刘晓利医生的科普号

肺栓塞的定义、分类及处理见：http://blog.sina.com.cn/s/blog_92b582840100z343.html临床排除肺栓塞有很多方案：PERC、Wells积分、改良Geneva积分、根据年龄分层的D二聚体阈值以及YEAR方案（YEARS方案在妊娠女性肺栓塞排除中的作用也得到了验证）以及最新的PEGeD方案。PEGeD方案该方案结合临床可能性和D二聚体水平来指导肺栓塞的诊治。该方案适用于：临床表现提示肺栓塞的门急诊患者。方案：首先根据Wells积分分析肺栓塞的临床验前概率（C-PTP），低C-PTP加D二聚体水平低于1000 ng/mL，或者中C-PTP加D二聚体水平低于500 ng/mL排除肺栓塞，不再做进一步检查。Wells积分：临床怀疑DVT，3分；其他诊断可能性低于PE，3分；HR >100，1.5分；卧床或4周内手术史，1.5分；VTE病史，1.5分；咯血，1分，恶性肿瘤，或6个月内有恶性肿瘤治疗史，1分。低（PE低可能）：≤4.0；中：4.5-6.0；高：≥6.5（中高：PE可能）。该方案的优势：应用该方案34.3%的患者需要胸部影像学检查；而应用低C-PTP加D二聚体小于500 ng/mL作为排除标准51.9%的患者需要影像学检查。该方案相对减少了33.9%的影像学检查。与YEARS方案相比影像学检查略少（差异-2.0个百分点；95%CI，-2.8至-1.2）。YEARS方案：方案：1）包含肺栓塞Wells’积分中三个最重要的预测标准：DVT的临床征象；咯血；和肺栓塞是否是最可能的诊断。2）根据满足的标准数目不同，采用不同的D二聚体阈值。3）对于三条均无，且D二聚体<1000 ng/mL，或者有一条或多条，且D二聚体<500 ng/mL者，考虑排除肺栓塞。其他患者进行CT肺动脉造影（CTPA）检查。该方案的价值：1）该方法与目前的标准方案相比CTPA减少14%，与根据年龄调整的D二聚体阈值相比减少8.7%。2）对于可疑肺栓塞患者提供了简单、有效的诊断方案，更符合临床需求。3）对各年龄组都可以降低假阳性、过度诊断和过度检查CTPA，减少不必要的辐射。该方案的建议：对于低于相应D二聚体阈值的患者排除肺栓塞，不需要检查CTPA。未行CTPA者三个月发生DVT的几率是0.43%，与传统的二分法Wells’积分类似（0.34%）。根据年龄调节D二聚体取值排除肺栓塞（ADJUST-PE）年龄<50岁的患者，D二聚体<500 ug/L排除肺栓塞；≥50岁的患者，D二聚体<年龄x10判定为阴性。改良Wells标准DVT的症状和体征（3分）PE是最可能的诊断，或者与其他诊断的可能性相当（3分）HR超过100bpm（1.5分）病人卧床至少3天，或者4周内有手术史（1.5分）病人有PE或DVT史（1.5分）咯血（1分）6个月内接受恶性肿瘤治疗，或者在接受姑息治疗（1分）总分高于6分被认为PE的临床风险高，应尽快行CT肺动脉造影，而不需要等待D-二聚体结果。如果无禁忌症，应考虑经验性抗凝治疗，特别是如果不能马上行CT时。总分2到6分之间被认为PE的临床风险中等，应检查D-二聚体，如果异常，应行CT肺动脉造影。改良Geneva积分（简化版）PE或DVT史（1分）心率:75-94 bpm（1分）≥95 bpm（2分）1月内手术或骨折（1分）咯血（1分）活动性恶性肿瘤（1分）单侧下肢疼痛（1分）下肢深静脉触痛或单侧水肿（1分）年龄>65岁（1分）积分<2提示低可能性，2-4中度可能性，≥5高度可能性。PERC（肺栓塞排除标准）年龄<50岁心率<100 bpm不吸氧氧饱和度>94%无单侧下肢水肿无咯血无4周内手术或创伤史无静脉血栓栓塞史无应用雌激素验前概率<1%。参考文献：Kearon C, et al. Diagnosis of Pulmonary Embolism with D-Dimer Adjusted to Clinical Probability. N Engl J Med 2019;381:2125-2134.Van der Hulle T, et al. Simplified diagnostic management of suspected pulmonary embolism (the YEARS study): a prospective, multicenter, cohort study. Lancet. 2017.Kabrhel C, et al. Multicenter Evaluation of the YEARS Criteria in Emergency Department Patients Evaluated for Pulmonary Embolism. Acad Emerg Med. 2018;25(9):987-994.Van der pol LM, et al. Pregnancy-Adapted YEARS Algorithm for Diagnosis of Suspected Pulmonary Embolism. N Engl J Med. 2019;380:1139-1149.Van der Pol LM, et al. No added value of the age-adjusted D-dimer cut-off to the YEARS algorithm in patients with suspected pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2017;15(12):2317-2324.Righini M, et al. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: the ADJUST-PE study. JAMA. 2014;311(11):1117-24.

当被咨询是否“人到五十岁需做肠镜”时，写了一篇科普小文。当时觉得更应该写的是“人到五十需做什么？”因为忙就一直拖了下来。可是越来越忙导致的趋势是无限期拖延，所以决定还是先写个大概，需要的话以后再慢慢修订吧。50是个挺神奇的数字，生物学上并没有把50岁作为年龄的某个界限，但实际上50前后真的有大不同。50以后应该做些什么？带状疱疹疫苗接种带状疱疹是水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起的。VZV的原发感染表现为水痘，水痘消退后VZV并没有被清除，而是潜伏在感觉神经节里，可以在人体内潜伏一辈子。颅神经或背根神经节潜伏的VZV重新激活时就导致带状疱疹。如果不接种疫苗，活到85岁的人里一半会发生带状疱疹。发生带状疱疹最主要的危险因素是年龄增长，尤其女性多见。带状疱疹最大的危害是10%至50%的人会出现疱疹后神经痛，这种严重的疼痛可以持续数月甚至数年，这种疼痛可以影响睡眠和日常生活，导致很多问题，而且这种疼痛很难控制。此外，带状疱疹还可以导致很多神经系统并发症，包括Bell麻痹、Ramsay Hunt综合征、横贯性脊髓炎、短暂性脑缺血发作和卒中等。幸运的是，这种常见而对生活质量影响很大的疾病有很简单的预防方法——疫苗接种。不幸的是接种率很低，否则该病也就没有那么常见了。根据ACIP（美国预防接种咨询委员会）的推荐，美国目前有两种预防带状疱疹的疫苗：第一种是从2006年开始使用的带状疱疹活疫苗（ZVL，商品名是Zostavax）；第二种是2017年开始使用的重组带状疱疹疫苗（RZV，商品名是Shingrix）。后一种是目前首选的疫苗。CDC（美国疾病控制中心）推荐50岁及以上的健康成年人应接种两次Shingrix，间隔2-6个月。两剂接种对于带状疱疹和疱疹后神经痛的预防作用超过90%，其中对于带状疱疹，50-69岁有效率97%，70岁及以上，有效率91%；对于疱疹后神经痛，50-69岁有效率91%，70岁及以上89%。如果没有Shingrix，CDC推荐60岁及以上者接种Zostavax。它只需要接种一次。可以减少带状疱疹风险51%，疱疹后神经痛风险67%，保护作用大约持续5年。Q&A Q：患过一次带状疱疹终身免疫吗？患过带状疱疹还需要预防接种吗？A：不会终身免疫，如果人类能对水痘-带状疱疹终身免疫的话，得过水痘就应该终身免疫了，也就不存在带状疱疹这种疾病了。水痘-带状疱疹病毒就潜伏在人体内，病毒激活就可以再次患带状疱疹。患过带状疱疹需要预防接种，预防接种可以预防再次发作，研究表明得过带状疱疹和未得过的疫苗接种不良反应发生率是一样的。问题在于带状疱疹发病后接种的最佳时间不明。CDC推荐一旦皮疹消退就可以接种Shingrix了。而《新英格兰医学杂志》的一篇综述说，因为发病后的近期复发几率低，并且疫苗接种后前三年和带状疱疹发病后的细胞免疫反应类似，所以免疫功能正常者发病后可以推迟3年再接种疫苗。但是前提是一定要确定带状疱疹的诊断是正确的。Q：疫苗的保护期是终身的吗？