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原创 医学前沿网 医学前沿网 魏丽惠，李明珠，王悦．《世界卫生组织子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》解读[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2021，13（9）:48． 点击下方标题下载共识PDF全文： 《世界卫生组织子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》解读.pdf 《世界卫生组织子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》解读 魏丽惠，李明珠，王悦（北京大学人民医院　妇科，北京　100044） 基金项目： 国家重点研发计划（2016YFC1302901） 北京大学人民医院研究与发展基金（RDL2020-02） 通信作者： 魏丽惠　E-mail：weilhpku@163.com 【摘要】2021年7月，世界卫生组织发布了《世界卫生组织子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》，该指南明确提出在筛查策略中将人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）DNA检测作为子宫颈癌的初筛方法。将筛查女性分为一般人群和感染人类免疫缺陷病毒人群，并实施筛查-治疗和筛查-分流-治疗策略，筛查年龄分别从30岁和25岁开始，至49岁。根据筛查和分流阳性结果予以治疗，并对随访做出详细规定。本文对指南内容作一解读。 【关键词】子宫颈癌癌前病变；筛查；治疗；子宫颈癌预防 子宫颈癌是导致女性死亡的主要原因。2020年，全球估计有60.4万例女性被诊断出患有子宫颈癌，约34.2万例女性死于子宫颈癌。子宫颈癌已成为23个国家中最常见的癌症，是36个国家中癌症死亡的主要原因。全球子宫颈癌高发的国家绝大多数位于撒哈拉以南非洲、南太平洋诸岛国的美拉尼西亚、南美洲和东南亚。我国子宫颈癌发病形势不容乐观，2018年报告子宫颈癌新发病例106 430例，死亡病例47 739例，占全球子宫颈癌发病率和死亡率的18.2%和17.3%[1]。根据国家癌症中心《2020年全国癌症中心年度工作报告》显示，子宫颈癌仍为我国女性癌症的第6大高发肿瘤，死亡率仍位于女性恶性肿瘤的第8位。 2020年11月世界卫生大会上，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）再次提出并正式启动《加快全球消除子宫颈癌战略》，全球194个国家做出了承诺[2]，这是人类第1次提出消除恶性肿瘤的愿景，其目标是到2030年，为90%符合条件的女孩接种人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗；对70%符合条件的女性进行至少2次筛查；有效治疗90%筛查试验阳性或宫颈病变的患者，包括必要时的姑息治疗。 在过去的2年多来，陆续有一些重要指南更新，主要有美国癌症学会（American Cancer Society，ASC）发布的《美国癌症学会2020年指南更新：子宫颈癌普通风险人群的筛查建议》[3]；2020年美国阴道镜和病理学会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）发布的《2019 ASCCP基于风险的子宫颈癌筛查异常和癌前病变管理共识指南》[4]；2021年7月世界卫生组织发布的《WHO子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》（以下简称新版指南）[5]。新版指南从不同角度，针对不同人群提出了不同的筛查和治疗管理策略，确定了增加筛查和治疗的关键点，其核心是提高子宫颈癌的筛查率和对癌前病变的治疗，加强子宫颈癌的防治，以实现WHO 2030年消除子宫颈癌的目标。 1 新版指南更新原则 WHO指南制定小组（Guideline Development Group，GDG）在2019年年初成立，GDG综合证据和数学建模使用的方法与《WHO子宫颈癌预防癌前病变筛查和治疗指南》（2013）[6]中方法相同，确定了可评估的筛选试验和治疗的临床算法。该建议制定基于人群（population，P）、干预（intervention，I）、对照管理（comparator，C）和结果（outcome，O）4个方面，提出以PICO作为新的评价系统，并为系统评估提供了7个评价等级（GRADE）指导子宫颈癌筛查和癌前病变的治疗流程。在新版指南中，将实施策略分为针对一般人群和感染人类免疫缺陷病毒女性人群（women living with human imm?u?n?ode?fi?ciency virus，WLHIV）。在预防子宫颈癌癌前病变的筛查和治疗建议中，共有23项建议和7项良好实践声明。23项建议中有6项对一般人群和WLHIV人群是相同的，其他17项在2种人群中有所不同，在12项中的7项良好实践声明中，3项对一般人群和WLHIV人群相同，另各有2项分别是针对一般人群和WLHIV人群。