曾辉医生的科普号

肺磨玻璃样结节临床处理策略近年来随着医学影像技术的不断提高，对于肺部疾病的诊断率也显著上升，肺磨玻璃结节（groundglassnodule,GGN）是最为显著的影像学特征，可预示着某些肺部疾病；磨玻璃结节（GGN）是指CT表现为局限性淡薄密度增高影，同时可见变形的气管、血管束以及小叶间隔的一种特殊结节［１］。临床研究表明，肺泡间隔增厚或者某些肺泡腔包裹着液体、细胞以及组织碎片，是导致GGN的病理基础[2]，可能与感染、水肿、间质纤维化、恶性肿瘤等相关;国外有研究报道，肺GGN恶性率(34.1%)远高于实性结节恶性率(7%)［3］多数肺癌患者早期以GGN为主要表现,因此,快速准确地识别肺部小结节的类别、良恶性，积极开展早期治疗，有利于改善肺癌预后，现将有关肺磨玻璃结节结合文献复习综述如下：1定义及分类中国专家共识对肺GGN的定义为：CT检查发现直径≤30mm，边界清楚或不清楚的肺内密度增高影，但病变密度又不足以掩盖其中走行的血管和支气管影。如果病变局限，则称为局灶性磨玻璃影（focalgroundglassopacity，fGGO）；如果病灶边界清楚呈圆形或类圆形，表现为结节状则称为GGN。上述GGO/GGN可分为不含实性成分的纯磨玻璃影/结节（pureGGO/GGN，pGGO/pGGN）以及伴有实性成分的混合磨玻璃影/结节（mixedGGO/GGN，mGGO/mGGN）两大类。pGGN和mGGN又都被合称为亚实性结节（subsolidnodule）[4,5];2GGN的诊断2.1常规CT与低剂量CT诊断价值龙显荣等[6]对65例患者均给予低剂量、常规剂量多层螺旋CT检查，比较两种方式对于肺磨玻璃结节的检出率、结节直径、扫描射线计量及与病理诊断的符合率；研究结果显示低剂量、常规剂量CT对于肺磨玻璃结节的检出率分别为80.00%、81.54%，结节平均直径分别为(2.54±0.50)cm、(2.60±0.48)cm，无显著性差异(P＞0.05)，与病理诊断比较，低剂量、常规剂量CT对于肺磨玻璃结节性质诊断符合率分别为恶性(77.14%vs80.00%)、良性(73.33%vs76.67%)，差异均无统计学意义(P＞0.05)，因此，在诊断肺磨玻璃结节方面，低剂量、常规剂量多层螺旋CT的诊断价值相当，均能够获得清晰的图像，确保诊断的准确率，而低剂量多层螺旋CT的辐射剂量仅为常规CT的1/5；潘祖军等[7]对48例早期肺癌患者作CT检查，对比常规5mmCT图像和低剂量1mm薄层CT图像。结果显示在低剂量1mm薄层CT图像中，分叶征、毛刺征、空气支气管征和空泡征等的检出率明显高于5mmCT图像，差异显著（P＜0.05）。作者认为低剂量1mm薄层CT图像能正确显示低密度结节、小结节内部及边缘的特征，检出率较高。上述研究显示低剂量CT扫描与常规剂量扫描发现肺部GGN的差别不明显，而低剂量CT检查时患者受到的辐射量仅为常规CT的约五分之一，操作时间不到1min。此外，低剂量1mm薄层CT图像则明显优于常规5mmCT图像；因此，在诊断肺磨玻璃结节方面，低剂量CT更值得推广。2.2PET-CT诊断价值PET-CT能够从分子水平上观察疾病的代谢变化，在癌症中有广泛的应用前景。PET-CT可分析GGNs的影像解剖特征及病灶葡萄糖代谢情况，从而有助于缩小诊断范围，为诊断提供线索，目前广泛应用于癌症的诊断、分期、治疗评价和复发监测.有学者[8]以术后病理作为判断标准，回顾性对比PET-CT对肺孤立性磨玻璃结节良恶性诊断的价值，研究显示肺磨玻璃结节的大小对于诊断良恶性有重要价值,有研究表明鉴别肺磨玻璃结节大于8mm多为恶性［9-11］;入组的59例患者中病理证实51例恶性肺磨玻璃结节均大于9mm,与文献报道一致;目前SUVmax值已经广泛用于肿瘤的一项半定量指标，SUV阈值2.5已被经验确定能提供良好的敏感性和特异性用来区分良恶性肺结节［12］。但是，SUV阈值2.5通常对肺实性结节有重要诊断价值，却对磨玻璃结节的良恶性诊断不适合［13］。文献报道炎性磨玻璃结节较恶性磨玻璃结节对于18F-FDG摄取更高，SUVmax值分别为(2.00±1.18)和(1.26±0.71)［14］。部分实性结节更倾向于炎性结节，而不是恶性结节。但也有文献报道大于1cm的部分实性结节中恶性占81%(34/42)［15］;因此，PET-CT主要用于实性或部分实性结节(mGGN，且实性部分≥10mm)的诊断和分期［16］。Godoy等［17］推荐GGN采用PET-CT检查的原则见表1。2.3经皮肺穿刺活检诊断价值对于病灶直径＜5mm的GGN，经皮肺活检术的穿刺结果往往为阴性或常误诊，因此不推荐使用;对5mm≤直径＜20mm的GGN，经皮肺活检术有较高的诊断效率，但其并发症气胸、咳血、胸痛的发病率高达31.8%、14.5%、1.2%，且GGN是一种独立危险因素，可导致咯血(OＲ=5.10)［18］。对于拟行手术的GGN不推荐经皮肺活检术，而对于生长缓慢的pGGN，推迟手术切除并不影响其预后分期，亦不推荐经皮肺活检术。因此，经皮肺活检术仅适用于不能进行手术而需采用立体定向放射治疗或射频消融等替代疗法的患者。2.4长期、规范合适的随访对GGN的诊断价值GGN的随访方案是基于GGN的生物学特性而制定。GGN的两个重要生物学特性，一是GG的体积倍增时间(volumedoublingtime，VDT)，二是GGN的形态，这两种特性与GGN的恶性程度息息相关［19］肺腺癌的VDT与其组织病理类型明显相关,从癌前病变到浸润性腺癌，VDT明显缩短；实质性肺结节(SD)的VDT为149d，pGGN的VDT为813d，mGGN的VDT为457d。对于实质性肺结节，若随访时间超过2年未见生长，考虑良性可能性大。但是对于磨玻璃密度结节，GGN早期肺癌的生长呈惰性表现，长大1倍所用的时间较长，故GGN的随访时间至少为3年［20］;付金花等[21］探讨了肿瘤倍增时间（TVDT）在肺GGN中的应用价值；分析78例肺GGN的影像学资料，根据密度差异将初诊GGN分为pGGN（40例）及mGGN（38例），GGN均经手术切除，术后病理证实为MIA38例、IAC40例。术前pGGN的平均倍增时间（doublingtime，DT）为845天，mGGN的平均DT为538天（P＜0.05）。作者提出mGGN较pGGN增长快速，随访中应缩短随访间隔，发现明显增大时应及时予以积极治疗。pGGN进展很慢或数年无变化，或仅表现为逐渐密实仅有20%的pGGN在随访过程中会变大或变成mGGN。约40%的mGGN在随访中增大，或实变区增大。mGGN的恶性进展可表现为边缘由光滑逐渐进展为分叶、毛刺和不规则样，伴有空泡征、支气管造影征或微结节。[22]3临床处理策略Fleischner在2005年首次发布了肺部结节的管理指南，2017年Fleischner肺结节管理指南进行了二次更新和修订，以反映当前对结节管理的思考修订后的指南包含了一些实质性的变化，增加了常规随访的最小阈值，建议随访间隔现在作为一个范围，而不是一个精确的时间，给放射科医生、临床医生和患者更大的自由裁量权。通常，肺结节临床管理中以6mm为界限：对于孤立的、直径＜6mm的pGGN不需要随诊，尤其是年老者，因其在病理上可能是不典型腺瘤样增生，极少数为原位腺癌［23］。检查方法优选薄层靶重建，连续1mm图像可以监测到微小无症状结节。pGGN罕见转移灶，故即便患者有肺外恶性肿瘤史，并不影响遵循这一指南；多发直径＜6mmGGN多发散在＜6mm边缘清晰的GGN，尽管其中任何一个病灶都可能进展为浸润性腺癌，但总的可能性不及一个孤立病灶。应采取保守方案，建议2年及4年后随诊［24］。多发微小GGN病变还应考虑到其他病变的可能，如吸烟者的呼吸性细支气管炎［25］而对于孤立的直径≥6mm的pGGN，建议6～12个月后复查。如持续存在，则每2年复查，至少持续5年。孤立的直径≥6mm的pGGN病理上可为不典型腺瘤样增生、原位腺癌或微浸润腺癌。不建议使用抗生素，不推荐经皮肺活检术(阳性率较低)，PET检查价值不大。对于病变增大、病变密度增高或实性成分增多的病变，应考虑采用胸腔镜下外科楔形切除、肺段或亚段切除。