李晶医生的科普号

透明细胞癌具有显著人种差异，是典型的“亚洲癌”。该病难治、容易复发、对铂类药物不敏感，一旦复发几乎无治愈希望。既往我们发现该病对抗HER2治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗具有良好的反应（已有难治性患者出现完全缓解）。以此为基础，我们发起了针对复发性卵巢透明细胞癌的DABOCCC研究，目前已有患者使用DAB方案2疗程后就出现肿瘤几乎完全缓解的表现，效果令人欣慰。我们鼓励HER2阳性（≥1+）的耐药性复发患者参与本研究（既往未使用免疫治疗、有靶病灶）。如果入组，患者接受的开坦尼全部免费、维迪西妥单抗免费一半，并附送全外显子检测，患者全程评估和管理有本团队跟进，显著减轻了患者的经济负担。卵巢癌是小众肿瘤，透明则是小众中的小众，但是我们有信心帮到患者。希望能为耐药性复发透明细胞癌患者找到一线曙光。欢迎通过好大夫客户端联系本人，也可线下就诊（透明细胞癌均现场加号就诊请务必携带影像学原片和病理切片HE散热片和白片10张5-10um厚度挂胶）。本人门诊时间：周一上午海珠区南洲北路中山大学孙逸仙纪念医院南院博爱楼前座三楼周一下午沿江西路中山大学孙逸仙纪念医院北院岭南楼五楼。​

1.务必携带病理玻片白片10张（5-10um要求挂胶）。2.携带既往手术记录和化疗记录。3.本人周一上午南院门诊加号15人，周一下午北院门诊加号10人（患者本人身份证在一楼办理诊疗卡后来诊室加号，家属可以携带患者身份证办理诊疗卡后加号、咨询）。

针对铂耐药性复发卵巢癌，MIRV联合贝伐单抗是叶酸受体（PS2法评估)强阳患者的一线用药（FDA批准，NCCN推荐）。我既往已有患者在博鳌用药并取得非常惊艳的效果。希望能帮到更多患者，欢迎咨询。

每年的4月15-21日，是全国肿瘤防治宣传周。今年的主题是“综合施策科学防癌”。在这里我们要提醒腹腔热灌注化疗的重要性和必要性。特别对于BRCA野生型患者，彻底手术+高质量灌注可以为患者争取长期生存甚至治愈机会。录制的视频帮助大家充分认识这种安全、有效的治疗方式。

NCCN指南是指导妇科肿瘤医生开展临床工作的“圣经”。今天掰扯的是《NCCN卵巢癌诊疗指南》中有关恶性生殖细胞肿瘤的部分，指南原文可在NCCN网站中免费下载。对于恶性生殖细胞肿瘤，NCCN指南只用了不足5个版面对其诊治概要进行阐述，而临床实践中的一些常见问题，指南则惜墨如金，甚至只字不提。为了找到更多可以帮助患者的办法，我对NCCN指南提供的原始证据进行了复习。这个过程让我受益匪浅，我发现这些证据是一笔不小的“财富”，它们不但弥补了指南正文中存在的某些“缺陷”，还为我们提供了一些思路，有助于进一步改善卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者的预后。一、两个半标准化疗方案和三个预后评价标准 在讲述这个问题之前，首先向Memorial Sloan-Kettering Cancer Center（MSKCC，斯隆凯特琳纪念医院）和Indiana University（印第安纳大学）的研究者们致敬。NCCN制定卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗指南时所采用的证据，90%源自这两所机构。“遍地哀鸿满城血，无非一念救苍生”，来自这两所机构的研究者领衔开展了一系列极具颠覆性的临床研究，他们的努力不但显著改善了卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者的预后，还为治愈一种恶性程度极高的疾病带来了曙光。更加难能可贵的是，这些研究者在取得成果后并未停下脚步，相反，他们仍不断通过开展各种临床试验，努力进一步突破卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗中存在的各种瓶颈。 对于初治后需要接受化疗的卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者，4疗程BEP方案是NCCN指南推荐的首选方案。