A：应该和带状疱疹发病一样，不会终身免疫的。Zostavax的保护作用大约持续5年，Shingrix的保护作用更强，那么至少也会有5年。也有报道疫苗保护期在10年以上的。Shingrix 2017年才上市，也就是说除了参加临床试验的受试者，上市后接种时间最长的才2年左右，保护期的问题还需要多年以后才知道。Q：咨询防疫部门说“目前国内没有带状疱疹疫苗”，疫苗那里有？A：到菜市场买不到马铃薯，买土豆可能就有了。因为国内的一般认识“疫苗是娃打的”，娃打的时候是为了预防水痘，因此一般叫“水痘疫苗”，水痘和带状疱疹都是水痘-带状疱疹病毒引起的。不过国家药监局已经在5月22日批准Shingrix疫苗上市，它针对的是50岁以上的人群，预防的是“带状疱疹”，因此这次应该会叫“带状疱疹疫苗”。因为Shingrix效果更好，因此还是稍微等一等吧。Q：明确带状疱疹后超过3年，但未满50岁，什么时候接种疫苗好？接种两剂还是一剂？A：50岁时。带状疱疹发病后会获得免疫力，总体来说感染风险小。Shingrix需要接种两剂。补充维生素B12维生素B12是对于红细胞生成、DNA形成、神经功能和代谢所必需的一种营养物质。它还在降解同型半胱氨酸中发挥重要作用，而同型半胱氨酸与心脏病、卒中和阿尔茨海默病有关。另外，它对于能量生成很重要。曾经认为，由于，维生素B12的需要量非常小，除了绝对素食的人，一般来说体内储存量可供多年需要，所以健康人很少会缺乏维生素B12。但是现在发现，维生素B12缺乏时非常常见的，除了一些疾病和药物外，对于健康人缺乏的主要因素是素食、年龄超过50岁和饮酒。对于14岁至50岁的人来说，维生素B12的日需要量是2.4微克，也就是4个鸡蛋，或者三两牛肉的含量。因此这个年龄段是不需要另外补充维生素B12的。年龄增加容易出现维生素B12缺乏，65岁以上大约62%会出现。其原因是因为随年龄增加，胃酸和内因子减少，胃酸将维生素B12从食物中解离出来，和内因子结合才能被吸收。美国国立医学研究院（NAM）推荐50岁以上的人应用补剂或者强化食物。国内没有推行维生素强化食物，可能只有通过补剂补充。NAM并没有推荐具体补充量。保健品中善存、金施尔康等多种维生素制剂一般每片含有几微克，大概也够了。或者药品中甲钴胺、腺苷钴胺等一般每片的剂量是500微克，一天一片或者几天一片对于多数人来说是足够的。因为维生素B12是水溶性维生素，如果吸收过多会从尿液排出，因此一般来说不用担心过量的问题。筛查结直肠癌这个部分以前谈过（https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618665123&articleId=7505589145），但是最近又有了新的研究证据。最近发表在《美国医学会杂志》的一项研究，其角度是筛查的成本效益比，结论是45岁以上进行结直肠癌筛查是符合成本效益比的。这一点可能会改变各学会之前50岁以后筛查的推荐。从筛查方法来说45-49岁每年检查一次粪潜血，50岁以后每10年检查一次结肠镜是符合成本效益比的。如果父母在60岁之前患结直肠癌，则需要在40岁开始筛查结肠镜，或者在父母确诊结肠癌的年龄减去10年的年纪开始筛查，以先到者为准。筛查乳腺癌最近，《内科学年鉴》发表了美国医师学会（ACP）的声明，推荐50-74岁的女性每两年检查一次乳腺摄片。ACP委员会指出总体来说乳腺摄片对于降低乳腺癌死亡率作用有限，对于年轻人来说弊大于利，导致过度诊断、过度治疗、假阳性结果、不必要的检查和活检等。筛查肺癌2021年，美国一级预防特别工作组推荐50-80岁，如果每年吸烟20包或者戒烟不足15年，应每年检查低剂量CT以筛查肺癌。在戒烟超过15年之后，或者患有疾病导致预期寿命有限、无法或不愿意行根治性肺部手术者应停止筛查。这与先前美国肺脏协会、美国癌症协会和美国胸科医师学会发布的指南略有不同，后者推荐年龄是55-74岁，吸烟量是每年30包。虽然只是略有不同，但是需要筛查的人数倍增。

太长不看版脂蛋白(a)，即Lp(a)，与心血管风险线性相关，并且独立于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。Lp(a)升高在各种LDL-C水平心血管风险都是增加的，哪怕是达到极低LDL-C水平。Lp(a)和LDL-C水平都最高时风险最高。Lp(a)和LDL-C是独立增加心血管风险的因素。降低LDL-C水平不能完全抵消Lp(a)介导的风险。可能需要同时针对LDL-C和Lp(a)水平治疗。 正文动脉粥样硬化性心血管疾病风险增高时，LDL-C的管理在临床指南中很明确，他汀类药物是一线治疗，如果未达到预设目标，加用依折麦布和PCSK9抑制剂。然而，对于Lp(a)水平升高的最佳管理方案尚不明确。美国指南推荐把Lp(a)升高作为总体风险评估的一个风险增强因素，用于指导他汀类药物和其他降脂药物的应用。欧洲指南和加拿大指南推荐所有成年人检测一次Lp(a)，如果Lp(a)水平升高，推荐更积极地控制LDL-C以抵消Lp(a)介导的风险。他汀类可以降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险，但是不能降低Lp(a)水平，甚至可能使之增加。而PCSK9抑制剂可以同时降低LDL-C和Lp(a)水平。随着Lp(a)靶向治疗的出现，理解LDL-C和Lp(a)对于动脉粥样硬化性心血管疾病风险的关联非常重要。美国的研究者对于6项观察基线Lp(a)水平和动脉粥样硬化性心血管疾病风险的安慰剂对照他汀治疗临床试验进行了受试者水平的荟萃分析。研究纳入了4D研究，4S研究，CARDS研究，JUPITER研究，LIPID研究和MIRACL研究，共计27658例受试者。研究发现，基线Lp(a)水平和LDL-C水平均独立相关于动脉粥样硬化性心血管疾病风险，Lp(a)每增加一个标准差风险比1.07，LDL-C每增加一个标准差风险比1.06。动脉粥样硬化性心血管疾病风险经过多因素矫正后仍然与基线Lp(a)水平线性相关，Lp(a)的参考水平是5mg/dL。超过这个水平，风险与Lp(a)以对数线性模式相关，安慰剂组和他汀治疗组都是如此。LDL-C四分位水平：第一组<77.34mg/dL（2.00mmol/L）；第二组77.34-109.44mg/dL（2.00-2.83mmol/L）；第三组109.82-140.37mg/dL（2.84-3.63）；第四组>140.76mg/dL（>3.64mmol/L）。即使LDL-C水平在第一组，3.1-77.0mg/dL（0.08-1.99mmol/L），Lp(a)水平>50mg/dL者动脉粥样硬化性心血管疾病风险高于≤50mg/dL者。研究的临床提示：首先，降低LDL-C不能完全抵消Lp(a)带来的风险。即使LDL-C达到最低的四分位水平，Lp(a)水平>50mg/dL者与≤50mg/dL者相比相对风险仍然增加38%。其次，研究提示对于降低心血管风险降低LDL-C和Lp(a)都是很重要的。分析PCSK9抑制剂的临床试验，Lp(a)升高者治疗获益最大。FOURIER研究是在中高强度他汀治疗基础上应用PCSK9抑制剂依洛尤单抗和安慰剂的对比，在对于这项研究的一项分析中，事件率最低的是Lp(a)≤50mg/dL且LDL-C≤70mg/dL，而Lp(a)>50mg/dL且LDL-C>70mg/dL风险最高。ODYSSEYOUTCOMES研究是在高强度或最大耐受剂量他汀基础上应用PCSK9抑制剂阿利西尤单抗和安慰剂的对比，基线Lp(a)水平强烈预测心血管事件风险。对于基线LDL-C水平接近70mg/dL的受试者事后的亚组分析显示合并基线Lp(a)水平超过中位水平（13.7mg/dL）与阿利西尤单抗的治疗获益相关。第三，研究提示可能应该更广泛地检查Lp(a)水平并对于升高者予以积极控制。由于Lp(a)水平升高患病率高，这需要进一步研究阐明治疗在经济学上是否合理。Lp(a)的检测不贵，而且大多数人只需要检查1次。 指南2019年欧洲（ESC/EAS）血脂紊乱管理指南：Lp(a)>180mg/dL(>430mmol/L)可能终生动脉粥样硬化性心血管疾病风险与杂合子家族性高脂血症近似。因为一个人的Lp(a)水平大约90%与遗传相关，因为极高的Lp(a)水平可能是一种新的遗传性血脂病，发病率比杂合子家族性高脂血症高两倍。2024年美国国家脂质协会（NLA）脂蛋白(a)临床实践应用科学声明（2019年）更新：所有成年人都应该至少检查1次Lp(a)水平。Lp(a)水平是连续的风险，并没有截定正常与异常的风险阈值。根据Lp(a)水平风险分层从低（<75nmol/L）到高（≥125nmol/L）。高Lp(a)水平应早期更严格的危险因素管理。 参考文献：Circualtion2025;151:312-321.JournalofClincalLipidology2024;18:E308-E319.EuropeanHeartJournal2020;41:111-188.