多发至少有一个病灶直径≥6mm的GGN多发pGGN，至少一个病灶直径≥6mm，但没有特别突出的病灶(主病灶)，缺乏侵袭性依据，多考虑感染性病因，建议保守处理，3月后复查。不变则以后每年复查，随访3年。若3～6个月后仍然存在，应考虑多原发性腺癌。有主病灶的多发GGN，且主病灶直径≥6mm，主病灶按独立病灶方式处理。首次3个月后复查，若病灶持续存在，建议对较大病灶给予积极处理，尤其是病灶内实性成分直径≥6mm者［26］。目前关于多发GGN恶性可能性的报道有争议，一些研究表明，多发病灶中大病灶有可能发展成浸润性腺癌，但随访耽搁的时间并不影响患者的预后［27-28］。因此无论患者是否有吸烟史，仍推荐每年CT随访。具有手术指征的多发GGN患者，推荐可视胸腔镜下局限性肺楔形切除或肺段切除。肺癌外科手术切除病例，建议每年CT随访监测，随访3年以上［29］关于孤立的部分实性GGN,大量研究证明，不管结节大小，部分实性GGN较纯GGN及实性结节恶性可能性大，因而需要更加积极的诊断。需注意:①随访中体积缩小、密度增加提示可能是恶性;②不推荐经皮肺活检术;③对于直径8～10mm的部分实性GGN，建议氟代脱氧葡萄糖PET-CT进一步分析，有利于更准确地评估预后以及优化术前分期;④术式推荐胸腔镜楔形手术或肺段切除，不推荐肺叶切除;⑤此类结节强调采用连续薄层低剂量CT扫描。对于老年GGN患者，GGN本身生长缓慢，较小的结节，不一定会影响到老年患者的寿命，或者生活质量。老年患者本身也可能无法耐受手术切除或化疗，即使是微创手术，也可能给患者带来较大的影响［30］。因此，80岁以上pGGN或直径＜6mmGGN患者，一般推荐密切随访。如果病灶突然变大，可考虑做局部放疗［31］。4小结如上所述，肺GGN已成为研究热点，主要原因有二。一是检出率高，二是与肺癌的关系密切。低剂量螺旋CT与常规剂量螺旋CT的比较研究指出，两者差异无显著性，低剂量CT能最大限度地降低受检者接受的辐射剂量，基本对身体无损伤，所以是安全而可靠的，在健康体检者值得推广；处理策略上根据结节大小、孤立与多发，实性与否，以6mm为界限，主要分为定期随访（随访时间依具体情况而定）与积极治疗。尽管不同研究获得的结果不尽一致，但总体而言，随着GGN的体积不断增大，其侵袭性越强的可能性越大。为了最大限度地控制肺癌，对于肺GGN还有很多研究要做。例如，研究LDCT筛查的对象、间隔时间、其社会经济效益等；如何提高鉴别良性恶性GGN的准确率，既要使早期肺癌患者得到及时治疗，又要尽量减少对良性结节者的过度治疗；如何进一步确定暂时不宜手术的GGN患者的随访时间（间隔及长度）等等；这些都需要开展大样本的前瞻性研究，取得循证数据为肺结节患者保驾护航。参考文献[1]OHTAKIY，SHIMIZUK，NAGASHIMAT，etal．Clinicalanddrugdiologicaldiscrimination0fsolitarypulmonarylesionsincolorectalcancerpatients[J]．WorldＪSurg，2018，42（４）：1161－1170．［２］张金英，戚元刚，黄勇．肺部纯磨玻璃密度结节高分辨率ＣＴ征象与病理组织学的关系［Ｊ］．山东医药，２０１８，５８（１）：８９－９１．［3］LIL，LIUD，ZHUYY，etal．Progressinclinicalresearchoflunggroundglassnodules［J］．ChineseJournalofLungCancer，2016，19(02):102－107．［4]李镭，刘丹，朱盈盈，等．肺磨玻璃结节临床研究进展［J］．中国肺癌杂志，2016,19(02):102－107．［5］中华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膀胱/前列腺横纹肌肉瘤专家共识中文标题：膀胱/前列腺横纹肌肉瘤专家共识发布机构：中华医学会小儿外科学分会发布日期：2019-11-30原文发表于：临床小儿外科杂志 2019年11月第18卷第11期 北美儿童横纹肌肉瘤协作组（ＩＲＳ）及欧洲国际儿童肿瘤学会（ＳＩＯＰ）经过多年研究，不断改良横纹肌肉瘤（RMS）综合治疗方案，使得横纹肌肉瘤的治疗效果得到了很大提高。在我国，由于各地区间医疗水平差异较大，且部分RMS患儿就诊较晚，因此RMS的总体生存情况较国际水平仍有一定差距。为了提高我国小儿泌尿外科医师对于本病的认识，同时规范对于膀胱/前列腺RMS的综合治疗，中华医学会小儿外科分会泌尿学组在综合国内外研究成果及各专家意见的基础上制定了本共识。

儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗规范-2019横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是儿童期最常见的软组织肿瘤，占儿童肿瘤的6.5%左右。其临床表现多样，异质性强，预后与肿瘤原发部位、大小、压迫及侵犯周围组织、器官程度以及病理类型有关。为进一步提高儿童血液病、恶性肿瘤诊疗规范化水平，保障医疗质量与安全，国家卫健委委托国家儿童医学中心组织专家对儿童血液病、恶性肿瘤相关10个病种诊疗规范进行了制修订，形成了相关病种诊疗规范（2019年版）。本文为儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗规范（2019版）原文发表在：中华儿科杂志2017年第55卷第10期

武汉市第六医院肿瘤科曾辉肿瘤科常用治疗药品目录

Etoposide(VP-16)依托泊甙，鬼臼乙叉苷　[中文别名]鬼臼乙叉甙，依托泊甙，表鬼臼毒吡喃葡萄糖。　　[外文名]Etoposide,Etopl,Vepeside.　　[外文缩写]VP-16，VP16-213，EPEG。　　[化学名]4'-去甲基表鬼臼毒素-β-D-乙叉吡喃葡萄糖甙（-）-（5R，5aR,8aR,as)-a-［（4,6,-O-CR)-亚乙基-β－D-吡喃葡萄酰］氧代］-5，8，8a,9-四氢-5-(4-羟基，5-二甲氧基苯)呋喃［3`,4`:6,7］萘并［2,3-d］-1,3-e9二氧代-6(5aH)-酮。　　[分子式]C29H32O13。　　[性状]本品注射剂为灰白色结晶粉末，易溶于水。威克、泛必治、拉司太特软胶囊内含无色或淡黄色澄明粘性液体，易溶于甲醇和氯仿，难溶于水和乙醚。威克（依托泊苷软胶囊），适应症为主要用于治疗小细胞肺癌，恶性淋巴肿瘤，恶性生殖细胞瘤，白血病，对神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，胃癌和食管癌等有一定疗效。本品为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。实验发现这复合物可随药物的清除而逆转，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用。因此，延长药物的给药时间，可能提高抗肿瘤活性。Etoposide(VP-16;VP-16-213)是一种常用的抗肿瘤化疗剂。Etoposide抑制拓扑异构酶II(topoisomerase-II)，从而抑制DNA复制。Etoposide诱导细胞周期停滞，凋亡(apoptosis)和自噬(autophagy)。规格：50mg