在参考文献461中，研究者对这一方案的由来进行了总结。最早针对卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者的化疗方案是VAC（VCR+丝裂霉素+环磷酰胺），相关研究发表于1985年，但使用该方案后，仍有50%的患者最终死于肿瘤。1992年这一状态有了根本性改变，有研究者证实PVB方案（顺铂+VCR+博来霉素）较VAC方案更加有效。1990年，有学者又提出可使用VP-16代替VCR，这也就是PEB方案的雏形。1992年，来自印第安纳大学的学者领衔开展的GOG研究最终证实，PEB方案治疗肿瘤的效果与PVB方案相同，但前者的毒性显著下降。此后20余年间，PEB方案（4疗程）接受了无数临床研究的检验，其地位岿然不动，目前它已成为治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤的首选。由于该方案的论证工作最早由印第安纳大学的研究者完成，因此，该方案也被称为“印第安纳大学方案”（Indiana University Regimen）。该方案组成列举如下：顺铂20mg/m2（第1-5天）、VP-16 100mg/m2（第1-5天）、博来霉素30U（与国内30mg等同，每周1次、共12周）；每21天重复1次，共使用4个疗程。 作为卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗的扛把子，“印第安纳大学方案”中使用了大剂量的博来霉素，这是该方案毒性反应显著的重要原因（博来霉素相关肺毒性会在第二部分讨论）。为解决这一问题，有人提出“是否可以减少博莱霉素的使用量或不用博来霉素？”。来自印第安纳大学的研究者本着主人翁的态度，在1998年首先回答了第一个问题。文献454即是他们的研究成果。该项研究在预后良好的生殖细胞肿瘤患者中（使用“印第安纳大学预后评价标准”评估预后）通过前瞻性随机对照试验（RCT）评价了3疗程“印第安纳大学方案”和4疗程“印第安纳大学方案”的疗效差异，结果发现两组患者的总生存率、无病生存率均无差异，但3疗程时，毒副反应的发生率显著降低。这一结果提示，对于预后良好的生殖细胞肿瘤患者，仅给与3疗程BEP方案化疗是可行的。在这里需要强调的是，这一结论适用于预后良好的患者。这一研究结果已被《NCCN卵巢癌诊疗指南》采纳，但囿于结论需要进一步论证，因此，指南明确指出支持3疗程的证据等级为2B级，而支持4疗程的证据等级为2A级。 “风起绿洲吹浪去，雨从青野上山来”。此后数年，其他研究者为探索更好的化疗方案而躬耕不断。参考文献459总结了另一次重要尝试，该研究结果发表在2001年《柳叶刀》。采用RCT的方法，来自澳大利亚的学者同样在预后良好的生殖细胞肿瘤患者中（使用“MSKCC预后评价标准”评估预后）评价了“印第安纳大学方案”由5天缩短为3天的可行性。在该研究中A组患者接受3疗程“印第安纳大学方案”，B组患者接受4疗程缩短方案，具体为：顺铂100mg/m2（第1天）、博来霉素30U（第1天）、VP-16 120mg/m2（第1-3天）；每21天重复1次。遗憾的是，该研究发现B组患者的预后显著劣于A组。在讨论中，研究者指出虽然顺铂总剂量在两个方案中相同，但它在两个方案中的使用方式完全不同。此外，缩短方案中博莱霉素和VP-16的剂量密度均显著低于“印第安纳大学方案”。这两个因素可能是导致缩短方案疗效大打折扣的根本原因。实际上，NCCN指南大可不必引用这项研究，毕竟，它涉及的内容根本没有在正文和讨论部分出现过。我想，NCCN提到这项研究的目的可能在于提醒妇科肿瘤医生关注PEB方案的用药方式和剂量密度。化疗时间缩短了、并发症少了，可肿瘤的治疗效果却变差了。好心减量并没有给患者带来益处，反倒把他们推向了绝路。目前，国内不少医院仍在使用缩短方案，这需要引起我们的重视。 另一次重要尝试由MSKCC的学者完成。1997年，他们在预后良好的生殖细胞肿瘤患者（使用“MSKCC预后评价标准”评估预后）中评价了EP方案的效果（参考文献455），具体为：顺铂20mg/m2（第1-5天）、VP-16 100mg/m2（第1-5天）；每21-28天重复1次，共使用4个疗程。