在这些建议中均标明了根据循证医学证据推荐的级别和证据可信的级别。这些建议包括了对一般人群和WLHIV人群的筛查方法和分流方法，筛查开始年龄和间隔时间、治疗方法和注意事项以及随访原则等。 2 筛查方法 新版指南中的重大更新是明确建议使用HPV DNA检测作为初筛，即从传统的细胞学、醋酸/碘染色肉眼筛查（visual inspection with acetic acid/visual inspection with Lugol's iodine，VIA/VILI）方法转向以HPV DNA检测作为初筛。 巴氏细胞学作为子宫颈癌筛查的主要方法，经历了半个多世纪，使得子宫颈癌死亡率下降了50%～70%[7]。20世纪末至21世纪初，经历了应用液基细胞学制片和对细胞学诊断性描述（the Beth?esda system，TBS）、p16和Ki-67双染色等来提高细胞学的灵敏度。尽管细胞学筛查有很好的特异性，但灵敏度仅能达到60%～80%；同时因细胞学需要专门的技术人员，在资源落后的地区难以满足大范围人群的筛查需求[8]。VIA/VILI肉眼筛查法是在20世纪末针对发展中国家资源缺乏和技术落后的现状，不依赖设备，操作简单易行，价格低廉的筛查方法。通过醋酸/碘实验观察发现子宫颈异常，再做进一步筛查[9]。该方法的灵敏度低（40%～60%），漏诊率较高，在发展中国家推行也有一定的难度，我国的研究也表明VIA筛查有一定的局限性[10]。 20世纪70年代德国Hausen教授发现高危型HPV感染与子宫颈癌的发生密切相关，这一发现在子宫颈癌防治中具有里程碑式的意义。这不仅促进了HPV疫苗的问世，而且推动了应用HPV DNA检测作为子宫颈癌筛查的方法[11]。20年来应用HPV DNA检测开展了前瞻性和回顾性大数据研究，包括从应用13种高危型HPV HC2检测，到HPV 16/18及其他12种高危型HPV DNA型别检测[12]，以及HPV mRNA检测[13]；从与细胞学联合筛查，到单一应用HPV DNA检测作为初筛的方法，结果表明，与其他筛查方法相比，HPV DNA检测具有更高的灵敏度和阴性预测值，而且在其后第3年的筛查中有更少的子宫颈高级别病变，是有效的筛查方法[14]。由于HPV检测是机器操作，方法稳定，不受人为因素干扰，因此检测结果比较稳定。特别是对HPV 16和18型别检测，可以将最高危女性筛出。筛查时可以由医务人员取样，也可以由受检者自取样，2种取样效果类似[15]。HPV DNA检测作为子宫颈癌初筛方法，对女性的危害更小。 新版指南还指出了筛查方法的进展：在未来分子检测方法中还包括了DNA甲基化[16]、蛋白生物标志物、HPV抗体、癌基因蛋白，以及人工智能等应用的展望等。 应用HPV检测最大的问题，一方面，高危型HPV阳性不代表有病变，容易引起被筛查者的焦虑；另一方面，由于筛查和HPV疫苗的应用，HPV非依赖性子宫颈癌，特别是HPV非依赖性子宫颈腺癌逐渐引起关注[17]。 3 筛查策略和筛查人群的管理 3.1?筛查策略?新版指南将筛查方法与癌前病变治疗相结合，提出了2种策略，主要适用于发展中国家。 （1）筛查-治疗策略（screen-treatment）：2013版指南[6]提出对VIA阳性者，直接行冷冻治疗或子宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision proc?edure，LEEP），也称转化区大环状切除术（large loop excision of the transformation zone，LLETZ）。新版指南将管理更加细化，强调治疗的依据是仅对基于初筛为阳性者实施治疗策略，不需要经过分流和组织病理学诊断。这主要基于患者在筛查后，有条件者，理想情况下应立即同时进行消融治疗；不符合消融治疗者，如有条件，则当天即进行LLETZ/LEEP锥切，无条件者，转上级医院进行手术或进一步评估。 （2）筛查-分流-治疗策略（screen-triage-treat?m?ent）：其依据是基于HPV DNA初筛阳性，并在二次分流中为阳性者，无论有无组织学确诊的诊断，均可以治疗。主要考虑如果对于二次分流为阳性者需要阴道镜检查和组织病理学检查，在一些地区有挑战性，难以实施，故制定了可以不依赖阴道镜检查和组织病理学检查，仅对筛查和二次分流阳性者予以治疗。对HPV初筛阳性者可以应用HPV分型、阴道镜、VIA或细胞学进行分流。对于筛查阳性而分流阴性者可进行随访。 3.2?一般人群和WLHIV人群的初筛年龄和筛查间隔 （1）一般人群：采用筛查-治疗策略和筛查-分流-治疗策略2种策略，从30岁开始采用HPV DNA检测作为初筛，每5～10年定期筛查1次。 （2）WLHIV人群：采用筛查-分流-治疗策略，从25岁开始筛查，采用HPV DNA检测作为初筛，每3～5年定期筛查1次。 对上述2种人群，明确提出应用HPV筛查，如果每5～10年筛查2次阴性，则50岁后可以不再筛查。若有条件，对50～60岁从未接受过筛查的女性也应考虑进行筛查。在尚不能进行HPV DNA检测的地区，WHO建议在普通女性和WLHIV人群中使用VIA或细胞学作为主要筛查方法，每3年定期进行1次。