乳腺小叶原位癌诊治 乳腺原位癌根据组织来源的不同，乳腺原位癌又分为导管原位癌和小叶原位癌。与之相对的是肿瘤细胞一旦突破基底膜接触到间质的淋巴管和血管，乳腺癌就存在淋巴和远处转移的风险，即浸润性乳腺癌。与导管原位癌相对清晰的概念不同，小叶原位癌的定义始终存在争议。有学者认为小叶原位癌是一种少见的病理改变，是乳腺上皮细胞向乳腺癌发展的一个暂时阶段，属于癌前病变。但也有学者认为它进展为浸润性癌的比例较低，只是癌变的危险因素。小叶原位癌（lobular carcinoma in-situ,LCIS）又称 小叶性肿瘤（lobular neoplasia）。大多数为绝经前期的女性。30％为多灶性（一个以上LCIS 发生于同一象限）70％为多中心性（一个以上LCIS发生于不同象限）约30％～40％为双侧性。有研究总结了1989—1994年的19项研究，共10499例未触及肿块但X线摄片上有病变的病例，小叶原位癌仅占所有活检的1.1%[1]。国内报道的小叶原位癌更少，稍早时期北京的一项调查发现小叶原位癌只占乳腺癌总数的0.3%[2]。由于小叶原位癌没有特异性的临床症状，乳腺X线摄片中也很少伴有微小钙化，因此如果以自然人群为基础进行统计，小叶原位癌的发病率可能更低。但实际上由于小叶原位癌多是因肿块、钙化或其他病变进行乳腺活检时偶然发现的，真实的发病率很难估计。近年来小叶原位癌的发病率有所上升，主要是因为乳腺癌筛查的普及导致了更多的乳腺活检，而不是小叶原位癌有了更好的检测手段。 乳腺钼靶X线摄影检查对LCIS钙化的诊断敏感度较高。由于LCIS 的瘤样变细胞不具备细胞外分泌功能且无坏死，因此受累小叶无钙的沉积，所以乳腺钼靶X线摄影图像上所见的钙化点总位于良性组织范围内，而LCIS则位于临近的外观正常的乳腺组织内[3]。因此，对于LCIS高危人群，乳腺钼靶X线摄影检查可能是影像学检查中的最优选择。术前空芯针穿刺检查及术中冰冻病理对LCIS的漏诊率较高。有研究显示，空芯针穿刺检查发现LCIS的概率仅为10%～40%[4]。LCIS病理类型：普通类型①病变局限于终末导管小叶单位小叶扩大变形腺管（终末导管和腺泡）基膜完整；②腺管明显膨大充满均匀一致的瘤细胞亦可呈腺样或筛状；③瘤细胞通常体小形态温和圆-多边形核深染无明显核仁可有核沟。胞质较少细胞界限不清黏着性不强；④常见胞质内空泡（其内可见嗜酸性小球）或印戒样细胞黏液染色阳性；⑤核分裂象少见；⑥坏死及钙化少见；⑦增生细胞可比较大有一定多形性和异型性；⑧邻近导管可有Pagetoid浸润；⑨E-cadherin通常阴性；⑩可伴有腺病或纤维腺瘤等。特殊类型：①旺炽型：腺管极度扩大常有坏死和钙化；②多形型：瘤细胞比较大胞质丰富多形性和异型性比较明显；③透明型：瘤细胞胞质透明界限清楚，黏液染色常阳性④肌样细胞型：瘤细胞胞质丰富嗜酸性核常偏位可见胞质空泡黏液染色常阳性；⑤印戒细胞型：瘤细胞呈印戒细胞样可见嗜酸性小红球黏液染色阳性；⑥黏液型：腺泡有不同程度的囊性扩大充满黏液被覆1～2层细胞可见黏液分泌细胞。有的囊性扩大腺腔内衬细胞呈不明显扁平状；⑦小小叶型：小叶扩大不明显腺泡亦无明显膨胀和拥挤。 LCIS的临床表现隐匿，一般不形成可触及的肿块，大多在空芯针穿刺检查或乳腺良性肿块切除活检时被偶然发现。临床上常与以下疾病相鉴别：（1）不典型小叶增生（ALH） ALH 和LCIS 是病变发展连续过程的不同阶段有时很难划出一个明确的界限。2003年版WHO乳腺肿瘤病理及基因学分类把ALH和LCIS统称为小叶性肿瘤认为鉴别两者并无实际意义。也有学者主张从量和质两个方面进行鉴别：①定量指标：如果LCIS改变不到1个小叶的50％（或75％）时诊断ALH。不少学者主张LCIS 病变需累及一个以上小叶单位才能诊断否则应归入ALH。②定性标准：有普通性增生和LCIS两种细胞形态和结构特点。（2）小叶癌化（导管内癌累及小叶）LCIS通常E-cadherin阴性、CK34βE12阳性；而小叶癌化E-cadherin阳性、CK34βE12阴性。（3）微浸润性小叶癌 在判断有无微浸润癌时病变标本应全部取材。日常工作中常很难判断基膜是否完整（即使是免疫组化染色）。有时将LCIS考虑为小叶的增生或不典型增生从而忽略了对微浸润癌的检查。当微浸润癌细胞少、温和、散布在间质中时易被认为是炎细胞和纤维母细胞等。必要时应作免疫组化确认。有关乳腺LCIS的治疗，目前尚缺乏大样本的前瞻性临床研究。局部切除或保守治疗是当前的主流观点。Frykberg[5]总结了12项临床研究的结果，对874例LCIS患者平均随访24年，发现癌变率仅为18%。NSABP是一项大样本的前瞻性临床研究计划，对182例乳腺LCIS患者进行单纯活检切除后随访5年，结果发现仅13例患者发生同侧乳腺癌，4例患者发生对侧乳腺癌[6]。本研究中，16例乳腺LCIS患者的预后均较好，仅1例死于肺部感染，与以往文献报道的乳腺LCIS的预后特点相符。本研究中，大多数患者均接受乳腺癌改良根治术（62.5%），可能也与预后较好有关。NSABP P-1研究表明，口服三苯氧胺的乳腺LCIS 患者的乳腺癌发病率可下降56%[7]。近年来，对乳腺LCIS的治疗理念日趋保守，为减轻患者的心理负担，有学者甚至提出将LCIS和导管内癌更名为小叶内上皮肿瘤和导管内上皮肿瘤[8]。大多数学者认为，已经乳腺肿块切除活检病理确诊的LCIS无需进一步接受手术治疗。此外，保乳术后组织标本切缘残留的LCIS不会影响术后复发率。乳腺LCIS患者进展为乳腺癌的可能性很小，是否发生LCIS及LCIS是否进展为乳腺癌可能与PIK 3CA 和CDH1 基因相关。尽管LCIS是浸润性乳腺癌的高危因素，但大多发展为浸润性导管癌而非浸润性小叶癌。如果LCIS切除活检组织标本的切缘显示仅为单纯LCIS，则无须进行手术治疗；如果发现多形性LCIS、导管癌或浸润性癌，则手术切除可能是更好的选择。乳腺LCIS是一种通常处于静息状态的肿瘤，其癌变周期长，预后较好。总的来说，单纯的乳腺原位癌都不是真正意义上的乳腺癌，故而预后良好。但在实际工作中，由于活检取材或病理检查技术本身的限制，原位癌依然存在被低估的风险。因此准确诊断乳腺原位癌，积极治疗导管原位癌，定期观察小叶原位癌，仍然是临床工作中需要遵循的基本原则。参考文献[1] Houvenaeghel G, Tallet A, Jalaguier- Coudray A, et al. Is breast conservative surgery a reasonable option in multifocal or multicentric tumors?[J]. World J Clin Oncol, 2016, 7 (2): 234-242.[2] 阚秀, 赵蕊, 施旖旎, 等. 国人与美、日等国妇女乳腺癌的临床病理对比[J]. 中国肿瘤临床, 1987, (5): 262-266.[3] 孙 琨, 严福华, 陈克敏, 等. 乳腺小叶原位癌的X 线和超声及MRI 表现[J]. 放射学实践, 2014, 29(10):1120-1122.[4] 王振龙, 崔舜瑀, 李万丰, 等. 关于乳腺小叶原位癌外科治疗进展探究[J]. 现代养生, 2014(14):75.[5] Frykberg ER. Lobular carcinoma in situ of the breast[J]. Breast J , 1999,5(5):296-303.[6] Fisher ER, Costantino J, Fisher B,et al . Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) Protocol B-17.Five-year observations concerning lobular carcinoma in situ [J]. Cancer ,1996,78(7):1403-1416.[7] Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al . Tamoxifen for prevention ofbreast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and BowelProject P-1 Study[J]. J Natl Cancer Inst , 1998, 90(18):1371-1388.[8] Pravettoni G, Yoder WR, Riva S, et al . Eliminating “ductal carcinoma insitu ” and “lobular carcinoma insitu ” (DCIS and LCIS) terminology inclinical breast practice: The cognitive psychology point of view[J]. Breast , 2016, 25:82-85.