实际上该方案可以理解为不使用博来霉素的“印第安纳大学方案”。该研究的中位随访时间长达7.6年，患者的总体缓解率达到了91%。EP方案的疗效出乎意料。而MSKCC的学者并没有浅尝辄止，2005年，他们对该方案进行了二次论证。和455不同，二次验证时所使用EP方案均为3周疗（研究455中部分患者接受EP方案为4周疗），此外，使用“IGCCC标准”（International Germ Cell Consensus Classification，国际生殖细胞肿瘤专家组分类标准）评价患者预后是否良好。其结果同样令人惊喜，在中位随访时间达到7.7年的情况下，患者的总体缓解率高达98%。换句话说，几乎所有预后良好的患者都被治愈！这一方案由MSKCC的研究者提出并反复论证，因此，它也被称为“MSKCC方案”。基于该研究结果，有学者提出对于预后良好的患者，4疗程“MSKCC方案”与3疗程“印第安纳大学方案”等效。但是，很遗憾，这么牛逼的方案并未在NCCN指南中获得一席之地。其原因可能在于，迄今为止尚无高质量RCT（1级证据）对两种方案（4疗程EP vs. 3疗程BEP）进行比较并得到结论证实二者等效。所以EP也只能算作“半个”标准方案。 细心的读者会发现，无论如何“折腾”BEP，这些临床试验也仅限于预后良好的患者。那么，问题来了，怎样评价患者的预后？NCCN指南在讨论部分提到“可使用MSKCC标准评价患者的预后”，“MSKCC标准”如下：pi = exp hi /(1 + exp hi) hi = 8.514 - 1.973 lg (LDH + 1) - 0.530 lg(HCG + 1)- 1.111 TOTMET TOTMET = 0, 1, 2 or more sites of metastasis. 如果最终计算pi ≥50%，则属于预后良好。 但是，这个NCCN指南推崇的标准有不少问题。首先，不太好用，特别对于理工科基础基本丧失的的医务工作者，这些对数啥的基本属于“扯犊子”。其次，公式中未包括AFP这一重要标记物，原因在于该公式形成于1983年，那个年度，并不是所有医院都有条件检测AFP。第三，制定公式的临床研究，研究对象是清一色的睾丸癌患者，其结论是否合适卵巢癌？第四，区别预后是否良好的根本目的在于评估可否减少化疗疗程数，探讨减量这件事是在研究454中完成的，而该研究使用的是“印第安纳大学预后评价标准”，所以NCCN指南推荐“MSKCC标准”多少有点鸠占鹊巢的味道。最后，“MSKCC标准”来自MSKCC，事实上，自1994年起，MSKCC已不再使用“MSKCC标准”，取而代之的是“IGCCC”标准。 “印第安纳大学预后评价标准”如下： “IGCCC标准”如下：需要说明的是“IGCCC标准”是由来自印第安纳大学和MSKCC的学者共同制定的，较之其他两个预后评价标准，它更为简洁和准确，是目前临床实践和研究中使用率最高的标准。 以上内容均基于NCCN指南，下面来一个横向比较和小结：二、BEP方案之殇 对于BEP方案（“印第安纳大学方案”），我们最为忌惮的莫过于它显著的毒性反应。鉴于此，临床医生，特别是中国的妇科肿瘤医生更是如履薄冰。那么，对于毒性反应的评估和处理，NCCN指南指导了我们什么？答案是非常明确的，指南基本啥样没有指导。推测美国同胞身子骨硬朗，这点毒性反应不算什么。万幸，指南提供的证据里不乏章节对此问题进行了总结，我们终于可以少些“生死有命，富贵在天”的无奈感。相关内容，晚辈总结如下： ① 博莱霉素肺毒性反应的致死率为1%； ② 发生肺毒性反应的高危因素包括：使用剂量≥300 U（特别在10周内累计达此剂量）、年龄≥40 岁、肿瘤处于晚期、肾功能异常（博莱霉素主要通过肾脏快速排出）； ③ 博莱霉素肺毒性早期体征包括肺底部啰音和长时间的呼吸暂停； ④ 顺铂具有肾毒性，但已有RCT（I级证据）证实使用卡铂代替顺铂会显著降低疗效； ⑤ VP-16是导致骨髓毒性的主要原因，尤其具有血小板毒性，但因此降低剂量密度，会影响化疗效果； BEP是首选、是一线、是扛把子，他老人家虽然有诸多缺点，但迄今为止，其地位仍无可替代。也许我们很讨厌它，但我们又无法换掉它，最终选来选去还是它。