上海同济医院老年医学科科普号

Lastupdate:February7,2025噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种严重的危及生命的综合征，以暴发炎症（细胞毒性淋巴细胞和巨噬细胞持续激活）为特征，若不及时且恰当地治疗将导致多器官衰竭和死亡。从生物学而言，HLH使我们更了解免疫系统，若免疫下调不足可导致的严重后果。从临床而言，HLH通常是可治的，但很大程度上存在诊断不足，从而导致很多不必要的死亡。HLH综合征常分为原发（遗传）型和继发（获得）型。原发HLH（最常见的类型为家族性HLH）主要累及儿童，大多数为婴儿，而继发型更多见于成人。继发HLH最常见的诱因是感染、恶性肿瘤和自身免疫病；HLH伴自身免疫诱因也称为巨噬细胞激活综合征（MAS-HLH）。应用不同的命名容易导致忽略共性，原发性HLH、继发性HLH以及MAS都应被称为HLH。现代医学对于家族性HLH的诊治很成功。该症起初不被认识且致命，现在在分子水平上得到认识并且可治。HLH是过度炎症的典型表现，血液科、肿瘤科、感染科、儿科、风湿科、重症医学科、神经科、消化科、遗传病科、免疫科的医生都应该认识这种致命的暴发炎症状态。任何对于治疗无预期效果的急重症患者均需考虑HLH，立刻评估3F——发热（fever）、血细胞计数下降（fallingbloodcount）和铁蛋白升高（raisedferritin）。1年生存率随病因有很大不同。风湿性队列1年生存率74%，而血液系统恶性肿瘤为21%。证据显示HLH发病率在增加，这种增加可能是因为对疾病认知的增加和新治疗方法的增加，如CAR-T细胞治疗。治疗主要是免疫抑制联合细胞毒化疗，否则大部分患者的死亡不可避免。 历史1939年，Scott和Robb-Smith描述了1例成人致死疾病，特点是发热、消瘦、血细胞减少、肝脾大和噬血细胞增多，他们称之为组织细胞性髓性网织细胞增多症，可能是恶性肿瘤伴发的HLH。1951年，Reese和Levy报道了一对患家族性Letterer-Siwe病的双胞胎可能是家族性HLH。1979年，1例病毒相关的噬血细胞综合征报道。1999年，第一例家族性HLH相关致病基因报道（PRF1），这是重大突破。现在我们知道家族性HLH是4个特定基因的双等位基因变异所致，这4个基因是PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2，分别编码穿孔素、Munc13-4、syntaxin-11和syntaxin结合蛋白2（Munc18-2），分别导致家族性HLH的2型至5型。这些蛋白对于NK细胞和细胞毒T细胞的正常功能是必备的，证实家族性HLH的基础病因是淋巴细胞的细胞毒性缺陷。 病因原发性HLH在儿童期发病，病因是基因突变损害了NK细胞、CD8+细胞毒T细胞和抗原呈递细胞的交互作用。失调的细胞增加促炎细胞因子的产量，导致全身巨噬细胞激活，从而导致细胞破坏。原发性HLH可进一步分为可遗传基因突变和相伴的临床综合征（即：ChediakHigashi综合征，Griscelli综合征，X连锁淋巴增生性疾病等）。不伴有遗传综合征者被称为家族性HLH。继发性HLH见于成人（平均年龄大约50岁），病因是对于急性病的反应。最常见的诱发疾病是感染、恶性肿瘤和自身免疫病。大约14%的成年患者存在原发性HLH基因的等位基因异常。这些等位基因多态性的意义尚未完全阐明，目前认为可能是易患因素。风湿性疾病相关的HLH（Rh-HLH），也称为巨噬细胞激活综合征（MAS，这主要是历史遗留的，而并不是说它有独特的疾病过程）：多见于SLE、成人Still病、幼年型类风湿性关节炎（又称为幼年型特发性关节炎）。偶见于类风湿性关节炎、混合型结缔组织病、硬皮病、干燥综合征、皮肌炎、强直性脊柱炎、川崎病。恶性肿瘤相关的HLH（M-HLH）：约90%为血液系统恶性肿瘤，特别是：T细胞或NK细胞白血病或淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤，Hodgkin淋巴瘤，血管内B细胞淋巴瘤罕见但为常被忽略的HLH驱动因素；约10%为实体瘤（包括畸胎瘤、乳腺癌）。免疫激活治疗或药物过敏导致的HLH（Rx-HLH）：免疫检查点抑制剂（如nivolumab、ipilimumab）；基因工程CD8+细胞毒T细胞（作为CAR-T细胞治疗的一部分）；有些药物（如拉莫三嗪）。感染导致的HLH（最常见的是病毒和细胞内病原体）：病毒是最常见的感染性病因：其中EBV最常见，但是其与HLH的关联复杂，EBV感染或再激活可以诱发HLH，这种病例常可检测到高病毒载量，这种情况建议行原发性HLH的遗传学检查，HLH可以诱发EBV再激活，这种病例常病毒载量低，EBV导致淋巴瘤可以诱发HLH；其他疱疹病毒（CMV、HSV、VZV）；播散性腺病毒；RSV；流感（特别是H1N1），COVID-19；腺病毒；微小病毒B19；HIV；病毒性肝炎（HBV、HCV）。细菌性感染：埃利希氏体病、巴尔通体病、布氏杆菌病；结核；军团菌。无形体病，巴贝西虫病。真菌感染：PJP；组织胞浆菌。寄生虫（如利什曼原虫，疟原虫，弓形虫）。伴免疫缺陷的HLH（IC-HLH）：HIV；免疫抑制剂；移植（可伴EBV淋巴增生性疾病）；各种先天性免疫缺陷（典型在儿童期发病）。家族性HLH（F-HLH）：有强基因易感的患者可自发HLH（没有任何显著诱因）；主要见于儿童。药物相关的HLH：DRESS综合征可导致HLH。对于病因应考虑做的检查：胸腹盆CT（评估肿瘤或感染）；HIV血清学；EBV及CMV血清学；HBV和HCV血清学；EBV、CMV、HSV和VZV的血清PCR；COVID、流感及其他呼吸道病毒的鼻咽PCR；血清1,3-beta-D-glucan水平；根据接触史评估其他可能感染（无形体病、巴贝西虫病、PJP、组织胞浆菌病、寄生虫感染、其他慢性病毒感染）；ANA。 流行病学不同国家的患病率差别很大。瑞典儿童原发HLH发病率估计每五万个新生儿有1例；与之对照，严重联合免疫缺陷每38500个新生儿有1例。这两种疾病可能是人类最常见的遗传学快速致死的免疫缺陷。家族性HLH是常染色体隐性遗传综合征，因此最常见于血缘较近的地区。中位发病年龄3-6个月龄。继发性HLH的患病率更难以准确计算。据估计，英国2018年每百万人口有4.2例。2012年至2018年间瑞典恶性肿瘤伴发的HLH的年发病率每百万人至少6.2例，不同地区的差异可能反映了对于该症认识的差别。全世界范围内继发HLH仍然很大程度上没有得到诊断。准确的发病率难以确定，最主要的原因是诊断标准不明确文献中没有观察到种族发病差异。儿童男女比例1:1，成人2:1。 病生理原发HLH的遗传学缺陷导致原发HLH的基因变异频率随种族各异，但PRF1、UNC13D和STXBP2最常见。导致家族性HLH的淋巴细胞的细胞毒性缺陷家族性HLH和GS2，免疫反应的启动是正常的；问题在于不能终止反应，导致炎症细胞的过度激活（即过度炎症），炎症细胞因子（包括干扰素gamma、白介素-1beta、白介素-6、白介素-10、白介素-18和肿瘤坏死因子）水平过度升高。干扰素gamma对于原发和继发HLH都发挥关键作用。血清CXCL-9（一种干扰素gamma诱导的细胞因子，作为干扰素gamma的替代指标，检测CXCL-9是检查循环干扰素gamma的优选方式）水平也升高。家族性HLH的症状体征反映了这种高细胞因子血症。最终，不能终止过度的免疫反应导致过度炎症和脏器组织破坏的恶性循环，导致多器官衰竭和死亡。家族性HLH和GS2的基础细胞缺陷是NK细胞和细胞毒性T细胞的淋巴细胞细胞毒性受损。正常状态下，这些细胞通过激活穿孔素-颗粒素细胞死亡通路在免疫突触内诱导程序性细胞死亡（凋亡）杀伤靶细胞（如病毒感染的细胞和肿瘤转化的细胞），这个过程与神经突触神经递质的分泌类似。然而，家族性HLH和GS2，这个过程有缺陷，可能是细胞毒性细胞穿孔素产量不足或者含穿孔素的颗粒分泌减少。淋巴细胞细胞毒性缺陷导致抗原特异效应T细胞扩张失控，CD9+T细胞不能消除抗原呈递细胞，细胞毒细胞免疫反应下调缺陷。激活的淋巴细胞分泌大量gamma干扰素，进一步激活巨噬细胞，从而又激活更多T细胞。这种免疫激活的循环可见于没有明显感染刺激时，如在子宫内。家族性HLH告诉我们颗粒介导的细胞毒性对于人类免疫调节是必需的。导致继发HLH的机制继发HLH有多种病因。根据Brisse阈值模型，各种因素（遗传学缺陷、背景炎症、免疫抑制和感染诱因）联合达到一个阈值，炎症失控，暴发性HLH发生。继发HLH患者可能有遗传学变异导致终止免疫反应的能力下降但没有完全丧失。重症HLH成人患者可能有HLH相关基因变异。因此，不同的途径和病因可以导致同样的过度炎症的最终结果，而这是可能难以区分基础病因。继发HLH和家族型不同，循环NK细胞和细胞毒性T细胞常减少。EBV和H5N1流感病毒等感染原可以抑制细胞毒性。多数继发HLH的细胞毒性缺陷是一过性的，可逆的。