培门冬酶注射液药品提示：艾阳（培门冬酶注射液）：本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病患者一线治疗。与左旋门冬酰胺酶一样，本品一般被用于联合化疗，推荐与长春新碱,泼尼松和柔红霉素联合使用【艾阳药物名称】通用名称：培门冬酶注射液英文名称：Pegaspargase Injection汉语拼音：Peimendongmei Zhusheye【艾阳成份】本品主要成份为培门冬酶，培门冬酶为左旋门冬酰胺酶与一定数量的活化态聚乙二醇（PEG）5000通过共价结合而制得的酶制剂。本品所用起始原料门冬酰胺酶生产菌为大肠杆菌（E.coli）。【艾阳性状】本品为无色澄明液体，微有乳光。【艾阳适应症】本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病患者一线治疗。与左旋门冬酰胺酶一样，本品一般被用于联合化疗，推荐与长春新碱, 泼尼松和柔红霉素联合使用。本品目前尚无单药使用临床研究信息。【艾阳规格】5 ml∶3750IU2980/支（2021年武汉售价）【艾阳用法用量】用量： 联合使用时，本品推荐剂量为2500 IU/m2，肌肉注射，每14天给药一次。用法：肌肉注射。在单一部位注射给药量应少于2 ml；如需要使用的体积超过2 ml，则应在多个部位注射。使用注意：如果出现严重急性过敏反应，则需立即停止使用本品。给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。只要溶液和容器许可，注射用药物都应该在使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点，须扔掉该药物。如果本品已经被冷结成冰、或室温放置了48小时以上、或振摇、或剧烈的搅动过，则不能再使用NK/T淋巴瘤 ：P-Gemox方案化疗

外阴鳞癌1例并文献复习 外阴癌是一种原发于外阴的少见的妇科恶性肿瘤，占所有女性生殖系统恶性肿瘤的2%~5%。主要病理学类型有鳞癌、恶性黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤及转移性癌等［1］，约90%为鳞癌。外阴鳞癌大多数发生于大阴唇，也可发生于小阴唇、阴蒂和会阴。我科近期收治外阴癌病人1例，本文结合文献复习，对外阴鳞癌的流行病学特点、病因、放射治疗等作进一步探讨。1 临床资料 1.1 患者，刘某，女，60岁（武汉市六医院住院号660201）1.2 主诉：发现右侧外阴肿物1年1.3 病史特点：患者于1年前自检发现右侧外阴肿块，如黄豆大小，无触痛等不适，近半年来进行性增大，未行特殊诊治，2021年7月触及肿块如橄榄大小，无压痛，有少量血性脓液挤出，无异味，小便次数增多，遂在武汉市第四医院行超声提示：右侧会阴部皮下一4.2*3.3cm的低回声包块，形态尚规则，边界尚清，边缘不光整，其内回声欠均，可见斑块状强回声，可探及丰富血流信号。2021.7.27在武汉市妇幼保健院行外阴阴道病损切除术+阴道成形术，术中见右侧大阴唇皮肤下方可触及包块，直径约4.5cm，质地坚硬，边界不清，不活动。检查可见包块在紧邻处女膜上方右侧阴道壁破口，破口内组织破溃，有血迹，并可触及包块一侧。右侧小阴唇内侧粘膜纵行切开，长度约5cm。切开粘膜及皮下，皮下包块组织与周围组织分界不清。剪刀逐步分离包块，包块深度达右侧耻骨降支，并向左侧至尿道旁及下方。切除大部分质地坚硬包块，深处及尿道周围少量病灶组织未切除。术后病理检查并行湖北省肿瘤医院病理会诊（2021-8-4 H2102796）提示：会阴阴道非角化鳞状细胞癌伴血管内癌栓形成（多数切片中肿瘤离切片边缘<1mm）,局部脂肪组织中可见肿瘤细胞巢。免疫组化：P16（+），P63（+），P53（部分+），KI67(+约50%)，CK7(-)，ER(-)，PR（-），CK5/6（+），CK8/18（部分+）。2021.8.3盆腔MRI增强示：1、肿瘤术后改变，右侧会阴部及阴道右前壁肿块影；2、子宫右侧壁异常信号，子宫肌瘤伴变形多考虑；3、左侧附件区异常信号，囊肿多考虑；4、双侧腹股沟区多个小淋巴结影。1.5诊断：外阴鳞状细胞癌III期1.6治疗： 2021.8.11在我科始行TOMO根治性同步放化疗：外阴癌原发灶为GTV，双侧侧腹股沟淋巴结为为GTVnd，盆腔血管及淋巴结引流区为CTV，处方剂量：95%PGTV 66Gy/33F95%PGTVnd 68Gy/33F95%PCTV 54Gy/33F，同步 奈达铂（NDP）100mg/m2 150mg q3w体位： 仰卧位，蛙腿2 讨论2.1流行病学特点 外阴鳞癌多发生于绝经后妇女，有文献报道在过去15年，其发病率几乎翻了一倍[2]，但发病的中位年龄却有所下降[3]，可见发病群体趋向年轻化。外阴鳞癌病因尚未明确，目前认为其发生有两种主要的病理生理过程：（1）角化型鳞癌常见于老年女性，通常与外阴硬化性苔藓和（或）分化型外阴上皮内瘤变（VIN）有关。（2）疣状/基底细胞样鳞癌常见于年轻女性，病因为高危型HPV（尤其是HPV 16、18、31及33型）持续感染，鳞状上皮内病变是其癌前病变。外阴病灶常为多点，可能合并下生殖道其他部位（如宫颈、阴道、肛门）鳞状上皮内病变。外阴高级别上皮内瘤变若未治疗，约80%可进展为外阴浸润癌[4-5]。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、多性伴侣、生殖道疣病史、非侵袭性宫颈癌和吸烟也是常见的致病因素。2.2 临床表现外阴癌患者可以无症状，但大多数患者会出现外阴肿块或溃疡，伴或不伴疼痛。患者通常有长期瘙痒病史，可以与外阴营养不良相关。偶见阴道流血或阴道排液，晚期患者可因腹股沟淋巴结转移而出现腹股沟区肿块。影像学主要表现为：外阴实性、强化的肿物。CT表现为外阴强化肿物;淋巴结增大;侵犯阴道、尿道或直肠时表现为肿块累及 上述部位；MR表现为T1WI平扫为低到中等信号的阴道肿块;增强后信号不均；T2WI中到高信号的阴道肿块;局限的坏死灶可以表现为信号不均 ,可以发现腹股沟或盆腔内增大淋巴结。 2.3 分期 自1988年以来，外阴癌一直采用手术分期，FIGO妇科肿瘤委员会于2009年行新改动。分期关键点：（1）I期：肿瘤浸润深度（2）III期：淋巴结状态2.4 治疗外阴鳞癌的治疗以手术治疗为主。早期肿瘤手术，具体术式趋向个体化; 局部晚期肿瘤行手术联合放化疗，化疗以铂为基础，可加用贝伐单抗等抗血管生成药物; 晚期、转移肿瘤行姑息、对症支持治疗[6]。此外，复发、进展或转移的患者可行MMR/MSI、PD-L1和（或）NTRK基因融合检测。可考虑通过一种有效的和（或）经FDA批准认证的方法进行肿瘤组织的肿瘤突变负荷（TMB）检测。靶向治疗和免疫治疗在晚期、转移肿瘤治疗中逐渐取得新进展。2.4.1手术治疗 2.4.2放疗 因外阴潮湿、皮肤黏膜对放射线的耐受较差、外阴肿瘤较大或已转移至淋巴结等因素，放射治疗难以得到满意的剂量分布，上述因素使外阴癌难以接受达到根治性治疗效果的照射剂量。因此，外阴癌单纯放疗的效果较差，局部复发率高。对于局部晚期的外阴癌，放化疗联合手术的综合治疗可以降低超广泛手术的创伤和改善外阴癌患者的预后。因正常器官受量较高，目前不推荐使用外照射、三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT），而主要采取适形调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技术[7-8]。没有化疗禁忌证的患者，推荐同期放化疗的治疗模式。肿瘤靶向外照射放疗（EBRT）的照射区域是外阴和（或）腹股沟/股淋巴结、髂外及髂内淋巴结区。后装放疗有时可用于治疗原发病灶。需结合临床检查及影像学结果以确保足够的肿瘤覆盖区域及合适的淋巴结靶区。对于大块肿瘤患者，靶区设计需保证覆盖肿瘤周边组织。少部分患者只需治疗表浅外阴病灶，可使用浅层电子束照射。2.4.2.1根治性放疗 根治性放疗主要适用于以下患者：① 不可切除的局部晚期肿瘤，包括部分Ⅱ期（肿瘤直径＞4 cm或肿瘤侵及阴道、尿道、肛门）、Ⅲ~ⅣA期肿瘤。② 手术有可能造成严重并发症或有严重伴发疾病不能接受手术的早期患者。