什么是辅酶Q10？辅酶Q10，也叫泛醌，是一种脂溶性的维生素样的分子，在我们机体的细胞膜上天然存在。我们饮食中有这种酶，也可以在体内合成。辅酶Q10对于线粒体氧化呼吸链中高效传递电子和生成三磷酸腺苷（ATP）发挥重要作用。辅酶Q10可能增加重要的抗氧化剂（如过氧化物歧化酶）的生成。另外，辅酶Q10还可以通过减少促氧化物降低脂质过氧化。辅酶Q10可以改善血流保护血管。但是FDA并没有批准辅酶Q10用于治疗任何疾病，只是作为非处方的膳食补充剂销售。 为什么考虑在应用他汀时补充辅酶Q10？他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时，可以抑制辅酶Q10的合成。理论上，应用他汀可能会导致辅酶Q10缺乏。有研究者假定他汀引起的肌肉疼痛和肌肉痉挛可能与辅酶Q10水平降低有关。有一项荟萃分析提示补充辅酶Q10（每天100至600毫克）可以减少他汀相关的肌肉症状。 辅酶Q10的吸收、分布、代谢和清除辅酶Q10是一种大分子量的疏水性（亲脂性）分子，饮食中的辅酶Q10吸收缓慢，脂肪类食物可以促进其吸收。主要吸收部位是小肠，主要与乳糜颗粒结合，在血液中重新分布到极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。临床前研究提示大剂量辅酶Q10可以被所有的组织吸收。在高能量需求的组织（心、肝、肾、肌肉）中水平高。主要清除途径是胆道和粪便，少量从尿排出。 辅酶Q10的来源肉中含量最高，其次是奶、蛋和植物来源（油和豆类）。 辅酶Q10不良反应辅酶Q10在人体内天然存在。一般辅酶Q10补充耐受性好，不良反应轻微且少见，主要有胃部不适、恶心、呕吐和腹泻。剂量超过每天100毫克有些人会有轻度失眠。剂量超过每天300毫克有些人会出现肝酶升高，但无肝毒性报道。胆管阻塞需要慎用。剂量不超过每天1200毫克时耐受性良好。其他少见不良反应有头晕、畏光、不安、头痛、烧心、排便增加和疲劳。 指南2019年欧洲血脂紊乱管理指南没有提到辅酶Q10。2018年美国血胆固醇管理指南：不推荐应用他汀治疗的患者或者有他汀相关肌肉症状的患者应用辅酶Q10。他汀相关肌肉症状的可能机制有很多，包括辅酶Q10缺乏。然而证据不支持应用他汀治疗的患者或者有他汀相关肌肉症状的患者常规应用辅酶Q10。 参考文献：CoenzymeQ10，StatPearls.LastUpdate:January30,2024.

利妥昔单抗是CD20抗原的单克隆抗体，常用于RA、GPA、MPA、SLE、SS、IgG4相关病、特发性炎症性肌病等风湿性疾病。 禁忌症绝对禁忌症：唯一绝对禁忌症是对利妥昔单抗或其制剂成分过敏。相对禁忌症：活动性重症感染；严重心力衰竭或严重未控制的心脏病。 用药前检查乙肝、丙肝和HIV的血清学检查；基线血清免疫球蛋白水平（IgM、IgG和IgA）胸片（6个月内） 用药当天早晨不服用降压药（除非必要），因为利妥昔单抗输注过程中常有轻中度低血压。 为预防输注反应，输注利妥昔单抗前30分钟予以：苯海拉明25-50mgIV或PO（或其他抗组胺药）对乙酰氨基酚650-1000mgPO甲泼尼龙80-125mgIV之后方案可根据先前的反应调整 配置浓度：1mg/mL至4mg/mL。为预防输注反应，开始输注速度慢，逐渐加量。第一次输注：从50mg/hr开始，若无反应，每30分钟后增加50mg/hr，最大400mg/hr。之后的输注：从100mg/hr开始，若无反应，每30分钟后增加100mg/hr，最大400mg/hr。 输注反应在输注过程中及刚输注结束时必须密切监测。绝大多数患者可完成治疗。尽管严重过敏反应和严重支气管痉挛罕见，但是在输注期间应该在患者床边备抗过敏药物。无法预测患者是否会发生输注反应；因此，需预防性用药，非常缓慢地增加输注速度，在用药期间监测过敏反应表现。 轻微输注反应：最常见于第一次输注开始后30-120分钟内。与利妥昔单抗与B淋巴细胞的CD20之间的抗原抗体反应导致B细胞释放细胞因子有关。最常见的症状是头痛、发热、寒战、出汗、皮疹、呼吸困难、轻度低血压、恶心、鼻炎、瘙痒、乏力、背痛、舌和喉部轻度肿胀感（血管水肿）。大多数患者，反应轻微、短暂，无提示过敏反应的特异症状，停止输注完全缓解。严重输注反应：罕见，包括过敏反应和严重气管痉挛。停止输注，应用抗组胺药和/或糖皮质激素可缓解。高度提示过敏反应的症状体征有荨麻疹、反复咳嗽、喘、喉部紧/声音改变。有输注反应的患者应特别关注这些表现。 监测特别关注机会性和其他感染以及病毒性疾病再激活的症状体征。血常规加白血病分类计数，特别关注中性粒细胞绝对值（治疗后4-6周，和用药1年之内出现严重感染或异常严重口腔溃疡或黏膜炎）。常规实验室检查（血沉和CRP、肝脏生化指标、肾功能）。血清免疫球蛋白水平（总Ig，IgG，IgM和IgA）（每次治疗前，和患者出现严重感染时）。如果IgG低于正常水平但高于5g/L且没有严重或反复感染病史，继续在监测下使用利妥昔单抗。如果IgG低于5g/L和/或患者发生严重或反复感染，考虑换其他治疗方案。不推荐常规测定B细胞消减程度；然后B细胞动力学对于研究有意义。有些患者B细胞消减不完全可能与效果下降有关。 不良反应需要停药的并发症：严重或反复出现输注反应；血清IgG低于5g/L；严重或反复感染；发生进行性多灶性白质脑病。其他不良反应：人抗嵌合抗体；晚发型中性粒细胞减少症；严重皮肤黏膜反应（Stevens-Johnson综合征、大疱水疱型皮炎、中毒性表皮坏死松解症）；血清病；机化性肺炎等。 免疫接种自身免疫性炎症性风湿性疾病（AIIRD）患者严重感染风险增加，与疾病相关的免疫功能障碍以及免疫抑制剂的应用有关。疫苗接种是重要治疗。 疫苗接种的重要性：AIIRD患者与一般人群相比疫苗可预防的疾病（如流感、肺炎链球菌肺炎）的致残率和致死率更高。推荐疫苗接种预防这些疾病。 推荐的疫苗：AIIRD患者应回顾疫苗接种史。理想情况下，应在免疫抑制治疗前回顾。除了对于一般人群推荐的常规疫苗接种，成年AIIRD患者计划开始免疫抑制治疗或正在进行免疫抑制治疗需要接种下列灭活疫苗（无论年龄或其他危险因素）：肺炎球菌疫苗；重组带状疱疹疫苗。任何需要的减毒活疫苗（如麻疹、风疹、水痘）理想状态下应在开始免疫抑制治疗前4周以上接种。 接种时间：为了达到最大保护作用，应在免疫抑制前数周接种疫苗。一旦开始免疫抑制治疗，减毒活疫苗通常是禁忌的。灭活疫苗：若在免疫抑制前接种灭活疫苗，目标是尽可能在开始应用免疫抑制剂前2周以上完成全程接种。应用利妥昔单抗的患者，疫苗接种推迟至最后一次给药后至少3个月（理想情况下6个月）。一般在最后一次给药后5-6个月接种疫苗，然后等2-4周再用下一次利妥昔单抗。减毒活疫苗：一般应避免用于免疫抑制患者。应在开始免疫抑制前至少2周以上接种，最好4周以上。 灭活疫苗应用肺炎球菌疫苗：推荐所有应用或准备应用免疫抑制治疗的AIIRD患者接种肺炎球菌疫苗。疫苗选择：单用PCV20或PCV21，或PCV15+PPSV23（至少间隔8周）。接种时间：理想情况下在免疫抑制治疗前2周以上。