杨农医生的科普号

一、医生简介：肿瘤专家杨农教授，男，博士，主任医师，教授，博士/博士后导师，荣膺第六届“国之名医·优秀风范”、“连续7届全国年度好大夫”、“首届脑医·名医”等称号，现任湖南省第二人民医院副院长，肿瘤中心学科带头人，医院设有“杨农名医门诊”，湖南省肿瘤医院肺胃肠肿瘤内科创始人，海南热带肿瘤研究所、海南省肿瘤医院、海南成美医院长聘专家，兼任国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员，湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任，肺癌精准诊疗湖南省重点实验室主任等，专注于肺癌与胃肠肿瘤精准靶向治疗、疑难复发耐药。临床、科研、带教工作近30年，2023年个人接诊量超过了14000人次，团队每年收治初诊肺癌病人量占全省肺癌新发病人总量的20%。1.开设全国首个“肺癌免疫靶向治疗专科门诊”，建有华中最大的“肺癌免疫靶向治疗病友服务群”，累计管理4000余例长期生存的肺癌病友；2.深度参与编撰《中华医学会肺癌临床诊疗指南》、《中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南》、《中国临床肿瘤学会早期肺癌围术期治疗专家共识》、《卫生部市县级医院常见肿瘤规范化诊疗指南》、《肺癌多学科团队诊疗中国专家共识》等多部指南；3.现带领的湖南省第二人民医院肿瘤内科方向，全国病友推荐科室长期位居全国前4（好大夫在线）；4.入选2022年度中国肺癌学术影响力学者榜单百强（排名54），2020年中国肺癌学术影响力排名12；5.参加CDE多项抗癌药物临床试验相关指导原则的制定；作为主要研究者设计、组织、参与近400项Ⅰ-Ⅲ期临床试验，在研临床研究40余项，作为LeadingPI牵头开展多项创新抗癌药物临床研究。并荣获2023年度中国生物医药产业链创新风云榜“LeadingPI桂冠奖”。二、存在以下情况者，可考虑门诊进一步面诊：1、肺癌（包括，肺腺癌、肺鳞癌（肺鳞状上皮细胞癌）、小细胞肺癌），肺结节、肺癌脑转移；2、胃癌、结肠癌、直肠癌、原发灶不明和多原发肿瘤等诊断和治疗。三、肿瘤专家杨农教授专业擅长：1、肺癌（包括：肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌）精准免疫靶向治疗、疑难复发耐药以及肺癌脑转移瘤的个体化、精准化治疗，开设全国首个“肺癌免疫靶向治疗专科门诊”，建有华中最大的“肺癌免疫靶向治疗病友服务群”，累计管理4000余例长期生存的肺癌病友，积累了大量临床成功经验；2、肺结节、肺癌的早期诊断与治疗，接诊肺结节病人超过2000例/年，开展影像组学、基因组学、蛋白组学等多组学研究，提升肺癌的早筛准确率；3、胃癌、结直肠癌、脑肿瘤、原发灶不明和多原发肿瘤，根据不同的病理及基因状态制定个体化诊疗策略（湖南省肿瘤医院肺胃肠肿瘤内科创始人、原主任）；4、特色诊疗：对肺癌疑难复杂、多重耐药病例有丰富的临床实践经验，开展前沿抗癌新药临床研究，深度参与编撰《中华医学会肺癌临床诊疗指南》、《中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南》、《中国临床肿瘤学会早期肺癌围术期治疗专家共识》等多部指南；。四、线下找肿瘤专家杨农教授就诊流程1、湖南省第二人民医院（湖南省脑科医院）挂号方式门诊时间：每周一上午、周三上午地点：湖南省长沙市芙蓉中路三段427号。挂号路径如图所示：第一步：通过微信搜索“湖南省第二人民医院”并点击“预约挂号”；第二步：点击“预约挂号”；第三步：点击“知晓并接受”；第四步：选择“杨农名医门诊”；第六步：点击“去挂号”；第七步：选择对应门诊预约即可。2、好大夫在线预约方式门诊时间：每周一上午、周三上午地点：湖南省长沙市芙蓉中路三段427号。预约路径如图所示：第一步：下载“好大夫在线”APP或关注“好大夫在线”公众号；第二步：在搜索框搜索“杨农”；第三步：选择点击“【杨农】湖南省脑科医院-杨农名医门诊”；第四步：点击“预约挂号”；第五步：在“湖南省脑科医院”下方选择就诊日期；第六步：点击“预约”并填写患者信息、疾病信息申请；第七步：申请完成后请及时关注好大夫在线消息提醒，如预约成功请及时领取就诊凭证，在就诊日持就诊凭证到指定地点找医生加号，并正常在院内缴费取号。3、海南省肿瘤医院预约方式门诊时间：每周六上午地点：海南省海口市秀英区长滨西四街9号。预约路径如图所示：第一步：下载“好大夫在线”APP或关注“好大夫在线”公众号；第二步：在搜索框搜索“杨农”；第三步：选择点击“【杨农】湖南省脑科医院-杨农名医门诊”；第四步：点击“预约挂号”；第五步：在“杨农名医工作室”下方选择就诊日期；第六步：点击“挂号”并填写患者信息、疾病信息申请；特殊说明：医院加号名额有限，仅限未面诊过的新患者申请。线下就诊之后，后续有问题可以通过好大夫在线肿瘤专家杨农教授的网上诊室留言。我和我的团队会在线为您解答，感谢您的选择和信任。

