张永昌医生的科普号

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肺胃肠肿瘤患者福音：最新药物临床研究通知！ 靶向治疗 （一）如果您是晚期非小细胞肺癌受试者，没有经过任何 ROS1-TKI治疗或经过克唑替尼治疗后失败，我科有一项临床试验，药物是AB-106 试验名称：AB-106 用于治疗携带 ROS1 融合基因的局部进展或全身转移的晚 期非小细胞肺癌（NSCLC）的一项Ⅱ期、多中心、单臂、开放的研究 入选标准： 1.经组织学或细胞学方法确诊为局部进展或全身转移性晚期 NSCLC. 2.受试者应没有经过任何 ROS1-TKI治疗或经过克唑替尼治疗后失败 3.合并脑转移的受试者，需同时满足：①中枢神经系统（Central Nervous System, CNS） 症状稳定；②筛选前 2 周内未增加糖皮质激素剂量用以控制 CNS 症状. 免疫治疗 （二）如果您是局部晚期肺癌，手术切除困难或需全肺切除的患者，我科有一项PD-1单抗新辅助治疗药物临床试验，药物是特瑞普利单抗联合含铂双药 试验名称：特瑞普利单抗联合含铂双药化疗作为新辅助治疗用于潜在可切除的IIIA-IIIB期驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的多中心、单臂II 期临床研究 入选标准： 1.既往未接受治疗、经组织学证实的潜在可切除的 IIIA- IIIB 期NSCLC；其中潜在可切除是指经MDT（包含外科、影像科、麻醉科及内科）讨论决定，包括原发灶T3 或T4, 且N1或N2淋巴结阳性的患者，预期切除困难或需行全肺切除； 2. 确诊为鳞癌患者，则无需基因检测，如检测为EGFR、ALK或ROS1阳性，则视为排除标准；如为腺癌，则必须行至少包含EGFR、ALK及ROS1的基因检测 项目前期预实验：80%的患者由不可切转化为可切。 （三）如果您是晚期肺癌，既往化疗后疾病进展的患者，我科有一项免疫治疗药物临床试验，药物是信迪利单抗联合多西他赛单药治疗 试验名称：评估信迪利单抗联合多西他赛单药治疗既往含铂双药化疗失败的晚期或转移性驱动基因阴性非小细胞肺癌的单中心、单臂II期研究 入选标准： 1.组织学或细胞学确诊为NSCLC、并且有IIIB 期/IV 期肿瘤（按照国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册第8 版判断）或在多模式治疗（放疗、手术切除或根治性放化疗治疗局部疗局部晚期疾病）后复发或疾病进展的受试者 2. 受试者必须在以前用一种含铂剂二联化疗（卡铂或顺铂）方案治疗晚期或转移性肿瘤期间期间或以后发生了疾病进展 3. 经组织学标本证实的不适用于 EGFR 或 ALK 靶向治疗的患者。 项目中期预实验：50%的患者有效。

唑来膦酸的使用说明，之前已经和大家介绍过了，另外一种保护骨头、预防骨转移相关不良事件的药物“伊班膦酸钠注射液”又如何呢？让我们来复习一下三个问题：一、怎么用 其实非常简单，每月一次，在家里、卫生院、诊所均可以完成注射。注射方法如下：第一次使用：负荷剂量：6mg溶解于0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液500中，静脉缓慢滴注，滴注时间不少于2小时。以后每次注射：4mg溶解于0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液500中，静脉缓慢滴注，滴注时间不少于2小时。每月一次。循证医学证据提示：坚持使用，可以显著降低骨不良事件发生率。第二、用多久有人说一年，有人说两年，其实原则是只要有骨转移，就长期使用，注意观察不良反应即可。第三、注意不良反应当然呢，也有一些注意事项需要关注：少数病人可出现体温升高，有时也会出现类似流感的症状，例如发烧、寒战、类似骨骼和/或肌肉疼痛的情况。在大多数情况下，不需要专门治疗，几小时或几天之后，症状会自动消失。个别病倒还会出现胃肠道不适。如短时间无好转，则需要医院就诊。