应用利妥昔单抗会减弱肺炎球菌疫苗接种的免疫反应，但疫苗接种仍然会对大多数患者有保护作用。季节性流感疫苗：所有患者都应该每年接种季节性流感疫苗，除非有禁忌症（如过敏）。接种时间：可能的情况下，在开始免疫抑制治疗之前开始接种。然而，因为疫苗仅在流感季前接种，所以常常不可能在开始免疫抑制治疗前接种。甲肝病毒疫苗：像正常人群一样，推荐先前没有接种过的高危成人患者接种。高危患者包括有慢性肝病、HIV、或职业或生活方式危险因素。像健康成人一样，接种2次单抗原HAV疫苗（HAVRIX或VAQTA）。乙肝病毒疫苗：所有60岁以下以及60岁以上伴危险因素（如慢性肝病、静脉吸毒、家庭接触乙肝、职业风险）应接种疫苗。完成接种后检查抗体滴度以确保乙肝表面抗体转换。未能血清转换患者，可能需要再次接种（或应用不同的疫苗）。HPV疫苗：26岁以上需要患者参与决定。一般仅推荐性行为很少的患者接种。呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗：RSV可导致严重感染，特别是60岁以上、有心肺基础病、以及免疫抑制患者。RSV疫苗可以预防RSV病或减轻RSV病的严重程度。推荐60岁以上免疫抑制的AIIRD患者接种。合并其他合并症的患者获益更大。RSV疫苗是否能触发基础自身免疫病恶化尚缺乏研究。带状疱疹疫苗：ACIP扩展了重组（灭活）带状疱疹疫苗（RZV）接种的年龄范围至≥19岁的免疫缺陷成人。这包括正在接受或计划开始免疫抑制治疗的AIIRD患者；对于这个人群的直接资料非常有限，但很可能利大于弊。推荐应用2剂RZV（Shingrix），至少间隔4周（最好间隔2-6个月）。理想状态下，在开始免疫抑制治疗前2周以上完成。免疫治疗后免疫反应可能会减弱，但对大多数患者仍然有保护作用。RZV似乎对于AIIRD患者有效且安全。其他灭活疫苗：破伤风、白喉、百日咳[Tdap]，破伤风、白喉[Td]，和脑膜炎疫苗等和一般成人人群指征和接种方案一致。 减毒活疫苗应用大多数减毒活疫苗（麻腮风疫苗，水痘疫苗，黄热病疫苗等）在开始免疫抑制治疗前2周以上可以安全使用，但最好在4周以上。开始免疫抑制治疗后，通常应避免使用或推迟至免疫系统恢复后使用。 安全性考虑   自身免疫病加重：理论上存在疫苗接种的免疫反应可能会诱发自身免疫病加重的顾虑。然而有限的证据提示应用疫苗并不会增加AIIRD患者的疾病活动。因为理论上有大剂量疫苗或新型结合疫苗可能会诱发自身免疫病加重的顾虑，部分专家在有替代疫苗的情况下避免使用这些疫苗。但这种方法的利弊不详。 参考文献UpToDate，Literaturereviewcurrentthrough:Dec2024.

2025年1月22日更新ANCA相关性血管炎包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。GPA和MPA相关，有很多相同的临床表现，很多近似的组织学表现，近似的预后。然而，这些疾病有很大的异质性。一般原则治疗目标：长期缓解。GPA和MPA的治疗分两部分：诱导缓解（应用免疫抑制治疗使疾病从活动至缓解）和维持治疗（应用免疫抑制治疗延长缓解时间预防复发）。定义：完全缓解：没有疾病活动（即没有任何被视为持续活动的血管炎造成的临床表现）。完全缓解并不是说所有指标恢复正常，因为炎症活动期可能已经造成了不可逆损伤。例如患者全身症状缓解，尿沉渣无活动，可考虑已经缓解，尽管患者有持续蛋白尿或慢性加重的肾功能障碍。低疾病活动（即持续低水平炎症）：难以定义，指在免疫治疗下仍有一定程度的持续炎症。在一些临床试验中定义为缓解状态。低疾病活动与其他疾病状态的鉴别：难以鉴别。影响鼻窦和呼吸道的特别难鉴别。例如肺结节可能是活动性血管炎、疤痕、恶性肿瘤或感染。低疾病活动不足以成为治疗目标：低疾病活动明显优于不缓解。复发：缓解后再次出现活动性血管炎的症状体征。疾病严重性评估：危及器官或生命的疾病：活动性肾小球肾炎，肺出血，脑血管炎，进行性外周或颅神经病，眶部假瘤，巩膜炎，血管炎导致的消化道出血，血管炎导致的心脏病（心包炎、心肌炎）。非危及器官和生命的疾病：无“活动性肾小球肾炎”表现（即血清肌酐正常且无红细胞管型或蛋白尿），无上述危及器官或生命的临床表现。患者可能有鼻窦炎，关节炎，和/或肺结节。非危及器官和生命的疾病仍然可以导致严重疾病负担和长期损害。而且，有些较轻的疾病表现可能会进展为危及器官或生命的疾病。例如：鼻窦炎可能侵蚀危及眶部结构。危及器官或生命的疾病诱导治疗：推荐糖皮质激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺。下列情况倾向于利妥昔单抗方案：担心不育、脱发和恶性肿瘤；曾应用环磷酰胺治疗；儿童；衰弱老年人。在应用环磷酰胺治疗GPA或MPA之前，大多数患者应用糖皮质激素单药治疗，死亡率高。观察性研究发现联合环磷酰胺后生存率改善5倍，且复发率低。联合治疗缓解率75-90%，6个月后完全缓解率大约50-70%。大多数缓解在诱导治疗后3-6个月出现。随机临床试验提示利妥昔单抗可以替代环磷酰胺作为新诊断病例或其他治疗后复发病例的选择。RAVE试验比较利妥昔单抗（375mg/m^2，每周1次，共4周）或口服环磷酰胺（2mg/kg/天）。所有患者应用1-3次甲泼尼龙冲击（1000mg）然后泼尼松（1mg/kg/天）。6个月后缓解率两组近似，利妥昔单抗组64%，环磷酰胺组53%。对于复发病例，利妥昔单抗组优于环磷酰胺组（分别为67%和42%）。两组不良反应近似。完全缓解的病例在18个月后随访。利妥昔单抗组没有进一步治疗，而环磷酰胺组转为硫唑嘌呤维持免疫抑制。18个月后两组仍保持完全缓解的比例近似，利妥昔单抗组39%，环磷酰胺组33%。另外，两组死亡人数或严重感染率近似。RITUXVAS试验比较静脉甲泼尼龙（1000mg）然后甲泼尼龙（1mg/kg/d，至6个月结束时减至5mg/d）加利妥昔单抗（375mg/m^2，每周1次，共4周）加2次静脉环磷酰胺冲击（15mg/kg）或静脉环磷酰胺（15mg/kg，每2周1次，共3次，然后每3周1次）共3-6个月然后应用硫唑嘌呤。12个月和24个月持续缓解率（定义为至少6个月无疾病活动）两组近似，利妥昔单抗/环磷酰胺组76%，单独环磷酰胺组82%。12个月不良反应率两组近似。RITAZAREM试验评估复发病例应用利妥昔单抗（375mg/m^2，每周1次，共4周）加糖皮质激素的效果。90%缓解，3%未缓解，2%死亡。研究人群中63%为严重病例，27%为非严重病例。对于肺泡出血或血清肌酐＞354mmol/L的患者缺乏随机对照试验。RAVE试验入选标准排除了上述情况，但是入选后出现上述情况则继续临床试验，62例eGFR＜30mL/min/1.73m^2的患者两组缓解率近似。上述试验中超过75岁的患者少，对＞75岁患者的观察性研究中利妥昔单抗缓解率86%，复发率3%。但严重感染率高。环磷酰胺方案：可选择口服或静脉方案。、静脉环磷酰胺方案：CYCLOPS试验方案（15mg/kg，每2周1次，共3次，然后每3周1次，共3-6个月），老年人和肾功能不全减量。