肺癌是目前全世界发生率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。随着医疗技术的发展，肺癌治疗手段逐渐多样化，包括手术、放化疗、精准靶向治疗及免疫治疗。由于治疗手段的不断优化，长期带瘤生存的病人逐渐增多，然而持续的抗肿瘤治疗不仅增加患者的家庭经济负担，毒副反应及反复住院不可避免的影响了病人的正常生活。因此，对于这部分长期带瘤生存的病人能否有机会享受肿瘤治疗假期，同时又无需担心疾病复发呢？另外，对于早、中期肺癌术后患者，在完成规定的辅助治疗后即可进入定期复查阶段，后续仅需定时返院复查；而每次复查对于大多数肺癌术后患者都是一次残酷的审判，病人长期生活在肿瘤复发的恐惧中，甚至有部分病人需通过药物缓解焦虑。那么是否有办法能够提前判断肿瘤是否复发呢？自从有了肿瘤微残留监测（MRD），这些问题均可迎刃而解，那究竟什么是MRD呢？在了解MRD前我们首先来了解下ctDNA。在肿瘤患者的血液中存在着一些特定的DNA碎片，这些小片段的DNA来源于肿瘤细胞坏死、凋亡和分泌，其携带全面的肿瘤基因信息，这些DNA碎片即为循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA,ctDNA）。而且，肿瘤在任何阶段都会向血液中释放ctDNA，并且随着肿瘤增大，分泌的ctDNA会越来越多。但是，血液中除存在ctDNA外，还有大量的细胞游离DNA（cell-freeDNA,cfDNA），其中绝大部分来自正常细胞，只有极少数来自肿瘤细胞；因此，我们需要一个成熟的技术，以精准的手段才能将这些低频的信号捕获并有效鉴别出来。所幸，基因检测技术在近年来飞速发展，已有少数基因检测公司具备了这样的技术，可以通过抽血行ctDNA深度测序预测肿瘤复发，即ctDNA-MRD技术。那么ctDNA检测和传统影像学检查有什么不同之处？传统检查：是通过CT、MRI、PET-CT等多种方法检查，肿瘤必须达到肉眼可识别的大小后才能被临床医生发现，存在一定的滞后性。ctDNA检查：通过对肿瘤释放的DNA碎片的识别来有效评估肿瘤的控制状态，属于基因层面的检测，相当于在肿瘤刚开始萌芽阶段即可被检测到。ctDNA检测真的可靠吗？最近，四川华西医院胸外科的刘伦旭教授在ClinicalCancerResearch上发表了一项前瞻性临床研究，在非小细胞肺癌手术前/术后3天以及术后1个月抽取血液标本检测其ctDNA水平。研究发现，术后ctDNA阳性患者（不论是术后3天还是术后1个月）的复发风险比阴性患者高11倍！进一步的分析显示，针对术后ctDNA阳性患者开展术后化疗可以有效延长生存（死亡风险下降70%），而针对术后ctDNA阴性患者开展术后化疗则会降低生存（死亡风险提高3倍）。更值得注意的是，ctDNA-MRD检测发现复发的时间比传统影像学检查提前273天!另外，在2021年世界肺癌大会（WCLC）上，由广东省人民医院吴一龙教授牵头、董嵩教授及其团队开展的一项探索基于MRD状态的药物假期策略是否可行研究，研究证实寡转移的EGFR/ALK突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者通过靶向治疗和局部治疗后实现完全缓解（CR），且血液检测微小残留病灶（MRD）为阴性后，暂停靶向治疗的可行性。进一步证明了ctDNA-MRD技术的有效性。哪些病人适合做ctDNA-MRD监测呢？目前ctDNA的MRD技术已经在早期、中期和晚期肺癌都取得了阳性结果，即都能在这些人群中预测未来的复发风险。但这并不意味着所有肺癌患者均需行肿瘤微残留连续监测，我们接下来从以下几类人群来进一步分析MRD的意义及必要性。1.驱动基因阴性的I-IIIA期可手术的非小细胞肺癌众所周知，I期驱动基因阴性的非小细胞肺癌术后复发风险低，仅需定期复查CT，无辅助治疗指针。但在真实世界中有不少I期驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者合并多项复发高危因素（低分化、脉管癌栓、神经侵犯、气道内播散等），这类病人术后复发风险相对更高，可考虑行MRD连续监测，如持续MRD阳性，提示术后复发风险较高，需要密切随访，必要时行辅助治疗。而对于II-IIIA期驱动基因阴性的非小细胞肺癌术后患者，根据Impower010研究建议先行4周期辅助化疗，后续予以atezolizumab巩固治疗1年。免疫巩固治疗1年后能否停药，停药后是否会再次复发均不得而知，而MRD连续监测可通过持续的监测血液中残留的ctDNA量来判断疾病复发风险，如MRD持续阳性或者停止治疗后MRD由阴转阳，均预示着肿瘤可能在不久的将来即将复发，该类病人则不宜停药，需持续治疗。2.驱动基因阳性的I-IIIA期可手术的非小细胞肺癌I-IIIA期驱动基因阳性的非小细胞肺癌术后均可考虑MRD监测，根据ADAURA研究，1B-IIIA期EGFR突变的非小细胞肺癌术后患者建议行奥希替尼靶向辅助治疗3年，相比术后辅助化疗，靶向辅助疗效更佳，但是目前同样没有好的疗效预测指标，建议行MRD连续监测，如术后MRD监测持续阳性，预示复发风险较高，需坚持靶向辅助治疗，必要时调整辅助治疗方案；而MRD持续阴性患者复发风险低，仅需完成规定的靶向辅助治疗，甚至可尝试在严密监测下提前停药。