建议使用IMRT技术、常规分割模式（1.8~2.0）Gy/次，5次/周，外阴及盆腔临床下病灶区域临床靶区（clinical target volume，CTV）为（45~50）Gy/25次，原发可见病灶及转移淋巴结局部推量至（60~70）Gy，具体剂量根据肿瘤部位、大小、治疗反应及急性不良反应、是否化疗等决定[8]。一项来自美国国家癌症数据库（National Cancer Data Base，NCDB）的数据分析显示，外阴癌放疗联合同期化疗优于单纯放疗[9]。同期化疗药物推荐顺铂周疗方案，40 mg/m2。2.4.2.2术后辅助放疗 手术后有复发高危因素患者，需要接受术后放疗。术后复发高危因素包括以下5项：手术切缘阳性、邻近手术切缘（<8 mm）、LVSI、淋巴结转移（特别是2个以上淋巴结转移）、出现淋巴结包膜外侵犯。对于腹股沟淋巴结切除术时发现多个阳性淋巴结或大块型淋巴结转移患者，GOG37研究结果显示，术后辅以盆腔和腹股沟区域放疗的效果优于行盆腔淋巴结切除术[10]。 术后放疗要在手术伤口愈合后尽快开始，一般在术后6~8周内开始。 术后瘤床区域的放疗，如切缘阴性、有足够的阴性手术切缘，建议补充放疗45~50 Gy。如切缘近肿瘤边缘、切缘阳性或有LVSI，考虑局部加量。如有病理学检查证实的腹股沟淋巴结转移，建议腹股沟区域接受50 Gy照射。如淋巴结有包膜外扩散，建议术后局部剂量推至54~64 Gy。腹股沟淋巴区域推量照射建议采用局部电子线代替IMRT推量照射。2.4.2.3 姑息性放疗 复发、转移患者可以给予旨在减轻症状的姑息性放射治疗。针对复发转移病灶给予局部照射，照射剂量分割模式及总照射剂量根据治疗目的及周围危及器官耐受剂量确定。2.4.3 化疗 目前尚无标准的全身治疗方案。常用化疗方案如下：同步放化疗：首选顺铂40 mg/m2，静脉滴注，第1天，每周1次，不超过7次。其他方案：①PF方案，顺铂100mg/m2，静脉滴注，第1天；5-FU 750~1 000 mg/m2，静脉滴注，第1~4天，每4周重复，共2~3次。② MF方案：丝裂霉素C 10 mg/m2，静脉滴注，第1天；5-FU 1 000 mg/（m2·24 h），静脉持续滴注96 h；放疗第1、4周给药。晚期或复发、转移性外阴癌全身治疗方案见下表。2.4.3 分子靶向治疗 基因测序与分子图谱的研究进展为分子靶向治疗外阴鳞癌提供了新思路及评估预后的新途径。EGFR已成为治疗外阴鳞癌最有希望的靶点之一。Woelber 等[11]研究显示EGFR拷贝数增加可能与外阴鳞癌发病机制中的非HPV 依赖途径相关，也为EGFR抑制剂治疗外阴鳞癌提供了依据。抗血管生成药物贝伐单抗已被FDA批准用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者，基于外阴鳞癌与宫颈癌在病因学及组织学上的相似性，NCCN 已将贝伐单抗列入外阴鳞癌的推荐药物。靶向药物为治疗外阴鳞癌带来了新希望，但目前许多靶向药仍处于临床试验阶段，药物疗效及不良反应率有待进一步评估。2.4.4 免疫治疗 免疫治疗在外阴鳞癌中的应用仍在进一步探索中。Cocks 等[12]检测21例外阴鳞状癌患者免疫检查点标志物 PD-L1、PD-1、FOXP3 和 CD8 的免疫组化表达，发现近半数外阴鳞癌肿瘤细PD-L1表达阳性，肿瘤相关免疫细胞PD-L1表达阳性者占 2 /3 以上，且 PD-L1 和CD8与预后不良显著相关，提示靶向 PD-1 /PD-L1 通路在外阴鳞癌中可能是有益的，且 PD-L1与CD8 的表达有显著的相关性。Bastian 等[13]通过比较 128 例外阴鳞癌患者的PD-L1、蛋白16和肿瘤浸润性淋巴细胞与临床病理参数、患者生存期的关系，发现 PD-L1 在外阴鳞癌中存在过表达，且与P16蛋白无关，说明P16 蛋白阳性是独立的预后因素，PD-L1 的高表达是与不良预后相关的独立因素。目前有单病例报道证明 PD-L1 拮抗剂可能对外阴鳞癌有效[14]。也许在不远的将来，基于HPV癌蛋白和新抗原的疫苗结合放化疗及免疫检查点抑制，可用于晚期外阴鳞癌的治疗。 总之，外阴鳞癌治疗方式主要有手术、放化疗、靶向治疗及免疫治疗等，具体治疗方案需紧密结合患者症状及体征，在尽量保证患者的生活质量或保护其正常生理功能的前提下，制定适合不同个体的最佳方案。HPV 疫苗的推广普及可能在一定程度上降低与 HPV 途径相关的外阴鳞癌发病率，但在高发老年群体中并无显著效果，老年群体生殖系统健康的科普及筛查工作任重而道远。参考文献[1] 谢玲玲, 林荣春, 林仲秋. 《FIGO 2018癌症报告》——外阴癌诊治指南解读［J］. 中国实用妇科与产科杂志, 2019, 35(6): 660-665.[2] Akhtar-Danesh N，Elit L，Lytwyn A． Trends in incidence and survival of women with invasive vulvar cancer in the United States and Canada: a population-based study［J］．Gynecologic Oncology，2014，134( 2) : 314-318.[3] Jaeger A，Biermann M，Prieske K，et al．Cerebral metastasis in recurrent squamous cell carcinoma of the vulva: case report and review of the literature［J］． Archives of Gynecology and Obstetrics，2020，301( 2) : 327-332.[4] BER M T, SAND F L, ALBIERI V, et al. 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肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）也称威尔姆斯瘤，在1899年Max wilms 首次详细描述了该病的病因、组织学结构和分类，因此国际上将此肿瘤称为Wilms瘤,是婴幼儿最常见的恶性实体瘤之一，占所有儿童恶性实体瘤的 6%~8% [1] ,占儿童肾脏肿瘤的90%，发病高峰年龄约为 3 岁[2,3]，无性别差异，左右肾发病率大致相同，多发生在单侧，3～10% 为双侧性，或同时或相继发生；发达国家 WT 长期生存率高达 90% [4] ，我国 WT 的诊疗水平仍落后于发达国家，国内报道 5 年最高总生存率为 70%~80% [4,5]，复发率和病死率均较高； 2021年8月10日六医院肿瘤科收治1例儿童左肾母细胞瘤，现结合文献复习报告如下： 病例报告 1、患者 王某 男 4岁6月 诊断：左肾母细胞瘤术后 胚芽型 COGIII期 2、患者于7月24日因发现腹部包块于武汉市儿童医院行腹部CT检查提示左侧腹膜可见巨大肿块影，密度不均，大小约98mm×105mm×79mm，位于左肾下极，左肾向上推移，左肾积水，考虑肾母细胞瘤； 3、7月27日行肾病损切除术+单侧肾切除术+腹腔淋巴结切除术+经皮腹部引流术；术后病检提（B2113833）示结合免疫组化1.符合（左肾）肾母细胞瘤（胚芽为主型，COGIII型），肿瘤侵犯肾实质及肾被膜，肾周脂肪组织及涂墨处可见肿瘤成分； 2.（左肾周）淋巴组织2枚及（肠系膜）淋巴结2枚未见确切肿瘤成分；Ki67（+约40%）； 4、 8月9日于儿童医院行WTSG-5-DD4A方案化疗1次，具体为：长春新碱1.1mg，放线菌素D 0.85mg QW，耐受可。 5、8月13日于武汉市第六医院六医院TOMO中心行TOMO放射治疗：95%PCTV(tubor bed ,瘤床) 19.8GY/11F 13D (2021年8月13日~2021年8月27日);2021年术前腹部CT：2021年8月6日术后腹部CT：2021年8月11日术后PET/CT:1 儿童肾母细胞瘤的诊断及临床分期 WT典型的临床表现是无症状的腹部肿块，约40％表现为腹痛，约18％出现肉眼血尿，约 24％ 出现镜下血尿。 