60-70岁减2.5mg/kg，大于70岁减5mg/kg。eGFR＜30mL/min/1.73m^2减一半剂量。有些专家应用0.5g/m^2，每2周1次，共3-6个月。如果2周后白细胞计数和中性粒细胞绝对值分别大于3500/uL和1500/uL，下次剂量加至0.75/m^2，2周后复查重新评估是否需要减回0.5g/m^2。有的医生会合用美司钠预防膀胱炎，但其效果并未证实。口服环磷酰胺方案：1.5-2mg/kg/天，老年人和肾功能不全减量。CCr25-49，1.2mg/kg/天；15-24，1mg/kg/天；＜15或透析，0.8mg/kg/天。持续至稳定缓解，通常在3-6个月内。每周监测白细胞计数，调整环磷酰胺剂量以免严重白细胞减少。白细胞计数应保持在3500/uL以上，中性粒细胞绝对值应保持在1500/uL以上。口服方案和静脉方案的随机临床试验显示效果相当。静脉方案有优点是环磷酰胺总量低，粒细胞减少和感染发生率低，但复发率有高的倾向。糖皮质激素用药和减量方案：口服糖皮质激素常从1mg/kg/天开始（最大60-80mg/天泼尼松或等效其他激素）。大剂量静脉（冲击）甲泼尼龙7-15mg/kg最大剂量1000mg/d共3天通常仅用于快速进展的肾小球肾炎，肺出血，多发性单神经炎，或视神经炎。静脉治疗后开始每日口服激素。减量方案很多，如下表。除非是难治或复发病例确实需要更高剂量，否则应在4-6个月后减至5mg/d或停用。如果联合avacopan，可以缩短激素方案。低剂量激素减量方案的研究证实与标准剂量激素方案缓解率近似，而不良反应减少。PEXIVAS试验显示低剂量方案ESKD和死亡率与标准方案近似，1年严重感染减少，减量组27%，标准组33%，发病率比值0.69。另一项研究比较利妥昔单抗+低剂量（0.5mg/kg/d）与标准剂量（1mg/kg/d）泼尼松，6个月缓解率相当（分别为71%和69%）。不良反应发生率减量组低（分别为19%和37%），严重感染减量组也低（分别为7%和20%）。血浆置换：有争议。抗肾基底膜抗体和ANCA双阳性：应用血浆置换。严重肾病：有争议。部分专家认为尽早血浆置换；部分专家认为先看免疫治疗的效果。肾活检结果若显示有活动性炎症而没有明显的肾小球硬化可能血浆置换获益大。肺出血：有争议。与严重肾病类似。替代方案：利妥昔单抗联合环磷酰胺：有争议，研究有限。Avacopan：补体C5a受体抑制剂，有些医生用于标准诱导方案的辅助药物以减少糖皮质激素应用。30mg口服每日2次，激素可在4-6周内减量。避免活动性未治疗和/或未控制的慢性肝病患者，以及应用中至强CYP3A4诱导剂的患者；应用强CYP3A4酶抑制剂的患者应减量至30mgQD。维持治疗：诱导治疗取得缓解后，转换为维持方案。低危，新诊断患者，MPO-ANCA阳性，取得完全缓解后可随访而不行维持治疗。不维持免疫抑制的患者应经常随访，定期检查血清肌酐，每周检查尿常规。诱导缓解治疗6个月后未达到缓解的患者应视为对所用的诱导方案抵抗，应改变治疗方案。启动维持治疗的时机取决于诱导方案：利妥昔单抗诱导缓解，维持治疗一般从末次用药4-6个月后，无论用什么维持药物。静脉环磷酰胺诱导缓解，维持治疗一般从末次用药2-4周后，若白细胞达标：白细胞计数＞3500/uL，中性粒细胞绝对值＞1500/uL。口服环磷酰胺诱导缓解，一旦白细胞达标就启动维持治疗。有些患者可以从停用口服环磷酰胺第二天开始维持治疗。约3-6个月后，环磷酰胺改用毒性低的药物。维持治疗的选择：维持治疗的选择取决于疾病严重性和病人因素。推荐应用利妥昔单抗维持方案。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和麦考酚酯也是合理的替代方案。eGFR＜60mL/min/1.73m^2或有活动性肾血管炎表现，不可应用甲氨蝶呤。HBsAg或anti-HBc阳性，应避免利妥昔单抗，或与抗HBV治疗联合。有生育意愿的患者优先选择硫唑嘌呤，因为妊娠禁忌甲氨蝶呤，而利妥昔单抗妊娠期安全性不明。维持治疗给药方案：利妥昔单抗给药方案：多种方案，哪种最佳不明。一般500-1000mg，每6月1次。有些专家每4月1次。有些专家“按需”给药策略，监测外周血B淋巴细胞（CD19阳性细胞）计数和ANCA滴度，当B淋巴细胞重建（＞20/uL）且ANCA滴度阳性给药。有些专家常规监测血清免疫球蛋白水平，出现低免疫球蛋白血症减少利妥昔单抗用量。而其他专家仅在患者经常出现感染时才考虑血清免疫球蛋白水平。利妥昔单抗不应用于HBsAg或抗HBc阳性，没有抗HBV治疗的患者。硫唑嘌呤给药方案：如果治疗前没有检测TPMT，50mg/d，逐渐加量。如果一周后耐受良好，可在数周内剂量逐渐增加至2mg/kg/天。如果治疗前监测TPMT正常，可以直接从2mg/kg/d起始。最大剂量不超过200mg/d。在有些临床试验中1年后减量至1.5mg/kg/d，复发率增加。因此不推荐减量。麦考酚酯给药方案：目标剂量1.5-3g/d，分次服用。治疗反应的监测：所有应用免疫抑制剂的GPA和MPA患者均应密切监测。住院期间每日监测临床状况和实验室检查。肺出血患者应监测胸片和/或胸部CT。出院后前3个月每2-4周随访。之后可每2-3个月随访。随访目的是评估患者对治疗的反应（即是否达到临床缓解）和治疗方案的毒性（即不良反应，免疫抑制的感染）。每次就诊行：病史和查体；血压；血清肌酐和电解质；尿常规和尿沉渣镜检；血常规；ESR和/或CRP。有些医生常规监测ANCA滴度，特别是肾脏受累患者，以评估治疗反应和复发风险。有些医生则不然，因为ANCA滴度并不能准确反应疾病活动。机会性感染的预防和疫苗接种：应用环磷酰胺或利妥昔单抗联合泼尼松≥20mg/d建议预防PJP。泼尼松减量至小于5-10mg/d停用预防。患者应根据年龄选择疫苗接种，包括肺炎、流感和带状疱疹疫苗。老年人75岁以上发病并不少见。老年人是预后不良的独立危险因素，包括危及生命的感染和疾病相关死亡，尤其是ESKD。应强调尽量减少激素的应用。老年人对治疗的反应和年轻人一样好，不应因为年龄而不用利妥昔单抗或环磷酰胺（减量）。老年人的维持治疗特别重要，以避免重复应用激素和保护残存肾功能。同时，应权衡长期免疫抑制和感染的风险与避免复发的获益。ESRD患者维持透析：最佳治疗不详。无活动性疾病：无活动性肾病证据（即无血尿伴异形红细胞）且无活动性肾外疾病，完成3-6个月维持治疗，到时仍无活动，停用免疫治疗。活动性肾病但无肾外疾病：类似于无ESRD者，根据肾功能调整药物剂量。持续治疗的目的是这些患者肾功能恢复有可能停透析。活动性肾外疾病：与无透析者一样，根据肾功能调整药物剂量。参考文献：UpToDate，Literaturereviewcurrentthrough:Dec2024.Effectofreduced-dosevshigh-doseglucocorticoidsaddedtorituximabonremissioninductioninANCA-associatedvasculitis.JAMA2021;325:2178-2187.