IA期非小细胞肺癌术后患者，即使存在EGFR突变也无靶向辅助治疗指针，如合并高危因素且持续MRD阳性预示复发风险高，建议尽早开始靶向辅助治疗；3.III期潜在可切及不可切除的非小细胞肺癌潜在可切的III期非小细胞肺癌围手术期治疗至关重要，需要通过积极的全身治疗使肿瘤退缩后行局部治疗，争取达到治愈的目的；而通过MRD连续监测能够有效的判断治疗疗效以及体内肿瘤细胞残留情况，及时调整后续治疗方案；尤其是对于行化疗联合免疫治疗新辅助治疗患者，通过新辅助治疗后成功接受了肺癌根治术，通过MRD监测能够很好的指导术后辅助治疗方式及期限；而对于化疗联合免疫治疗后达到影像学CR，同时MRD持续阴性的患者，可以在严密监测下暂缓手术，甚至不手术也同样能达到治愈的效果。4.晚期非小细胞肺癌患者晚期非小细胞肺癌同样分为驱动基因阳性及驱动基因阴性人群，对于驱动基因阳性病人首选靶向治疗为基础的全身治疗，并且建议长期、规律治疗，直至疾病进展或不可耐受，而对于治疗后达到影像CR并且长期稳定的病人可考虑行MRD监测，如MRD阴性可考虑在严密监测下停药；驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌治疗方案建议首选化疗联合免疫治疗，后续免疫维持治疗至少2年，而即使治疗满2年停药后仍然有不少病人会出现疾病进展；因此，对于这类免疫维持满2年的病人同样建议行MRD连续监测，如MRD持续阳性或者停药后很快由阴转阳，预示这类病人停药后肿瘤可能很快进展，建议继续免疫维持治疗。因此，理论上还存在复发风险的肺癌患者，不论其接受何种治疗手段，都适合接受MRD检测。如何解读MRD结果呢？持续的ctDNA下降，MRD水平下降，提示治疗有效；持续的ctDNA清零，MRD水平清零，提示病灶彻底清除；持续的ctDNA上升，MRD水平上升，提示肿瘤负荷增多，复发风险增高。而且，ctDNA相比传统影像学检查提供的长达9个月的预警期，可以让我们在肿瘤较小的阶段提前进行干预，提高治疗效果。ctDNA-MRD的不足之处首先，关于这个技术的既往报道多见于回顾性临床研究，分析结果存在较大偏倚。迄今为止，早期肺癌、最大队列前瞻性、高级别证据有限。其次，关于ctDNA划定的MRD标准尚无共识，即ctDNA到了什么程度认为存在分子水平的肿瘤残余，这个标准还没完全确定。第三，目前基因检测市场鱼龙混杂，中间夹杂着大量技术水平不足、检测不规范的基因检测公司，需要认真辨识。而且，MRD需要每3-6个月检测一次，价格相对昂贵。总之，目前MRD对于肿瘤病人实现治疗假期有着至关重要的作用，但是由于检测本身技术含量高，对检测技术要求严格，需要在有经验的医师指导下挑选合适的检测公司。

本文将告诉您，找我看病前需要做什么准备，如何预约挂号。亲爱的病友，您先确定自己属于下面哪一类型，再根据需要做相应准备。1、第一次就诊我院，未做病理确诊的患者：需带齐现有的外院所有检查资料，包括：CT片子、磁共振片子、彩超、各项检查报告单。2、在外院已明确病理诊断（肺癌，胃癌，结直肠癌），但还未做任何治疗的病人：需带齐现有的外院所有检查资料，包括：CT片子、磁共振片子、支气管镜、胸腔镜或纵膈镜、胃肠镜等报告、病理HE染色片（外院病理科可借到，我院会诊后归还）、病理蜡块或病理切片白片15-20片、外院的出入院记录（未住院不用带，带门诊病历即可）。3、在外院已行手术后复发及转移，来我院的病人：手术前后CT片子、磁共振片子，外院手术记录，出入院记录，术后病理HE染色片、病理蜡块或病理切片白片15-20片、术后病理诊断报告、近期确认复发及转移的CT片子、磁共振片子。其他各项检查报告单4、外院确诊后已经行化、放疗的病人，现病情变化的病人：需要带最初始治疗前CT片子、磁共振片子，病理HE染色片、病理蜡块或病理切片白片15-20片、每次治疗前后的CT片子、磁共振片子和近期的CT片子、磁共振片子其他各项检查详细报告单、每次化、放疗出院纪录（必须包括：化疗药物剂量、放疗治疗计划单）。5、确诊后行靶向治疗、免疫治疗、多重治疗的病人：最初始治疗前CT片子、磁共振片子，病理HE染色片、病理蜡块或病理切片白片15-20片、每次治疗前后的CT片子、磁共振片子、近期的CT片子、磁共振片子、其他各项检查详细报告单、每次治疗出院纪录（必须包括：化疗药物剂量、放疗治疗计划单）。近期活检的病理HE染色片、病理蜡块或病理切片白片15-20片（除开PET-CT，我院片子可不带）原则上需要病人面诊才好当面评估病情，但因某些原因病人不能前来，家属代看诊的，在准备上述资料还需提前录制好20-30秒患者活动视频等 病理报告单示例：请患者及家属先确定自己属于哪一种类型，再根据所提要求尽量带全资料，避免为了某一项检查没带而往返跑，费时费力费钱，耽误下一步诊断及治疗。预约挂号方法门诊地点：湖南省肿瘤医院门诊二楼二区肺胃肠肿瘤内科门诊门诊时间：每周一和周三：肺胃肠内科门诊/肺癌分子靶向治疗门诊挂号方式：微信关注“湖南省肿瘤医院服务号”-添加就诊卡-预约挂号就诊提示：为提高就诊效率，我门诊实行我科医生按照挂号序号询问病情记录病历后，再由我复核病历的流程，请所有看我门诊的患者按照门诊秩序执行该流程。一、初次来就诊的患者，请在门诊窗口或自助机购买好我院门诊病历本，按照挂号序号排队就诊二、复诊看结果的患者，请挂我11点之后的门诊号，时间更充裕，或者中午12点以后来我门诊加号看三、定期入院做治疗的复诊患者周一周三开住院证，请先把核酸检测做完拿到结果，凭上次我科出院记录到六号楼七楼开具住院证。