MAS-HLH的病生理机制和其他类型的HLH有所不同。有假说认为白介素-18产生过多是MAS-HLH病因机制的特征，以及其前驱状态Still病的特征。 HLH的特征是固有免疫系统失调，特别是NK细胞和CD8+细胞毒T细胞。在健康人的免疫系统中，NK细胞和CD8+细胞毒T细胞产生两种溶细胞酶：穿孔素和颗粒酶。这些蛋白打包称为颗粒，分泌入效应器和靶细胞之间的免疫突触里。穿孔素在靶细胞膜上形成不稳定的孔，强力的蛋白水解酶可进入并且渗透变化，导致靶细胞被降解。HLH患者，NK细胞，CD8+细胞毒T细胞和它们的靶细胞交互作用失效而导致炎症的恶性循环。越来越多的细胞毒细胞被募集但仍然无法清除集体的病理性抗原，而血循环的细胞因子大量增加。这种高细胞因子血症导致巨噬细胞广泛激活，导致噬血细胞增多和过度炎症损害器官，这是本病的特征。 病理噬血细胞增多：巨噬细胞吞噬骨髓细胞（红细胞、血小板或白细胞）。这是巨噬细胞失调的组织病理学证据。可见于各种组织，最常见的活检组织是骨髓、淋巴结或肝脏，活检来源取决于受累器官（如血细胞减少患者的最佳部位可能是骨髓，明显肝脏异常的患者可能是肝活检），活检部位的选择可能受凝血病的限制（如有凝血病时骨髓活检可能比肝活检安全）。组织活检的诊断价值：不敏感：初期常不能检出，敏感性儿科患者67%[3]，成人85%[4]，病程中重复活检可能会检出噬血细胞增多；不特异：可见于感染、输血、自身免疫病；排除其他诊断：对于血细胞减少患者，骨髓活检可能有助于排除恶性肿瘤或感染（无论是否有噬血细胞增多）。 临床和实验室特点家族性HLH家族性HLH的典型表现是儿童（常为婴儿）全身性感染样状态，伴血细胞减少和肝脾大，伴发热性疾病。常见血小板减少、贫血、中性粒细胞减少（相对程度轻）。不一定都有噬血细胞增多，特别是在疾病早期，而且噬血细胞增多也不是HLH特异表现。家族性HLH患者几乎都有肝脾大、转氨酶和铁蛋白水平升高。常见高胆红素血症（结合胆红素为主）、GGT和LDH升高。组织病理学检查可见门脉区浸润类似慢性持续性肝炎。DIC、严重急性出血和低纤维蛋白原血症常见。诊断时，大约三分之一患者有神经系统改变，如抽搐、意识下降和脑膜炎体征。可出现共济失调和精神运动性迟缓。神经系统症状，最常见的是共济失调或步态紊乱和抽搐，可能为家族性HLH的首发表现，特别是较大的儿童和青少年。大约半数儿童脑脊液淋巴细胞计数或蛋白轻度增加。MRI常见弥漫性、多灶性白质病变和小脑受累。偶见后循环可逆性脑病综合征。其他表现有淤点、紫癜、一过性斑丘疹、淋巴结增大。可有白蛋白和钠降低，甘油三酯升高。可溶性白介素-2受体alpha（sCD25）水平常显著升高，和铁蛋白一起作为监测HLH活动的指标。GS2常见银灰色头发和睫毛。STXBP2变异常导致严重腹泻。继发HLH各种类型HLH的症状和体征非常相似，原发型和继发型常难以鉴别，除了原发HLH多见于婴儿，继发HLH多见于较大的儿童和成人。继发HLH常表现为重症疾病有全身性感染样表现但是针对全身性感染的治疗无效，这种类型的疾病可能会因为与重症患者的其他炎症状态特点重叠而难以识别。成人HLH，感染是最常见的诱因（占50%），其次是恶性肿瘤（占28%）和自身免疫病（占12%）。最常见的感染诱因是EB病毒（占25%），细菌（占20%）和CMV（占7%）。恶性肿瘤诱因中最常见的是淋巴瘤（占76%），其次是白血病（8%）。自身免疫诱因里最常见的是SLE和成人Still病（分别占39%和21%），其他自身免疫诱因有系统性血管炎和炎症性肠病。儿童最常见的类型是感染相关的HLH，其次是自身免疫相关的HLH（最常见的是系统性幼年型特发性关节炎，大约10%受累，和SLE）。儿童恶性肿瘤相关性HLH少见。神经系统表现继发HLH相对于家族性HLH少见，大约10-25%受累。这些患者中大约半数有MRI异常表现。 病史和体检HLH和其他全身炎症疾病（严重感染、恶性肿瘤和自身免疫病）的临床有很大的重叠，表现症状常常是发热、乏力和疲劳等非特异炎症表现。其他多器官炎症性疾病常常是HLH的诱发因素，这进一步模糊了它们之间的区别。尽管儿科病例可以是基因突变导致的自发性HLH，但也可以与成人类似的诱发因素诱导发病。原发性HLH最常见的诱因是感染，特别是疱疹病毒科感染，最主要的是EB病毒。成年人最常见的诱因是恶性肿瘤，占45%。体征也多种多样。可表现为全血细胞减少伴出血、感染或严重贫血表现（心肌梗死、卒中、晕厥），肝脾大和/或广泛淋巴结肿大。严重全身炎症还可以导致意识状态改变（包括危及生命的脑膜脑炎），ARDS，急性肝衰竭和急性肾衰竭。 主要临床和实验室表现【1】             发热：大约95%的患者体温>38.5度；发热常持续数周；无发热时应怀疑HLH的诊断；应用退热药、CRRT或ECMO可掩盖发热。【2】             脾大和/或肝大：脾大见于70-85%的患者；淋巴结肿大与HLH无关，如果明显淋巴结肿大应考虑合并的基础疾病，如淋巴瘤、Castleman病、组织胞浆菌病或结核。【3】             血细胞减少：三系均可受累：常先表现为血小板减少；大约75%的患者至少2系减少，继发性HLH患者可能基础白细胞增多和/或血小板增多在发生HLH时降低。【4】             铁蛋白：高铁蛋白血症是成人HLH诊断必须条件：铁蛋白常>2000ug/L；铁蛋白>6000-10000特异性更高，但敏感性减低；铁蛋白有预后价值，水平更高以及不改善提示预后更差；HLH未经治疗，铁蛋白常快速升高。CRP和降钙素原常升高，CRP与疾病严重程度相关。【5】             肝功能指标异常：转氨酶常在疾病早期升高，常随病情活动而变化，大约85%患者ALT升高，但是无特异性；胆红素升高常见；可发生暴发性肝衰竭和转氨酶明显升高。【6】             纤溶亢进：巨噬细胞激活可能会通过分泌铁蛋白或纤溶酶原触发纤溶，导致DIC伴纤溶亢进和低纤维蛋白原水平的出血型表现；D二聚体显著升高可能是纤溶亢进的早期表现，显示HLH的发生；纤维蛋白原水平逐渐降低，因此纤维蛋白原降低和绝对的低纤维蛋白原血症可能在后期出现；可见INT和APTT延长。 其他临床表现休克，多器官衰竭：休克可合并毛细血管渗漏和/或心肌炎；可发生ARDS和AKI；可发生心机受累（类似心肌炎）。中枢神经系统HLH（约25-50%）：症状多种多样：从轻度谵妄到昏迷，局灶神经功能缺损（如共济失调、构音障碍、颅神经麻痹），头痛、假性脑膜炎，抽搐，可逆性后部脑病综合征（PRES）；多数患者的神经系统表现伴随全身表现，但有些患者可能表现为孤立神经系统症状；鉴别诊断有：HLH累及CNS和HLH诱因累及CNS（例如恶性肿瘤或感染侵犯脑部）；脑脊液表现：警惕HLH导致出血型DIC由于纤维蛋白原水平低而增加出血风险，在腰椎穿刺前考虑检测纤维蛋白原水平、凝血检查和血常规，基本生化检查可能有蛋白水平升高和淋巴细胞增多，细胞学少能发现嗜血细胞增多，排除其他疾病：腰椎穿刺最主要的作用是排除其他病因（如细菌性脑膜炎，HSV或VZV脑炎）；神经影像学表现多样，可表现为：多灶白质脱髓鞘样变化，大的边界不清的融合病变，CNS出血或病变内微出血，软脑膜信号增强；合并神经系统表现者应考虑早期依托泊甙治疗。高甘油三酯血症：对于重症患者合并营养摄入不足时高甘油血症的检出效能不明（因为长时间空腹可能降低甘油三酯水平）。可溶性CD25（可溶性IL-2受体）：其水平升高可见于HLH、涉及T细胞激活的免疫病和血液系统恶性肿瘤；其增加HLH诊断的意义可疑，对于重症患者的敏感性和特异性均不高；可溶性CD25>3900U/mL伴铁蛋白>1000ug/L提示恶性肿瘤。铁蛋白：铁蛋白水平>500ng/mL是HLH诊断标准之一，但是这来源于儿科研究，成人患者通常铁蛋白水平要高很多（如超过2000ng/mL），应用更高的铁蛋白水平可以稍增加特异性，然而，铁蛋白明显升高的原因很多，因此，单纯严重高铁蛋白血症并不一定是HLH；快速升高的铁蛋白水平可能更符合HLH的发生。铁蛋白明显升高的原因有：红细胞疾病：溶血，反复输血导致铁超负荷；肾衰竭（特别是血液透析）；肝病：肝硬化，急性肝炎（如病毒性、缺血性、酒精性），对乙酰氨基酚过量，血色病；炎症状态：恶性肿瘤（血液系统远多于实体瘤），感染（特别是可致HLH的感染），移植物抗宿主病（GVHD），抗磷脂抗体综合征，风湿性疾病（特别是成人Still病），HLH（常继发于上述诱发因素）。 诊断流程第一步，病人状况不好时是否考虑HLH，应用3F：发热、血细胞下降和铁蛋白升高。第二步，考虑可疑HLH时与HLH专家讨论。送检HLH的快速筛查：铁蛋白、血常规、纤维蛋白原、电解质、肾功能、肝功能检查、甘油三酯、LDH；肝脾大和淋巴结肿大的影像学检查。计算HLH积分：HLH-2004，HScore。第三步，进一步检查识别驱动因素和评估器官受累。 HLH的识别和诊断及时启动治疗对于对于降低死亡率和并发症率（尤其是神经系统并发症）是最基本的。对于筛查，建议监测铁蛋白水平。然而高铁蛋白血症对于成人HLH比儿童特异性差。