正所谓“重重叠叠上瑶台，几度呼童扫不开。刚被太阳收拾去，又叫明月送将来”。三、置之死地而后生—TIP方案和大剂量化疗 上帝是仁慈的，如果他给我们关上门，那么他也一定会关上窗，他要为我们开空调！是啊，当恶性生殖细胞肿瘤患者面临选择TIP方案或者大剂量化疗时，她们的经历会更加坎坷，但还没有那么糟，毕竟，仍有一丝希望。 TIP方案出于研究469，方案组成如下： Day 1: Paclitaxel 250 mg/m2 24-hour continuous infusion; Day 2-5: Ifosfamide 1,500 mg/m2 over 60 minutes infusion; Cisplatin 25 mg/m2 over 30 minutes infusion; 每21天重复1次，共4疗程。 研究469共纳入46例患者。使用TIP方案后，肿瘤完全缓解（CR）率可达到70%。该研究的中位随访时间达到了69个月，患者持续CR率为63%、2年无进展生存率65%。对于一种复发性肿瘤，取得这样的效果，实属不易。 显而易见，TIP的效果和该方案不寻常的剂量有着极大的关系。事实上，使用TIP时，中性粒细胞减少性发热的发生率（包括合并败血症）高达48%。紫杉醇可谓一枝独秀，它是TIP方案的“灵魂”。已有大量证据证实，对于已接受多种方案化疗的难治性生殖细胞肿瘤患者，使用大剂量紫杉醇化疗仍可取得良好的效果。这里需要特别强调的是“大剂量”，需要严重的强调是即便毒性反应显著，紫杉醇也不能减量。为什么这么大义凛然？原因是紫杉醇达到250 mg/m2时，患者化疗后的持续缓解率可达到63%，而剂量减少至175 mg/m2时（紫杉醇常规使用剂量的上限），持续缓解率仅为41%。 对于TIP方案的毒性反应，该研究中也给出了详细的预防和处理方案，具体为： ① 紫杉醇按照常规预防过敏反应； ② 使用Mesna预防异环磷酰胺导致的出血性膀胱炎，方案为Mesna 500 mg/m2 before the ifosfamide and at 4 and 8 hours after ifosfamide. A total daily dose of mesna of 1,500 mg/m2； ③ 可在5天方案结束后进行水化以减少顺铂的肾毒性； ④ 化疗结束后均预防性使用G-CSF：Day 7-18 5 ug/kg qd 皮下注射，WBC 连续2天≥10×109/L时停药； ⑤ 血小板＜10,000/uL(10×109/L)时每天输注血小板，HGB＜80g/L时输血； 由于延迟化疗会严重影响患者的预后，而且患者在这个阶段，TIP方案基本属于“最后一根救命稻草”，因此，当中性粒细胞≥450/uL(0.45×109/L)、血小板≥75,000/uL(75×109/L)即可开始化疗。 讨论TIP时，我们不应该忽视一个细节。正如原文所说“TIP方案之所以能取得较好的疗效，一个重要的原因是对患者进行了选择”。研究469设定了患者筛选的门槛：既往仅接受过一种含铂方案化疗，且疗程数≤6；原发部位为生殖系统；初始化疗结束后CR时间≥6月，或处于标记物阴性的部分缓解状态≥6月。至于其他患者是否可以从TIP方案中获益？这一问题尚未解决。 “力挽狂澜心无偏，约似砥柱中流间”。对于复发性卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者，TIP似乎就起着砥柱中流的作用。如果这个方案还不奏效，最后一步就是大剂量化疗了（high-dose chemotherapy, HDCT）。该方案组成如下： Day 1-3 Carboplatin 700 mg/m2 + Etoposide 750 mg/m2 ; Day 5 Stem-cell infusion ; 评价该方案的研究有两个—463和470。 研究463发表于2015年JCO，仅包含13例患者。即便如此，在卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者中评估HDCT效果的研究中，该研究是样本量最大的。