20％～20％ 的患儿会出现高血压，这是由于肾素－血管紧张素系统激活所致。约10％出现厌食和体重下降，约15％ 出现肺转移。少数病例可有尿道下裂、无虹膜症、发育迟缓、隐睾、假两性畸形等相关综合征症状； 本病的临床特点比较典型，诊断并不困难，彩超、静脉尿路造影、CT及增强在诊断本病方面具有重要作用。彩超是一种无创检查，可分辨是实体性肿瘤还是囊性肿块，并了解肿瘤的大小，与周围器官特别是腹主动脉、下腔静脉的关系，以及腹膜后淋巴结是否肿大，为手术评估提供依据。静脉尿路造影能了解对侧肾脏的形态和功能，本病表现为患肾肾盂肾盏变形或破坏，约有10%的病例可不显影，提示残留的肾实质太少或肾静脉严重侵犯。CT可判断原发瘤的侵犯范围肿瘤与周围组织器官的关系，有无双侧病变，有无肝转移及判断肿块性质。胸片作为常规检查可了解有无肺转移。实验室检查应包括血常规检测、肝功能检测、肾功能检测、血生化检测及尿液分析。WT 缺乏特异性肿瘤标志物，所以影像学对于诊断有重要意义，但病理学为确诊 WT 的金标准 。美国国家肾母细胞瘤研究组( National wilms' tulnor Study group，NWTSG/ Children’s Oncology Group，COG 儿童肿瘤协作组）NWTS/COG 对 WT 的病理组织学分型是以化疗前的术后肿瘤组织为依据分为预后良好型（favorable histology, FH，包括上皮细胞型、胚芽型和混合型）、预后不良型（unfavorable histology, UFH，主要包括局灶间变型、弥漫间变型）、横纹肌样瘤和透明细胞肉瘤样型[6];肾母细胞瘤的病理分型是诊断和治疗的基础，典型的肾母细胞瘤镜下可见原始肾胚芽、上皮和间质三种成分，也可见其中两种或一种成分的肾母细胞瘤，但原始肾胚芽是病理确诊肾母细胞瘤的最主要依据 [7]。 SIOP（International Society of Paediatric Oncology，国际儿童肿瘤学会）以术前化疗后肿瘤组织为依据，以肿瘤组织坏死程度和上述三种细胞类型（胚芽细胞、基质细胞和上皮细胞）的占比为根据，在组织学上将 WT 分为低危、中危和高危型，具体分型依据见表1表1. 肾母细胞瘤SIOP分型WT 的分期与肿瘤的遗传学、组织学、分子标记物等特征无关，不论是术前化疗或术后化疗，其临床分期均与肿瘤镜下是否完整切除、肾包膜是否完整、是否浸润肾窦血管、手术切缘是否有残留、部署淋巴结、肾周组织是否浸润、腹腔是否有浸润密切相关[7] ; NWTS/COG根据初期手术时（化疗前）的临床、手术和病理信息以及影像学上有无远处转移，将肾母细胞瘤分为Ⅰ～Ⅴ期；SIOP分期则是根据经术前化疗后的手术标本病理信息、术前化疗（新辅助化疗）前影像学检查有无转移而决定的，其优点是可评估对术前化疗的组织学应答，也将肾母细胞瘤分为Ⅰ～Ⅴ期，对比见表2[8]。 表2. COG和SIOP肾母细胞瘤分期系统 2儿童肾母细胞瘤的治疗 2.1手术治疗 手术切除通常为治疗 WT 的首选治疗手段，几乎所有的 WT 患儿手术同时切除病肾，对于Ⅰ期患儿，首选手术切除;目前最常用的术式为经腹横向切口做肿瘤和患肾切除术，该术式可充分暴露手术视野，便于探查区域淋巴结，该术式仅对术中可疑转移淋巴结进行摘除送病理活检，不推荐做正式的淋巴结清扫术，因为淋巴结清扫并不能提高生存率，反而增加手术并发症。未做淋巴结活检的病例局部复发率升高，可能是由于这些患儿术后被低分期，导致治疗不足造成的。晚期肿瘤不过分强调完全切除，予术后化疗和放疗可清除残余瘤组织,亦有观点认为对于分期较晚患儿，先通过术前化疗缩小肿瘤体积。对于术前化疗国际尚存在争议，COG 认为术前化疗可能导致肿瘤细胞坏死，不利于对肿瘤进行准确分期和基于危险度的分层治疗，但有研究显示术前化疗与否对生存率无显著性差异[9] 。SIOP 对于存在血管瘤栓、肿瘤侵犯邻近组织、肿瘤切除可能导致肿瘤播散或残留、广泛远处转移的患儿主张术前先行化学减容治疗。有 meta 分析表明，术前化疗使得手术难度减小，并降低了术中肿瘤破溃和播散的危险性，而且提高完整切除肿瘤机会，减少了不必要的放疗及过强的化疗[10]。 2.2化学治疗 NWTSG/COG主张先手术切除肿瘤或探查取活检，然后再开始化疗，而SIOP更强调术前化疗，但他们的化疗方案均是一样的，并在世界各国也得到了广泛应用;春新碱（vincrstine，VCR） 联合更生霉素（actinomycin D，ACTD），针对晚期患者再加用阿霉素（doxorubicin，ADM）、依托泊苷（etoposide，VP-16）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）等，组成治疗WT大部分化疗方案的主体。COG肾母细胞瘤标准化疗方案见表3[8] 表3. COG肾母细胞瘤标准化疗方案 NWTSG/COG自 1969 年起进行了5个肾母细胞瘤的随机分组临床研究[11]，为其诊断、分期和治疗提出不少的重要建议。其化疗研究显示，Ⅰ、Ⅱ期术后联合放线菌素D和长春新碱化疗6个月16年总生存率在 90% 左右。Ⅲ期预后好的患儿手术后再加用阿霉素三药联合化疗15个月后不仅可以提高无复发生存，更重要的是可以替代腹部放疗剂量10Gy,使放疗总剂量降低至10.8Gy; 16年总生存率达到 87% ，无预后不良因素;只有肺部转移的Ⅳ期通过联合化疗使 80% 的患儿存活超过4年。2.3放射治疗WT 对放疗非常敏感，自 19 世纪 40 年代已应用于 WT的治疗，引入放疗后 WT 患儿的完全缓解率提高至 50% [12] ，可见放疗对改善患儿预后具有重要的作用。WT-2009 方案推荐放疗适用于Ⅲ ~ Ⅳ期 /FH、Ⅱ ~ Ⅳ期 /UFH、Ⅱ ~ Ⅳ期透明细胞肉瘤及Ⅰ ~ Ⅳ期肾横纹肌样瘤患儿，且 NWTSG 有回顾性研究证实术后 10 d 内行放疗对提高预后有显著意义[13];WT 的放射治疗同化学治疗一样，都是以肿瘤分期及病理组织学分型为依据，选择不同放射部位及剂量。由于WT属于放射反应敏感性肿瘤，放疗就成为WT综合治疗中相当关键的组成部分，术前放疗不如术后放疗常用，目前，一般推荐术后放疗于肾切除术后 14d 内开始，SIOP 推荐放疗方案见表 4[13]。NWTS/COG 推荐的放疗方案是 FH型Ⅰ、Ⅱ期患者不需行腹部放疗，而 FH 型Ⅲ期、UFH型Ⅰ～Ⅱ期三期的局灶未分化型推荐行10.8Gy 侧腹或腹部的辅助放疗，Ⅲ期的 FH 和 UFH 型都需对病灶做10.8Gy放疗，针对Ⅲ期弥漫未分化型需做20Gy放疗；IV期 FH型不伴高风险分子标记物且第 6 周肺部结节完全缓解者，则不对肺进行放疗，仅对局部Ⅲ期行侧腹部放疗；Ⅳ期 FH 型伴高风险分子标记物且第6周肺部结节未完全缓解者，对肺做12Gy 放疗，且对局部Ⅲ期做侧腹部放疗; 但放疗相关的并发症如放射性肾炎、放射性脊神经根的损害、生长发育迟缓、性腺损害、不育、诱发第二肿瘤等也随之增加，严重影响生活质量，成为不可忽略的问题，这在很大程度上限制了放射疗法的应用。放疗有严格的适用指征，国际公认小于6个月患儿禁行放疗[14]。表4. SIOP 推荐治疗方案（SIOP WT 2001 和 93-01 推荐方案）3 小结 肾母细胞瘤治疗的成功主要归因于 以手术、 放疗、联合化疗为主的多学科综合治疗,儿童肾母细胞瘤的总体生存率已经超过90%，诊治方法已经标准化; 国际上 2 个儿童肿瘤组织（NWTS/COG 和 SIOP) 在肾母细胞瘤初始治疗上不同，虽有争议，但是两组生存率是相似的。WT虽疗效好，但仍有部分患儿复发即便是病理为 ＦＨＷＴ的患儿亦如此。目前已知的最重要的不良预后因素是组织学类型，其次为淋巴结受累还有一些如染色体16ｑ和 （或 ）1ｐ的杂合性缺失、肿瘤细胞 ＤＮＡ倍体和端粒酶表达水平等在此肿瘤中的预后意义都还在研究中[15]。因此，除应当掌握儿童肾母细胞瘤的标准诊治手段以外，更应加深对 WT分子生物学水平上的理解和认识，尤其对于伴有高危复发风险的患者，而这些患者往往伴有分子生物学水平上的异常改变，例如染色体 1q/16q 的杂合性缺失，单个基因水平的上调或下调，细胞内信号通路的异常激活等。探索调控 WT 肿瘤细胞恶性生物学行为的“分子开关”，除了能够决定其危险因素分层、治疗策略以及新药的研发方向之外，还有助于将来有规模地开展遗传咨询及个体精准化治疗[16]。 