癌性疼痛是绝大多数晚期肿瘤患者治疗过程中都无法避免并且恐惧的并发症，如不能得到及时、有效的控制，将显著影响患者的日常活动、自理能力、社会交往和整体生活质量。因此，在癌症治疗过程中，镇痛具有重要作用。湖南省肿瘤医院肺胃肠肿瘤内科杨农一、疼痛的分级根据疼痛评分尺可将疼痛程度分为轻度、中度、重度三类。1、轻度疼痛：NRS评分1-3分，有疼痛，但可忍受，生活正常，睡眠受到干扰。2、中度疼痛：NRS评分4-7分，疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛物，睡眠受到干扰。3、重度疼痛：NRS评分8-10分，疼痛剧烈，不能忍受，需用镇痛药物，睡眠受到严重干扰，可伴有精神活动异常或被动体位。二、癌痛治疗1.治疗目的：根据病人病情和身体状况，个体化的应用恰当的止痛治疗手段，及早、持续、有效地消除疼痛，预防和控制药物的不良反应，降低疼痛和有关治疗带来的心理负担，提高患者生活质量。2.药物治疗治疗原则：①口服给药：一般以口服药物为主，还可以根据患者的具体情况选用其他给药途径，包括静脉、皮下、直肠和经皮给药等。②按阶梯用药：指应当根据患者疼痛程度，有针对性地选用不同性质、作用强度的镇痛药物。③按时用药：指按规定时间间隔规律性给予止痛药。按时给药有助于维持稳定、有效的血药浓度。④个体化给药 ：制定个体化用药方案，请不要将您的止痛药物分享给他人。⑤注意具体细节：患者家属应密切关注患者疼痛缓解程度和反应情况，并密切随诊、随访，进一步提高患者的生活质量。3.非药物治疗：常见介入治疗、放疗（姑息性止痛放疗）、针灸、经皮穴位电刺激等物理治疗、认知-行为训练以及社会心理支持治疗等。适当地应用非药物疗法，可以作为药物止痛治疗的有益补充，而与止痛药物治疗联用，可能增加止痛效果。三、毒副反应处理阿片类药物的不良反应主要包括便秘、恶心、瘙痒、谵妄、运动和认知损伤、呼吸抑制、镇静。除便秘外其它不良反应一般会随着时间推移逐渐减轻。因此，预防便秘对于使用阿片类药物的病人来说至关重要：① 加强患者和家属宣教，注意保持大便通畅，预防便秘发生；②增加水份和高纤维食品摄入，建议患者多饮水和果汁，多进含有高纤维食品；③适当加强活动（如步行），每天进行腹部按摩被动运动，早晚各一次，每次10分钟，以促进肠蠕动；④养成良好的排便习惯，如有便意即可进行排便；⑤加强胃、肠蠕动治疗，每8小时口服甲氧氯普胺，同时预防恶心、呕吐；⑥加强通便药物预防，建议口服少量刺激性泻药，服用酚酞、番泻叶、麻仁胶囊、乳果糖口服液等。四、小结在医师的指导下合理的使用止痛药物能够明显缓解甚至完全控制晚期癌症患者的疼痛，使终末期癌症患者能够拥有更高的生活质量；另外，长效吗啡类止痛药药效明显，毒副反应低，正确使用情况下成瘾性极低，是癌性疼痛的首先用药。

经常有人拿着体检ct片子来门诊问，医生我的ct显示肺部小结节，是不是肺癌？是不是所有肺结节都是肺癌呢？答案肯定是否定的。要正确认识肺结节，首先需要知道什么是肺结节，肺结节是指直径≤3cm的肺部阴影，可为一个或者多个。肺结节根据密度不同可分为实性肺结节和亚实性结节，而亚实性结节又分为纯磨玻璃结节（pGGN）和混杂性结节（mGGN）。清楚了肺结节的定义以及分类后接下来再来聊聊现实生活中该如何发现肺结节；首先推荐肺癌高危人群应每年进行低剂量CT筛查；那哪些人群是肺癌高危人群？肺癌高危人群指：年龄≥40岁且符合以下任何一项者：(1)现在或者曾经有20包/年的吸烟史，且戒烟时间不足15年；(2)工作环境有较多粉尘接触；(3)既往合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化、肺结核疾病者；(4)既往患其他恶性肿瘤或有肺癌家族史者。发现肺结节后又该如何处理？一旦发现肺结节不可过度担心，但也不要过度松懈，我们需要针对每个结节的大小和性质来进行个体化处理。①8～30 mm实性肺结节处理原则对于8至30mm的实性肺结节需评估手术风险，如手术风险较小且考虑恶性可直接行手术切除；如手术风险较大者，建议非手术活检明确性质后手术，反之则只需密切观察。②≤8 mm实性肺结节处理原则对于直径小于8mm的实性肺结节只需在医师指导下定期随访，密切关注结节变化。③亚实性结节处理原则对于大多数亚实性结节只需密切观察，只有大于1cm的纯磨玻璃结节、小于8mm但逐渐增大或者长期不变的大于8mm的部分实性结节需要考虑手术如果您想要进一步的了解肺结节早期筛查早期诊治相关知识，欢迎前来咨询，我科现阶段正在开展一项关于肺结节早期筛查的临床试验。