初始评估和快筛检查：所有患者详细采集病史，筛查恶性肿瘤、自身免疫病或自身炎症性疾病、感染风险（包括出国旅行和性生活史）、家族史、免疫接种史。体格检查应包括完整的全身体检，特别是皮疹、淤青、水肿、淋巴结肿大、肝脾大、滑膜炎、感染体征和神经系统异常。如果怀疑HLH，应尽快送检快筛检查。快速应包含血液检查和影像学检查以完成HScore评分，早期筛查并不强制要求骨髓检查或组织学检查。基础血液检查应包含血常规，肾功能，铁蛋白，肝功能检查（包含AST和LDH），甘油三酯和纤维蛋白原。HLH典型的血液检查结果表现为铁蛋白升高，血细胞减少（常首先表现为相对性血小板减少），转氨酶升高，纤维蛋白原低，和甘油三酯升高。其他常见表现有低钠血症、低白蛋白血症、CRP升高和D二聚体升高。临床需注意血沉和纤维蛋白原在炎症状态可能开始升高，后来下降；而且有些患者可能在疾病早期血细胞降低但仍然在正常范围内。快筛应在6-12小时内完成，以快速判断HLH的可能性。如果快筛提示很可能是HLH，就应行完整的HLH检查（组合1，组合2）。应请专家会诊，但会诊不能延误检查和治疗。理想情况下，应由至少有风湿科、感染科、血液科组成的多学科团队指导检查和治疗。推荐重症团队的早期参与。 组合1：可疑不明原因HLH患者考虑进行的检查血液系统：凝血筛查、血片、血沉、D二聚体、网织红细胞、骨髓活检。生化：肾功能、肝功能检查、LDH、CRP、铁代谢指标、维生素B12或叶酸、肌钙蛋白、NT-proBNP、尿白蛋白肌酐比值。风湿病：补体C3和C4、ANA、ANCA、ENA、抗dsDNA抗体。微生物学：3次血培养（最好在应用抗生素前）。病毒学：血：EBV、CMV、HAV、HBV、HCV、HEV、微小病毒B19、人类T淋巴细胞病毒1等的血清学检查；EBV和CMV的PCR。呼吸道病毒咽拭子PCR：甲型和乙型流感、肠病毒、SARS-CoV-2。溃疡拭子：单纯疱疹病毒PCR。免疫学：可溶性CD25、细胞因子检测、淋巴细胞亚群和NK细胞活性。影像学：胸片，PET-CT（或颈胸腹盆增强CT），如果不能马上做断层扫描可以先做超声，心电图，超声心动图。有神经系统症状体征者：脑增强MRI（腰椎穿刺前完成MRI以免脑膜假阳性强化），腰椎穿刺（细胞计数、脑脊液压力、葡萄糖、蛋白和寡克隆带、细菌培养和病毒PCR。部分患者查免疫球蛋白、梅毒血清学、真菌和结核培养）。考虑神经生理学检查，定向CNS活检。 组合2：检查HLH的触发因素评估感染：触发因素不明者均应排查感染，如：寄生虫（血涂片找疟原虫，弓形虫和利什曼原虫病血清学）；梅毒，柯克斯体，布氏杆菌病，地区性霉菌，立克次体；考虑QuantiFERON检查（对于活动性肺结核的诊断并不可靠）；组织活检感染检查（结核和利什曼原虫病）；检查免疫抑制的不良反应（根据旅行史，考虑类圆线虫病和克氏锥虫病血清学检查）；免疫缺陷者的其他检查（如果有HIV、异基因骨髓移植、CAT治疗和实体器官移植，推荐腺病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、人类疱疹病毒6和微小病毒的PCR。考虑人类疱疹病毒8PCR，戊型肝炎PCR，隐球菌抗原，beta-D-聚糖[IVIG后可能假阳性]，粪便找虫卵和寄生虫）。评估恶性肿瘤：推荐早期活检。激素可能会掩盖淋巴瘤。骨髓活检（涂片，流式细胞术，细胞遗传学），其他活检（根据影像学，淋巴结，深层皮肤检查血管内或皮肤淋巴瘤，肝或脾，任何PET阳性部位）。评估原发性HLH：CD107a颗粒释放测定（如果异常，送遗传学分析）；蛋白表达（穿孔素、SH2D1A或XIAP；如果异常，送遗传学分析）；流式细胞术。 可以HLH检查的时间线立刻：3F；可能需要重复。前几小时：送检HLH快筛血样；计算HScore。如果确诊HLH或高度可疑：考虑患者最合适的诊治科室（如ICU）；获得基线超声心动图；检查HLH的常见原因（组合1）。前24-48小时：完成组合1的检查；开始组合2的检查；血液科、风湿科、感染科会诊，或者多学科HLH团队会诊；如果有神经系统症状体征，加神经科。5-10天内：如果未发现明显原因完成组合2的检查；深部皮肤活检或原发性HLH筛查。 铁蛋白铁蛋白是最常用的筛查和监测HLH的指标，价格不贵而且广泛开展。高铁蛋白血症应总是立即考虑HLH作为鉴别诊断。儿科铁蛋白对于HLH高度敏感和特异，一项研究显示铁蛋白浓度大于10000ug/L对于HLH敏感性90%，特异性98%。成人铁蛋白有临床意义的水平被认为是2000ug/L至10000ug/L。成年人铁蛋白水平升高还可以见于肝细胞损伤、恶性肿瘤、感染、铁超负荷、肾衰竭和成人Still病。一项研究显示住院患者铁蛋白超过1000ug/L者检出HLH的病例不足1%。HLH患者中位最高铁蛋白水平14242ug/L显著高于整个队列的中位最高铁蛋白水平2467ug/L。另外两项研究显示HLH中位铁蛋白水平为5000-6000ug/L。因此，尽管临床应注意铁蛋白升高对于HLH并不特异，但是所有怀疑HLH的病例均需要立刻检查铁蛋白水平，铁蛋白升高则增加对HLH的怀疑。HLH的铁蛋白峰值水平常高于发病水平，并且可以见到快速上升。因此，如果开始铁蛋白水平没有达到诊断标准，推荐动态检测铁蛋白水平以监测趋势和确立诊断。可溶性CD25：即可溶性白介素-2受体，是HLH-2004的诊断指标之一，儿科患者97%升高。临床有意义的升高增加了HLH的诊断可能性，但是也见于其他与T细胞激活相关的疾病，如风湿性疾病和血液系统恶性肿瘤。在重症患者中sCD25的特异性和敏感性似乎不高。近来提出sCD25对于识别恶性肿瘤相关的HLH有特别作用，sCD25升高（>3900U/mL）且铁蛋白升高（>1000ug/L）敏感性为84%，特异性为81%，并预示高死亡率风险。很多实验室没有常规开展sCD25检测，开展的实验室也可能因回报时间的问题延误诊断。等待sCD25结果不应该成为延迟治疗的原因。细胞因子谱、淋巴细胞分群和NK细胞活性：HLH患者巨噬细胞、NK细胞和细胞毒性T细胞的持续激活导致产生细胞因子过多，这种细胞因子血症被认为导致了HLH相关的多器官衰竭和死亡。儿科患者干扰素gamma和白介素-10升高与HLH相关，并且升高幅度预示疾病严重性。成人HLH数据有限，但发现有血浆干扰素gamma和肿瘤坏死因子水平升高，血清白介素-1受体拮抗剂、细胞间黏附因子-1、IL-6、IL-12和IL-18水平升高。与其他发热性疾病相比，特定特征可能提示特定类型的诱因，但在常规临床实践中并没有得到验证。常规淋巴细胞亚群检查对于评估淋巴细胞免疫性有价值，特别是CD4细胞计数减低患者。NK细胞活性减低或消失是HLH-2004标准之一，与不良预后相关。细胞因子谱、淋巴细胞分群和NK细胞活性在很多实验室没有开展，这种情况下治疗决策不应该依赖这些检查。骨髓活检的作用：骨髓活检中存在噬血细胞增多不是诊断HLH的成分条件或必要条件。在HLH-2004研究中，儿科患者82%骨髓涂片中有噬血细胞增多。有些HLH患者的噬血细胞增多是在其他组织（如肝脏）中发现的。骨髓活检对于检查HLH的诱因可能也有用，检查时应注意找恶性肿瘤浸润，还可以考虑行微生物学检查。 诊断标准和积分系统HLH的分类诊断的积分系统常用有2个。在疑诊HLH时可能需要动态计算积分，因为初始积分可能达不到诊断标准。HiHSAC指南[7]认为HScore对于成年人来说是最合适的积分系统。 HLH-1994（HLH-94）标准是组织细胞学会为一项前瞻性临床试验提出的。确诊必须符合下列5条中的5条：发热：血细胞减少（至少2系：血红蛋白<90g/L，血小板<100G/L，中性粒细胞<1.0G/L）；脾大；高甘油三酯血症+/-低纤维蛋白原血症（空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纤维蛋白原≤1.5g/L）；活检证实噬血细胞增多。HLH-2004标准，增加了3条实验室标准。确诊要求符合8条中至少5条：铁蛋白大于500ng/mL；NK细胞活性低或无活性；sIL2Ra水平≥2400U/mL。HLH-2004修订标准（也称为HLH-2024诊断标准）建议遗传学检查和淋巴细胞细胞毒性测定作为2种独立的诊断策略，排除NK细胞活性剩余7条标准的5条作为第三诊断策略。家族性HLH可能一出生就发生，甚至在子宫内就发生了。而较轻的类型可能临床表现不特异，从而诊断有挑战性，可能在青春期或者成人期发病。并非所有家族性HLH病例都符合临床诊断标准，有时HLH治疗必需在高度怀疑HLH时就启动，以免暴发疾病活动导致器官的不可逆损伤。存在致病性遗传学变异对于确诊家族性HLH是必需的。然而，淋巴细胞细胞毒性测定常更快得到结果，可以提示遗传性HLH病支撑治疗决策。流式细胞术定量检测细胞毒细胞细胞内穿孔素表达缺乏提示PRF1变异。UNC13D、STXBP2、STX11和RAB27A突变可见细胞膜CD107a荧光减低或缺失，提示穿孔素胞吐作用降低或缺陷。继发HLH的诊断富有挑战，没有确切的诊断检查，常用HLH-2004诊断标准。