参考文献： [1]Amirian E S . The role of Hispanic ethnicity in pediatric Wilms tumor survival [J]. Pediatric Hematology & Oncology, 2013, 30（4）: 317-327.[2]胡亚美，江载芳 . 诸福棠实用儿科学［M］. 8 版 . 北京 : 人民卫生出版社，2002: 2451-2454．[3]Geller E, Kochan P S. Renal neoplasms of childhood [J]. Radiol Clin Noth Am, 2011, 49（4）: 689-709 [4] Davidoff A M. Wilms tumor [J]. Adv Pediatr, 2012, 59（1）: 247-267. [5] Rabeh W, Akel S, Eid T, et al. 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肾母细胞瘤（nephroblastoma）临床表现和鉴别诊断一、临床表现Wilms瘤的临床表现主要为腹块（83％）、发热（23％）、血尿（21％）。肿瘤局部浸润、自发性内出血或瘤体破裂可引起腹痛（37％）。临床有腹痛症状者5年生存率较低。腹部肿块是最常见的症状，约76％患儿均以腹部肿块或腹胀就诊。由于肿块在较小的时候不影响患儿营养及健康状况，也无其他症状，故多由家长在给小儿沐浴或更衣时偶尔发现，但又不被家长重视而延误治疗。肿块位于上腹季肋部一侧，表面平滑，中等硬度，无压痛，早期可稍具活动性，迅速增大后，少数病例可超越中线。此时虽无远距离转移，但小儿受巨大肿瘤压迫，可有气促、食欲缺乏、消瘦、烦躁不安现象。肉眼血尿少见，但镜下血尿可高达21％。25％～63％的患者可见高血压。一般在肿瘤切除后，血压恢复正常。食欲缺乏、体重下降、恶心及呕吐是疾病晚期的信号。肿瘤也可产生红细胞生长素导致红细胞增多症。极少数Wilms瘤可自发破溃，临床上与急腹症表现相似。文献报道有腹痛症状者预后较差。不常见的症状和体征有高血压、精索静脉曲张、疝气、睾丸肿大、充血性心力衰竭、低血糖和库欣综合征、脑积水、胸膜腔积液、急腹症等。二、诊断与分期1.诊断 腹痛的类型、治疗史、家庭史均为需要了解的重要内容。体格检查是确定腹部情况和了解有无相关先天性疾患的重要手段。了解病情累及程度的常用检查方法是静脉肾盂造影（IVP）。IVP常显示患侧肾不显影，如肾内肿瘤则表现为患侧肾盂肾盏被挤压、移位、拉长、变形或破坏。目前IVP已基本由腹部超声检查所代替。超声检查可测量肿物大小，分辨囊性、实性，了解有无腹膜后肿大淋巴结，还可检出肾静脉、下腔静脉瘤栓，确定瘤栓范围以及对侧肾脏的情况。超声检查对区分肾内、外肿物亦有帮助。腹部CT扫描已作为常规的检查手段，可用于评价：①肿瘤体积、肾功能状况及肾盂输尿管积水情况；②了解肿瘤边缘与肾脏、周围邻近组织的关系；③了解区域淋巴结及后腹膜淋巴结是否受累，了解肝脏是否有转移；④鉴别诊断，排除其他腹部占位性病变，如神经母细胞瘤、畸胎瘤或错构瘤等。肺是Wilms瘤最好发的转移部位，应常规行胸部X线检查。目前多数治疗中心建议行胸部CT检查。放射性核素骨扫描可以了解有无骨转移，必要时可行脑部CT检查以了解有无脑转移。化验检查须做血、尿常规及血尿素氮、肌酐、肝脏酶的测定。如疑为神经母细胞瘤，应查尿儿茶酚胺代谢产物和骨髓穿刺涂片。如患儿有高血压则肾素水平可能上升，也有报道有红细胞增多者。如Wilms瘤并发先天性畸形，则应行染色体检查。2.分期 Wilms瘤最早的分期系统始于1973年，由Cassady根据Garcia等的综述分析了各种预后因素而形成。目前使用最广泛的NWTS-5分期系统脱胎于旧的NWTS分期系统，其详细分期见表23-1。表23-1 NWTS-5分期——————————————————————————————————分期 病 变 范 围I 肿瘤局限于肾内完全切除。肾包膜完整，未被肿瘤穿破或在切除前未行包膜活检查（细针穿刺吸取检查不在此限制内）。肾窦血管未被侵犯，切缘阴性II 肿瘤已扩散到肾包膜外，如肾周软组织（有局限性扩散）而完整切除，肾外血管内有瘤栓或被肿瘤浸润，曾做活体组织检查（不包括细针穿刺针吸活检）或在手术中有瘤组织逸出但局限于肾窝，切除边缘无肿瘤残存III 腹部有非血源性肿瘤残存，肾门静脉或主动脉旁淋巴结有肿瘤转移，腹腔内有广泛肿瘤浸润，腹膜后有肿瘤种植，肉眼或镜下观察切除边缘有肿瘤残存。由于肿瘤浸润周围重要组织，未能完全切除IV 肿瘤有血源性转移，如肺、肝、骨、脑或腹腔、盆腔以外的远处淋巴结转移，如胸腔V 双侧肾母细胞瘤，每侧按照上述标准分期治疗的选择一、治疗原则1.手术 诊断明确后尽早手术。90％～95％的病例可行手术治疗，不能手术的病例主要是由于肿瘤直接侵犯肝脏和（或）后腹膜组织。经腹腔手术时应检查对侧肾脏和肝脏，如有可疑肿瘤，须取活体组织检查。有血供障碍的瘤组织较软而脆性大，易于破溃，操作应轻柔，以免肿瘤被挤破（术中肿瘤破溃，局部复发机会较未破溃多1倍）。NWTS提出切除肾蒂或主动脉、腔静脉旁淋巴结并不改变预后，但仔细检查及选取淋巴结活检对肿瘤分期有用。如肾静脉内有瘤栓，须切开取出瘤栓，再结扎肾蒂，其预后并不差。在处理巨大肿瘤的肾蒂时须格外小心，以免误伤重要血管，如肿瘤侵及肠系膜根部、十二指肠、胰头部部位。若完整切除肿瘤，将冒极大危险，应在可疑肿瘤残存部位放置银夹标志，以便于将来术后放疗。根据手术确定的病期和组织病理学再确定是否需应用放疗和化疗方案。NWTS-5推荐的Wilms瘤治疗方案如下（表23-2）。表23-2 NWIS-5推荐的Wilms瘤的治疗方案（不包含CCSK和MRTK）分 期 治 疗 原 则——————————————————————————————————I，FH；II，年龄＜24个月；Il，肿块重量＜550g 肾切除＋密切随访腹部、胸部I，FH，年龄≥24个月，肿块重量＞550g 肾切除＋化疗（VCR、AMD）18周II，FHI，UH［弥散性和（或）局部性未分化］I，UH 肾切除＋放疗＋化疗（VCR、AMD，ADR）24周 II～I，UH（局部性未分化）IV，UHII～IV，UH（弥散性未分化） 肾切除＋放疗＋化疗（VCR、ADR，VP-16）24周 注：CCR，长春新碱；ADR，放线菌素D；ADM，多柔比星；VP-16.足叶已苷；FH，预后良好型；UH，预后不良型。2.放疗 放疗与手术间隔时间：对Wilms瘤术后需放疗的患儿，手术与术后放疗所间隔的时间是影响预后的重要因素，术后何时给予放射，NWTS.I资料显示此类患儿应于手术后10d之内进行放疗，超过10d，局部复发和对侧肾转移的概率增大，预后不良。其报道29例放疗晚于术后10d的病例，3例（10％）局部复发，与放疗早于术后10d的相比，P＜1226病例分析，放疗晚于后10d,无显著影响腹部肿瘤的复发率。放疗的重要性体现在有效地提高了肿瘤的局部控制率，减少了局部复发。而目前对于局部复发的病例，治疗效果相对较差。一般复发后采取积极治疗者第2次无病生存率在0％～15％。相对来说，经过合适的术后放疗，预后良好的Wilms瘤腹部复发率能控制在 0％~4％。放射布野：照射野应以包括整个“瘤床”为目的，还包括术前的整个肿瘤范围和同侧肾脏。所以，确定临床肿瘤体积需要有完整的术前影像资料，如CT、B超、MRI等。当然，还需有尽量详细的手术资料。一般来说，如果肿瘤位于肾下极，临床肿瘤体积的照射野上界应包括肾上极，下界包括肾下极。肿瘤位于右肾时，部分肝脏可能包括在照射野内。照射野内界一般过中线，包括整个脊柱和整个主动脉旁淋巴结，但需注意保护对侧肾脏，勿使其包括在照射野内。内界如此设置可防止椎体受照不均匀而导致生长畸形，其次也可防止淋巴结的转移。照射野外界要求到达患侧腹壁边缘。对于在术前或术中发生肿瘤破裂、腹膜种植、巨大腹块的患儿，需行全腹腔照射。照射野上至膈肌，下至闭孔下端，应注意屏蔽髋白和股骨头，但需注意如果为减少放射范围而遮挡对侧盆腔将导致腹部复发率的上升。进行全肺照射需仔细设计照射野，确保两侧肺上极和下叶后基底段均包括在照射野中。