HDCT后，7例患者CR（化疗结束后标记物正常至少维持4周且无临床或影像学可及病变），其中4例达到了持续CR（随访时间分别为12个月、22个月、120个月和270个月）。化疗后无患者发生毒性反应相关性死亡，毒性反应包括骨髓毒性（13例）、中性粒细胞减少性发热（8例）、3/4度黏膜炎（5例）、肾毒性（3例），所有毒性反应均具有可逆性。 事实上，463中使用的HDCT方案来自于470，而后者更是大名鼎鼎，它发表于2007年《新英格兰医学杂志》。在睾丸复发性恶性生殖细胞肿瘤患者中评价HDCT的研究中，470是样本量最大的。该研究包括184例患者，HDCT后肿瘤缓解率为63%，其中，缓解持续2年的患者所占比例达56.5%。致死性并发症包括继发性白血病（2例）、急性肝衰竭（2例）和呼吸衰竭（1例）。HDCT可谓“向死而生”，在470中，研究者特别对患者的预后进行了分析，并提出了一个可预测HDCT效果的评分标准。具体为：包括HDCT在内共接受≥3种化疗方案（3分）、铂耐药性复发（上次化疗后无铂间期<4周）（2分）、IGCCC标准评价为预后差（2）分；0分、2-3分、4-7分分别指示疗效好、一般、差。需要特别强调的是，HDCT后的干细胞输注是挽救患者的必要措施。换句话讲，这一方案的成功实施需要条件，按照指南推荐，最好在具备相关条件的医院中进行。四、后记 多数卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者都非常年轻。很难想象，她们在罹患疾病和接受治疗时，她们和家人会经历什么。即便久病后，有些年轻人会有点咄咄逼人甚至缺乏礼教，但我仍感到她们特别需要我们拉一把。也许，这些努力不会特别奏效，但我相信，“心存善念，必有善行；善念善行，天必佑之”。 美国撒拉纳克湖畔埋葬着一位名不见经传的医生—E.L.Trudeau。他的墓志铭是“To Cure Sometimes, To Relieve Often, To Comfort Always”。是啊，作为医生，我们想做的很多，可最终能做的很少；我们想改变的很多，可最终能改变的很少。 “有时，去治愈；常常，去帮助；总是，去安慰”。但愿，天下无病！逸仙妇瘤—李晶

虽然未获准在中国大陆上市，但HPV疫苗已成为时下坊间讨论的热点。目前HPV疫苗接种计划已在香港和澳门推行，作为毗邻港澳的广东，这显然是一个利好的消息。作为预防宫颈癌的最有利武器，HPV疫苗的效果在过去数年中已得到肯定。中国宫颈癌患者总数高居全球第一，从疾病预防的角度，HPV疫苗应成为中国女性最值得拥有的礼物！ 目前门诊就诊的患者以及朋友圈中已有不少朋友开始关注HPV疫苗并询问疫苗接种的相关问题。尽管她们手中掌握了不少资讯，但这些“料”多半是从“度娘”处寻得的，难免鱼龙混杂，甚至不少“帖子”属于贻害万年的“水货”。为帮助更多朋友对HPV疫苗有更全面和正确的认识，本人对美国妇产科医师协会（ACOG）、国际妇产科联盟（FIGO）、美国儿科学学会（AAP）和欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）公布的有关指南做一总结并在此发布。（注：指南原文可从相应网站下载，或发邮件至lijing@doctor.com索要；该内容已在本人微信平台发布，欢迎关注，微信号lijing_sysu或dr-fox；本文绝对原创，如转发请注明出处）1、接种HPV疫苗的意义HPV感染是一种全身性疾病，宫颈癌、生殖道疣、外阴癌、阴茎癌、喉癌、肺癌、食道癌、肛门癌都与HPV感染有关。这些疾病中，尤以宫颈癌和生殖道疣与HPV关系密切，70%的宫颈癌由16型或18型引起，而90%的生殖道疣（如尖锐湿疣）由6型或11型HPV引起，目前，接种疫苗是预防这些疾病的最可靠手段，按照接种计划完成接种，疫苗预防相应HPV感染所致CINII-III和外阴疣状疾病的有效率接近100%。2、哪些人群应该接种HPV疫苗？美国FDA和CDC建议11-12岁男女性均应常规接种，按照各州法律，此年龄可做调整，最早可9岁。如果12岁仍未接种，补种年龄为13-26岁。年龄11-12岁并未开始性生活的人群，在接种后可获得最好的免疫效果。女性既往是否有CIN、VIN或生殖道疣病史，不影响接种。