另一种替代或补充的方案是HScore，根据9个参数的评分系统：发热、器官肿大、基础免疫抑制、铁蛋白水平、甘油三酯、纤维蛋白原和AST。HLH可能性积分（HScore）可以用MDCalc网站的在线计算器获取，评估HLH可能性。积分由9个参数构成，包括3项临床指标：免疫抑制基础（无0分，有18分），发热（<38.4度0分，38.4-39.4度33分，>39.4度49分）和器官肿大（无0分，肝大或脾大23分，肝大且脾大38分）；5项常规血液指标：血细胞减少（1系0分，2系24分，3系34分），铁蛋白（<2000ng/mL0分，2000-6000ng/mL35分，>6000ng/mL50分），甘油三酯（<1.5mmol/L0分，1.5-4mmol/L44分，>4mmol/L64分），纤维蛋白原（>2.5g/L0分，≤2.5g/L30分），血清AST（<30IU/L0分，≥30IU/L19分），和血细胞减少）；1项组织病理学指标：组织噬血细胞增多（无0分，有35分）。总分337分，HLH可能性从低于1%（<90分）至高于99%（>250分）。2020年一项对于2623例铁蛋白>500ug/L的重症患者的队列研究评估了HLH-2004标准和HSore的诊断效能，最佳诊断准确性为HScore积分168分（敏感性100%，特异性94%）和满足HLH-2004标准的4条作为诊断标准（敏感性95.0%，特异性93.6%）[5]。将高铁蛋白血症标准调整到3000ug/L，发热调整为38.2度，敏感性升至97.5%，特异性升至96.1%[5]。然而，结果必须根据临床情况解释，例如，化疗后的血细胞减少或者低血压肝损伤导致的肝功能异常可能会被错误归因于HLH，这样就会导致HScore不可靠。如果开始未发现基础诱因，那么要继续仔细查找，包括启动治疗后的。早期未能发现的诱因最常见的是恶性肿瘤。有报道sCD25与铁蛋白的比例升高（≥2.0）为淋巴瘤相关HLH的阳性预测值为85%（sCD25：铁蛋白比例升高合并sCD25水平≥5000u/mL则达96%）。常见诱发HLH的淋巴瘤亚型有NK细胞T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞非霍奇金淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤。不同类型的炎症有特征性的炎症因子表现。EBV相关HLH，干扰素gamma水平明显升高但白介素-6水平仅轻度升高，而细菌性全身性感染不合并HLH时有高水平白介素-6但干扰素gamma仅轻度升高。T细胞激活表现有助于区分全身性感染和HLH。极高的白介素-18水平（>25000ng/L）强烈提示Still病和其他自身炎症性疾病，有很高的MAS-HLH风险。 指南[6]推荐符合HLH-2004的4项标准即启动治疗（特别是存在器官功能异常恶化时）。然而，这些诊断标准的部分检查不能快速取得结果。当患者临床表现完全达到诊断标准时，可能已经进入临终状态，错过了最佳干预时机。因此，应考虑在达到传统的诊断标准前就启动治疗。 疾病严重程度和特异器官受累的评估严重程度评估初始评估应包含严重程度的评估，并考虑升级护理和监护的级别。可能需要早期收入监护病房。不良预后因素有高龄、恶性肿瘤诱发、铁蛋白严重升高、更严重的血细胞较少、白蛋白降低、和CNS受累。 可疑CNS受累原发性HLH和继发性HLH都可以累计CNS，这被认为是预后不良因素。多数研究针对儿童原发HLH，有三分之一有神经系统受累。成人HLH的研究也有类似发现。快速识别和恰当治疗HLH的神经系统表现对于改善预后和指导HLH治疗非常重要。HLH的神经系统表现各异。出现神经系统症状时需要全面神经系统检查。推荐早期神经科医生介入以定位神经功能缺损，指导检查，指导治疗，判断神经系统功能失常的预后。HLH可表现为孤立的神经炎症性疾病，但更常见的情况是CNS表现为全身表现的一部分。CNS表现还可能是HLH诱因造成的脑或脑膜炎症，脑增强MRI有助于鉴别这两种情况，如果有指征可行脑活检。所有神经系统异常的患者都应行腰椎穿刺，理想情况下应在MRI检查后做以避免假阳性软脑膜强化。常规脑脊液检查包括脑脊液压力，细胞计数，蛋白，葡萄糖，细菌培养，病毒PCR，寡克隆带。推荐检查特异病毒谱，如单纯疱疹病毒1，单纯疱疹病毒2，带状疱疹病毒，人类疱疹病毒6，巨细胞病毒，EB病毒，和肠病毒的PCR分析。有指征的话行细胞学、cytospin、免疫球蛋白、梅毒、结核和神经退行性疾病指标等。有报道脑脊液新喋呤对于原发性HLH是CNS炎症的指标，但是它并不特异，很多CNS感染和自身炎症疾病中也升高。意识水平波动或减弱、间断意识混乱、易激惹或躁动、发作性抽搐等提示脑病。此时，脑MRI可能是正常的，脑脊液可能没有细胞，蛋白水平正常或临界升高，反应血脑屏障通透性改变。HLH患者出现脑病说明全面神经功能失常，可能的原因是全身性感染、代谢紊乱、药物毒性或细胞因子风暴。应着重于HLH本身的治疗，神经系统可能会随着全身状况改善而恢复。抽搐可以见于各种病因的脑病。脑电图可以鉴别脑病（弥漫慢波）和癫痫波，可以指导抗癫痫治疗。 心血管功能失常对于HLH的心血管功能失常缺乏研究，越来越多的病例报道提示心血管功能失常是造成HLH患者死亡的重要原因之一。、心血管基线检查应包括肌钙蛋白，NT-proBNP（>1000pg/mL提示心脏不能处理液体负荷），ECG，和经胸超声心动图。少量心包积液常见。所有HLH患者应每日查肌钙蛋白，每72小时动态观察NT-proBNP和经胸超声心动图。 HLH诱因的检查识别HLH的诱因至关重要；特发性HLH预后特别差。组合1包含了确诊HLH和常见诱因的检查。尽量在24-48小时完成这些检查。组合2是进一步的检查，应在几天内完成，部分检查仅适用于某些病人群。 评估感染病毒感染是HLH最常见的病因。感染可以直接诱发HLH，也可以诱发高危人群（如淋巴瘤或红斑狼疮）出现HLH。如果考虑感染，请感染科专家会诊。检查要关注CT不容易发现的问题，如皮疹、心脏杂音、口腔或生殖器溃疡和尿常规。初步感染筛查应包括3次血培养，血清学（EBV、CMV、甲乙丙戊型肝炎病毒、HIV、人类T淋巴细胞病毒1和2、微小病毒）。呼吸道病毒咽拭子（包括SARS-CoV-2）。临床需注意应用IVIG后供者的抗体可造成结果的误读，推荐在应用IVIG前保存好血清。如果怀疑利什曼原虫病应送检骨髓镜检和PCR，抗酸杆菌镜检，分枝杆菌培养，结核分枝杆菌PCR。脾脏活检可送检镜检、利什曼原虫PCR和分枝杆菌检查。肝活检可送检结核培养和PCR。宏基因组次带测序可能有助于识别感染诱因。 EB病毒原发EB病毒感染或潜伏EB病毒再激活可以触发HLH。这些病例通常可以检测到高病毒载量。应用PCR和血清学评估EB病毒状态很重要。如果检测到EB病毒，应行血清学鉴别原发感染与再激活。动态PCR检查检测病毒血症。如果考虑EB病毒的病毒血症是导致HLH的主要因素，建议进行原发性HLH的遗传学检查。EB病毒再激活也可能是其他病因触发HLH的旁观者效应。这种情况下通常病毒载量低。EB病毒还可以导致淋巴瘤触发HLH。EB病毒导致的淋巴瘤应通过血清LDH、CT和活检排查。 评估恶性肿瘤成年患者应高度怀疑恶性肿瘤（特别是淋巴瘤），原因是其相对常见而且预后差。必须申请断层影像学以查找可能的恶性肿瘤、可能的活检部位以及排除感染病灶。可以选择PET-CT；但如果没有条件行PET-CT或者申请PET-CT时间可能延迟，那么就选择颈胸腹盆CT。可能的情况下，尽量在完成影像学检查和组织活检后再应用激素，以免掩盖淋巴瘤。这种情况下，可考虑阿那白滞素作为一线治疗，但是常常在活检前就需要启动激素治疗；这种情况下，组织学结果需要慎重分析，可能需要多次重复组织活检以满足诊断所需。有些开始被诊断为特发性HLH的患者，在多轮检查以后发现实际上是恶性肿瘤相关性HLH。sCD25可以作为无创的筛查工具。T细胞淋巴瘤是导致HLH最常见的血液系统肿瘤，血管内B细胞淋巴瘤是常被忽略的病因。血管内B细胞淋巴瘤是一种罕见的结外弥漫大B细胞淋巴瘤，特点是肿瘤细胞在血管腔内增殖。血管内B细胞淋巴瘤的表现常不特异而且没有淋巴瘤肿大而常难以诊断。增加对于本病的认识和更早得到诊断生存率46-60%。如果怀疑血管内B细胞淋巴瘤，应将骨髓涂片和活检作为一线检查。如果结果没有诊断意义，从大腿、腹部和上臂外观正常皮肤3个不同的含脂肪的区域随机切开深部皮肤活检（6mm或8mm）。典型的血管内B细胞淋巴瘤常位于皮下脂肪组织，因此标准打孔活检不足以诊断血管内B细胞淋巴瘤。 评估自身免疫和自身炎症性疾病与HLH相关的风湿性疾病最常见的是成人Still病，系统性幼年型特发性关节炎和系统性红斑狼疮。系统性幼年型特发性关节炎和成人Still病被认为是同一疾病谱的部分，特别容易导致HLH；对这一人群IL-18有助于HLH的确诊和监测。系统性幼年型特发性关节炎10%患者导致显性HLH，另外30-40%亚临床HLH。