一般此野上界可达锁骨上，下界可达L1。两侧肩关节加挡铅保护，同时还需注意保护对侧肾脏。胸部X线上发现有肺转移结节的进行全肺照射8次，总剂量12Gy，4年无复发生存率和总生存率在70％以上。有时临床上可能需要同时进行全肺照射和腹部照射，例如未分化型Wilms瘤同时伴肺转移的病例。这些病例有的可用一个大野包括这两个部分，待剂量达12 Gy后缩野照射腹腔。但多数病例需分野照射，此时需注意合理设置两野的间隙，以减少肝组织的 受量。放射剂量：NWTS-III将II期术后患者随机分成两组，接受10、20 Gy的照射，这其中也包括一部分有局部残留病灶增加10Gy照射的病例。结果显示两组的生存率和复发率都没有差别，故推荐放射剂量为10 Gy。目前，NWTS-IN推荐对于残留病灶＞3cm者将剂量由10.8Gy增加至21.6Gy（局部应增加放疗10 Gy）。但SIOP研究显示由于低剂量照射出现的野丙复发率较高，考虑到小儿正常组织的耐受性，提出治疗剂量随年龄递增模型：＜12不月，12～18 Gy；13～18个月，18～24 Gy；19～30个月，24～30 Gy；31～40个月，30～35 Gy；≥41个月，35～40 Gy。表23-3、23-4列出两个研究组NWTS和SIOP（interna- tional society of pediatric oncology）对儿童Wilms瘤的具体放疗原则。放疗与化疗药物AMD、VCR、ADR、CTX的联合使用显著降低了腹部复发率，但在治疗剂量范围内对此型肿瘤未显示出明确的剂量效应。表23-3 NWTS-5推荐的Wilms瘤的放疗剂量（总量／分次）分 期 治 疗 原 则——————————————————————————————————I~II，FH；I，UH 无需放疗皿～V，FH；II～N，UH 腹部野放疗10Gy,对术后残留病灶＞3cm者缩野加量10GyIN，肺转移 全肺放疗12 Gy肝转移 肝放疗 19.8 Gy脑转移 全脑放疗30.6Gy骨转移 骨病灶外3cm，30.6 Gy复发者 如盆腔剂量≤10.8Gy，＜1岁患儿再放射12.6～18Gy，≥1岁患儿21.6Gy，然后缩野对术后残留病灶加量9Gy盆腔剂量＜1岁患儿不超过30.6 Gy，≥1岁患儿不超过39.5 Gy ——————————————————————————————————表23-4 SIOP2001推荐的Wilms瘤的放疗计划——————————————————————————————————半腹部 ＜1岁患儿总量10～12 Gy中危组1.8～14.1Gy，土缩野1.8～10.8 Gy 肺转移 1.5～15.0Gy，缩野5～10 Gy高危组II～I:1.8～25.2Gy 脑转移1.5～25.5Gy，缩野4.5Gy全腹部 14.4～21 Gy，缩野1.25～1.5 Gy 肝转移 1.5～20 Gy——————————————————————————————————3.化疗化疗是Wilms瘤重要的治疗手段，应用化疗后，其无瘤生存率显著提高。1966年Farber报道应用手术和放疗联合AMD化疗方案治疗本病生存率为70%，远高于手术加放疗组的40%~50%。以后的报道如NWTS-I提示AMD可以减少Wilms瘤单个肺转移灶的发生率，进而提高总生存率。常用的化疗药物 VCR、AMD和ADR，疗效方案各家报道不一。VCR:以1mg VCR溶于20ml生理盐水，静脉注射，每周1.5mg/㎡，共10周，以后每2周静脉注射1次，作为维持量。＜1岁除第1次药量外，其后减为半量。AMD:将 AMD 200 ug子20ml生理盐水中，静脉注射，每日15μg/kg，5d或每日12μg/kg，7d。第1个疗程与第2个疗程间隔6周，以后每3个月为1个疗程。ADR:（40～60）mg/㎡，分为2～3d静脉注射，可重复给药，间隔4周。＜5岁小儿总量应＜300mg/㎡，5～10岁总量可达400mg/㎡，＜2岁小儿须慎用。ADR对透明细胞肉瘤疗效显著。4.双侧Wilms瘤的治疗 双侧Wilms瘤发病率在4％～8％，2、5、10年生存率在83％、73％、70％。双侧Wilms瘤诊断时年龄较单侧者小，合并畸形及细胞基因缺陷概率较单侧大10倍。应用现代影像技术及第1次手术时探查对侧肾脏可早期发现对侧肿瘤。双侧Wilms瘤治疗目的是最大限度地保留肾组织，保证肾功能正常。故治疗策略是手术和化疗交替，首次手术目的是明确双肾的肿瘤范围及性质，然后化疗，第2次探查目的了解化疗的疗效，有时还需第3次手术。如化疗加2次手术后肿瘤仍然有残留，可考虑行放疗，剂量12～16 Gy。应用影像检查监测以选择适宜时间，再次手术探查。NWTS-III建议经腹探查，如是预后好的组织结构（预后差的组织结构仅占12％），做双侧活检，包括取淋巴结活检。如能保留患肾2/3以上，也可做肿瘤切除活检而不是全肾切除。必须做双侧全肾切除及肾移植时，须在化疗药应用2年以后，以免肿瘤复发。Penn报道有15例双侧 Wilms瘤在停药1年内做肾移植，7例肿瘤复发，另5例在化疗2年后做肾移植无1例出现肿瘤复发。经上述诊断及治疗，在NWTS中同期诊断的存活率可达87％，不同期诊断的则降为40％，又双侧 Wilms瘤组织性质大多不一样，故须双侧分别送病理检查。过去，对于CT检查阳性而胸片正常的病例，治疗原则还存在争议。NWTS-II报道了组织学有利类型、CT阳性而胸部平片正常的18例患者，接受全肺照射后，4年无病生存率为88％；另9例相同情况而没有接受全肺照射的患者，4年无病生存率也为88％，但病例数太少目前美国国家 Wilms瘤研究组（NWTS）对于此类CT阳性而胸片阴性的患者，只有在化疗无效后才使用全肺照射，或仅需密切随访。二、治疗结果Wilms瘤的4年生存率，预后良好组I期为97％，II期为92％，皿期为76％，IV期为82％；预后不良组，I期～皿期为68％，IV期为55％。预后除了与肿瘤组织学类型相关外，其他相关因素还有年龄、淋巴结转移以及腹部原发病灶的生长程度。初治后复发病例多于确诊后1年内发生，约占75％。确诊2年后复发的病例不到3％。局部复发的部位和时间影响疗效，独立性肺转移的缓解率要高于肝或其他血行性转移。有部分脑转移或肝转移患者长期生存的报道。复发的时间对预后的影响也很重要：12个月后复发病例的缓解率要明显好于12个月前快速复发的病例。一个有集思的现象是第2次治月的有效率与第1次治疗强度成反比。NWTS的实数据显示对于高危组治疗方案更积极，与此同时此组复发再治疗的控制率相对较低。对复发再治疗的无瘤生存率，NWTS-1组为51％，NWTS-I组为51％，NWTS-I组为34％。三、治疗并发症常见的治疗反应有急性血液系统、呼吸系统、心脏及肝脏毒性反应，但只有极少部分发生致死性反应。NWTS-II报道显示根据不同的化疗方案，给予患儿6周治疗，严重骨髓反应的发生率是6％～64％。NWTS组中约有15％的死亡患儿，死因是治疗的毒性反应或感染。放疗并发症在NWTS-I组为7.2％NWTS-II组为7.6％，这包括肝脏毒性（肝功能异常、血小板下降和出血倾向、肝衰竭），放疗对健侧肾的损伤包括肾毒性（血BUN、血压升高）和呼吸系统（间质性肺炎）及心脏毒性（心包炎、心电图改变）。放疗患儿中有13％发生肺炎，可能与水痘病毒、卡氏肺囊虫或其他未知因素有关。当治疗范围包括右腹或全腹时，肝脏毒性的发生率要高于对左腹部放疗。放疗与AMD或ADR联合可诱发心脏毒性反应。化疗所致毒性反应多发生于＜1岁的婴儿，可有严重的骨髓抑制、肺毒性及肝毒性。NWTS后期降低了治疗剂量，有效地减少了此类反应的发生，同时没有影响疗效。在未接受放疗的NWTSIV期严重肝功能损伤的发生率与AMD剂量有关：标准剂量15μg/kg组，肝毒性反应发生率为2.8％，脉冲式给药45μg/kg组为3.7％，60μg/kg组为14.3％。在Wilms瘤长期生存的患儿中，接受放疗的患儿脊柱侧突和肌肉骨骼系统异常率常高于未经放疗的患儿。腹部照射也常导致生长障碍，患儿治疗时年龄越小，反应越明显。接Tgie受ADR治疗的患儿也可发生晚期心血管反应，而接受盆腔放疗的女性患儿生育功能肯定受影响。NWTS资料显示，114例行腹部盆腔放疗的长期存活者，4例有怀孕，3例患者流产或死胎，10年累计第2原发瘤发生率1％。