且在条件成熟时，应尽快向HPV DNA检测过渡。 关于起始筛查年龄主要基于卫生经济学考虑，将资源最大化利用。资料表明，30岁前只有少量女性有子宫颈癌患病风险（20岁为3/10万；25岁时5/10万；30岁时12/10万），而15～29岁发生子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2和3级的风险很小，分别为1400/10万和700/10万。对CIN2级女性进行随访24个月可以看到：30岁以下60%转为CIN 1级或正常，而30岁以上女性只有44%逆转。较35岁开始筛查，30岁开始子宫颈癌筛查会减少更多的子宫颈癌，但也可能带来因对癌前病变进行治疗而导致的早产等风险[5]。 4 对筛查阳性者的7个评价等级进行筛查和治疗流程 4.1?筛查和治疗策略流程?①采用VIA初筛，阳性者进行治疗。②采用HPV DNA检测（包括自取样和医生取样）作为初筛，阳性者进行治疗。 4.2?筛查-分流-治疗策略?①以细胞学为主要初筛方法，用阴道镜检查分流后治疗。②以HPV DNA检测作为首要初筛方法，进行HPV 16/18分流（已经采用HPV DNA检测），阳性者进行治疗；对HPV 16/18阴性的患者使用VIA分流。③以HPV DNA检测作为首要初筛方法，用VIA进行分流，阳性者进行治疗。④以HPV DNA检测作为首要初筛方法，用阴道镜进行分流，阳性者进行治疗。⑤以HPV DNA检测作为首要筛查试验，用细胞学分流，再做阴道镜检查和治疗。 5 筛查或分流阳性的治疗要点 5.1?治疗方法?在已有的WHO指南中，预防子宫颈癌的治疗和筛查建议包括癌前病变的筛查和治疗、CIN 2/3级和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）的治疗、CIN的冷冻疗法和热消融治疗[18,19]。①物理治疗：用热凝法加热或冷冻破坏异常组织，这种方法的问题是不能得到组织标本而无法进行组织学评估，而且消融治疗可能会有10%的失败率。②可以用LLETZ或宫颈冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）切除宫颈转化区，新版指南中LLETZ和LEEP意义相同。③对AIS采用LLETZ或CKC切除治疗。 5.2?治疗注意事项 （1）一旦决定对筛查阳性女性进行治疗（无论是对一般人群还是WLHIV人群）最好在6个月内尽快进行，以降低失去随访的风险。然而，对于妊娠女性，适宜的做法包括推迟到妊娠结束后进行。 （2）建议无论对一般人群还是WLHIV人群，经组织学证实为AIS后，应在有专业技能的服务地点进行LLETZ或CKC，并应注意病理学检查组织标本的边缘是否有残留。 （3）如未能及时治疗，需要在治疗前对女性重新进行评估。 （4）VIA和消融治疗均不适用于对宫颈转化区不可见的女性进行筛查或治疗。尤其对绝经后女性，因转化区不可见是其典型表现[5]。 6 随访 （1）对细胞学初步筛查阳性，然后阴道镜检查结果正常的一般人群和WLHIV人群应在12个月时重新检测HPV DNA，若结果为阴性，则应改为所建议的定期筛查间隔（有条件推荐，低确定性证据）。 （2）对一般人群中因组织学确诊为CIN 2/3级或AIS而接受治疗的女性，或因筛查结果阳性而接受治疗的女性，应在12个月时重新检测HPV DNA。 （3）如果已将HPV DNA检测作为初筛，无论既往筛查时使用何种检测方法，在该女性的下一次常规筛查时仍使用HPV DNA检测。在现有的以细胞学或VIA作为主要筛查方法时，应继续以同样的筛查方法进行重新筛查，直到对一般人群和 WLHIV人群可以进行HPV DNA检测作为筛查方法。 （4）对有条件者，建议在治疗12个月或24个月后进行HPV DNA检测，或在12个月进行HPV DNA联合细胞学检测。在分流检测阴性后24个月进行HPV DNA检测；如果最初用HPV DNA筛查阳性，或者在细胞学检测阳性，但阴道镜检查阴性，可在12个月进行。 7 新版指南更新内容对我国子宫颈癌筛查与治疗的应用思考 鉴于我国细胞学人员的缺乏，VIA的灵敏度不高，也面临以HPV DNA检测作为初筛方法的转变。当前，我国有100余种HPV DNA检测方法。2015年国家药品监督管理局发布了《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型试剂技术审查指导原则》[20]，对HPV试剂盒的应用作出明确规定。期待国家早日明确批准可以用于筛查的HPV试剂。另外，如何利用大数据和网络物流支持，进行女性自取样HPV DNA筛查，以推动解决我国筛查率不高的问题，值得探讨。 关于新版指南中提出的子宫颈癌筛查-治疗策略，或筛查-分流-治疗策略中均提出根据阳性可以进行治疗，在我国并不适宜。目前在我国的医疗常规中，是以病理学结果作为治疗的依据，目的是防止漏诊或过度治疗[21]。 我国作为人口大国，子宫颈癌发病率和死亡率均有增高和年轻化的趋势，需要通过子宫颈癌的三级预防，特别是对青少年女性接种HPV疫苗和提高子宫颈癌的筛查率，实现消除子宫颈癌的战略目标。学习参考新版指南并结合中国国情，制定我国的子宫颈癌防治策略，任重道远。