2025年1月21日的《美国心脏病学会杂志》成了非奈利酮的专刊，发表了多项关于非奈利酮的研究（FINEARTS-HF的子研究）。非奈利酮是一种盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），与螺内酯的差异在于它是非甾体类MRA。2020年的FIDELIO-DKD研究和2021年的FIGARO-DKD研究显示对于慢性肾病合并2型糖尿病患者非奈利酮降低了肾病进展和心血管事件风险，包括心衰住院。2024年9月在欧洲心脏病学会年会公布，并在《新英格兰医学杂志》在线发表了FINEARTS-HF研究。该研究中6016例射血分数≥40%的患者随机应用非奈利酮20或40mg，每日一次和安慰剂。中位随访32个月，结果显示非奈利酮显著降低了心衰恶化事件和心血管死亡的联合终点。研究显示的效果与恩格列净（EMPEROR-Preserved）和达格列净（DELIVER）类似。均显示心衰事件显著降低而心血管死亡无显著降低。后者的原因可能是缺乏统计学效力。HFmrEF和HFpEF死亡风险低于HFrEF，可能需要大得多的规模才能显示死亡率的差异。非奈利酮有可能较少影响肾功能和导致高钾血症。在FINEARTS-HF研究中没有观察到肾脏终点的差别，该研究人群肾脏事件风险低，平均eGFR为62mL/min/1.73m^2。非奈利酮可以导致高钾血症，该研究中14%的患者超过5.5mmol/L，3%超过6mmol/L。看起来高钾血症发生率低于螺内酯，在TOPCAT研究中，24%超过5.5mmol/L，8%超过6mmol/L。在《美国心脏病学会杂志》发表的研究如下：非奈利酮对于近期心衰恶化患者的作用：与近期无心衰恶化的患者相比，近期有心衰恶化的HFmrEF或HFpEF患者心衰事件复发和心血管死亡风险高；非奈利酮对这样的患者有治疗获益的迹象，这需要进一步研究证实。非奈利酮对于HFmrEF/HFpEF患者生活质量的影响：非奈利酮对于各个基线KCCQ-TSS水平的患者都减少了HF事件，改善了生活质量。非奈利酮、肥胖和心衰：肥胖过多的脂肪细胞导致醛固酮分泌，这独立于经典的肾素-血管紧张素-醛固酮级联，推测MRA可能对于心衰合并肥胖的患者更有效。研究表明HFmrEF/HFpEF患者无论基线BMI是多少，非奈利酮对于临床事件和症状的作用是一致的，可能对于BMI高的效果更好。非奈利酮和心衰患者的肾脏预后：非奈利酮对于慢性肾病合并2型糖尿病有肾脏保护作用，但是对于心衰患者伴有或不伴有糖尿病和/或慢性肾病时的肾脏预后不详。在FINEARTS-HF这个肾脏不良预后低危的人群中，非奈利酮没有显著改变肾脏联合终点。非奈利酮导致开始eGFR下降明显，但和安慰剂相比长期应用的斜率没有显著差异。非奈利酮导致白蛋白尿快速且持续降低，并减少的新发微量白蛋白尿和大量白蛋白尿风险。应用非奈利酮开始GFR的降低：开始eGFR的降低常常会导致患者不愿意继续应用心衰的救命治疗方案。安慰剂组开始eGFR的降低与不良预后相关，而非奈利酮组关系不大。应用非奈利酮后早期会出现eGFR降低，这种情况不应该停药。非奈利酮出现明显获益的时间：在FINEARTS-HF研究中，一级终点首次出现有统计学意义的时间是开始治疗后1个月，获益持续至随访结束。速度与甾体类MRA在HFrEF中的时间类似（首次统计学意义在第26天）（EMPHASIS-HF研究）。SGLT2i首次统计学意义时间为13天（DELIVER）和18天（EMPEROR-Preserved）。2025年1月14日的《循环》杂志也发表了两项非奈利酮的研究：非奈利酮是否合用SGLT2i治疗心衰的效果（也是FINEARTS-HF的子研究）：非奈利酮和SGLT2i都对于HFmrEF和HFpEF有效，但是两者联合的效果尚不明。结果显示，非奈利酮的获益与是否联合SGLT2i无关。数据提示两者联合可能对于HFmrEF和HFpEF患者降低心血管事件有相加作用。非奈利酮治疗原发性醛固酮增多症的效果和安全性（CONPASS）：比较非奈利酮或螺内酯20mgQD，剂量可加至40mg/d以使血压达标。主要终点是第56天白天收缩压较基线血压的变化，主要二级终点是白天舒张压、24小时血压、诊室血压和血钾的变化。结果白天收缩压两组没有显著差异。血钾非奈利酮组升高幅度较小（平均差异-0.3mmol/L）。不良反应螺内酯组有6例，4例阳痿，1例乳痛，1例高钾，而非奈利酮组无不良反应发生。没有患者因不良反应停药。说明非奈利酮可能可以替代螺内酯，但是需要更大型的研究证实。扩展阅读：非奈利酮对于射血分数轻度减低型心力衰竭和射血分数保留型心力衰竭的治疗作用