接种疫苗后产生的抗体反应，在9岁接种者中最强，并可持续15年。在美国，FDA未批准年龄超过26岁的女性接种HPV疫苗，但对于个别患者，接种也是可行的（offlabel），这些女性接种疫苗后仍略有获益。但在香港，接种人群的年龄上限可得到45岁。需要注意的是，美国正逐渐将HPV疫苗接种作为基本免疫计划进行推广，部分州已完全完成覆盖，而港澳尚未达到这一程度，部分疫苗接种仍属于商业活动，两地区卫生经济学政策差异是接种人群年龄范围存在差异的可能原因。此外，年龄越大，接种HPV疫苗后抗体滴度浓度越低，与16-26岁的人群相比，9-15岁接种疫苗后，抗体滴度可达到前一人群的2倍，这也是不强烈建议26岁以上人群接种疫苗的重要原因。年龄小于9岁时因免疫系统尚未完全建立，接种HPV疫苗效果不佳，因此不建议年龄＜9岁的人群接种HPV疫苗。综合现有指南的意见并结合我国明显宫颈癌流行病学的现状，不建议年龄＜9岁的人群接种HPV疫苗，其他人群都可结合自身需要考虑接种。3、目前上市HPV疫苗有哪些？种类、效果、接种方法、禁忌症有哪些？目前通过FDA批准的疫苗仅有两种，分别是Cervarix（卉妍康，葛兰素史克）和Gardasil（加卫苗，默克）。这两种疫苗均为不含病毒DNA的衣壳结构，属于灭活疫苗，两种疫苗的详细信息，可在官方网站获取（Cervarix，http://www.cervarix.ca/；Gardasil，http://www.gardasil.com/）。目前，这两种疫苗均已在香港、澳门上市。Cervarix属于二价疫苗，针对HPV16型和18型；Gardasil属于四价疫苗，针对HPV16型、18型、11型和6型。男女性均可接种四价疫苗，但二价疫苗只能用于女性。两种疫苗对于预防HPV16和18型HPV感染导致相关生殖道疾病（CIN、宫颈癌）的效能相同，四价疫苗还可预防由于HPV11型和6型感染导致的生殖道疣。两种疫苗的接种方案均为3针方案，具体方法如下：Cervarix：第1针—任意时间（0月）；第二针—第1针注射后1月（1月）；第3针—第1针注射后6月（6月）。Gardasil：第1针—任意时间（0月）；第二针—第1针注射后2月（2月）；第3针—第1针注射后6月（6月）。两种疫苗均为肌肉注射，应尽量使用同一种疫苗完成免疫。禁忌症：接种疫苗前已确定妊娠的女性和对酵母过敏的人群不应接种疫苗。4、接种疫苗安全吗？有哪些常见不良反应？疫苗在一般人群中的安全性已得到充分确认。截至目前位置，接种HPV疫苗的次数已超过57，000，000，尚未发现使用疫苗可导致严重并发症。接种后常见的不良反应包括疼痛、肌肉紧张、局部水肿、包块、局部皮肤发红、头痛、发热、恶心、头晕、呕吐。部分患者在接种时会发生晕厥，因此，可考虑平卧接种，并在注射后留观15分钟。如果患者接种后的不良反应表现符合超敏反应，后续接种需要慎重或终止。5、HPV疫苗会影响其他疫苗的效果吗？目前，尚未发现HPV疫苗会和其他疫苗产生交叉反应，因此，同时接种并不冲突。6、接种前已开始性生活会影响疫苗的效果吗？是否接种HPV疫苗只取决于是否属于推荐人群，因此，接种前已有性生活史不影响接种，但是这些人群接种后，疫苗的预防效果会显著减弱。7、接种期间是否可以进行性生活？生殖道接触是HPV感染的主要途径，但不是唯一途径。因此，接种期间可以进行性生活，但建议避孕。8、接种疫苗前有必要检测是否已感染HPV？不推荐在接种疫苗前检测HPV，原因在于①这种做法不会为患者带来任何益处；②即便感染HPV，也不影响接种疫苗的决策；③现有疫苗可预防多种HPV感染，女性同时感染多种HPV的可能性极低。9、未按照计划接种的补救措施任何一针遗漏后，都无需重新开始接种，只需要继续完成后续接种即可。10、强化方案目前的三针接种方案可取得效果最确切、效力最强的免疫效果。接种疫苗后的保护作用最长可维持多久？这一问题尚无明确答案。但根据现有的证据，不推荐增加注射次数或剂量强化免疫反应。11、孕妇、哺乳期或接种期间妊娠该如何处理？FDA药物分类中，两种HPV疫苗均属于B类药物，而HPV疫苗属于灭活疫苗，理论上不会对妊娠造成不良影响。虽然针对孕妇使用疫苗的病历登记制度已建立，但孕期接种疫苗的安全性尚未完全得到评估。