1.何为小细胞肺癌？小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌的常见类型，约占肺癌的15%；小细胞肺癌一直以来都是肺癌中恶性程度最高，侵袭性最强的一种病理类型；尽管其对放化疗敏感，但极易发生耐药且复发率高，总体治疗效果欠佳。2.小细胞肺癌如何分期？小细胞肺癌的预后与分期有着密切关系，因此在介绍小细胞肺癌的治疗及预后之前，首先来了解下小细胞肺癌的分期；美国退伍军人肺癌协会根据病变范围将接受非手术治疗的小细胞肺癌分为局限期和广泛期，局限期定义为病变局限于一侧胸腔、可被包括于单个可耐受的放射野里，反之则为广泛期；通俗点讲，局限期就是指病变局限，未发生远处转移，能被一个放射野覆盖。小细胞肺癌恶性程度高，进展迅速，早期即可发生远处转移，最初诊断时约1/3为局限期，2/3为广泛期；广泛期小细胞肺癌的患者预后较差，其诊断后的中位生存期约为9-10个月；局限期患者的预后稍好，但其中位生存期也很难超过2年。3.小细胞肺癌如何治疗？（1）手术治疗由于小细胞肺癌恶性程度高，较早发生转移，绝大部分患者初始确诊时即失去了手术机会；目前仅对于cT1-2N0M0（Ⅰ期）的小细胞肺癌患者才考虑行手术+纵膈淋巴结清扫，所有的小细胞肺癌术后都必须接受辅助化疗，如有明确淋巴结转移，还须接受纵膈淋巴结放疗。（2）局限期小细胞肺癌治疗局限期小细胞肺癌的标准治疗方案为同步放化疗（放疗和化疗一起进行），如患者病情重，体能状态欠佳，难以耐受同步放化疗时也可考虑序贯放疗（先行化疗，后行放疗），对于初始治疗反应良好的局限期小细胞肺癌患者还推荐行预防性脑部放疗。（3）小细胞肺癌一线治疗①标准化疗长久以来，对于广泛期或者复发的小细胞肺癌，含铂二联方案是常规化疗方案。虽然小细胞肺癌对于常规化疗十分敏感，不幸的是，绝大多数患者都会在3-6月内复发，因此，新的治疗手段亟待发现；②标准化疗联合免疫治疗（小细胞肺癌治疗的新希望）2018年世界肺癌大会公布了IMpower133研究结果，研究结果表明阿特珠单抗联合含铂二联化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，疾病控制时间及总生存期对比单纯含铂二联化疗均获得明显延长，这是近30年来小细胞肺癌一线治疗的首次重大突破，也让免疫治疗成为SCLC治疗中最闪亮的希望之星。2019年世界肺癌大会报道了CASPIAN研究，研究表明德瓦鲁单抗联合含铂二联化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌再次取得了阳性结果。进一步验证了免疫联合化疗对于对于小细胞肺癌的生存获益。目前FDA（美国食品药品监督管理局）已经批准PD-L1抑制剂（阿特珠单抗及德瓦鲁单抗）联合标准化疗用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。其中阿特珠单抗联合标准化疗已作为首选方案写入NCCN指南。（4）小细胞肺癌的后线治疗①单纯化疗。对于小细胞肺癌的二线治疗，仅有拓扑替康为1类证据，其余化疗方案（伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、异环磷酰胺）等在NCCN指南、CSCO指南中均为2A类推荐。②免疫治疗CheckMate 032研究评估了复发性SCLC患者三线或以上纳武利尤单抗单药治疗的疗效和安全性。研究结果显示纳武利尤单抗单药用于复发性局限期或广泛期SCLC可以取得11.9%的ORR(客观缓解率)，中位缓解持续时间（mDOR）为17.9个月。纳武利尤单抗实现了SCLC三线免疫治疗突破。KEYNOTE-028/158这两项研究汇总分析结果显示，帕博利珠单抗对先前接受二线及以后治疗的广泛期SCLC患者显示出良好的抗肿瘤活性，83例三线及以后治疗患者的OS达到7.7个月，ORR(客观缓解率)达到19.3%，疾病得到缓解的16名患者中有9名患者疾病缓解持续时间明显延迟，预估将超过18个月，表明患者疾病缓解可持续应答，进一步推进了帕博利珠单抗在广泛期SCLC三线及以后治疗中的应用。③抗血管生成治疗安罗替尼在小细胞肺癌的治疗上也同样的获得了非常好的疗效，ALTER1202研究结果显示，安罗替尼对比安慰剂治疗既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者，中位无进展生存期（PFS）延长了3.4个月（中位PFS：4.1个月 VS0.7个月），疾病进展或死亡风险降低了81%（HR=0.19，P＜0.0001）。在2019年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，汇报了该研究的总生存（OS）数据。相比安慰剂，安罗替尼带来了OS的延迟2.4个月（中位OS：7.3个月VS 4.9个月），降低47%的死亡风险（HR=0.53,P=0.0029）。基于此研究，2019年《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南》已将安罗替尼作为小细胞肺癌三线及以上治疗的Ⅱ级推荐。总结目前，在SCLC免疫联合治疗的探索中，多种免疫治疗药物在小细胞肺癌领域获得重要进展，打破了小细胞肺癌多年无新药问世的桎梏，为小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。

1.什么是癌前病变？癌前病变是指某些虽然本身不是恶性肿瘤，但在持续的致癌因素作用下，具有发展为恶性肿瘤潜能的一类疾病。正常组织演变成癌需要经历癌前病变、原位癌及浸润癌三个阶段；简单的说，癌前病变是正常组织向恶性肿瘤转变的漫长过程；大多数癌前病变发展成癌需要数年甚至数十年时间，并且大多数癌前病变都是可逆的，只需去除致癌因素(慢性炎症为最常见的致癌因素)，并且加上适当的治疗，大多数癌前病变可以完全治愈；因此，癌前病变不是癌，而是癌症的预警信号。2.如何正确应对癌前病变？（1）理性应对：调整心态，改变不良生活习惯，不要过分担心，也不要掉以轻心。（2）及时就诊：遵循医师的建议，正确治疗，不要轻视拒绝治疗，也不要过于紧张导致过度治疗。（3）定期复查：大多数癌前病变虽能完全治愈，但仍有小部分癌前病变会逐渐向癌发展，定期复查做到早发现早诊断早治疗。3.常见的癌前病变有哪些？（一）、肺癌癌前病变:①重度鳞状上皮不典型增生：由于某些慢性刺激（如吸烟或慢性炎症）可引起鳞状上皮细胞的自我保护性增生并出现细胞形态变化，通常病因去除病因后可逐渐恢复正常，这种细胞的自我保护性增生就称之为鳞状上皮不典型增生；适当的不典型增生可保护正常组织，但是过度的增生将严重影响细胞的功能，因此不典型增生越严重则越接近癌变，因此重度鳞状上皮不典型增生即为肺鳞状细胞癌的癌前病变；②非典型性腺瘤样增生：是肺腺癌常见的癌前病变，CT扫描常以磨玻璃样改变为特点，需强调的是并非所有的磨玻璃样结节均为非典型性腺瘤样增生，也就是说并非所有的磨玻璃样结节均为肺腺癌的癌前病变,需要听从医嘱观察。（二）、胃癌癌前病变：①慢性萎缩性胃炎：是幽门螺杆菌感染或自身免疫导致的以胃黏膜上皮和腺体萎缩，伴腺上皮功能及形态改变的慢性消化系统疾病，是最常见的胃癌癌前病变；②胃腺瘤性息肉：恶变率约10-20%，特别是息肉大于2cm者恶变率更高；③胃溃疡：大部分胃溃疡都为良性病变，仅有约1-5%的大溃疡可发生癌变；（三）结直肠癌癌前病变：①结直肠息肉：尤其是家族性息肉病、腺瘤性息肉，如不积极治疗，绝大部分将转化为癌；②溃疡性结肠炎、克罗恩病:10年以上的慢性肠炎患者癌病的风险明显高于普通人，尤其是伴有不典型增生的慢性肠炎病人。

目前抗肿瘤治疗的手段主要有：手术、放疗、化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗，其中后四种均属于内科治疗。化疗始于20世纪50年代，经过近50余年的发展，在当今肿瘤治疗中仍然具有重要的地位。有些恶性肿瘤对化疗非常敏感，比如小细胞肺癌，一线治疗中对化疗的有效率达到60%以上，通常能使很多小细胞肺癌患者症状得到迅速缓解。根据瘤种及病理类型的不同，化疗方案也不一样，比如同为肺癌，肺腺癌初治患者优选含培美曲塞方案，肺鳞癌初治患者更适合选择紫杉醇，培美曲塞和白蛋白紫杉醇是化疗药物中副作用较小的低毒化疗药物，为选择更精准的化疗方案，行组织学活检并完善免疫组化检查尤为重要。化疗药物针对的是增生活跃的细胞，因此不可避免地对同样生长活跃的正常细胞造成损伤，带来脱发、恶心、呕吐、腹泻、白细胞、血小板下降等骨髓抑制、肝肾功能损害、口腔黏膜反应等毒副反应，每次化疗之前，需要完善血常规、肝肾功、心电图等一系列检查，同时需要在化疗结束后定期复查，一旦出现相关毒副反应，做对症处理，并根据反应程度考虑下周期治疗是否需要调整药物剂量及方案。因为强效止吐药物、升白细胞或血小板药物及护肝、护胃等药物的出现，大部分的患者能够很好耐受化疗，现在早已经不是“谈化疗色变”的时代了分子靶向治疗驱动基因，是决定肿瘤发生发展方向重要基因，针对驱动基因的治疗，称为靶向治疗，所谓“擒贼先擒王”，因而可以起到事半功倍的效果。在肺癌中，常见的驱动基因有EGFR、ALK、ROS-1、C-MET等。针对不同的靶点，选择不同的靶向治疗药物，因此，如果要进行有效的靶向治疗，第一步是要把靶点找出来，也就是行基因检测，为了可以找出肿瘤中明确的靶点以及潜在存在的少见靶点，我们需要进行大Panel基因检测，以免遗漏有可能的治疗方式。一种靶向治疗药物耐药后出现病情进展时，有可能发生新的基因突变，为寻找新的突变基因，通常需要行再次活检，如果无法活检，也可考虑抽血或收集体腔积液行ctDNA检测。目前已经获批上市的针对EGFR敏感突变的靶向治疗药物有：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥西替尼，针对ALK融合的靶向药物有克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼和即将上市的劳拉替尼、布加替尼等。这些靶向治疗药物与传统化疗药物相比具有更高的选择性，因为有效率更高，毒副反应更小，持续时间更长。但是，如果不行基因检测盲目使用靶向药物，可能会无效或者效果差而延误病情。分子靶向治疗常见毒副反应主要包括皮疹、口腔黏膜炎、甲沟炎、腹泻、肝功能异常、心电图异常等等，针对这些毒副反应除了对症支持处理外，最重要的是定期监测，至少每两周需行肝功能检测，每次疗效复查时行心电图检查，同时注意清淡饮食、防日晒、保持皮肤黏膜清洁湿润，必要时需进一步治疗。抗血管生成治疗肿瘤的生长需要营养供给，营养供给主要靠血管生成，肿瘤细胞通过产生血管形成因子释放到血液，诱发肿瘤血管生成，为肿瘤后续生长及转移提供物质基础。抗肿瘤血管生成简单说就是阻断肿瘤血管生成，“饿死”肿瘤细胞。抗肿瘤血管生成药物包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、重组人血管内皮抑素（恩度等）以及小分子多靶点激酶抑制剂阿帕替尼、安罗替尼、舒尼替尼、索拉非尼、瑞戈非尼等。抗血管生成药物可与化疗、靶向治疗及免疫治疗等联合使用，起到协同作用。抗血管生成药物的不良反应可能有高血压、蛋白尿、心脏毒性、血栓、出血、伤口愈合延迟、胃肠道穿孔等，在使用这些药物之前，需排除相关禁忌症，在用药过程中，需密切随访相关毒副反应。免疫治疗肿瘤免疫治疗按照作用机制和设计方法，主要分为两大类：一种是把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤，这种疗法就是细胞免疫疗法。另一种是解除肿瘤对免疫的屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击，这种疗法就是免疫检查点抑制剂疗法，最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂。狡猾的肿瘤细胞通过表达PD-1，与T细胞表面的PD-L1结合后，从而逃离T细胞的攻击，等于给自己挂上了一块“免死金牌”，而PD-1/PD-L1单抗则通过阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤。PD-1/PD-L1抑制剂最大的特点，一是长期生存优势，二是副作用相对较小。15-30%的晚期非小细胞肺癌、胃癌、肠癌患者在使用PD-1/PD-L1抑制剂后实现了长期生存，并且生活质量得到了改善，实现了“活得更长，活得更舒服”的目标。免疫治疗的疗效与PD-L1表达、MSI状态、TMB和一些罕见的基因突变关系密切，PD-L1的高表达、MSI-H、TMB-H与较好的免疫治疗敏感性相关，而低表达PD-L1的非小细胞肺癌患者，使用免疫治疗联合化疗仍能从免疫治疗中获益。 为了更好地预测疗效，最好能行PD-L1表达检测及全面的基因检测。免疫治疗在非小细胞肺癌中的模式根据PD-L1表达分为三种，当肿瘤细胞中PD-L1表达超过50%，可选用免疫单药治疗，当肿瘤细胞中PD-L1表达在1%-50%之间，则应选用免疫治疗联合化疗，或免疫治疗联合化疗+抗血管生成治疗，相比单纯化疗，免疫联合化疗可以提高患者肿瘤缩小的概率，并且可以延长控制肿瘤的时间。但是免疫治疗也有特殊的毒副反应，有些甚至是致命性的，比如免疫相关性心肌炎（＜1%）及肺炎（0.06%）等，虽然发生率很低，但是还是需要在用药过程当中遵医嘱密切监测，如有不适，及时就诊。

近几年，以PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液和纳武单抗注射液为首的PD1类免疫疗法一步一个脚印，正在革命性地改变肺癌的治疗方式。最开始，免疫药物被批准用于化疗失败时的二线治疗，现在随着帕博利珠单抗注射液进入一线治疗，肺癌治疗正式迈进了“免疫时代”。对于临床医生和患者来说关注疗效的同时，也更加地关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。上一篇文章我们谈到常见的不良反应管理，现在我们来了解一下罕见型免疫不良反应的管理。1.肺毒性临床表现接受免疫治疗的患者最常见的肺毒性是肺炎。免疫治疗相关的肺炎总体发生率＜5%，其中高级别（≥3级）肺炎在发生率为1-2%。症状表现为合并初次出现或恶化的呼吸困难、咳嗽、哮喘、胸痛、运动耐量减少、乏力和吸氧。50%以上的肺炎患者会合并其他器官的不良反应，如肝炎、结肠炎、十二指肠炎、甲状腺炎、垂体功能减低、关节炎、肌炎、白癜风、肾炎以及贫血。这些表现可以出现于肺炎之前、之后，或与肺炎同时出现如未能及时识别和处理肺炎会严重影响患者的预后。免疫治疗除引起肺炎外，还会导致胸腔积液、肺结节病和结节病样肉芽肿性反应。I级：无症状；只需临床或诊断性观察在每周期ICIs治疗前，复查影像学（至少每3周一次）；如果显示影像学缓解，不需要再做进一步的CT检查；密切随访并恢复治疗；如果显示影像学进展，将升级治疗方案；如果显示影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状温馨提示：如果胸部影像学异常消失，考虑继续免疫治疗并密切随访II级：有症状；影响使用工具性日常生活活动；需要使用药物干预治疗。推迟ICIs，考虑住院治疗，评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗。不典型病变部位考虑行活检。用药方案：甲基强的松龙1 mg/kg/天 (静滴或口服等效剂量)；2-3天糖皮质激素/支持治疗：如果症状改善 ≤ 2级，使用小剂量糖皮质激素1月内逐步减量。如果症状没有改善，甚至加重，按照3-4级反应治疗。温馨提示：如果症状和影像学缓解，药物评估后继续使用免疫治疗。III级：症状严重；个人自理能力受限；需要吸氧停用ICIs，住院治疗；考虑ICU治疗。温馨提示：讨论权衡患者的风险/获益，以此斟酌患者用药方案，直至症状和影像学缓解。IV级：呼衰危及生命；需要紧急干预措施（例如插管）评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗。不典型病变部位考虑行活检。静滴甲基强的松龙2 mg/kg/天。2-3天糖皮质激素/支持治疗Day 2–3；如果临床症状没有改善，加用英夫利昔单抗或环磷酰胺，霉酚酸酯或丙种球蛋白；如果临床症状改善：糖皮质激素减量至1 mg/kg/天并2月内逐渐停药。温馨提示：停用免疫方案。2.风湿性和肌肉骨骼毒性大部分肿瘤患者本身都存在肌肉骨骼相关的症状和主诉。最常报道的风湿性irAEs是单发或多发关节炎。风湿性irAEs引起的关节损伤在停止免疫治疗后症状仍会持续。在接受ICIs治疗的患者中，关节痛发生率约15%，但炎症性关节炎的发生率低，特别是2级或以下关节炎的发生率未见系统性的报道。关节炎通常不单独发生，大部分患者会合并有其他器官的irAEs。1级：关节肿胀/触痛，建议转诊风湿病科（特别是症状持续的状态下）；II或III级：关节检查，功能评估，建议实验室检查（抗核抗体[ANA]，类风湿因子[RF]，抗环瓜氨酸肽抗体[抗CCP]，红细胞沉降率[ESR]），C反应蛋白[CRP]；建议影像学检查（受累关节X线平片，关节MRI和/或肌肉骨骼超声）。建议所有CTCAE ≥ 2级的炎症性关节炎患者转风湿科治疗。如果患者症状持续时间＞6周，或每日强的松剂量＞20mg（或等效其他药物），且无法在4周内间减量至＜10mg/ 日。有肌无力症状和肌酸激酶（CK）升高的疑似肌炎患者，建议转风湿科或神经科就诊，因为这些情况会危及生命。3.输液反应如发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包括需要紧急处理的过敏性反应。癌症治疗过程中会经常出现输液反应。I级：轻度一过性反应；不必中断输液；不必干预II级：治疗或者中断输液，对症处理（如抗组胺药物，NSAIDS，麻醉药，静脉输液）；24小时内预防性用药治疗建议：下调输液速度，或暂停输液，直至问题解决；自行选用NSAIDs，或对乙酰氨基酚、抗组胺药物、鸦片类药物、糖皮质激素等III级：延迟性（如不必快速对症状进行处理，和/或暂时停止输液）；初始处理后症状再发；住院治疗处理后遗症IV级：威胁生命的后果；需要紧急处理.针对严重威胁生命的反应，自行选择最合适的措施管理病人（如使用抗组胺药物，吸氧，输液，使用阿片类药物、糖皮质激素、支气管扩张剂等）4.心血管毒性体征如乏力和虚弱。然而，更典型的心脏irAEs症状随时都会出现，如胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、心电图发现的传导阻滞，但首次使用ICIs后数月内症状最常见。其他症状包括肌痛、晕厥。然而，ICIs引起的心肌炎、心包炎和心血管异常并不常见，发生率估计不超过1%。由于心肌炎发病快，致死率高，疑似或确诊的心肌炎患者都应该住院治疗，并监测心功能。确诊为心肌炎的患者应尽早接受大剂量糖皮质激素治疗，并立刻中止免疫治疗。I级：轻度一过性反应；不必中断输液；不必干预治疗建议：如果在治疗期间有明显变化，推荐基线ECG和心脏标志物检测（如BNP，肌钙蛋白）；轻度异常者需在治疗期间严密观测。II级：治疗或者中断输液，对症处理（如抗组胺药物，NSAIDS，麻醉药，静脉输液）；24小时内预防性用药治疗建议：控制心脏疾病（如心衰，房颤）；主动控制心脏疾病危险因子（包括高血压，高血脂，不间断吸烟，糖尿病）III级：延迟性（如不必快速对症状进行处理，和/或暂时停止输液）；初始处理后症状再发；住院治疗处理后遗症治疗建议：BNP > 500 pg/ml，肌钙蛋白 >99%标准值，发现新的异常 ECG改变（QT间期延长，新的传导阻滞，ST-T波改变）温馨提示：考虑暂停免疫治疗。IV级：威胁生命的后果；需要紧急处理治疗建议：永久停用ICIs；如果诊断心肌炎，考虑使用高剂量糖皮质激素（1 mg/kg甲强龙，静注，至少数天）直至下降至≤ 1级，之后，考虑至少在 4-5周内逐渐减量。在严重难治的病例中，加用免疫抑制药物给予支持治疗，包括针对心衰的治疗。针对已经检测到的心脏异常，均应给予治疗。总结：以上为罕见免疫不良反应及处理意见，如果患者出现严重的不良反应需要及时到医院就诊处理。免疫检查点抑制剂所引起的irAE（免疫不良反应）管理的关键在于早诊断和早干预；大多数irAE可通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转 ；激素治疗不影响免疫治疗疗效。临床上，PD-1/PD-L1抑制剂以肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌毒性、肾炎为主，不同不良反应发生时间和持续时间不同，但大部分可在给予适当的药物治疗或停用免疫检查点抑制剂后缓解。整体发生率，所有G3/4AEs : 7%-13%。如果患者出现严重的不良反应需要及时到医院就诊处理。如有疑问可来杨农主任门诊进行咨询。杨农主任门诊时间：周一上午：肺胃肠内科门诊周三上午：肺癌分子靶向治疗门诊/肺胃肠内科门诊