其他HLH相关的风湿性疾病有结节病、川崎病、类风湿性关节炎、系统性硬化、血管炎、干燥综合征和肌炎。免疫调节治疗也增加了感染或触发HLH的倾向；因此这类患者应警惕HLH。可疑风湿性疾病的患者应请风湿科会诊。自身抗体检查应包含抗核抗体、ANCA、和ENA抗体，可能还需要补体、抗双链DNA抗体、抗磷脂抗体、肌炎谱和免疫球蛋白。HLH还和其他系统性炎症性疾病相关，如炎症性肠病，鉴别时也应该考虑，如果怀疑，应尽快检查。 可疑原发性HLH的评估历史上曾认为HLH是儿童期发病，但成人HLH也越来越多发现遗传学缺陷。例如，一项研究中，诊断为HLH的成人患者14%发现有PRF1、MUNC13-4和STXBP2等基因的致病性突变。这些突变肠导致功能的部分缺陷而非完全丧失。功能的部分缺陷可能解释了发作年龄迟；该研究中有2例有遗传学缺陷的患者在70岁以后发生HLH。反复感染病史、躯体畸形或色素沉着异常、父母近亲结婚、有HLH致病突变或年轻时不明原因死亡家族史，应考虑原发性HLH检查。继发于EBV或CMV而没有淋巴瘤或其他诱因时也应考虑原发性HLH检查。考虑请儿科会诊，因为儿科医生可能更熟悉遗传性疾病的临床表型。检查原发性HLH有助于了解HLH复发的可能性，评估家庭成员发生HLH的风险，最终，判断是否需要骨髓移植。原发性HLH的检查可以分为四大类。第一类是分析免疫球蛋白水平和T细胞亚群，可以识别其他相关的免疫缺陷。第二类是流式细胞术，检查表面蛋白表达的缺失、存在或减少。这些检查有助于快速确定疑诊原发性HLH。穿孔素、SH2D1A、XIAP、CD27和CD70等蛋白均与原发性HLH相关。如果穿孔素低，有指征进一步检查PRF1突变。SH2D1A和XIAP突变检查仅男性患者有指征。如果SH2D1A低，有指征检查SH2D1A遗传学分析以诊断X连锁淋巴增生综合征1型。如果XIAP低，有指征检查XIAP突变和X连锁淋巴增生综合征2型。CD27和CD70表达变化罕见，与EBV驱动的HLH相关。另一类原发性HLH检查是用流式细胞术检查T细胞或NK细胞在刺激后脱颗粒的能力。颗粒释放分析检测CD107a（也称为LAMP-1）可能有助于诊断不能原因的成人发病的HLH。最后，可以行已知易感基因的基因测序或全外显子测序。除了确定已知可致HLH的基因，目前，已发现有92个多态性未分类与HLH相关但被认为有HLH倾向。有时即使功能检查正常也应行遗传学检查，例如HLH被认为是免疫缺陷综合征的一部分时。 HLH的特殊免疫学检查T细胞亚群：包括B细胞（CD19+），NK细胞（CD56+），CD4+，CD8+，纯真（CD45+，CD27+）和效应（CD45+，CD27-）细胞，和记忆（CD45-CD27-）T细胞亚群。有助于检查原发性免疫缺陷。蛋白表达的流式细胞术：穿孔素，SH2D1A（仅男性），XIAP（仅男性），CD27-CD70。有助于快速确认疑诊原发性HLH。脱颗粒或颗粒释放试验的功能性流式细胞术：CD107a。如果低，提示存在原发性HLH的3-5、GS-2、CH、HP-2型突变之一；异常脱颗粒是HLH-2004诊断标准之一（NK功能）。次代测序遗传学检查：所有已知HLH基因（目前有92个）。原发性免疫缺陷NGS谱（TIGeR）包含原发性免疫缺陷基因。 特殊病人群免疫缺陷患者免疫缺陷患者重症HLH风险增加，这类患者其他病原也可以导致HLH（组合2）。免疫缺陷患者包括长期应用免疫抑制剂者，同种异型骨髓移植或实体器官移植受体，有原发性免疫缺陷病、HIV或恶性肿瘤（特别是应用化疗）者。免疫缺陷患者还需要筛查的感染有人类疱疹病毒6、丙型肝炎病毒和腺病毒PCR。可送检样本检查人类疱疹病毒8、单纯疱疹病毒、微小病毒和戊型肝炎病毒的PCR。可检查隐球菌抗原、beta-D-聚糖、以及粪便找虫卵和寄生虫。 CART细胞治疗患者越来越多的血液系统恶性肿瘤患者应用CART细胞治疗。这种治疗的急性毒性有细胞因子释放综合、神经系统功能异常、B细胞再生障碍和严重血细胞减少。遇到目标抗原时CART细胞激活导致产生促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子和干扰素gamma），从而驱动更多促炎因子分泌（包括IL-1和IL-6）。这个过程的临床表现与HLH类似，如发热、铁蛋白升高、LDH升高、凝血紊乱和器官功能失常。CART细胞治疗的神经系统并发症（如抽搐）可类似CNSHLH。因此，CART细胞治疗驱动的细胞因子释放综合征可能难以与HLH鉴别。估计CATT细胞治疗后大约3-5%的患者发生HLH，这组患者表现出CART细胞的扩张和持续存在；而且发生HLH与预后不良相关。这种情况下HScore被认为不可靠。推荐诊断CART细胞治疗相关HLH的标准是在细胞因子释放综合征期铁蛋白峰值超过10000ug/L，加下列两项之一：肝肾或肺器官毒性超过3级，骨髓或其他器官噬血细胞增多。在检查CART细胞治疗发生HLH的诱因时，应排除感染诱因，尤其要关注病毒学。 治疗原则HLH的治疗有3个主要方面。首先，过度炎症必需立即控制以防器官损伤。同时，应努力寻找和治疗可能的诱发因素，原发HLH可能有诱因，继发HLH几乎都有诱因。另外，需要判断原发HLH患者能否在造血干细胞移植中获益需要判断。 原发HLH1983年Janka报道家族性HLH中位生存期1-2个月。现存生存时间最长的家族性HLH患者是1982年确诊的。1994年发布的家族性HLH的第一个国际治疗方案（HLH-94方案）有两个主要部分：及时控制过度炎症降低早期死亡和中枢神经系统受损风险，以及通过造血干细胞移植替换有缺陷的免疫系统。移植前治疗：HLH-94及后来的HLH-2004方案基于依托泊苷、地塞米松和环保菌素。这些治疗带来移植前生存率73%（HLH-94）和81%（HLH-2004）。近期国际HLH注册移植前生存率高达91%。移植后生存率85%，3年生存可能性达到77%。依托泊苷强力选择性清除活化的T细胞。还促进活化的淋巴细胞凋亡。这导致有效地抑制炎症因子产量。MAS-HLH患者明显升高的HMGB1水平被依托泊苷抑制。依托泊苷的副作用有剂量相关的骨髓抑制（特别是中性粒细胞减少），以及轻微的治疗相关急性髓系白血病分管（<0.5%）。阿仑单抗（alemtuzumab，一种淋巴细胞表达的CD52抗原的单克隆抗体），emapalumab（一种干扰素gamma阻断抗体），对于先前未治疗的原发HLH患者移植前生存率分别为92%和57%。鲁索利替尼（ruxolitinib，一种Janus激酶抑制剂）的临床试验结果也非常有希望。当前而言HLH-94和HLH-2004方案仍然是标准治疗。造血干细胞移植：目前移植后生存率可高达85%至100%。 继发HLH继发HLH的治疗根据基础病和HLH的严重程度（即不同的治疗强度和疗程）。除了依托泊苷和糖皮质激素，常用药有白介素-1抑制剂（阿那白滞素），干扰素gamma抑制剂（emapalumab）和jamus激酶抑制剂（鲁索利替尼），以及静脉免疫球蛋白（IVIG）。轻症的继发HLH，糖皮质激素加或不加IVIG可能就足够了，可考虑加用阿那白滞素（2-10mg/kg/d）。成人不常用环保菌素，除非是MAS-HLH。对于重症、治疗效果不佳或进展的继发HLH，特别是中枢神经系统受累或濒临器官衰竭，常推荐立即加用每周应用依托泊甙（根据年龄调整剂量，青少年100mg/平方米体表面积，成年75mg/平方米体表面积，老年50mg/平方米体表面积）。疗程根据每周评估治疗反应决定。感染相关性HLH：严重EBV感染死亡风险在应用依托泊甙和糖皮质激素后显著降低。近来建议根据临床和实验室治疗决定治疗策略。慢性活动性EBV感染是一种进行性致命疾病，特点是器官衰竭、高细胞因子血症、HLH、淋巴瘤或白血病表现，推荐造血干细胞移植。严重登革热患者10%发生继发HLH，死亡率高，因此部分病例值得考虑HLH治疗。新生儿单纯疱疹病毒、肠病毒、HIV病毒相关的HLH很少需要HLH治疗。严重流感相关性HLH的治疗尚未充分研究。严重Covid-19很少引起系统性HLH。细胞内感染（如结核、利什曼原虫病或立克次体病）引起的HLH通常针对性抗微生物治疗有效，一般避免使用HLH-94或HLH-2004方案。对于有全身性感染样重症疾病而针对全身性感染的治疗无效的患者应考虑HLH。在全身性感染相关性HLH中，针对全身性感染治疗基础上应用阿那白滞素可改善生存率。恶性肿瘤相关性HLH：恶性肿瘤相关的HLH有两种形式：“恶性肿瘤诱发的HLH”（在恶性肿瘤诊断或复发时发现HLH）和“化疗过程中的HLH”。后一种情况常为感染诱发，可能在化疗后数年发生。恶性肿瘤相关的HLH是继发HLH中预后最差的，2年生存率20-30%，部分原因是恶性肿瘤本身的预后差。最常见于年轻人，年轻血液恶性肿瘤患者发病率大约2.5%。专家共识建议两步治疗方案来治疗恶性肿瘤相关HLH的器官损害。首先，用中等剂量的依托泊甙（75-100mg/平方米）、糖皮质激素、可能加用IVIG来针对细胞因子风暴和T细胞增殖，然后，当器官功能充分改善后，针对肿瘤。