四大指南均不建议接种前检测女性是否妊娠，但仍建议在接种期间避孕，如果发现妊娠应停止后续接种，直至分娩后再继续完成接种。哺乳期接种HPV疫苗对于母婴都是安全的。12、对于已存在的病变HPV疫苗可以起到治疗效果吗？目前已十分明确，HPV疫苗对于已存在的病变，如CIN、宫颈癌、尖锐湿疣等无治疗效果。13、HPV疫苗接种后还需要进行宫颈癌筛查吗？HPV疫苗无法针对所有类型的HPV，目前，仍推荐所有接种女性按照现有筛查方案接受正规筛查，这也是接种疫苗后最值得重视的问题。14、妇产科医生在HPV疫苗接种当中的角色美国CDC统计，如果12岁前接种HPV疫苗的免疫覆盖率达到80%，全美宫颈癌患者继续减少53000。妇产科医生在疫苗接种计划中发挥着至关重要的作用，她们有机会对女性患者进行宣教，使她们知道自己子女在适应年龄接种HPV疫苗的重要性。

靶向FRα卵巢癌新药索米妥昔单抗(商品名:爱拉赫®)是目前美国针对铂耐药性复发患者的一线用药，笔者有两例患者用药后得到了长期缓解。不过该药极其昂贵。向大家介绍医保政策。

2023年美国临床肿瘤学年会公布了两项重磅研究成果。格林尼治时间2023年6月2日，在芝加哥召开的2023年ASCO大会“妇科肿瘤手术治疗：利刃出鞘（KnivesOut:SurgicalManagementofGynecologicCancers）”环节，来自荷兰癌症中心的GabeS.Sonke和来自法国Ouest肿瘤中心的Jean-MarcClasse分别对OVHIPEC-1研究10年随访结果和CHIPOR研究结果进行了口头汇报，为腹腔热灌注化疗（HIPEC）在卵巢癌一线治疗和铂敏感性复发治疗中的应用提供了高级别证据。OVHIPEC-1（NCT00426257）是首个在晚期卵巢癌患者中评估HIPEC疗效的前瞻性随机对照研究，结果于2018年发表于《新英格兰医学杂志》。该研究中，245例新辅助化疗后接受满意中间型细胞减灭术的III期卵巢癌在手术后立即随机分组，分别接受顺铂（100mg/m2；三段式给药；42℃、90分钟）HIPEC或直接关腹，研究的主要目的是评价HIPEC对肿瘤复发风险的影响。在中位随访时间4.7年后，研究者报告HIPEC可将患者的中位无复发生存时间和中生存时间分别延长3.6个月（HR0.66,95%CI0.50-0.87;P=0.003）和11.8个月(HR0.67; 95%CI0.48-0.94;P=0.02)；HIPEC并不增加吻合口漏等并发症的发生率。此后，研究者对OVHIPEC-1的其他结果进行了持续报道，证实HIPEC可显著降低腹腔肿瘤复发率、不会对患者的生活质量造成负面影响，且与PARP抑制剂、贝伐单抗以及PARP抑制剂联合贝伐单抗相比，HIPEC具有单次治疗即可显著改善患者预后的优势，在经济效益比方面（cost effective）更具优势。在正在召开的2023年ASCO大会上，研究者进一步公布了OVHIPEC-110年随访结局，与首次公布结果相似，接受HIPEC的患者无复发生存率（HR0.6,95%CI0.48-0.83;stratified P=0.0008）和总生存率（HR0.7,95%CI0.53-0.92;stratified P=0.0113）均优于对照组患者。亚组分析发现，对于BRCA野生型患者，HIPEC对死亡风险的降低程度更为显著，而在后续治疗中，HIPEC并不影响PARP抑制剂、二次细胞减灭术和后线化疗的应用。值得注意的是，10年随访结果中，生存结局的HR值与2018年首次报道结果基本一致，而95%置信区间更加集中，提示随时间延长，HIPEC降低复发和死亡风险的能力持续存在且愈加稳健。CHIPOR（NCT01376752）是另一项在欧洲开展的多中心随机对照研究（I级证据），主要目的是在初治化疗后首次发生铂敏感性复发并接受二次细胞减灭术的卵巢癌患者中评估HIPEC对总生存率的影响。最终415例患者在二次细胞减灭术达到残留病灶＜0.25cm后接受随机分组，分别使用顺铂进行HIPEC（75mg/m2；41℃、60分钟）或直接关腹。结果显示，手术联合HIPEC可将中位无复发生存时间延长8.6个月（HR 0.69,95%CI0.51-0.94;P=0.019）。