南的第一步,但是要在临床上推广这些应用,还需要前瞻性的随机对照研究来评价 EBV 在治疗 BPF/PAL 方面的效果。
NCCN2016 指南:小细胞肺癌的诊疗肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。我国的监测资料显示,肺癌发病率为 35.23/10 万,肺癌死亡率为 27.93/10 万。肺癌主要分小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。作为 SCLC 诊疗领域最具权威的国际指南,NCCN 每年会发布 2 版有关 SCLC 临床实践指南,2016 年的第 1 版指南目前已经公布。指南主要更新要点1. 在初始评估中增加了戒烟咨询和干预。2. 更改了进行单侧骨髓穿刺或活检标准:外周血涂片见有核红细胞、中性粒细胞减少或血小板减少时,考虑到可能存在骨浸润,需进行骨髓穿刺或活检。3. 对于完全缓解或部分缓解的广泛期 SCLC,进行预防性脑照射(PCI)治疗的推荐等级由 1 级降到 2A 级;此外,增加胸部放疗作为广泛期 SCLC 的一种治疗选择。4. 在后续治疗中,移除替莫唑胺的推荐剂量;推荐苯达莫司汀作为后续治疗的一种选择(2B 类推荐)5. PCI 主要推荐剂量为 25 Gy 分割为 10 次,每日 1 次。短程放疗(20 Gy 分割为 5 次),在广泛期 SCLC 中是一种合适的选择。该版指南去除了 30 Gy 分割为 10-15 次和 24 Gy 分割为 8 次。此外还更新了其他与 SCLC 相关性不大的内容,在此不再一一列出。治疗策略1. T1-2N0M0 (指南中唯一适合做手术的分期)临床分期为 T1-2N0M0, 病理评估无纵膈淋巴结转移,进行肺叶切除术(推荐)淋巴结清扫或取样。术后病理仍为(N0)进行术后辅助化疗,如术后病理为(N+)同步化疗 + 纵膈放疗。2. T1-2N0M0 术后辅助化疗方案和剂量推荐方案为依托泊苷和顺铂 / 卡铂方案。化疗周期为 4-6。顺铂 60 mg/m2 d1 和依托泊苷 120 mg/m2 d1,2,3顺铂 80 mg/m2 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3卡铂 AUC 5-6 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3* 如术后发现淋巴结转移需进行放疗,放疗原则见下文相关内容。3. 其他分期(除 T1-2N0M0 手术外所有患者均适用)对于不能手术的 SCLC 患者,主要推荐进行放化疗。主要推荐的化疗方案为依托泊苷和顺铂 / 卡铂或伊立替康和顺铂 / 卡铂。化疗 4-6 周期。初始化疗推荐方案和剂量:(1)局限期(最多 4-6 个周期):顺铂 60 mg/m2 d1 和依托泊苷 120 mg/m2 d1,2,3顺铂 80 mg/m2 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3卡铂 AUC 5-6 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3化疗 + 放疗期间,推荐顺铂 / 依托泊苷(1 级)** 放疗最晚应用不超过化疗 30 天。同步放化疗疗时不推荐使用粒细胞生长因子。(2)广泛期(最多 4-6 个周期):顺铂 75 mg/m2 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3顺铂 80 mg/ m2 d1 和依托泊苷 80 mg/m2 d1,2,3顺铂 25 mg/m2 d1,2,3 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3卡铂 AUC 5-6 d1 和依托泊苷 100 mg/m2 d1,2,3顺铂 60 mg/m2 d1 和伊立替康 60 mg/m2 d1,8,15顺铂 30 mg/m2 和伊立替康 65 mg/m2 d1,8卡铂(AUC 5 d1)和伊立替康 50 mg/m2 d1,8,154. 复发后的二线治疗首选临床试验(1)复发<2-3 个月,PS=0-2紫杉醇、多西他赛、拓扑替康口服 / 静点、伊立替康、替莫唑胺、吉西他滨、异环磷酰胺、苯达莫司汀。(2)复发>2-3 个月到 6 个月拓扑替康口服 / 静点(1 级)、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、吉西他滨、长春瑞滨、口服依托泊苷、替莫唑胺、环磷酰胺 / 阿霉素 / 长春新碱(CAV)、苯达莫司汀。(3)复发>6 个月应用原方案5. 放射剂量原则对于局限期小细胞肺癌,放疗最佳剂量尚未统一建立。但三周 45 Gy(分割剂量为 1.5 Gy BID)优于五周 45 Gy(分割剂量为 1.8 Gy QD)。在 BID 超分割治疗情况下,当中应至少间隔 6 小时以保证正常组织的修复。如果每天放疗一次,应使用 60~70 Gy 的高剂量。广泛期小细胞肺癌胸部放疗可用于对化疗敏感的患者。研究表明胸部放疗耐受良好,可减少胸部症状的复发,能够延长患者 2 年生存率。总的来说,本次 NCCN 小细胞肺癌指南更新整体变动不大,值得关注的是在化疗药物中添加了苯达莫司汀,对胸部放疗和 PCI 原则进行了调整。