阿那白滞素等其他HLH免疫调节剂可能也有效，但研究有限。MAS相关性HLH：MAS是一种风湿性疾病和其他自身免疫病的危及生命的过度炎症并发症，分类为继发性HLH是因为它与HLH有很多共同的临床和实验室特点，因此称为MAS-HLH。对于系统性幼年型特发性关节炎，MAS-HLH定义为存在发热、铁蛋白水平超过684ug/L和下列征象任意两项：血小板计数≤181x109/L，AST>48U/L，空腹甘油三酯水平超过1.76mmol/L，纤维蛋白原水平≤3.6g/L。因其炎症性质，MAS-HLH的纤维蛋白原水平和血小板水平常高于其他类型的HLH。MAS-HLH的死亡率儿童大约5-10%，成人大约10-15%。中枢神经系统受累可导致不可逆的神经系统损伤。可发生严重肺病，但其防治措施不详。常用一线方案是大剂量糖皮质激素治疗，如静脉甲泼尼龙冲击，30mg/kg/次（最大剂量1000mg/次），每日1次，3-5天，之后口服或静脉应用糖皮质激素。可加用环保菌素，2-7mg/kg/天（谷值100-150ug/L）。白介素-1阻断治疗应用越来越多（如阿那白滞素2-10mg/kg/d）。上述治疗下仍重症或中枢神经系统受累的患者，1次或数次中剂量依托泊苷（50-100mg/平方米）可能有效。Emapalumab、Janus激酶抑制剂和白介素-6抑制剂有报道作为补救治疗有效。移植相关性HLH和免疫效应细胞相关HLH：继发HLH的其他病因还有移植，特别是肾移植和异基因造血干细胞移植，以及新型治疗，如CART细胞、双特异性细胞衔接器、和检查点抑制剂。HLH伴中枢神经系统受累和难治性或复发性HLH：中枢神经系统受累应立即治疗；可能的治疗有大剂量地塞米松（或甲泼尼龙冲击）和依托泊苷（根据疾病严重程度决定剂量）。这些药物对HLH高度有效，并且容易透过血脑屏障。阿那白滞素也很好地透过血脑屏障，可考虑做为补充药物。对于原发性HLH，难治性疾病不应该排除在造血干细胞移植外，但半相合供体应避免。复发的HLH应用原诱导缓解方案常有效。 基础病因治疗：最根本的治疗可能是找出HLH的病因并予以治疗。基础病因在可能的情况下应尽量积极治疗，例如：恶性肿瘤可能需要联合化疗；感染合理应用抗生素治疗，EBV相关的HLH应用鲁索利替尼可能会降低病毒载量；风湿性疾病暴发可能需要激素冲击或强化免疫抑制方案。免疫抑制：地塞米松，所有患者至少予以10mg/m2体表面积（大约15-20mg/d）；单用考虑40mg/d。继发性HLH考虑地塞米松10mg/m2/d联合下列药物之一：阿那白滞素（特别是感染或风湿相关的），鲁索利替尼（特别是恶性肿瘤或EBV相关的），环孢菌素。家族性HLH考虑中等剂量地塞米松加依托泊甙。这些治疗显然对于严重感染患者有禁忌，因此确定诊断对于启动治疗非常重要。HLH-94方案开始于国际合作研究纳入的113例患儿。这个方案联合地塞米松、依托泊甙、环孢菌素A和鞘内注射甲氨蝶呤，然后部分行骨髓移植。该研究3年生存率55%，5年生存率22%，骨髓移植者3年生存率62%，明显优于不采用该方案时死亡几乎不可避免的状况。HLH-2004方案纳入原发性和继发性HLH患者，对先前的方案做了轻微修改，把环孢菌素加入初始联合治疗中，有神经系统功能异常者增加鞘内注射类固醇激素。研究分析显示提前应用环孢菌素或鞘内注射类固醇激素都没有进一步改善预后。治疗反应的观察：发热曲线；铁蛋白水平，CRP；D二聚体和纤维蛋白原水平；肝功能指标；血细胞减少（血常规）。 类固醇激素类固醇激素是HLH治疗的核心：激素是HLH治疗最常用的药物，大多数方案都包含不同剂量的激素。激素的用量缺乏确切证据。地塞米松CNS穿透性好，可能是最佳的激素选择。激素的相对禁忌症：未控制的感染，可能需要同时使用中等剂量激素和抗菌药物；可疑淋巴瘤，激素抑制淋巴瘤导致后续诊断困难，尽量在启动治疗前完成影像学检查和组织活检（可以暂时先用阿那白滞素），然后有时不可能。中等剂量激素：地塞米松10mg/m2体表面积（约15-20mg/d）。这个剂量可能适用于HLH早期或行将发生时，但不适合暴发性HLH。对于重症病例，中等剂量激素可能需要联合阿那白滞素或鲁索利替尼。激素冲击：一般指静脉甲泼尼龙1000mg/d，共3天，然后较小剂量激素（如2-3mg/kg/d）。潜在指征：风湿性疾病导致的HLH（即巨噬细胞激活综合征）；神经系统受累。优点是花费低。缺点是超大剂量激素增加侵袭性真菌感染（如曲霉菌）风险。 拮抗IL1阿那白滞素的优点：一些儿科和成人研究提示阿那白滞素安全有效。阿那白滞素调节免疫同时并不产生明显的免疫抑制，不会干扰肿瘤的检查，在感染性休克的RCT中阿那白滞素在非常大的剂量（48mg/kg/d）下也是安全的。总体而言，指南推荐阿那白滞素作为HLH的二线药物，排在激素治疗后。阿那白滞素的缺点：最主要的缺点是价格昂贵，而治疗HLH常常需要大剂量阿那白滞素。在感染触发的HLH中的应用：一项阿那白滞素治疗感染性休克的III期RCT未显示获益。然后，合并器官衰竭的患者亚组死亡率下降。对于该研究的回顾性分析发现有HLH特征的患者亚组死亡率下降。该研究中的阿那白滞素用量为100mg静脉推注后以1-2mg/kg/hr输注72小时。对于COVID-19的回顾性研究发现100mgBID皮下注射不能改变炎症标志物，但5mg/kgBID静脉用可能有益。在风湿性疾病导致的HLH中的应用：可能需要高剂量（如4-10mg/kg/d分次给药）。药理学和HLH阿那白滞素剂量：正常肾功能患者阿那白滞素的半衰期是4-6小时，在存在肾衰竭（GFR<30mL/min）时延长至8-10小时。门诊治疗稳定风湿性疾病，100mg皮下QD。然而，这个剂量可能远不足以治疗HLH。对于HLH，可能需要增加给药频次（如Q12H或Q6H）和给药剂量（如5-10mg/kg/d），可以皮下或静脉给药，但优先选择静脉给药。 JAK抑制鲁索利替尼：是一种小分子的Janus激酶（JAK1和JAK2）抑制剂，Janus激酶参与大量的细胞因子信号途径（包括来源于干扰素gamma，IL-6，IL-2和IL-12的信号）。鲁索利替尼通常用于MDS的门诊维持治疗，但是正在向抗炎药转变。鲁索利替尼总体看来非常安全。它可能会增加一些慢性病毒感染（如HBV）和结核的风险。鲁索利替尼导致细胞因子功能一过性受损。系列病例提示鲁索利替尼对于HLH有效：一项研究报道5例继发性HLH患者应用15mgBID治疗成功；一项研究报道34例难治或复发HLH应用鲁索利替尼作为补救治疗，完全缓解率15%，部分缓解率59%；有应用鲁索利替尼治疗HIV相关EBV导致HLH和组织胞浆菌病导致HLH的报道，提示鲁索利替尼可能对于感染患者是安全的。可能的不良事件有血细胞减少和肝毒性。Baricitinib：可降低COVID患者死亡率，证明baricitinib可安全有效地用于重症患者的治疗。用于非COVIDHLH的直接证据少，有一例病例报道继发于Still病的HLH应用激素、环孢菌素和依托泊甙治疗失败后应用baricitinib成功，应用剂量于COVID相同（4mg/d）。可能的不良事件有转氨酶水平升高，中性粒细胞缺乏和血小板增多。鲁索利替尼与baricitinib比较：都是JAK1/JAK2抑制剂，对于HLH可能效果近似。临床中，考虑：哪种药物可及；baricitinib从肾脏清除，严重肾衰竭时剂量不易判断；鲁索利替尼经肝脏代谢，主要通过CYP3A4，也通过CYP2C19，可能会有药物相互作用。 钙调磷酸酶抑制剂（环孢菌素，他克莫司）他克莫司通过对钙调磷酸酶和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路的作用阻断T细胞激活和IL-2生成。钙调磷酸酶抑制剂治疗HLH并没有很强力的证据。钙调磷酸酶抑制剂的优点：可以提供细胞因子抑制（从而减少对大剂量激素的需求从而降低激素相关副作用）；与其他免疫抑制治疗（如麦考酚酯、硫唑嘌呤）相比起效快；相对易得。钙调磷酸酶抑制剂的缺点：肾损伤风险；潜在神经系统毒性，包括PRES；治疗窗窄，需要密切监测血药浓度（对部分医院有挑战性，取决于实验室检测环孢菌素水平的频度）。钙调磷酸酶抑制剂的指征：主要用于风湿性疾病导致的HLH（即巨噬细胞激活综合征）；药物诱发的HLH：环孢菌素似乎对于DRESS综合征（和HLH有很大重叠）特别有效；钙调磷酸酶抑制剂可用于其他治疗效果差的HLH，CriticalCareMedicine2022年指南推荐应用激素治疗效果不满意的患者加用IL-1抑制或环孢菌素治疗。环孢菌素剂量：2022年EULAR/ACR指南推荐2-7mg/kg/d，分两次应用。CriticalCareMedicine2022年指南推荐从2mg/kg/d，分两次应用开始，目标血清水平100-150ng/mL。他克莫司：他克莫司可能可以替代环孢菌素，对于他克莫司的直接证据很少，但是它的作用和环孢菌素极为近似。如果医院不能监测环孢菌素水平，可以用他克莫司替代环孢菌素。2022年EULAR/ACR指南推荐他克莫司剂量为0.1mg/kg/d，分12小时用药（即0.05mg/kgQ12H），目标谷浓度8-20ng/mL。 