咖啡的即刻效应是使人清醒，改善情绪，也会干扰睡眠，导致心跳加快，血压升高。长期饮用可能会减少抑郁，帕金森病和阿尔茨海默氏病的风险，可能会减少心血管病和糖尿病，对于血压影响不明显。传说中，咖啡豆的发现是古埃塞俄比亚牧羊人注意到山羊食之后夜间不睡。直至今日，多数人饮用的目的是提神，这是因为激活交感神经系统，那么不适应的人就会出现心慌和血压升高。然而，经常饮用的人因为交感神经系统反应下调咖啡的兴奋效应就不明显。其实咖啡的作用并不都是来源于咖啡因，而部分是因为其他几百种成分。2012年一项荟萃分析显示适量饮用咖啡与心力衰竭的风险负相关，最大效果出现于每天4杯，2021年的一项机器学习分析也证实这个结论。可能的原因是适量规律应用咖啡减弱了心力衰竭的交感激活，从而带来保护效应。欧洲癌症和营养前瞻调查（EPIC）—德国研究是一项超过4万人的大型注册研究，显示咖啡饮用10年没有影响慢性病总风险。然而，每天饮用4杯咖啡（无论是否去咖啡因）发生2型糖尿病的风险低于哪些平均每天不足1杯者。一项大型研究显示每天喝4-5杯咖啡与死亡率、心血管疾病、卒中、创伤和事故、糖尿病、感染负相关，和癌症无关。大家常常关注的是喝与不喝、喝多少与健康的关系，那么什么时间喝关系大不大呢？2025年1月8日《欧洲心脏杂志》在线发表了咖啡饮用时间和死亡率的研究。研究者分析了NHANES数据库中咖啡饮用时间和死亡率的关系，让后将其在WLVS和MLVS队列中验证。咖啡饮用时间分成3个时间段，早晨（早晨4点至中午12点），下午（中午12点至下午5点）和晚上（下午5点至早晨4点）。研究者发现饮用咖啡时间特点分为两型：NHANES数据库40725例受试者中36%为早晨型，16%为全天型，其余48%不喝咖啡。与不喝咖啡者相比，喝咖啡者年龄更大，白人比例高，家庭收入高，糖尿病、高血压和高胆固醇患病率更高。在喝咖啡者中，早晨型比全天型喝茶和含咖啡因的苏打水更多，喝咖啡的量较少。中位随访9.8年后，有4295人死亡，其中1268例死因是心血管病，934例是癌症。经矫正年龄、性别、种族、家庭收入、教育水平、糖尿病、高血压、高胆固醇、吸烟、体力活动等因素后，早晨型与不喝咖啡者相比全因死亡率显著降低（风险比为0.88），而全天型则不然（风险比为0.99）。进一步矫正喝茶和含咖啡因苏打水，以及睡眠障碍等因素后结果不变。研究者还观察了喝咖啡的量与死亡率的关系，发现喝得越多，全因死亡率和心血管病死亡率越低，而与癌症死亡率无关。研究者又进一步研究了喝咖啡的量和饮用时间的共同影响。与不喝咖啡者相比，早晨型喝＞1-2杯、＞2-3杯及＞3杯全因死亡率下降，风险比分别为0.84、0.72、0.79。而全天型喝咖啡的量与全因死亡率无关。心血管死亡率的特点也是近似的。这项研究是第一次观察咖啡饮用时间和死亡风险之间的关系。不同时间有这么大区别的原因有两种可能的机制。首先，我们起床后交感活性明显增加，然后这种效应逐渐降低，睡眠时最低。作者认为下午或晚上喝咖啡干扰了交感活性的昼夜节律。事实上，很多全天饮用者都有睡眠紊乱。有临床试验表明下午和晚上大量饮用咖啡夜间褪黑素最大产量降低30%，而褪黑素是一种在睡眠节律中发挥重要作用的神经内分泌激素，有证据显示褪黑素水平低氧化应激水平、血压水平和心血管病风险高。这个解释适用于含咖啡因的咖啡。其次，咖啡的大部分健康益处来源于其含有的有抗炎症作用的生物活性物质。血液中一些促炎的细胞因子和炎症标志物也有昼夜节律，一般早上最高，然后逐渐降低，至下午5点左右最低。因此，饮用同样多的咖啡，集中在早上比分散在早中晚可能抗炎症作用更好。这个解释既适用于含咖啡因的又适用于去咖啡因的咖啡。也可能有其他机制，这需要将来的研究阐明。以前的观察性研究显示饮用中等量的咖啡与死亡率负相关，但大量饮用与死亡率的关系不一致。在护士健康研究和卫生工作者随访研究中，大量饮用咖啡与全因死亡率和心血管死亡率无关。然而在英国生物信息库、欧洲癌症和营养前瞻调查研究和美国国立卫生研究院—AARP饮食和健康研究中，大量饮用咖啡也与全因死亡率和心血管死亡率低显著相关。这种差异的原因有一些推测。比如，大量喝咖啡者常吸烟，没有观察到益处的研究可能是吸烟因素的干扰。也有研究显示非吸烟者中大量喝咖啡者全因死亡风险降低，而吸烟者则没有。还有的解释是可能有遗传因素的影响（咖啡代谢速度），或者是否去咖啡因，是否加糖和高饱和脂肪的乳化剂等。然而，这些假说至今都没有研究证实。而现在咖啡饮用时间可能又提供了一种新的解释。但是也不能排除早晨型只是总体健康生活方式的一个表现，例如早晨型咖啡饮用者可能更喜欢运动，更喜欢吃健康食物。另外，这项研究的数据均来自于美国人群，是否适用于其他国家的人群尚不确定。总之，这项研究显示咖啡饮用时间与全因死亡率和心血管病死亡率相关，独立于咖啡饮用量。早晨饮用咖啡比其他时间饮用可能更有益于低死亡率。因此，喝咖啡，但是中午以后就尽量不要喝了。参考文献：CoffeedrinkingtimingandmortalityinUSadults.EuropeanHeartJournal2025Jan8Onlineaheadofprint.

持续性乳糜微粒血症是隐性遗传病，经典病因是家族性乳糜微粒血症综合征，同时其病因也是多因素的。该症有复发性急性胰腺炎风险。Plozasiran是一种小干扰RNA，降低肝脏生成载脂蛋白C-III和循环甘油三酯。PALISADE是3期临床试验，纳入75例持续性乳糜微粒血症患者，皮下注射plozasiran（25mg或50mg）或安慰剂每3个月1次，共12个月。主要终点是10个月后空腹甘油三酯较基线值变化百分比。急性胰腺炎发生率是主要二级终点。基线中位甘油三酯水平是2044mg/dL。十个月后，空腹甘油三酯25mgplozasiran组降低80%，50mg组降低78%，安慰剂组降低17%。急性胰腺炎发生率plozasiran明显优于安慰剂，比值比是0.17。各组不良事件近似；最常见的不良反应是腹痛，鼻咽炎，头痛，恶心。严重不良反应plozasiran组低于安慰剂组。 参考文献：NEJM2025；392:127-137.