2016年2月4日,美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)发布了2016年ASCO年度报告:临床肿瘤学进展,系统综述了肿瘤各个领域在过去2015年的重要进展。肺癌的免疫治疗“异军突起”近年来,随着对肿瘤的免疫逃逸机制的研究不断深入,免疫治疗在肿瘤治疗中的地位越来越重要。其中,通过免疫节点(Checkpoint)抑制剂恢复机体对肿瘤的免疫反应是目前肿瘤免疫治疗的热点之一,展现出不错的前景。目前最常见的两类免疫检查点抑制剂分别为靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)和程序性死亡受体配体-1(PD-L1/PD-1)。针对PD-L1/PD-1通路的抑制剂在NSCLC的治疗中也取得了显著的效果。Nivolumab(BMS-936558)是靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。在2015年ASCO会议上同时报告了多项nivolumab治疗肺癌的临床研究。针对鳞癌的III期随机对照研究(Checkmate-017研究)在二、三线治疗中比较nivolumab与多西他赛,nivolumab组的OS明显好于化疗组(9.2个月vs 6.5个月,HR=0.59,P<0.001),一年生存率几乎翻倍(42%对24%)。而在设计类似的CheckMate 057研究中,在一线含铂化疗失败后的晚期非鳞非小细胞肺癌中,nivolumab对比多西他赛,同样可显著延长患者总生存期(12.2个月对9.4个月)。因此,美国FDA分别于2015年3月与10月批准了nivolumab用于经治的转移性或晚期肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌的适应证。在KEYNOTE-001的临床研究中,在复治的晚期非小细胞肺癌患者中,PD-1抑制剂pembrolizumab(MK-3475,人源化IgG4-κ型单抗)同样展现了良好的疗效,中位生存期达到12个月。令人鼓舞的是,PD-1抑制剂在治疗有效的患者中疗效持续时间相当长,在nivolumab的一项早期临床临床中,晚期非小细胞肺癌患者2年和3年生存率分别达到42%和27%。多烯紫杉醇二线治疗NSCLC第一次被另一个单药所超过,即PD-1单抗,且后者安全性更佳。此后,FDA又连续给予了和Atezolizumab(是PD-L1抗体,MPDL3280A) 用于二线治疗的PD-L1高表达的NSCLC患者的快速审批资格。目前,PD-1/PD-L1的单抗在肺癌领域备受关注,在疗效和耐受性方面取得了不小突破,但临床应用上仍存在不少争议,如研究显示PD-L1表达水平可预测PD-1及PD-L1类药物的近期疗效,但仅有少数研究结果显示能预测生存获益;PD-L1的预测价值在各种PD-1/PD-L1类抑制剂中并不一致;可能的原因有以下几种:(1)免疫应答过程复杂,PD-L1的表达受到肿瘤微环境的影响;(2)各个临床试验中采用的免疫组化抗体不同,可能导致结果偏差;(3)这些临床试验大多采用初诊时的肿瘤组织进行PD-L1检测,可能会受到后续治疗的影响;(4)PD-L1表达的异质性等。因而,寻找免疫治疗的疗效预测生物标志物成为目前研究的热点。有研究者提出,突变负荷高的患者更能从免疫治疗中获益。其假设的理论基础在于,体细胞突变肿瘤能产生新的肿瘤抗原继而被免疫细胞识别。Rizvi等在一项Pembrolizumab治疗非小细胞肺癌的临床试验中发现,高的非同义突变量(>200)预示Pembmlizumab治疗有更好客观有效率、无进展生存时间及临床获益时间。在此基础上,有学者认为错配修复缺失(mismatch repair, MMR)的肿瘤患者可能会导致更高的体细胞突变,从而可能可以预测免疫治疗的疗效。而Le等最近发表于NEJM的研究也确实发现,MMR缺失的结直肠癌患者的体细胞突变远高于富集者(1782对比73),并且MMR缺失的患者接受Pembrolizumab治疗的疗效更佳。另外,研究发现微卫星不稳定性(microsatelite instability, MSI)不仅可以使靶标基因失活,而且可以介导免疫相关抗原生成,且与高密度浸润性淋巴细胞相关,因此同样可能可以预测免疫治疗疗效,目前在结直肠癌中研究较深入。Dronca等在2015年ASCO中报道,在晚期黑色素瘤中通过检测外周血肿瘤激活的PD1+CD8T细胞的BIM的表达水平可以帮助选择PD-1免疫治疗的获益人群,但这些结论尚需要在肺癌人群中加以验证。未来需要更多探索的是不同免疫阻滞点单克隆抗体之间以及与放、化疗治疗的相互作用和多学科抗肿瘤模式,例如ipilimumab(一种CTLA-4免疫检查点抑制剂)联合使用。nivolumab与ipilimumab的组合在几个剂量方案试验中显示出可喜的成果,但毒性也有所增加。尽管存在诸多问题,但可以肯定的是,免疫治疗作为生物治疗的重头戏,在治疗晚期肺癌的舞台上占有重要地位。在个体化精准医学的时代,免疫阻滞点的相关研究一定会大放异彩。肺癌靶向治疗稳步前进近年来,肺癌的靶向治疗越来越炙手可热,俨然成为“精准医学”的代名词。以驱动基因为导向的靶向治疗,明显延长了晚期肺癌患者的生存期。近年的研究已发现三分之二的晚期肺腺癌患者存在至少一个肿瘤相关的基因变异。在新一代测序技术(NGS)时代,通过足够深度的测序,更多传统技术检测为非突变型的肺癌患者被发现存在druggable的驱动基因突变,从而有机会获得标准的靶向治疗或者参加靶向药物临床试验。可以预见,随着NGS成本的逐步下降,按照驱动基因进行分门别类将成为肺癌的诊疗常规,而肺癌的组织学分类将进一步被弱化,肺癌的诊疗也将越来越精准化。