依托泊甙传统上，HLH治疗的HLH-2004方案有地塞米松和依托泊甙。这些方案是针对儿童由于NK细胞功能缺乏导致的先天性HLH设计的。依托泊甙的指征：可能最适用于家族性HLH；严重EBV相关HLH；神经系统表现：各种类型HLH可发生严重CNS受累，此时应及时应用依托泊甙预防晚期神经系统效应；HLH其他治疗效果不佳。对于特异疾病诱发的成年HLH患者，依托泊甙的作用不明。可能有效。问题在于阿那白滞素或鲁索利替尼可能有相似的效果和毒性小。依托泊甙可能的并发症：骨髓移植，后部可逆脑病综合征（PRES）和继发性白血病。由于依托泊甙的毒性，其应用需要HLH诊断更明确。如果诊断不明确，在疾病早期应用其他治疗更合理（如激素，阿那白滞素，鲁索利替尼）。 鉴别诊断症状缺乏特异性，而且常见于基础的全身性感染或恶性肿瘤。儿童有提示川崎病或中毒休克综合征者应高度可疑该症。成年人多器官衰竭伴血细胞减少、凝血病和标准治疗无效者应高度可疑该症。鉴别诊断根据每位患者的具体临床表现。下列疾病与HLH表现类似：肝病；灾难性抗磷脂抗体综合征（CAPS）；感染性休克；药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS），DRESS和HLH有重叠；风湿性疾病暴发；蜱传性疾病（如人嗜粒细胞无形体病），也可以诱发HLH。 预后恶性肿瘤相关HLH中位生存时间仅2.8个月，非恶性肿瘤相关HLH为10.7个月。  参考文献：1.InternetBookofCriticalCare(IBCC)，June5,20242.StatPearls,LastUpdate:March27,20233.PediatrBloodCancer2015;62:346–3524.Lancet2014;383:1503-1516.5.Hemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillpatients:diagnosticreliabilityofHLH-2004criteriaandHScore.CriticalCare2020;24:2446.Consensus-basedguidelinesfortherecognition,diagnosis,andmanagementofhemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillchildrenandadults.CritCareMed2022;50:860-8727.Diagnosisandinvestigationofsuspectedhaemophagocyticlymphohistiocytosisinadults:2023HyperinflammationandHLHAcrossSpecialityCollaboration(HiHASC)consensusguideline.LancetRheumtol2024;6:e51-e628.Hemopagocyticlymphohistiocytosis.NEJM2025;392:584-598.

饮食与心房颤动心房颤动（房颤）是最常见的持续性心律失常。全面控制房颤的危险因素联合饮食干预和改变不良习惯可以减少房颤的发作。很多房颤的危险因素，例如糖尿病、肥胖和高血压，都与饮食和生活方式相关。因此，饮食干预在房颤的治疗中有潜在作用。目前的指南推荐戒酒或限酒来减少房颤的症状和进展，而没有证据表明限制咖啡因可以预防房颤发作（除非它是房颤症状的诱因）。很多饮食因素，包括巧克力、鱼、盐、多不饱和脂肪酸、维生素和微量元素，的利弊并不清楚。明确有害的：酒。可以增加新发房颤，也可以增加房颤的复发。很可能有益的：地中海饮食。可以减少房颤的发生。可能有害的：N-3多不饱和脂肪酸。目前的证据提示可以增加房颤的发生，但也有证据提示可以减少术后房颤的发生。总之，不推荐服用鱼油等保健品。不明确的：饮食碳水化合物与蛋白质比例，巧克力，鱼，盐，维生素，镁等。参考文献：Dietandriskofatrialfibrillation:asystematicreview.EurHeartJ2024Sep17Onlineaheadofprint.扩展阅读：鱼-地中海饮食伴间歇禁食——心血管健康理想饮食方案饮食的升糖指数牛奶与健康猕猴桃与便秘喝鸡汤抗病毒？蜂蜜治疗上呼吸道感染断食与健康

多克隆高免疫球蛋白血症可以分为8大类。病史，体检，常规实验室检查（如肝酶水平，自身抗体，病毒血清学检查）有助于鉴别。根据CRP水平进一步鉴别，多克隆高免疫球蛋白血症在炎症过程中主要是白细胞介素-6驱动的，特点是CRP水平升高；若CRP水平正常，那么多克隆高免疫球蛋白血症可能是其他原因造成，例如丧失肝脏滤过功能会导致肠道抗原和内毒素增加而导致多克隆高免疫球蛋白血症，多克隆高免疫球蛋白血症的其他原因还有IgG4相关病或先天免疫缺陷导致的复杂免疫失调。IgG亚类水平是一个线索。IgG亚类的命名是根据天然丰度的排列。IgG1水平升高常见于自身免疫病、感染或肝病。血清IgG4水平明显升高（＞500mg/dL）对于IgG4相关病大约有90%的特异性，但是轻度升高可见于很多不同疾病状态。肝病如自身免疫性肝炎，脂肪肝，病毒性肝炎。肝功能检查，白蛋白水平，肝脏影像学。医源性免疫球蛋白替代治疗（如神经系统疾病或免疫性血小板减少症）。免疫缺陷如自身免疫性淋巴增生综合征，磷酸肌醇3激酶delta活化综合征。发热、感染、淋巴结肿大、肝脾大。感染如HIV感染，EB病毒感染，结核分枝杆菌感染，利什曼原虫病。发热、CRP、培养。非血液系统恶性肿瘤恶性肿瘤伴炎症、CRP升高。自身免疫病或自身炎症性疾病如结节病，嗜酸粒细胞性肉芽肿病伴多血管炎，干燥综合征，SAPHO综合征（synnovitis滑膜炎，acne痤疮，pustulosis脓疱病，hyperostosis骨质增生，osteitis骨炎），慢性复发性多灶性骨髓炎。干燥综合征：干燥症状，关节炎，滑膜炎，自身抗体，其他自身免疫病典型特征。SAPHO综合征：胸骨和锁骨受累。IgG4相关病2001年首次报道，是后腹膜纤维化的重要病因。65-70%的患者血清IgG4水平升高。常表现为泪腺和唾液腺肿大，自身免疫性胰腺炎，后腹膜纤维化。2019年美国风湿病学会-欧洲抗风湿联盟诊断标准将长骨受累作为IgG4相关病排除标准之一。IgG4水平升高导致血清蛋白电泳中beta和gamma桥联。2012年国际共识标准（ICC）典型靶器官诊断阈值：脑膜每高倍视野10个IgG4+浆细胞，后腹膜组织每高倍视野30个IgG4+浆细胞，唾液腺每高倍视野100个IgG4+浆细胞。无论器官，IgG4+与IgG+浆细胞比值大于40%。利妥昔单抗治疗有效率超过95%。血液系统疾病（3种）Castleman病，淋巴瘤（血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤），组织细胞病（Rosai-Dorfman-Destombes病或Erdheim-Chester病）。Castleman病：单中心Castleman病常表现为后腹膜肿块。多中心Castleman病几乎总是有CRP升高，淋巴结肿大。淋巴瘤：淋巴结肿大，病理。ECD：95%以上病例有骨病，附肢骨骼的长骨比中轴骨骼常见。ECD的骨病典型表现为对称性和硬化性，锝99显像或PET-CT可见示踪剂摄取增加，典型表现为受累区域疼痛。ECD的组织学诊断非常困难。不同的解剖部位变现可能不同，针吸活检可能会错过泡沫组织细胞（Touton巨细胞CD68，CD163和FXIII阳性；CD1a阴性；S100阴性或弱阳性）浸润的典型表现。很多病例仅能见到非特异的炎症或纤维化表现。ECD可以导致后腹膜纤维化，典型形式为肾周脂肪浸润，在CT或MRI上表现为“多毛肾”。50-60%患者BRAFV600E突变阳性。RDD：组织细胞增多症分5组，RDD属于R组，典型表现于淋巴结和软组织。特点是免疫失调，大约40%的病例有丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路突变。组织学检查特点是大组织细胞，胞浆苍白，常见浆细胞和淋巴细胞的伸出现象（emperipolesis）。伸出现象是完整的细胞出现于其他细胞胞浆中，与吞噬现象（phagocytosis）的不同在于细胞没有被破坏。组织细胞CD68和S100阳性，CD1a阴性。骨累及不足10%，但这个数字可能是低估的，因为CT缺乏敏感性。PET-CT和MRI敏感性优于CT。骨骼病变有FDG摄取，MRI常显示溶骨或溶骨与硬化性病变混杂。PET-CT的研究骨受累为28%。脊柱和骨盆病变有疼痛，但是附肢骨骼则没有。无BRAFV600E突变，部分患者MAPK通路基因突变，包括KRAS和MAP2K1，从而可以应用MEK抑制剂靶向治疗。参考文献：NEJM2024;391:1140-1151.