2023年非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名为代谢功能障碍相关性脂肪变性肝病（matabolicdysfunction-associatedsteatoticliverdisease，MASLD）。MASLD全球患病率大约38.0%。伴随肥胖和代谢功能障碍呈增长趋势，预计2040年患病率达55.4%。MASLD患者最常见的死亡原因是心血管疾病。MASLD患者应加强心血管疾病预防。 从NAFLD到MASLD诊断标准的变化MASLD诊断标准：（1）肝脏脂肪变性证据：影像学或活检表现；（2）存在5项心脏代谢标准至少之一。MASLD患者应评估肝脏脂肪变性的其他原因（如酒精），并行肝病继发性病因检查（如肝炎筛查）。应详细采集并记录饮酒史、吸毒史和吸烟史。若无明显的心脏代谢危险因素，排除其他病因，则可考虑隐源性脂肪变性肝病，早期MASLD作为鉴别诊断，可行进一步检查，如空腹胰岛素和口服糖耐量试验。患者可以存在胰岛素抵抗和脂肪变性而没有达到心脏代谢风险标准，特别是年轻人。 MASLD的诊断、筛查和风险预测当是否存在MASLD会影响治疗方案时应行MASLD筛查（也就是说对于中等ASCVD风险者是否启动他汀治疗）。MASLD的考虑不取决于是否存在异常肝血清指标，然而在持续不能解释的异常肝血清指标时必须评估MASLD。中重度脂肪变性肝脏超声检查可靠，有良好的敏感性（84.8%）和特异性（93.6%）。脂肪变性程度轻时，超声的敏感性（65%）和特异性（81%）不足，特别是合并肥胖者。而且，肝脏超声仅能对于肝脏脂肪半定量评估，并且超声未见脂肪变性并不排除存在代谢功能异常相关性脂肪性肝炎（MASH）或纤维化。目前并不推荐肝脏脂肪变性检查常规用于ASCVD危险分层。需要进一步研究评估常规应用超声测定脂肪作为心血管危险因素等同因素是否符合花费效益比。对于诊断MASLD者，关键的下一步是检查MASLD疾病严重程度。由于肝活检的风险，MASLD早期风险分层常采用无创检查。无创检查可以分为血清生物标志物和影像生物标志物，广泛应用于诊断、判断预后以及疾病进展和治疗反应的监测。筛查纤维化有各种指数，其中验证最多的是FIB-4。FIB-4分值<1.3对于严重纤维化有很强的阴性预测价值，可作为排除严重纤维化的阈值。FIB-4分值≥2.67严重纤维化可能性大；而且心血管死亡率增加40%。FIB-4阈值需谨慎应用，特别是年轻人和老年人。≤35岁诊断准确性差，≥65岁特异性差，假阳性率高。FIB-4分值>1.3推荐应用多种无创检查技术联合，包括血清和影像生物标志物。高危人群，如2型糖尿病或明确心血管病，应每年监测FIB-4；低危人群每2年监测FIB-4。肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、心血管病高危等推荐筛查MASLD。应用FIB-4作为筛查纤维化的一线床边检查。低心脏代谢风险加FIB-4<1.3可排除严重纤维化。 MASLD筛查心血管疾病目前的一级预防积分工具着重于标准危险因素。MASLD患者应每年筛查2型糖尿病、高血压、高脂血症和超重/肥胖。必要时可考虑检查CT冠脉钙化积分指导治疗决策。严重MASLD，症状提示冠心病时，可考虑行冠脉CT造影。MASLD可能会加速心脏结构异常（左心室肥厚，舒张功能障碍，瓣膜钙化等）的发生和发展。 MASLD是心血管风险增强因素基于风险的预防主要关注10年ASCVD风险，近期AHA更新为PREVENT计算器，加入了慢性肾病和代谢病。公式中没有MASLD。需要将来的研究评估。 心血管疾病预防中MASLD的管理MASLD的管理主要关注生活方式调整以及针对减重的治疗，目标是减少肝脏脂肪量、抑制肝脏炎症和预防纤维化。越来越强调总体心血管危险因素（如2型糖尿病、高血压、高血脂等）的处理。应详细采集并记录MASLD患者的饮食习惯和体力活动。肝纤维化风险低（根据FIB-4分值）的患者可由心血管医生管理，关注生活方式管理、心血管风险控制和定期评估纤维化。 生活方式和心理社会干预减重：体重减少3%-5%可改善脂肪变性。体重减少超过10%可改善脂肪性肝炎和纤维化，并逆转心脏异常。饮食改良：体力活动： 推荐心内科医生对心血管疾病患者筛查和诊断MASLD1、 应使用MASLD诊断标准替代先前的NAFLD标准。2、 不应只是存在异常肝血清指标时才考虑MASLD。然而，持续不能解释的异常肝脏血清指标必须评估MASLD。3、 2型糖尿病患者推荐筛查MASLD和纤维化。4、 代谢综合征患者推荐筛查MASLD和纤维化。5、 超重/肥胖患者推荐筛查MASLD和纤维化。心内科医生对于确诊MASLD患者的评估1、 MASLD患者应检查其他肝脏脂肪变性的原因（如酒精），并检查肝病的继发性病因（如肝炎筛查）。2、 应详细采集并记录饮酒史，吸毒史和吸烟史。3、 应用FIB-4和影像学无创检查对MASLD患者肝纤维化风险分层。4、 FIB-4≥2.67提示高度可能严重纤维化。5、 肝纤维化中高危患者可考虑应用至少2种无创检查。6、 分层为严重纤维化或肝硬化高危的患者应转诊至肝病医生。7、 可应用FIB-4作为首选的筛查严重纤维化的床边检查。8、 FIB-4<1.3提示严重纤维化可能性小。9、 FIB-4≥1.3提示严重纤维化中等可能性，可行进一步检查和/或肝病医生诊治。10、             应详细采集并记录饮食习惯和体力活动。MASLD患者筛查心血管疾病1、 推荐所有MASLD患者筛查心血管疾病。2、 心血管风险评估应采用标准的动脉粥样硬化性心血管病预测工具。3、 MASLD患者应每年筛查2型糖尿病、高血压、高脂血症和超重/肥胖。4、 MASLD应被视为动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增强因素。心内科医生把MASLD作为心血管疾病管理1、 MASLD，FIB-4评估为肝纤维化低危，可由心血管专业医生管理，着重于生活方式管理、心血管风险降低和定期肝纤维化评估。2、 减重目标3-5%，以改善肝脂肪变性。3、 减重目标≥10%，以治疗MASH或纤维化，并降低心血管风险。4、 MASLD患者合并高血压，应根据指南应用降压药治疗。5、 MASLD患者合并2型糖尿病，应根据指南应用降糖药治疗，如GLP1-RA、双重GIP/GLP1受体激动剂、PPAR激动剂和SGLT2i，促进减重和改善代谢。6、 对于体重正常MASLD，主要推荐生活方式干预。尽管推荐GLP1-RA和SGLT2i可能还不成熟，但对的ASCVD高危患者可以考虑用于减少心血管事件。心血管疾病的MASLD特异治疗1、 肠促胰岛素类似物适用人群：MASLD合并2型糖尿病和/或肥胖。监测：血糖和糖化血红蛋白，肾功能，甘油三酯和体重。监测胰腺炎的症状和体征。停药原则：糖尿病酮症酸中毒、终末期肾衰竭、失代偿肝硬化和胰腺炎。有甲状腺髓样癌或MEN2综合征个人史或家族史不推按应用。2、 PPAR激动剂适用人群：2型糖尿病的二线或三线治疗，或合并MASLD。监测：血糖，糖化血红蛋白，肝功能。监测心力衰竭征象。停药原则：心力衰竭或液体超负荷证据、骨折病史或者骨折高危、妊娠、膀胱癌或膀胱癌病史、黄斑水肿和急性肝病（转氨酶>2.5倍正常上限，除非升高的原因是MASH）。3、 SGLT2抑制剂适用人群：MASLD合并2型糖尿病、慢性肾病、心力衰竭和/或动脉粥样硬化性心血管病。监测：肾功能，肝功能，体重，血压，血糖控制和症状。停药原则：肾损伤（eGFR<30mL/min/1.73m^2）、症状性生殖器或会阴感染、低血糖、糖尿病酮症、容量缺失。4、 他汀适用人群：根据心血管病风险评估一级预防，或动脉粥样硬化性心血管疾病的二级预防。监测：考虑基线血脂谱，肝功能检查和肌酸激酶。如果ALT升高，4-6周后复查肝酶。如果ALT仍然高，考虑其他病因，考虑肝病科会诊。停药原则：如果ALT<3倍正常上限，考虑继续治疗并监测肝酶。如果ALT≥3倍正常上限，停降脂治疗或减量，4-6周后复查肝酶，可考虑肝病科会诊。ALT正常后可慎重考虑重启治疗。肌炎或横纹肌溶解症考虑停药。MASLD（包括轻度转氨酶升高或代偿期肝硬化）患者不应停用他汀，因为其心血管获益显著高于风险。 Ref:Cardiovascular-liver-metabolichealth:recommendationsinscreening,diagnosis,andmanagementofmetabolicdysfunction-associatedsteatoticliverdiseaseincardiovasculardiseaseviamodifiedDelphiapproach.Circulation2025;151:98-119.