人表皮生长因子受体2（HER2）是人表皮生长因子受体（ERBB）家族（还包括EGFR、HER3和HER4）的一员，是位于细胞质膜上的酪氨酸激酶受体。与同一家族中的其他受体不同，HER2没有已知的配体，其依赖于与其他ERBB受体的异源二聚化来激活下游信号通路，包括PI3K/Akt和RAS/MEK/MAPK信号通路。许多类型的肿瘤都存在HER2过表达，如乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌和涎腺癌。约20%的乳腺癌患者为HER2阳性，在未经系统治疗的情况下预后较差。HER2基因扩增可通过多种机制促进肿瘤发生，因此被认为是HER2扩增癌症的致癌驱动因素。包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和T-DM1在内的多种HER2靶向治疗已获批用于治疗HER2阳性肿瘤患者。然而，相当大比例的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者在接受标准治疗后仍出现进展。鉴于对现有药物的耐药性和HER2低表达癌症治疗选择的有限性，需要开发新的治疗方法来解决未满足的医疗需求。抗体药物偶联物（ADC）是通过一个化学链接将具有细胞毒性的小分子药物（也称为有效载荷或弹头）共价连接到抗体上，以抗体作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，其兼具了抗体的高度靶向性以及细胞毒药物对靶细胞的强大杀伤力，从而改善化疗的有效性，并减少全身暴露和毒性。HER2靶向ADC通过以下步骤发挥作用：首先，ADC中的抗体特异性识别并结合靶细胞表面的HER2受体，然后通过内吞作用进入靶细胞，在胞内经溶酶体蛋白酶酶切分解释放出细胞毒药物，诱导细胞的凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。根据细胞毒药物的疏水性，其在靶细胞内被释放后或可穿透至细胞外间隙，杀伤周围的HER2阴性细胞，该作用即被称为旁路杀伤效应。截至目前，共有6个ADC药物获FDA批准上市，T-DM1和最近获批的Enhertu是仅有的用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌的两种ADC。T-DM1是一种由曲妥珠单抗（一种能够与HER2结合的人源化IgG1mAb）通过非还原性硫醚连接子与微管抑制剂DM1偶联而成的ADC9。该药于2013年首先在美国获FDA批准，随后在欧洲获EMA批准，作为单药疗法用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类（单独或联合给药）的HER2阳性转移性乳腺癌患者10。最近，III期KATHERINE试验证明，辅助T-DM1可降低乳腺和/或腋窝淋巴结存在残留浸润性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的复发或死亡风险，因此FDA批准将T-DM1用于早期乳腺癌的辅助治疗。SHR-A1811概述SHR-A1811是江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物。SHR-A1811由重组人源化抗HER2IgG1单克隆抗体（SHR-1805，根据曲妥珠单抗序列内部制备的单克隆抗体）和SHR169106小分子部分偶联而成，SHR169106是由可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的连接子与DNA拓扑异构酶I抑制剂9106-IM-2（研发代号：SHR169265）组成。通过反相-超高效液相色谱法（RP-UPLC）鉴定，SHRA1811的平均药物抗体偶联比（DAR）为5.7±0.4。SHR-A1811可靶向HER2受体，拟用于治疗HER2表达或突变的晚期实体瘤。1.2.1.药品名称及分子结构【通用名称】：注射用SHR-A1811【英文名称】：SHR-A1811forInjection【分子量】：约151kDa【结构】：如上图所示，SHR-A1811是人源化抗HER2单克隆抗体药物偶联物，包括SHR-1805抗体和小分子药物SHR169106两个部分，其中位置1是偶联药物的连接子（linker）在细胞内的酶切位点，酶解之后在位置2发生水解反应形成游离的活性毒素成分9106-IM-2（研发代号：SHR169265）。目前我科正在开展一项评价“注射用SHR-A1811在HER2表达或突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的开放、国际多中心I期临床研究”,该疗法是SHR-A1811通过静脉（IV）输注给药，每3周给药1次（Q3W），每3周为1个治疗周期来观察其抗肿瘤疗效。参加该项研究，接受研究药物治疗可能为标准治疗无效或不能耐受标准治疗或无可用标准治疗的HER2表达或突变的HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌/胃食管交界部腺癌、HER2表达或突变的非小细胞肺癌及其他晚期或转移性实体瘤患者带来潜在的临床获益。此研究已获得湖南省肿瘤医院伦理委员会的临床批件（批件号：2021药审[277]号），并经我院科研部批准，在我院开展临床研究，目前已入组结束。案例分享：一位晚期右输尿管恶性肿瘤患者，Her-2(2+),接受研究药物SHR-A1811注射液药物治疗后第6周、12周、18周复查CT示右下靶病灶明显缩小。从基线期靶病灶52mm,到现在168周靶病灶为6.6mm,疗效为PR.患者治疗前后靶病灶大小对比 :  患者治疗后近两次影像图: