徐卫医生的科普号

华氏巨球蛋白血症（WM）特指淋巴浆细胞淋巴瘤伴任何水平单克隆IgM，该病为惰性B细胞肿瘤，全基因组测序显示MYD88和CXCR4基因突变是WM最常见的分子遗传学改变。MYD88突变在 WM 中的发生率

1. 初治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）1.1 利妥昔单抗（RTX）、来那度胺（Len）及伊布替尼（Ibrutinib）联合标准化疗方案根据细胞起源（COO），DLBCL可分为生发中心（GCB）亚型和非生发中心（non-GCB）亚型。在标准治疗下，non-GCB来源的患者往往预后较差。Len作为免疫调节药物，与抗CD20单抗具有良好的协同作用。来自美国的一项II期临床试验（Smart Start）研究了RTX、Len及Ibrutinib（RLI）联合标准化疗方案对non-GCB亚型的有效性[1]。患者在接受2周期的RLI方案（RTX 375 mg/m2，第1天；Len 25 mg，第1~10天；Ibrutinib 560 mg，每天固定时间口服；每21天为1周期）治疗后再接受6周期RLI联合化疗方案（RLI剂量同前；化疗方案为CHOP或者剂量调整（DA）-EPOCH）治疗。该试验纳入58例初诊non-GCB的DLBCL患者，中位年龄63.5岁，其中约65%的患者为晚期，约77%患者的Ki-67大于80%，约54%为双表达。常见的不良事件（AE）同化疗相仿，不同的是，约32%的患者出现皮疹，有2例患者出现5级AE（中枢神经系统曲霉病及艰难梭状芽胞杆菌结肠炎）。在2周期RLI方案治疗后，总缓解率（ORR）为86%（n=50），完全缓解（CR）率为36%（n=21）。25例患者的化疗方案为CHOP，32例为DA-EPOCH。8周期治疗结束后，ORR达到100%，其中CR率为95%。中位随访16个月（1~33.5个月）的总生存（OS）率为96.5%和无进展生存（PFS）率为92.5%。该研究提示RLI联合标准化疗方案可以改善non-GCB亚型DLBCL患者的预后。1.2 阿特珠单抗（Atezolizumab）联合R-CHOP方案Atezolizumab是一种人源化的PD-L1抗体，与RTX有协同互补作用。NCT02596971[2]是一项正在进行的研究Atezolizumab联合R-CHOP治疗初治DLBCL患者的安全性及有效性的I/II期临床试验。患者接受6或8周期（21天为1周期）的R-CHOP（6或8 周期由研究者决定）及Atezolizumab（自第2周期起，1200 mg，静脉滴注，d1）诱导治疗。若患者在诱导治疗结束后达到CR，继续使用Atezolizumab巩固治疗9~25周期（剂量同前），21天为1周期。共纳入了42例患者，中位观察时间为21.3个月（0.7~29.2个月）。40例患者至少曾接受1周期的Atezolizumab治疗。常见的AE有中性粒细胞减少（52.4%）、便秘（42.9%）及乏力（40.5%）。15例患者因AE停止治疗，主要为中性粒细胞减少、脂肪酶增高及淀粉酶增高；2例（5%）患者出现疾病进展（PD）。CR率为77.5%（n=31），PR率为10%（n=4）。使用Kaplan-Meier生存分析方法，6、12、18及24个月的PFS率分别为97.4%、83.6%、80.6%和74.9%，OS率为100%、97.5%、89.8%和86.4%。该方案显示了较好的临床疗效，并且未出现不可控的AE，期待该方案的进一步研究进展。1.3 Ibrutinib联合R-CHOP方案在3期PHOENIX试验（NCT01855750）[3]中，共纳入838例non-GCB的DLBCL患者，以1：1随机分到Ibrutinib（560 mg，每天固定时间口服）+R-CHOP组或安慰剂（pbo）+R-CHOP组。结果显示Ibrutinib联合R-CHOP方案并未显著改善non-GCB患者的无事件生存率（EFS），而亚组分析中，<60岁的患者能从Ibrutinib联合R-CHOP方案中获益，≥60岁的患者则未能获益。因双表达（BCL-2和MYC）的患者在标准R-CHOP方案治疗后预后仍较差，PHOENIX试验的研究者进行了新的亚组分析。约30.5%（n=234）non-GCB患者为双表达。在Ibrutinib+R-CHOP组（n=386），123例（31.9%）为双表达患者；在pbo+R-CHOP组（n=380），111例（29.2%）为双表达。在pbo+R-CHOP组中，双表达患者预后较差，而在Ibrutinib+R-CHOP组中，双表达与非双表达患者的预后并无显著性差异；与pbo+R-CHOP组相比，Ibrutinib+R-CHOP组中的双表达患者有更好的EFS，但OS则无显著性差异。在97例<60岁的双表达患者中，Ibrutinib+R-CHOP组的患者预后较好（EFS和OS）。这些数据表明，双表达的DLBCL患者可能能够从Ibrutinib联合R-CHOP方案中获益，该结论需更多的临床试验进行进一步的验证。 1.4 PET指导DLBCL患者的治疗方案局限期DLBCL（约占30%~40%）患者的OS率高于晚期患者，参照NCCN指南，R-CHOP联合放疗方案是局限期患者的治疗首选。为提高这类患者的预后，来自美国的研究者开展了一项研究PET指导DLBCL患者的治疗方案的有效性及安全性的临床试验（S1001）[4]。患者在接受3周期标准R-CHOP方案化疗后，于第3周期的第15~18天行PET检查。PET阴性（Deauville 1~3分，iPET-neg）的患者继续接受1周期R-CHOP化疗；PET阳性（Deauville 4~5，iPET-pos）的患者接受剂量为36Gy（FDG摄取高的部位增加9Gy）的受累野放疗（IFRT）后行3~6周替伊莫单抗（Ibritumomab tiuxetan，Zevalin）治疗，治疗结束后12周行PET检查。共纳入132例无巨大肿块（<10 cm）的I/II期初治DLBCL患者。中位年龄为62岁。62%的患者为I期。共87例患者行Lymph2Cx法检测COO分类，其中GCB占68%，ABC占23%，不可分类者占9%。128例患者在3周期化疗后接受PET检查，110例患者为iPET-neg。12例iPET-pos的患者接受IFRT-Zevalin治疗，8例患者（67%）由部分缓解（PR）转为CR，4例患者达PR，CR率为92%，PR率为4%。中位随访4.5年（1.1~7.5年），5年PFS率及OS率分别为87%、90%，而iPET-pos和iPET-neg患者的预后相仿（PFS率：86% vs 88%；OS率：93% vs 91%）。GCB亚型的5年PFS率为95%，ABC为70%，不可分类的为47%。该研究取得了显著的成果，在PET指导下，iPET-neg的局限期DLBCL患者可仅接受4周期的R-CHOP化疗方案治疗，同时化疗后放疗可改善iPET-pos患者的预后。结合FLYER试验结果，可选择4周期R-CHOP化疗方案为大多数局限期DLBCL患者的新标准治疗方案。2. 复发/难治（R/R）DLBCL2.1 PI3Kβ和δ亚型抑制剂KA2237PI3K的p110δ亚型主要在淋巴细胞中表达，而KA2237是一种口服的、选择性的PI3Kβ和δ亚型抑制剂。来自美国的一项I期临床试验研究了KA2237用于治疗R/R B细胞淋巴瘤的安全性及有效性[5]。共入组21例患者，其中8例为DLBCL。采用“3+3”爬坡方案。患者每天固定时间口服研究用药直至出现疾病进展（PD）或者不可耐受的毒性。中位随访8.5个月（6.9~24.6个月）。常见的3级AE有皮疹（n=3）、肺炎（n=2）等。1例患者出现多灶性肺炎5级AE。ORR为37%。4例患者达到CR，其中2例为DLBCL。该研究展示了KA2237在既往高强度化疗后的R/R B细胞淋巴瘤中的抗肿瘤活性，为后续KA2237的研究提供支持。2.2 Tafasitamab（MOR208）联合Len不适合自体造血干细胞移植（HSCT）的R/R DLBCL患者往往预后较差。Tafasitamab（MOR208）是一种以CD19为靶点的增强Fc段的人源化单克隆抗体。本次ASH报道了正在进行的一项研究MOR208联合Len用于治疗不适合HSCT的R/R DLBCL的II期临床试验的最新数据[6]。该试验以28天为1周期。第1周期治疗方案为：MOR208 12 mg/kg，静脉滴注，d1、d4、d8、d15、d22；Len 25 mg，口服，d1~21。第2~3周期，MOR208 12 mg/kg，静脉滴注，每周一次，Len同前。自第4周期起，MOR208 12 mg/kg，静脉滴注，每2周一次，Len同前。12周期结束后，无PD的患者每2周接受一次MOR208 12 mg/kg，静脉滴注，治疗直至出现PD。共纳入81例患者，中位随访17.3个月。ORR为60.0%，CR率为42.5%（n=30/80）。中位缓解持续时间（DOR）为19.6个月，中位PFS为12.1个月。1年的DOR率及OS率分别为93.2%和73.7%。值得注意的是，non-GCB亚型的患者ORR优于GCB亚型（71.4% vs 48.6%）。该试验纳入了大量有不良预后因素的患者，MOR208联合Len仍显示了良好的疗效，为不适合HSCT的R/R DLBCL患者带来希望。2.3 CD20-TCB（RG6026）联合奥滨尤妥珠单抗（Obinutuzumab）或AtezolizumabCD20-TCB（RG6026）是一种新型的连接T细胞的双特异性抗体，包含2个结合CD20及1个结合CD3的抗原结合区。NP30179[7]是一项研究CD20-TCB联合Obinutuzumab在R/R 非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤作用等的I/Ib期临床试验。共纳入28例患者，中位年龄65岁。患者在接受第1周期CD20-TCB治疗前一周使用Obinutuzumab 1000 mg以降低细胞因子释放综合征（CRS）发生的可能性。自第2周期起，Obinutuzumab及CD20-TCB（剂量逐步递增）均在同一天使用，每7天为1周期，连续3周，观察剂量限制性毒性（DLT）。所有患者均接受了8~12周期（0.6 mg~16 mg）的CD20-TCB联合Obinutuzumab治疗。16例患者出现CRS，多发生于第1周期治疗期间。神经毒性少见。血细胞减少（21%）也是常见的不良事件。ORR为48%（n=10/21），CR率为43%（n=9/21）。在研究的剂量范围内，CD20-TCB的暴露和受体占有率呈剂量依赖性增加。其中有10例患者的CD20-TCB使用剂量达到16 mg，ORR达到90%（n=9/10），CR率达到80%（n=8/10）。这项研究首次证明CD20-TCB与Obinutuzumab联合应用的安全性，为R/R NHL带来更多的治疗选择。同时，此次ASH也报道了另外一项研究CD20-TCB联合PD-L1抑制剂Atezolizumab的临床试验的最新结果[8]。共入组38例R/R B-NHL患者。患者在接受第1周期CD20-TCB治疗前一周使用Atezolizumab 1000 mg以减少CRS的发生。自第2周期起，Atezolizumab 1200 mg及CD20-TCB均在同一天使用，每21天为1周期。CD20-TCB剂量逐渐递增（0.6 mg~6 mg）。CRS（42%）为最常见的AE，大部分为1~2级。常见的AE还有发热（37%）、贫血（29%）、乏力（24%）、中性粒细胞减少（21%）等。ORR为36%（n=13/36），CR率为17%（n=6/36）。同样，在研究的剂量范围内，CD20-TCB的暴露和受体占有率呈剂量依赖性增加。CD20-TCB使用剂量达到4 mg及6 mg的亚组中，ORR可达60%（n=9/15）。该项研究证明了CD20-TCB联合Atezolizumab的安全性及药物相关AE的可控性，进一步的研究正在进行中以获得CD20-TCB的最佳使用剂量。2.4 抗体偶联T细胞受体ACTR707联合RTX抗体偶联T细胞受体ACTR707包含与CD3ζ信号传导域和CD28共刺激域相连的CD16的胞外域。Ian W. Flinn[9]等报导了一项研究ACTR707联合RTX用于治疗CD20阳性的R/R NHL患者的I期临床试验的最新结果。患者接受为期3天的环磷酰胺和氟达拉滨（FC）预处理后使用ACTR707（剂量逐渐递增）及RTX（375 mg/m2）。此后每21天接受1周期RTX治疗直至出现PD或不能耐受的毒性。6例患者接受低剂量的ACTR707（23~38×106 ACTR707阳性T细胞），3例患者为中等剂量（30~50×106 ACTR707阳性T细胞），5例为较高剂量（45~55×106 ACTR707阳性T细胞）。93%患者为R/R DLBCL。常见的不良反应有血细胞减少、腹泻、便秘、恶心、呕吐等，但未出现剂量限制性毒性反应、CRS及严重的神经毒性。其中考虑与ACTR707可能有关的AE包括粒细胞减少伴发热（n=2）及血细胞减少（n=1）。ACTR707的分布在输注后1~2周内达到峰值。最近一次随访评估，所有达到CR的患者均能检测到ACTR707，并且CD8/CD4比值越高，临床疗效越好。ORR达64%，其中一例患者的CR持续了387天。该试验展示了ACTR707联合RTX可以在不引起T细胞介导的毒性反应的同时达到较好的临床疗效，输注更高剂量的ACTR707的相关试验正在进行中。2.5 替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合泽布替尼（Zanubrutinib）替雷利珠单抗是一种对PD-1受体具有高亲和力及特异性的人源化IgG4变异型PD-1单克隆抗体。此次ASH报道了一项研究Tislelizumab联合Zanubrutinib用于非初治B细胞恶性肿瘤的多中心Ib期临床试验的最新结果[10]。共入组69例患者，其中27例为DLBCL患者。使用标准“3+3”爬坡方案直到推荐的II期剂量（Zanubrutinib 160 mg，口服，一日两次；Tislelizumab 200 mg，静脉滴注，每3周一次）。中位治疗时间3个月（＜0.1~33个月）。常见的药物相关AE包括腹泻（14/69）、乏力（14/69）、咳嗽、恶心及上呼吸道感染等；常见的≥3级AE包括中性粒细胞减少（9/69）、贫血（6/69）及血小板减少（4/69）。6例患者出现致死性AE，包括多器官功能衰歇、感染性休克、呼吸衰竭及中毒性表皮溶解坏死（TEN）等，其中TEN是唯一一个考虑与研究药物相关的致死性AE。共9例患者因AE停止使用研究药物。亚组分析中，DLBCL患者的中位随访3个月（0.1~28.3个月），OR率为37%。目前的数据表明Tislelizumab联合Zanubrutinib的治疗方案所表现出的治疗相关AE是具有可控性，同时在侵袭性B细胞恶性肿瘤展示了一定的疗效，进一步研究正在开展中。2.6 ViPOR方案：维奈托克（Venetoclax）、Ibrutinib、泼尼松、Obinutuzumab联合Len新型靶向疗法通过抑制肿瘤细胞的信号通路来发挥抗肿瘤效应，单药治疗就可以获得较好的疗效，但是需长期使用。Christopher Melani[11]等开展了一项评价ViPOR方案在R/R B细胞恶性肿瘤中的安全性及有效性的Ib期临床试验。治疗以21天为1周期，共6周期。采用标准“3+3”爬坡方案来决定4个水平的Venetoclax的最大耐受剂量。具体方案为：剂量递增Venetoclax（4个水平的剂量分别为200 mg、400 mg、600 mg及800 mg；第1水平200 mg剂量自第2个周期开始使用）口服 d2~14；Ibrutinib 560 mg，口服，d1~14；泼尼松，口服，d1-7；Obinutuzumab 1000 mg，静脉滴注，d1-2；Len 15 mg，口服，d1-14。共纳入27例患者，17例患者在剂量递增队列，10例患者在剂量扩增队列，其中13例患者为DLBCL。中位年龄57岁。常见的血液学毒性包括大于3级的中性粒细胞减少（50%）、血小板减少（38%）及贫血（15%）；常见的非血液学毒性多为1~2级AE。11%的患者发生剂量降低，37%患者剂量递增推迟。ORR为77%（n=20/26），CR率为38%（n=10/26）。6个月的PFS及OS分别为77%和87%。亚组分析中，侵袭性组的ORR可达69%（n=11/16），CR率为25%（n=4/16）。该研究结果证实ViPOR方案的安全性及相关AE的可控性，同时初步展现了对R/R患者的有效性，相关数据将进一步报道。2.7 阿仑单抗（Alemtuzumab）联合R-DA-EPCOHAlemtuzumab是一种靶向CD52的人源化单克隆抗体。Sanjal Desai[12]等设想靶向CD52可以克服肿瘤耐药性，从而开展了一项Alemtuzumab联合R-DA-EPCOH用于治疗R/R侵袭性NHL的安全性及有效性的临床研究，具体方案为：Alemtuzumab 30 mg d0；RTX 375 mg/m2 d0（在Alemtuzumab之后使用）；EPOCH d1~5。共入组50例患者，21例为DLBCL。患者允许在治疗有效后接受巩固治疗，如移植等。中位随访时间84.6个月。常见的AE有粒细胞减少伴发热、血小板减少及CMV再激活。ORR达65%，CR率为33%。在DLBCL亚组分析中，ORR为65%，其中CR率为30%；2年PFS率及OS率分别为23%和41%。该研究表明Alemtuzumab联合R-DA-EPCOH在治疗R/R侵袭性NHL中显示了较好的反应性及安全性，同时作为挽救治疗使近半数的患者能够接受后续的巩固治疗，有望成为这部分患者的治疗选择。2.8. 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）Liso-celR/R 侵袭性B-NHL患者若无法接受HSCT，即使选择其他治疗方法，预后往往也较差。Liso-cel是一种具有特定成分的抗CD19的4-1BB CAR-T产品。PILOT[13]是一项研究Liso-cel作为二线治疗不适合移植的R/R侵袭性B-NHL的安全性及有效性的II期临床试验。共纳入10例患者，7例为DLBCL。患者在接受3天的FC预处理治疗后输注总剂量为100×106 CAR-T细胞。共9例患者接受Liso-cel输注。中位随访3.5个月，CAR-T分布达到高峰的中位时间为10天。常见的AE有血细胞减少、感染。值得注意的是，所有的患者均未出现CRS及神经毒性。ORR为100%，其中4例患者达到CR，5例达到PR。这些数据表明Liso-cel可作为这类不适合移植患者的二线治疗选择，期待更长的随访时间来进一步证实其安全性及有效性。参考文献：Westin J, Nastoupil L, Fayad L, et al. Smart Start: Rituximab, Lenalidomide, and Ibrutinib Alone and in Combination with Standard Chemotherapy for Patients with Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Final Phase II Results [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Younes A, Burke JM, Cheson BD, et al. Safety and Efficacy of Atezolizumab in Combination with Rituximab Plus CHOP in Previously Untreated Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Updated Analysis of a Phase I/II Study [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Johnson P, Balasubramanian S, Hodkinson B, et al. Clinical Impact of Ibrutinib with R-CHOP in Untreated Non-GCB DLBCL Co-Expressing BCL2 and MYC Genes in the Phase 3 Phoenix Trial [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Persky DO, Li H, Stephens DM, et al. PET-Directed Therapy for Patients with Limited-Stage Diffuse Large B-Cell Lymphoma - Results of Intergroup Nctn Study S1001 [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Nastoupil LJ, Neelapu SS, Davis E, et al. Results of a First in Human, Dose Ascending, Phase I Study Examining the Safety and Tolerability of KA2237, an Oral PI3K p110β/δ Inhibitor in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) B-Cell Lymphoma [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Duell J, Maddocks KJ, González-Barca E, et al. Subgroup Analyses from L-Mind, a Phase II Study of Tafasitamab (MOR208) Combined with Lenalidomide in Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Morschhauser F, Carlo-Stella C, Offner F, et al. Dual CD20-Targeted Therapy With Concurrent CD20-TCB and Obinutuzumab Shows Highly Promising Clinical Activity and Manageable Safety in Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: Preliminary Results From a Phase Ib Trial [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Hutchings M, Gritti G, Sureda A, et al. CD20-TCB, a Novel T-Cell-Engaging Bispecific Antibody, Can be Safely Combined with the Anti-PD-L1 Antibody Atezolizumab in Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Flinn LW, Westin JR, Cohen JB, et al. Preliminary Clinical Results from a Phase 1 Study of ACTR707 in Combination with Rituximab in Subjects with Relapsed or Refractory CD20+ non-Hodgkin Lymphoma [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Tam CS, Cull G, Opat S, et al. An Update on Safety and Preliminary Efficacy of Highly Specific Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Zanubrutinib in Combination with PD-1 Inhibitor Tislelizumab in Patients with Previously Treated B-Cell Lymphoid Malignancies [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Melani C, Lakhotia R, Pittaluga S, et al. Phase 1b Study of Vipor (Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Lenalidomide) in Relapsed/Refractory B-Cell Lymphoma: Safety, Efficacy and Molecular Analysis [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Desai S, Melani C, Dunleavy K, et al. Phase 2 Study of Alemtuzumab Added to Dose-Adjusted EPOCH-R in Relapsed and Refractory Aggressive B-Cell Lymphomas [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Sehgal AR, Godwin J, Pribble J, et al. Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) for Treatment of Second-Line Transplant Noneligible (TNE) Relapsed/Refractory (R/R) Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (NHL): Initial Results from the PILOT Study [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种少见的较为侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），好发于中老年男性。MCL特征的遗传学标志为t(11;14) (q13;q23)易位。MCL患者结外器官受累常见，发病时多处于III或IV期，伴有淋巴结受累，脾肿大和骨髓浸润。因MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性与惰性淋巴瘤的难治愈性特征，其化疗效果差，易复发，中位生存期仅3~4年，且总体预后差。传统的治疗模式为针对年轻、体能好的患者，采用强免疫化疗诱导，自体干细胞移植（ASCT）巩固和利妥昔单抗（RTX）维持治疗；针对年老或体弱的患者，采用免疫化疗诱导和RTX的维持治疗。近年来，随着新型靶向药物如BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）及Bcl-2抑制剂维奈托克（Venetoclax）的出现，传统的治疗模式受到挑战，无化疗方案成为MCL治疗的发展趋势。现就第61届美国血液学年会上MCL治疗的最新进展进行总结。1. 初治MCL1.1诱导治疗1.1.1 Ibrutinib联合RTX（IR）Eva Gine等为评估Ibrutinib联合RTX在惰性MCL（iMCL）中疗效与安全性，进行了一项多中心单臂，开放标签的II期研究，共入组40例患者。具体方案为Ibrutinib 560 mg/d，RTX 375 mg/m2（28天1周期，第1周期为每周一次，第3、5、7、9周期第1天），共8次。该研究报道了前33例患者在12个治疗周期后的疗效数据，总体有效率（ORR）为82%，完全缓解（CR）率75%。在23例可评估微小残留病变（MRD）的CR患者中，12个周期后MRD阴率为87%。24周期治疗后，只有1例患者MRD仍阳性，12例患者持续MRD阴性。中位随访时间25个月，只有1例患者在1年的治疗过程中疾病进展（PD）。估计的15个月无进展生存（PFS）率为96%。4例患者因严重不良事件（SAE）（皮肤皮疹、贫血、胰腺癌和腰椎骨折）退出研究。另外观察到21个与Ibrutinib相关的3~4级不良事件（AE），包括7例血液毒性、4例胃肠道反应、1例心律失常、房颤和心衰。结果表明在iMCL中，一线使用Ibrutinib联合RTX是高效的，大多数病例MRD阴性，并且其毒性可预测[1]。MD Anderson癌症中心为分析IR在年龄≥65岁初治老年MCL患者中的疗效与安全性进行了一项临床II期试验，共入组了50例患者，Ki-67≥50%、细胞形态为母细胞样/多形性、临床上无法控制的合并症（包括房颤）除外。患者服用Ibrutinib 560 mg/d（28天1周期）直至PD或其他原因停药，RTX 375 mg/m2（28天1周期，第1周期为每周第1天静脉输注，第3~8每周期的第1天，第8周期后每两周期一次，直至2年）。由于房颤、感染、出血和肌痛等原因，26例（53%）患者Ibrutinib减量。最常见的3~4级AE为的肌痛（14%）、疲劳（14%）、呼吸困难（10%）、中性粒细胞减少（8%）和新发房颤（8%）。房颤事件在接受心内科诊治和随访的患者中少见。最佳ORR为98%[CR为60%，部分缓解（PR）为38%，疾病稳定（SD）率为2%）。中位至达CR的时间为8周期。中位随访28个月，患者的中位缓解持续时间（DOR）为19个月。在26例可评估MRD的CR患者中，MRD阴性率为81%。中位PFS和总生存（OS）未达到。研究表明IR是治疗老年MCL患者较佳的一线治疗选择，心律不齐或先前伴有心脏合并症的患者应谨慎，建议心内科密切随访。可能需要调整抗心律不齐或Ibrutinib的剂量以达到最佳治疗效果[2]。1.1.2 Ibrutinib、Venetoclax联合奥滨尤妥珠单抗（Obinutuzumab）OAsIs研究（NCT02558816）是一项多中心、I期、非随机临床研究，旨在评估Ibrutinib、Venetoclax联合Obinutuzumab的安全、耐受性和疗效。共入组15例患者，Obinutuzumab 1000 mg静脉输注（第1周期第1、8、15天，第2~6周期第1天，以后每2个月给药一次，直至第23周期）。Ibrutinib 560 mg/d，第1周期第2天开始，直到PD；Venetoclax 第1周期剂量递增（每天20 mg、50 mg、100 mg、200 mg）；第2~23周期为400 mg/d。在治疗的前3个月，常见3~4级非血液学AE为肝胆病（n=4）和皮疹（n= 1）。3~4级血液学AE为淋巴细胞增多症（n=1）和中性粒细胞减少（n=1）。所有患者在第2个疗程获得缓解（7例CR/CRu）。3周期结束后，8例患者骨髓（n=6）和/或外周血（n=8）MRD阴性，包括TP53突变的患者。7例（包括TP53突变）患者完成了6个周期治疗，均获得CR，且MRD阴性（1例未测）。在最后一次随访中，无患者出现PD，所有患者仍接收计划中的治疗。结果表明该联合用药方案安全性好且在初诊MCL患者中展现出分子水平缓解的高效性[3]。1.1.3 来那度胺（Len）联合RTX Nikesh Shah等回顾了2005~2019年诊断为MCL的145例患者，其中明确TP53突变的患者有32例。在这32例患者中，8例接受了Len与RTX（R2）的一线治疗。接受R2一线治疗的患者中位随访15个月，中位OS和EFS达100%。结果表明R2有望成为TP53突变的MCL一线治疗的替代方案[4]。1.2治疗维持期 目前最佳维持治疗策略尚未确立。Reem Karmalid等为评估初治MCL诱导治疗后Ibrutinib维持治疗的疗效与安全性进行了一项多中心II期临床试验。该研究纳入一线接受免疫化疗±ASCT后达到CR/PR的MCL患者36例，Ibrutinib 560 mg/d，最多至4年。诱导治疗后获得CR和PR分别有33例和3例患者，其中1例患者在Ibrutinib维持过程中由PR转至CR。Ibrutinib维持后中位随访时间24.5月，1例PD，2例死亡（1例因房颤停用Ibrutinib 2年后出现肝胆管癌，另外1例原因不明）。25例患者因治疗相关AE（TRAE）导致剂量减少/中断/停药。在启动Ibrutinib维持治疗前9例患者MRD阴性，3例患者MRD状态不确定。1个月后，MRD状态不确定的患者被确认为MRD阴性。12例MRD阴性患者中3例在Ibrutinib维持期间转为阳性。第1例恢复为MRD阴性，并在>3年Ibrutinib维持后保持MRD阴性且达到临床CR。第2例在Ibrutinib维持之前已达到PR，该患者在进行MRD检测和临床PD之前因中性粒细胞减少多次中断或减少剂量，9个月后停止治疗。第3例在Ibrutinib维持之前也已达到PR，尽管Ibrutinib维持≥2年后发生了MRD转换，但仍维持PR。研究表明，Ibrutinib维持对一线免疫化疗±ASCT有效的MCL患者是一种可行且毒性可控的维持治疗方案。对于Ibrutinib维持治疗的MRD状态评估及PFS和OS的数据资料还需更长时间随访[5]。2. 复发/难治MCL2.1 Ibrutinib联合Venetoclax 澳大利亚的研究组更新了一项Ibrutinib联合Venetoclax治疗MCL的II期临床研究的结果。该试验共入组R/R MCL患者23例，未接受过治疗但不适合化疗的患者1例。Ibrutinib 560 mg/d，治疗4周，然后Venetoclax逐周剂量递增至400 mg/d，允许患者在达到CR且MRD阴性的情况下，选择性地中断两种药物。使用流式细胞术监测MRD和常规CT扫描密切监测选择中断治疗的患者，并允许其在MRD转阳或临床进展时再次启用两种药物治疗。中位随访37.5个月，中位DOR和至疾病进展时间（TTP）未达到，估计的30个月时DOR和TTP分别为74%和60%。中位PFS为29个月，中位OS为32个月。在中位治疗18.5个月后，MRD阴性的CR的患者中，有5例选择性中断治疗，1例在7个月后出现影像学进展，其他4例在停药6、13、17和18个月后未出现临床进展或MRD转阳。研究表明在MRD阴性的CR的患者中，中断治疗是可行的，R/R MCL靶向治疗有望成为有限时间的治疗[6]。Craig A.Portell等为确定Ibrutinib和Venetoclax在R/R MCL中的最佳剂量，进行了剂量探索研究。结果表明Ibrutinib 420 mg和Venetoclax 200 mg的组合被认为是R/R MCL的最佳有效剂量，与单药Ibrutinib的历史队列相比，在这一剂量水平上更为有效且毒性可控[7]。2.2 新型BTK抑制剂BTK抑制剂在MCL突显出卓越的疗效，但BTK抑制剂的毒性和耐药限制了其在临床上的应用，研发新一代的强效、高选择性BTK抑制剂有望使更多患者受益。2.2.1 奥布替尼（Orelabrutinib）Orelabrutinib是一种新型、强效不可逆的高选择性BTK抑制剂。我国研究组报道了一项多中心、开放性II期研究结果，共入组106例R/R MCL患者。Orelabrutinib 150 mg，每天一次。截至2019年5月31日，62例患者分别完成了6个周期（28天1周期）的治疗。中位治疗时间为197.5天。ORR为82.5%，CR率为24.7%，PR率为57.7%，SD者占9.3%，疾病总控制率达91.8%，中位DOR尚未达到。常见的（>15%）AE为血液系统毒性（包括血小板减少和中性粒细胞减少）、呼吸系统感染以及皮疹。常见的（>10%）3级或以上的AE是血小板减少（12.3%）。尚无2级及以上出血的报告。未观察到与治疗相关的3级胃肠道或心脏毒性。25例发生SAE，13例与治疗相关（主要为血液系统毒性和/或感染）。研究表明Orelabrutinib具有良好的安全性和耐受性，有望成为MCL治疗的新选择[8]。2.2.2 Loxo-305 Loxo-305是新一代高选择性非共价结合的BTK抑制剂，临床前研究证实可抑制野生型和C481突变的BTK而无显著的脱靶效应[9]。Anthony R. Mato等报道了一项Loxo-305在B细胞肿瘤的首次人体I期临床试验。该试验纳入了经过两线治疗失败或是不能耐受化疗的进展期患者13例（9例CLL和4例MCL）。采用28天1周期的口服用药方案，使用标准的“3+3”剂量递增设计。采取3个剂量水平：25 mg（n=5），50 mg（n=5）和100 mg（n=3），每日一次口服。Loxo-305 ≥50 mg暴露量超过了野生型和C481S突变BTK的IC90值。无剂量限制性毒性（DLT）发生，所有AE均为1~2级。第1个治疗周期和第1个剂量水平（25 mg）即表现出临床活性。8例可评估者中，7例观察到肿瘤缓解（87.5%）（5/5例CLL和2/3 MCL）。12/13例患者继续接受治疗，最长达5个月。Loxo-305的I期数据表现出良好安全性，有望成为既往接受多种治疗方案的非初治CLL和MCL（包括对现有BTK抑制剂和Venetoclax耐药）新的治疗选择[10]。2.3 嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）ZUMA-2是一项II期、多中心的全球研究，旨在评估KTE-X19（抗CD19 CAR-T细胞）治疗对既往接受包括BTK抑制剂在内的1~5种治疗的R/R MCL患者的疗效和安全性，共入组了60例患者。患者行白细胞清除和预处理（环磷酰胺300 mg/m2/d，氟达拉滨30 mg/m2/d，连续3d），然后以单次2×106CAR-T细胞/kg输注KTE-X19。患者可在去除白细胞之后、实施预处理之前接受地塞米松、Ibrutinib或阿卡替尼（Acalabrutinib）桥接治疗。截至2018年5月30日，28例患者接受KTE-X19治疗后随访≥1年（中位13.2个月），ORR为86%，CR率为57%。75%治疗有效者仍维持治疗反应，64%患者的治疗反应仍在增加。预估12个月的DOR、PFS和OS率分别为83%、71%和86%。最常见的≥3级AE（≥20%患者）是贫血（54%），血小板计数降低（39%）、中性粒细胞减少（36%）、白细胞计数降低（29%）、脑病（25%）和高血压（21%）。Lee标准评估的3~4级细胞因子释放综合征（CRS）发生率为18%。46%患者报告了3~4级神经系统事件（NE）。所有CRS事件和多数NE（15/17患者）可逆。CRS发生和缓解的中位时间分别为2天和13天，NE发生和缓解的中位时间分别为6天和20天。KTE-X19显示了显著持久的临床获益，多数患者达到CR，且具有可管理的安全性[11]。3.0 小结近年来，MCL的治疗已经取得了极大的进展。本届ASH年会上报道的各种新药，高效低毒的联合用药方案以及CAR-T疗法使患者有了更多的治疗选择，从而进一步改善了患者的生存质量，提高了患者的生存率。在未来，无化疗方案能否成为标准治疗方案，如何克服BTK/BCL-2抑制剂的耐药等问题值得进一步探索。除此之外，基于基因谱的MCL个体化治疗同样值得期待。参考文献Gine E, Maria C, Grande C, et al. Efficacy and safety of ibrutinib in combination with rituximab as frontline treatment for indolent clinical forms of mantle cell lymphoma (MCL): preliminary results of Geltamo IMCL-2015 phase II trial [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Jain P, Lee HJ, Steiner RE, et al. Frontline treatment with ibrutinib with rituximab (IR) combination is highly effective in elderly (≥65 years) patients with mantle cell lymphoma (MCL) – results from a phase II trial [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Gouill SL, Morschhauser F, Bouabdallah K, et al. Ibrutinib, venetoclax plus obinutuzumab in newly diagnosed mantle cell lymphoma patients [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Shah N, Tokumori FC, Chavez JC, et al. Use of lenalidomide plus rituximab in tp53-mutated mantle cell lymphoma (MCL) outside of clinic trial: the moffitt experience [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Karmali R, Abramson JS, Stephens DM, et al. Ibrutinib maintenance (I-M) following frontline intensive induction in mantle cell lymphoma (MCL): interim safety, response and sequential MRD evaluation [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Handunnetti SM, Anderson MA, Burbury K, et al. Three year update of the phase II ABT-199 (venetoclax) and ibrutinib in mantle cell lymphoma (AIM) study [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Portell CA, Wages NA, Kahl BS, et al. Multi-institution phase I/Ib continual re-assessment study to identify the optimal dose of ibrutinib (IBR) and venetoclax (VEN) in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL) [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Song YQ, Song YP, Liu LH, et al. Safety and efficacy of orelabrutinib monotherapy in chinese patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: a multicenter, open-label, phase II study [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Gomez EB, Isabel L, Rosendahal MS, et al. Loxo-305, a highly selective and non-covalent next generation BTK inhibitor, inhibits diverse BTK C481 substitution mutations [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Mato AR, Flinn IW, Pagel JM, et al. Results from a first-in-human, proof-of-concept phase 1 trial in pretreated B-cell malignancies for Loxo-305, a next-generation, highly selective, non-covalent BTK inhibitor [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.Wang ML, Munoz J, Goy A, et al. KTE-X19, an anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy, in patients (pts) with relapsed/refractory (r/r) mantle cell lymphoma (MCL): results of the phase 2 ZUMA-2 study [C]. The 61st American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando, 2019.

目前，慢性淋巴细胞白血病（CLL）仍为一种不可治愈的疾病，随着CD20单克隆抗体的出现，开始了CLL以利妥昔单抗（R）为基础的免疫化疗时代。CLL8临床研究中，利妥昔单抗联合氟达拉滨、环磷酰胺（FCR）方案的良好疗效奠定了其在年轻、体能状态好的CLL患者中作为标准一线治疗方案的地位[1]。然而，CLL患者的中位年龄为72岁，由于FCR的较大的免疫抑制及血液学毒性，限制了其在老年或伴有严重伴随疾病的患者中的使用。在CLL10临床试验中发现，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案，虽在反应率、无进展生存（PFS）及微小残留病灶（MRD）持续阴性不及FCR方案，但其总生存（OS）与FCR相近，且耐受性良好。亚组分析发现仅年龄￡65岁的患者，可从FCR获益，而年龄>65岁患者FCR并不优于BR，而FCR血细胞减少及感染的发生却显著高于BR[2]。同时，BR方案在MaBLe试验中与R联合瘤可然（Chl）进行比较，BR完全缓解（CR）率优于R-Chl，且并未明显增加毒性[3]。因此，对于年轻的、体能状态好的患者，FCR依旧是标准一线治疗方案，而BR方案更加适合年龄>65岁，且体能状态良好的老年患者，预计2017年底我国苯达莫司汀可以上市，批准的适应证为初治CLL。在目前国内苯达莫司汀未上市的情况下，减低剂量的FCR（FCR-Lite）也可以相应减低毒副反应。CLL11临床试验中，比较了疾病累及评分（CIRS）> 6分或肌酐清除率< 70 mL/min的初诊CLL患者接受Chl单药、奥滨尤妥珠单抗（G）-Chl或R-Chl治疗，G-Chl及R-Chl较Chl单药显著增加了治疗反应率和生存时间，且G-Chl较R-Chl有更高的MRD阴性率及更长的PFS[4]。因此，G-Chl和R-Chl对于老年、体能状态差、不能耐受强烈化疗的患者具有较好的疗效。在目前国内奥滨尤妥珠单抗未上市的情况下，R-Chl也能显著延长老年体弱患者的生存。近年来，随着对于CLL发病机制研究的不断深入，尤其是对B细胞受体（BCR）信号通路的研究，许多小分子抑制剂及新的单克隆抗体不断开发应用，CLL的治疗也发生了巨大的改变。而众多新药中如何取舍，则需根据患者的年龄、体能状态及遗传学特征等进行选择。伊布替尼（Ibrutinib）是一种口服的BCR信号通路中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）选择性抑制剂。Ibrutinib被美国食品药品管理局（FDA）批准用于CLL一线治疗是依据一项RESONATE-2的研究，该研究比较Ibrutinib和Chl单药治疗初诊老年CLL患者，单药Ibrutinib显著增加患者治疗总有效率（ORR），延长患者的PFS和OS。进一步亚组分析发现，Ibrutinib可显著延长具有11q-、无免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变患者的PFS。而在Ibrutinib组，有无11q-或IGHV突变，PFS差异并不显著。从安全性来看，Ibrutinib的耐受性也较Chl好[5]。因此，单药Ibrutinib适合老年CLL患者的一线治疗。Ibrutinib治疗复发难治（R/R）CLL也具有较好的疗效及安全性，ORR为71%，26个月的PFS和OS分别为75%和83%[6]。因此，2014年美国FDA批准了Ibrutinib用于R/R CLL的治疗。预计2017年8月Ibrutinib可在我国上市，批准的适应证为R/R老年CLL。艾代拉利司（Idelalisib）是一种口服的PI3K δ的小分子抑制剂。美国FDA批准Idelalisib治疗CLL是基于一项III期临床研究，在伴有肾功能不全或严重并发症，不能耐受细胞毒性药物的R/R CLL患者中比较R联合Idelalisib与R联合安慰剂的疗效。所有患者中84%的患者无IGHV突变，43%患者存在17p-或TP53突变。ORR分别为81%和13%，安慰剂组PFS仅为5.5个月，而Idelalisib组尚未达到，12个月的OS分别为92%和80%。且即使CLL患者具有p53基因异常或无IGHV突变的高危因素，Idelalisib组PFS与无此危险因素的患者无显著性差异[7]。Venetoclax是一类口服的抗凋亡蛋白BCL-2选择性抑制剂，而对BCL-XL的影响有限。在一项I期Venetoclax单药治疗R/R CLL的剂量递增研究中，具有不良预后因素（包括对氟达拉滨耐药、17p-、IGHV无突变）的患者，ORR达到71%~79%。CR率达到20%，其中包括5%的MRD阴性。由于Venetoclax最严重的不良反应是肿瘤溶解综合征，可导致患者的死亡，因此推荐起始剂量从20 mg/天开始，4周后逐渐剂量递增至400 mg/天[8]。随后一项II期研究Venetoclax单药治疗具有17p-的R/R CLL患者，ORR高达79%，CR率达7.5%，随着给药时间的延长，CR率逐渐增加[9]。因此，美国FDA在2016年批准了Venetoclax用于治疗伴有17p-的R/R CLL。Pembrolizumab是一种人源化PD-1抗体，PD-1在免疫逃逸中起重要作用。一项Pembrolizumab单药治疗R/R CLL患者疗效及安全性II期临床试验纳入了16例R/R CLL患者，及9例发生向弥漫大B细胞淋巴瘤转化（Ricter综合征，RT）的患者，RT组患者ORR为44%，包括1例患者CR，而没有发生RT的R/R CLL患者中，没有1例患者对Pembrolizumab有反应。6例使用Ibrutinib后发生RT的患者中，有5例患者出现淋巴结缩小。进一步发现，治疗有反应与高表达PD-1和PD-L1相关。该研究表明，Pembrolizumab对于RT患者似乎更为有效[10]。总之，新药时代的一线治疗，对于体能状态良好的患者，FCR依旧是标准治疗方案；对于年龄较大，且体能状态良好的患者，BR更为适合；若患者体能状态差，不能耐受细胞毒性药物，R-Chl及Ibrutinib单药可延长患者生存。具有17p-、11q-及IGHV无突变的患者的预后较差，FCR并不能克服这些危险因素的不良预后，而目前研究表明Ibrutinib等新型小分子药物可使这部分患者获益。对于FCR治疗后缓解超过24~36个月的患者，再次使用FCR方案仍可使患者再次获得缓解，然而，由于较强的骨髓抑制及可能出现的伴17号染色体异常的克隆演变限制了FCR的使用。而Ibrutinib、Idelalisib和Venetoclax均对伴有p53基因异常的R/R CLL有较好疗效，并且患者耐受性良好。对于一小部分年轻、体能状态好、有造血干细胞供者来源的高危患者（免疫化疗后短时间内进展、17p-、复杂核型等），异基因造血干细胞移植目前仍是一种有效的治疗手段。新药联合CAR-T对于R/R CLL患者也具有很好的治疗前景。参考文献1.Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74.2.Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928-42. 3.Michallet A, Aktan M, Schuh A, et al. Rituximab in combination with bendamustine or chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia: primary results from the randomised phase IIIb mable study. IWCLL. 2015; 178: Sydney. doi:10.3109/10428 194.2015.10808934.Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101-10. 5.Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-37. 6.Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32-42.7.Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007. 8.Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):311-22.9.Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016;17(6):768-778.10.Ding W, LaPlant BR, Call TG, et al. Pembrolizumab in patients with CLL and Richter transformation or with relapsed CLL. Blood. 2017;129(26):3419-3427.

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的分子异常涉及到多个方面，主要包括结构性异常、体细胞突变。最常见的拷贝数异常改变分别为del(13q)、del(11q)、del(17p)与+12。除此之外，CLL中还具有染色体8q24.21（MYC）、3q26（PIK3CA）、2p25.3（MYCN）、2p16（REL与BCL11A）的扩增，以及15q15.1（MGA）、8p （TNFRSF10A/B）、3p21（SMARCC1与SETD2）、10q24（NFKB2）缺失等。IGH-BCL2是CLL中报道的最常见的融合基因异常，其他如IGH-BCL11A在CLL中也有所报道。突变频率较高的基因包括SF3B1、NOCTH1、TP53、ATM、BIRC3、FBXW7、MYD88和IRF4等基因。分子异常对CLL预后的影响主要体现在两个方面，一方面是对疾病进展的影响，所评价的指标为至首次治疗时间（TTT）；另一方面是对治疗疗效的影响，评价的指标包括治疗的有效率、无进展生存（PFS）和总生存（OS）等。目前来讲，TP53异常是影响CLL预后最重要的一个预后因素。多个回顾性的研究显示，TP53基因缺失和/或突变的患者，与TP53基因正常的相比，至首次治疗时间（TTT）显著较短。TP53是介导包括烷化剂与嘌呤类似物在内的细胞毒性药物发挥促凋亡与抗增殖作用的重要基因，其功能的失活是导致化疗失败、疾病复发的重要因素。在接受阿伦单抗治疗的氟达拉滨耐药的CLL患者，TP53突变对患者的治疗有效率，PFS及OS均没有显著影响。接受异基因造血干细胞移植的高危CLL患者中，TP53突变对患者的OS及无事件生存（EFS）没有显著影响。尽管新药伊布替尼显著改善了伴TP53异常的CLL患者的预后，但是TP53异常仍然是接受伊布替尼治疗时疾病进展的一个高危因素。在接受BCL2抑制剂ABT-199治疗的难治复发的CLL患者中，目前的数据表明TP53缺失和或突变与用药后的疾病进展没有显著关联。SF3B1突变的患者PFS与OS都要显著低于SF3B1野生型的患者，在接受免疫化疗或化疗的CLL患者中，SF3B1突变是一个预后不良的标志，而在接受其他治疗的CLL患者中，其预后意义可能有所差别。NOTCH1编码区突变的患者，其TTT与OS显著偏低，在接受伊布替尼治疗的患者中，NOTCH1突变与无突变的患者在缓解率及PFS方面没有显著差异。ATM基因缺失的患者，其TTT短，FCR相对于FC方案，可以显著提高伴ATM缺失CLL患者的预后，伊布替尼也可以克服由于ATM基因缺失所致的不良预后。MYD88突变的预后意义至今仍不明确。BIRC3突变在氟达拉滨耐药的患者频率显著增高，且OS显著较差，其预后与伴TP53异常的患者接近。

滤泡淋巴瘤（FL）是一种起源于滤泡生发中心的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有淋巴瘤的20%，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），中位发病年龄60岁，中位生存时间超过10年。2008年W

小B细胞淋巴瘤是一组与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相对的，主要由中、小B淋巴细胞构成的肿瘤。小B细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的46.3%，B细胞淋巴瘤（BCL）的56.7%，包括：滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤（NMZL）、结外黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（MALToma）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）等。2008年WHO恶性淋巴瘤分类将这几种淋巴瘤都归于各自具有临床表现、形态学、免疫表型、遗传学特点的独立疾病【1】。临床实践中各种不同类型小B细胞淋巴瘤的诊断常会遇到困难，而诊断正确与否直接关系到治疗的时机、治疗方案的选择和预后的评估。本文就各种小B细胞淋巴瘤的临床表现、细胞形态、免疫表型、遗传学特征进行总结。一、小B细胞淋巴瘤的共同特征【1】以中老年发病多见，临床进展缓慢，呈惰性临床经过（MCL除外），但可向侵袭性淋巴瘤转化，治疗后可缓解，但难以治愈。形态学以小的成熟淋巴细胞为主，部分可以出现中等大小淋巴细胞。免疫表型以表达成熟B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）单一轻链（k或l）为特征。都具有免疫球蛋白重链（IgH）或/和轻链（IgL）基因重排。二、FLFL是一种较常见的惰性NHL，来源于淋巴结的生发中心，中位发病年龄约60岁，20岁以下罕见。多数患者诊断时即处于晚期（Ⅲ/Ⅳ），主要侵犯淋巴结、脾和骨髓，偶尔累及外周血，极少数累及胃肠道和皮肤等结外器官。FL细胞形态特点是滤泡中心细胞和中心母细胞增生，多为滤泡样生长方式，也可有弥漫区域，常伴硬化。根据滤泡多少可分为滤泡为主性（滤泡>75%）、滤泡和弥漫性（滤泡25%~75%）和弥漫性（滤泡<25%< span="">）。中心细胞小至中等大小，伴有裂的细胞核；中心母细胞较大，核圆，数个核仁靠近和摸下，胞质少、嗜碱性。FL大多数以中心细胞为主，存在少量中心母细胞。根据母细胞数量的多少（包括滤泡母、生发中心母及免疫母细胞），将FL分为3级：1级为每个高倍镜视野可见0~5个中心母细胞；2级为6~15个中心母细胞；3级为15个以上中心母细胞，FL3级可以进一步分为3a和3b，3b表现为中心母细胞呈片状分布并且缺乏中心细胞（以标准物镜为准）。FL细胞表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，生发中心抗原CD10、BCL2和BCL6阳性。结合CD5阴性和CD10阳性可以和SLL相鉴别；CD5和cyclin D1阴性和CD10阳性可以和MCL相鉴别。BCL-2只能用于鉴别肿瘤性滤泡和反应性滤泡（反应性滤泡BCL-2阴性），但不能用来区别FL和其他小B细胞淋巴瘤。FL主要的细胞遗传学异常为t(14;18)(q32;q21)或变异性t(2;18)和t(18,22)[可以进行荧光原位杂交(FISH)检测]， 由此产生的Bcl-2/IgH融合基因，引起BCL-2蛋白的过度表达，见于85%~90% FL。但还有10%的FL即使存在t(14;18)也不表达BCL2蛋白，因此不能将BCL2的表达作为FL的诊断指标。BCL6是一种转录抑制因子，在FL中的高表达可以和反应性淋巴细胞、其他小B细胞淋巴瘤鉴别，BCL6也是FL最有意义的标记。三、MCLMCL多呈侵袭性，预后不良。中位发病年龄约60岁，男﹕女=2~4﹕1。多数患者诊断时即处于晚期（Ⅲ/Ⅳ），大多表现为全身淋巴结肿大，结外播散常见（口咽环、消化道、骨髓、外周血）。MCL细胞由形态单一的小至中等大的淋巴细胞构成，核边缘明显不规则或有切迹，类似于生发中心的中心细胞，染色质致密，核仁不明显，胞质较少。生长方式有多种，包括：套区生长（即围绕反应性滤泡生长）、不明显结节状生长和弥漫性生长。MCL缺乏胞质嗜碱性的转化大细胞和由幼淋巴细胞和副免疫母细胞组成的增殖中心，且不伴有浆细胞分化。少数形态学亚型类似原始细胞（母细胞变异型，细胞体积较大，染色质分散，有小核仁，胞质少）或者多形细胞。极少数形态学类似SLL细胞，甚至免疫表型为CD5阳性、CD23阳性【2】，故cyclin D1阳性或t(11;14)(q13;q32)至关重要。MCL免疫表型表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，同时表达CD5和cyclin D1，CD10、CD23（25%弱阳性）、CD11c和BCL6常阴性。CD20、CD79b和sIg表达比SLL强，且CD23阴性或弱阳性、CD11c阴性，可以与SLL相鉴别。t(11;14)是MCL特征性的染色体异常。FISH是检测t(11;14)的理想技术（敏感性为80%~100%），常规细胞遗传学检测t(11;14)敏感性为50%~75%，PCR的敏感性仅为30%~50%。极少数患者t(11;14)(q13;q32)阴性。t(11;14)(q13;q32)易位导致cyclin D1 mRNA即蛋白过度表达，进而细胞周期功能异常，细胞增殖活性高，所以MCL临床具有较强侵袭性。在母细胞变异型MCL中可有p53基因突变，提示预后较差。约5%的cyclin D1阴性MCL，不表达cyclin D1，但表达cyclin D2或cyclin D3，诊断可FISH检测涉及cyclin D2、cyclin D3的融合基因等【3, 4】。MCL细胞核表达SOX11（SOX11-C1单抗）是cyclin D1的主要补充，特别是对于cyclin D1阴性MCL患者的诊断具有重要价值【5, 6】。此外，临床还存在惰性MCL（iMCL）【7】[不同于原位MCL(套区无扩张、散在分布t(11;14)淋巴细胞)]，常表现为淋巴细胞轻度增多（白血病表现），且脾轻度肿大，淋巴结无明显肿大，Ki-67低于30%，PET-CT的SUVmax<6，70%~90%免疫球蛋白重链可变区( IGVH)基因有突变，无p53突变，无或低表达SOX11。如何鉴别iMCL目前还没有统一标准。四、SLLSLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多数患者表现为骨髓和外周血累及，具有慢性淋巴细胞白血病（CLL）的组织形态与免疫表型特征，国际CLL工作组（IWCLL）定义：淋巴结肿大、无淋巴瘤细胞骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞<5×109/L。SLL中位发病年龄60~75岁，男﹕女=2﹕1。SLL主要由中、小B细胞构成，可以表现为弥漫性肿瘤性小淋巴细胞浸润，期间散在分布一些由幼淋巴细胞和副免疫母细胞构成的灶性淡然区域，即增殖中心。SLL细胞类似或稍大于正常小淋巴细胞，染色质凝块状，核圆或偶尔不规则，可见小核仁。幼淋巴细胞中等大小，核圆，染色质中毒凝集，具有明显的单个小核仁，胞质中等、淡然。副免疫母细胞类似免疫母细胞，但体积稍小，胞质较少、淡染。SLL可伴有浆细胞分化，也可出现高度恶性转化细胞，如免疫母细胞样细胞、中心母细胞样细胞和R-S样细胞。SLL典型免疫表型：sIg+（M+/-D）弱表达，CD5+，CD20弱表达，CD23+，CD43+，bcl-6-，CD10-，cyclinD1-。某些SLL表现为不典型免疫表型：CD5阴性或CD23阴性、sIg或CD20强阳性。CD43有利于鉴别SLL与FL，后者常阴性，但MCL也常表达CD43。MCL与SLL一样表达CD5，但CD23阴性。CD200在SLL细胞中高表达，而在其他小B细胞淋巴瘤中表达阴性或低表达【8, 9】。由于SLL细胞为相对成熟的淋巴细胞，分裂能力差，常规核型分析难以获得中期分裂相，CpG刺激的染色体核型分析尽管可以将染色体异常检出率提高到近80%，但技术要求高。间期FISH不受细胞是否分裂的影响，是目前国内外最常用的细胞遗传学检测技术，采用FISH与一组探针可以发现大约80%的SLL患者存在细胞遗传学的异常，常见的遗传学异常包括：del(13q14)、+12、del(11q22.3)、del(17p13)、del(6q23)等【10】。一般认为具有单纯del(13q)的SLL患者预后较好，染色体正常和+12预后中等，而具有del(11q)（ATM基因缺失）或del(17p)（p53基因缺失）的SLL患者预后明显差于染色体正常或单纯del(13q)的患者【10】。五、边缘区淋巴瘤（MZL）包括NMZL、MALToma和SMZL。NMZL发病年龄相对年轻，女性多见，表现为局部或全身淋巴结肿大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴结外部位和脾脏受累，部分患者可向侵袭性淋巴瘤转化。结外MALToma约占NHL病例的5%，中位发病年龄约60岁，女性发病率稍高于男性。该病经常累及胃肠道、肺、眼附属器、腮腺、乳腺、甲状腺等黏膜组织，临床大多数为I~II期，病变局限，局部治疗能治愈。SMZL以50岁以上多见，男女发病率无差异。在南欧发现此病与HCV感染相关。SMZL最显著的特征为脾大，脾门淋巴结常受累，浅表淋巴结和结外组织常不累及，大多数SMZL患者存在外周血和骨髓受累。1/3患者存在单克隆免疫球蛋白。对于CD5阴性难以分类的B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD），特别是脾脏明显肿大而无淋巴结肿大的患者，应考虑SMZL。MZL主要由边缘区细胞（类似中心细胞，但胞质较丰富、淡染）、单核细胞样B细胞、小淋巴细胞、浆细胞以及转化大细胞组成。其中MALToma形态特征为淋巴上皮病变（边缘区细胞浸润上皮）、反应性滤泡即滤泡植入（边缘区或单核细胞样B细胞侵入反应性滤泡）、边缘区细胞和/或单核细胞样B细胞、小淋巴细胞、浆细胞和散在的转化大细胞。NMZL细胞以单核细胞样B细胞为主，中等大小，核圆或稍凹陷，胞质中等量、透明或淡染，常呈滤泡旁和窦性分布。SMZL常累及脾白髓的边缘区，多伴有残留的生发中心和套区，SMZL细胞为成熟小淋巴细胞，无核仁。几乎所有SMZL患者外周血和骨髓均受累，具有特征性的极性绒毛。骨髓活检可见结节样的间质性浸润，该特点有助于排除毛细胞白血病（HCL）。诊断SMZL的最低标准为：①脾组织学+CLL免疫表型积分≤2分；或②如不能获得脾组织学时，典型血液和骨髓形态学+免疫表型+窦内CD20阳性细胞浸润。即脾肿大患者，如不能获得脾组织学时，典型的血液和骨髓表现可以诊断【11】。MZL免疫表型为表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，但无特异性抗原表达。CD5、CD23、CD10和CD38阴性，CD5和CD23阴性可与SLL鉴别；cyclin D1和CD5阴性可与MCL鉴别；CD10和BCL6阴性可与FL鉴别。抗体DBA44在SMZL与伴有绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤（SLVL）石蜡包埋样本中多为阳性。SLVL患者可表达CD11c和DBA44，但CD25和CD103阴性，与HCL鉴别【12】。MZL无特异性遗传学异常。NMZL和MALToma常见的遗传学异常包括：+3、+18和t(11;18)(q21;q21)/API2-MALT1。SMZL常见的遗传学异常包括：7q21-32缺失占40%以上，+3占17%，涉及7q和17p异常提示预后不良；以IGHV1-2（31%）、IGHV4-34（13%）、IGHV3-23（8%）常见【13】；NOTCH2突变为较特征性的异常，发生率较高（23.1%）【14, 15】。 六、LPLLPL是一种浆细胞样淋巴增殖性疾病，典型肿瘤由小B细胞、淋巴浆样淋巴细胞和浆细胞组成，多累及骨髓、淋巴结和脾脏，但很少累及其他结外部位和外周血。中位发病年龄约60岁，常累及骨髓、淋巴结和脾，表现为全血细胞减少，淋巴结和脾肿大。大多数患者伴有单克隆免疫球蛋白增多，多数为IgM，此时诊断为华氏巨球蛋白血症（WM），并出现高黏滞综合征（HVS）。LPL由小淋巴细胞、淋巴浆细胞样淋巴细胞（胞质多、嗜碱性，似浆细胞，核似淋巴细胞）和浆细胞组成，LPL细胞可以弥漫分布（无增殖中心），也可呈滤泡旁和窦性分布。部分胞质内（Russell小体）或者细胞核内（Dutcher小体）的PAS阳性的球形包涵体，还可见少量免疫母细胞。LPL表达成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，CD38和CD138阳性，大部分患者不表达CD5、CD10和CD23，但也有10%~20%的患者表达CD5、CD10及CD23。肿瘤细胞表面和一些细胞质中有免疫球蛋白，通常IgM型，也可IgG型，不表达IgD。LPL无特异性遗传学异常，6q21-q23 缺失是最常见的结构异常，发生30%~50%的患者，但并非是LPL患者的特征性改变，其他遗传学异常包括13q-（10%~13%）、+18（11%~17%），+4（10%~20%）、17p-（7%~10%）。最近有文献报道LPL患者MYD88L265P突变发生率高达90%以上，对LPL的诊断与鉴别诊断可能具有重要的价值【16, 17】。七、综合诊断与鉴别诊断各小B细胞淋巴瘤的免疫表型及遗传学特征见表1。通过系统的常规病理、免疫表型分析，结合细胞遗传学及分子生物学检测可以对绝大多数小B细胞淋巴瘤进行诊断与鉴别诊断，但在临床工作中，仍有极小部分小B细胞淋巴瘤不能明确分类，这类患者的生物学行为及其治疗等有待进一步研究。小B细胞淋巴瘤的诊断在强调传统细胞形态学重要性的基础上，提倡结合免疫表型、细胞遗传学、分子生物学以及疾病临床特征的综合诊断模式，同时随着二代测序和芯片等高通量技术的出现，将进一步完善和丰富小B细胞淋巴瘤诊断体系。表1 B-CLPD的鉴别诊断各小B细胞淋巴瘤的免疫表型及遗传学特征特征 FL MCL SLL MZL LPL 免疫表型sIg IgM>IgG>IgA IgM+, IgD IgM+, IgD+/- IgM>IgG>IgA IgM+ CD20 强表达 强表达 弱表达 强表达 强表达CD79a 强表达 强表达 弱表达 强表达 强表达CD10 阳性 阴性 阴性 阴性 阴性CD5+ 阴性 阳性 阳性 阴性 阴性CD43 阴性 阳性 阳性 阴性/阳性 阳性/阴性CD23 阴性/阳性 阴性 阳性 阴性 阴性BCL-2 阳性 阳性 阳性 阴性/阳性 阳性/阴性BCL-6 阳性 阴性 阴性 阴性 阴性cyclin D1 阴性 阳性 阴性 阴性 阴性 SOX11 阴性 阳性 阴性 阴性 阴性CD38/CD138 阴性 阴性 阴性 阴性 阳性遗传学t(14;18) 存在 无 无 无 无 t(11;14) 无 存在 无 无 无 del(7q)/+3 无 无 无 存在 无 MYD88 L256P突变 无 无 无 无 存在 参考文献Swerdlow S H，Campo E，Hanis N L，et al．Eds．World Health Organization classification of tumor8 of haematopoietic and lymphold tissues[M]．Lyon：IARC，2008.Barna G, Reiniger L, Tátrai P, Kopper L, et al. 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