在分析次要终点时，研究者报告HIPEC可将复发风险降低28%（HR 0.72,95%CI0.55-0.94;P=0.017）并可推迟开始后续治疗的时间（TTST）（HR 0.39,95%CI0.53-0.91;P=0.009）。二次减灭术后，HIPEC组无患者发生死亡，而对照组3例患者发生死亡，但HIPEC组≥3级不良事件发生率高于对照组（40% vs 20%）。值得关注的是，参与CHIPOR的医疗机构均为欧洲腹膜播散性肿瘤专业治疗中心，要求所有入组患者二次细胞减灭术后残留病灶最大直径＜0.25cm，最终两组患者R0切除率均达到87%、肠管切除率约40%。HIPEC组和对照组患者初始治疗期间贝伐单抗（31% vs 35%）和PARP抑制剂使用率（17% vs 22%）基本相当，携带BRCA突变的患者比例也基本一致（29% vs 31%）。在卵巢癌初始治疗期间PARP抑制剂和贝伐单抗使用率日益增加的背景下，CHIPOR研究首次为发生铂敏感性复发且接受高质量二次细胞减灭术的患者提供了新的辅助治疗手段。毫无疑问，在2023年ASCO中，HIPEC仍处于讨论焦点。除两篇口头汇报外，来自加州大学圣地亚哥Moores肿瘤中心的MichaelThomasMcHale和匹兹堡大学Magee女子医院的RobertP.Edwards教授在各自的主旨演讲中均对HIPEC的证据现状进行了总结和讨论，因此，在该阶段6项演讲中，HIPEC独占4项。McHale演讲题目为“KnivesOut:SurgicalManagementofGynecologicCancers”（利刃出鞘：妇科肿瘤手术治疗）。他总结了OVHIPEC和CHIPOR的结论，提出有必要在使用贝伐单抗和PARP抑制剂的背景下，进一步探索HIPEC一线应用的价值，并特别指出开展OVHIPEC-2（所有患者均使用贝伐单抗）和GOG3068（所有患者均使用一线PARP抑制剂维持治疗）的必要性。RobertP.Edwards教授在主旨演讲“TheHeatIsOn:WhatIstheRoleofHIPECinOvarianCancerManagement?”（热度依旧：卵巢癌治疗中HIPEC的作用？）中强调：高质量中间型细胞减灭术后使用大剂量顺铂（100mg/m2；三段式给药）进行HIPEC可显著改善患者预后，且不会对后续治疗造成不良影响；而对于铂敏感性复发患者，二次细胞减灭术后，使用减量顺铂（75mg/m2）进行HIPEC也是安全有效的治疗手段。但是，仍需要明确HIPEC和常规腹腔化疗的差异，以及部分研究中接受HIPEC的患者预防性造瘘施行率增加的潜在原因。手术-化疗-PARP抑制剂维持治疗，已成为当下卵巢癌治疗的三驾马车，但不可否认卵巢癌仍是妇瘤“癌王”，尤其对于BRCA野生型患者，目前，我们还没有看到彻底治愈的曙光。2018年，OVHIPEC-1首次证实中间型细胞减灭术联合HIPEC可改善晚期卵巢癌患者的预后，此后，该结论又在K-HIPEC（NCT01091636）和KGOG-3042（NCT03448354）中得到证实。2023年OVHIPEC-1长期随访结果进一步为中间型细胞减灭术后使用HIPEC提供了有力支持，而BRCA野生型患者从HIPEC显著获益—这一重要发现无疑为改善该患者群的预后提供了一种宝贵的手段。基于上述三项I级证据，我们认为中间型细胞减灭术后应用HIPEC的益处和理由已十分充分。对于接受高质量二次细胞减灭术的初次铂敏感性复发患者，使用顺铂进行HIPEC可安全、有效的降低死亡风险并推迟下次治疗的时间，这也为改善复发患者的预后提供了一种新的手段。“唯束缊以请火，方可排难以解困”。在妇瘤医生为卵巢癌患者寻找治愈曙光时，HIPEC确实可以为我们手中的火炬添一把火。在现有证据背景下，与国内同行而言，当务之急是如何在高质量完成减灭术的基础上循证、安全、有效的开展HIPEC。围绕HIPEC的应用，尚有大量问题亟待解决。充分发挥我国病例资源丰富的优势，积极开展临床研究不但是解决争议、推动HIPEC科学应用的唯一正道，最终也是我国卵巢癌患者生存结局得以改善的福祉。

此文为近期难治性肿瘤患者治疗后的总结。以此，向妇瘤规范化治疗致敬。