遗传性长QT综合征是由于基因突变影响心室复极而延长了QT间期。发病率大约为每2500人1例。多为常染色体显性遗传伴不同的显性率。有些患者被误诊为癫痫或良性晕厥。经典的长QT综合征分为3型。1型是突变减慢了复极的慢钾内流。经典的发作诱因是运动，特别是游泳，或者情绪应激。典型心电图表现为T波宽大对称。Beta肾上腺能阻断剂高度有效。2型是突变减慢了复极的快钾内流（也是药物导致的获得性长QT综合征的最常见机制）。经典的发作诱因是情绪应激或惊吓，特别是突然的噪音。女性产后9个月风险增加。典型心电图表现为T波切迹。Beta肾上腺能阻断剂有一定效果。3型是SCN5A突变增加了钠内流。经典的发作诱因是睡眠和心率缓慢时。典型心电图表现为ST段延长伴尖的T波。也推荐用beta阻断剂。钠通道阻断剂美西律可以显著缩短QT间期。1型和3型都有特效药，2型应用beta阻断剂有一定效果，但患者并没有得到充分的保护，那么用于3型的钠通道阻断剂美西律对于2型是否也会有效？意大利的研究者对此做了研究。研究者从2例2型长QT综合征患者（基因突变分别为KCNH2-p.A561V和KCNH2-p.R366X）获取诱导多能干细胞，在应用美西律前后测量心率矫正的场电位时程（QTc的替代指标）。发现应用美西律后心率矫正的场电位时程较二甲基亚砜对照组显著缩短。第二步，从转基因2型长QT兔（基因突变为KCNH2-p.G628S）分离心肌细胞，在应用美西律前后测量90%复极的动作电位时程（APD90）。发现APD90显著缩短了113毫秒。第三步，给96例2型患者应用美西律，QTc缩短至少40毫秒定义为有效。其中60例为持续用药，36例为临时给药。临时给药测试准确预测了93%患者的长期效果。美西律将平均年事件率从0.10降低至0.04，提示事件率降低60%。综上所述，美西律对于2型长QT的诱导多能干细胞、兔模型以及患者都显著缩短了心脏复极。因此，对于高危2型长QT患者，在传统治疗基础上应考虑加用美西律治疗。 参考文献：TherapeuticefficacyofmexiletineforlongQTsyndrometype2:evidencefromhumaninducedpluripotentstemcell-derivedcardiomyocytes,transgenicrabbits,andpatients.Circulation2024:150:531-543.Braunwald’sHeartDisease,12thedition相关内容：贴片式可穿戴心律转复除颤器

污染，包括空气污染、水污染、铅和其他化学物污染以及有毒物质职业接触等，是全世界导致提前死亡的首要原因。污染相关的死亡90%以上发生于低收入国家和中等收入国家。化学污染估计每年导致至少一百八十万人死亡，这个数字很可能是低估的，毕竟全世界注册使用的三十五万种化学物质中得到充分研究的不足5%，而多数国家根本不检测化学物质对于健康的损害，或者不公示化学物质的应用。塑料这种人造化学物质给我们的生活带来了便利。然而，它并不像我们想象的那么安全，它给人类健康和环境带来了沉重的代价。塑料制品还有上千种化学添加剂改善其颜色、稳定性、柔韧性、阻燃性以及防水性，很多添加剂是有毒的，可致癌、导致神经毒性和损害内分泌系统。塑料制品产量的快速增长是其损害增加的主要原因。1950年全世界塑料年产量两百万吨，而现在接近四亿吨。预计2040年会翻一番，2060年翻两番。塑料无处不在，塑料在大自然被降解为微塑料（定义为颗粒小于5微米）和纳米塑料（颗粒小于1000纳米）。这两类塑料颗粒都会导致有害效应。人类接触微塑料和纳米塑料的方式主要是通过消化道摄入和呼吸道吸入。先前的研究发现多种组织中可以检测到微塑料和纳米塑料，包括结肠、胎盘、肝脏、脾脏和淋巴结组织，并且可以在乳汁、尿液和血液中检测到。体外研究提示微塑料和纳米塑料促进氧化应激、炎症和内皮细胞及其他血管细胞凋亡；动物实验提示微塑料和纳米塑料可以影响心率、损害心功能、导致心肌纤维化以及内皮功能不全。塑料的危害首先是在工人中发现的。早期在接触聚氯乙烯的工人中发现肝脏血管肉瘤，接触尼龙的纺织工人中发现间质性肺病的病例。后来发现在塑料工厂附近的居民早产、出生时低体重、哮喘和儿科恶性肿瘤增加。美国疾病控制和预防中心的国家生物监测调查资料提示几乎所有美国人体内都存在塑料添加化学物质。2024年3月7日的《新英格兰医学杂志》发表了意大利的研究者对于微塑料和纳米塑料与心血管预后的前瞻性研究，进一步拓展了我们对于塑料危害的认识。研究者对于因无症状性重度颈动脉狭窄（>70%）行颈动脉内膜剥脱术切除的斑块进行热解气相色谱质谱分析、稳定同位素分析以及电子显微镜检查。这项研究纳入304例患者，其中257例完成了平均近3年的随访。结果显示58.4%的患者斑块中可检测到聚乙烯，12.1%还检测到聚氯乙烯。颈动脉斑块中存在微塑料和纳米塑料与不存在微塑料和纳米塑料的患者相比，心肌梗死、卒中或者死亡风险高，风险比为4.53。斑块中存在微塑料和纳米塑料的患者血液中炎症标志物升高。有报道聚乙烯纳米颗粒可对斑马鱼胚胎的心血系统导致一系列有害效应，促进心包积液出现，抑制血管生成，诱导促炎症状态。对于聚氯乙烯也有类似的报道。聚乙烯和聚氯乙烯都有广泛的应用，包括食品和化妆品包装以及水管。在饮用水、很多食品、化妆品和空气中都有微塑料和纳米塑料，还可以与PM2.5结合，被风运送遥远的距离。新发表的研究证明微塑料和纳米塑料与人类的心血管疾病预后有关。斑块组织中微塑料和纳米塑料的发现是项突破性的发现，带来了一系列急迫要解决的问题：接触微塑料和纳米塑料应被视为心血管危险因素吗？除了心脏还有什么器官有风险？我们如何减少接触？尽管我们对于塑料的危害仍然所知甚少，但目前的研究结果足以引起我们关注。医务工作者应该做什么？首先我们应该认识到塑料的廉价和便利具有欺骗性，其实，它掩盖了巨大的害处，诸如对动脉粥样硬化斑块预后的影响。应该减少塑料的应用。 一些减少接触化学毒物的方法食品：少吃肉，多吃水果、蔬菜和谷物，因为有些化学物质会在动物脂肪中富集。尽可能吃新鲜食材（有条件的话可以选有机食材）；生的食材要清洗以减少杀虫剂。不吃或少吃高污染风险食物（如含汞高的鱼，如剑鱼和蓝旗金枪鱼）。不吃高脂肪食物。尽量不吃打包的过度加工的食物（如快餐），以减少接触邻苯二甲酸盐以及全氟和多氟烷基物质等化学物质。尽可能用非塑料容器盛食物，如玻璃、陶瓷或不锈钢容器，避免用塑料容器成食物或饮料用微波炉加热。锅尽量选择无毒材料（如铸铁、不锈钢和陶瓷）。 清洁用品：用无毒清洁产品（如苏打、醋和柠檬）。用湿拖把或湿布清洁地板和物表以免把含化学物质的灰尘扬到空气中。进屋子前脱鞋以免带入污染物。减少使用有毒杀虫剂，优先用其他控制方法（如：清除容易蚊虫滋生的积水；用纱门纱窗；穿长袖长裤避免蚊虫叮咬等）。用毒性低的个人洗护用品（如不含石蜡和无香味剂的）。尽量避免人工草皮的球场（如果必须用，不要在球场吃东西，也不要放水瓶；回家后，运动鞋放在家外，洗澡，洗衣服）。 参考文献：MicroplasticsandNanoplasticsinAhteromasandCardiovascularEvents.NEJM2024;390:900-910.Platics,FossilCarbon,andtheHeart.NEJM2024;390:948-950.HeathEffectsofFossilFuel-DerivedEndocrineDisruptors.NEJM2024;390:922-933.

2025年2月13日更新，增加了CLEAR研究结果。炎症在动脉粥样硬化中发挥重要作用。CANTOS研究采用单克隆抗体canakinumab注射抑制白介素-1beta降低15%的心血管风险（但致命性感染的发生率也稍增加）。而CIRT研究显示甲氨蝶呤没有改变心血管预后（也没有改变血浆炎症标志物）。秋水仙碱是一种强效抗炎药物，最初从秋水仙中提取出来，在古希腊和古埃及时期就开始应用。其作用机制是抑制微管蛋白多聚化和微管形成，还可能作用于细胞黏附分子、炎症趋化因子和炎症小体。秋水仙碱的经典用途是治疗痛风、家族性地中海热和心包炎。早在1992年，就有研究者应用秋水仙碱预防冠脉成形术后的再狭窄。197例择期冠脉成形术患者按照2:1随机应用秋水仙碱0.6mg，每日两次，或安慰剂，持续6个月。治疗从术前12小时至术后24小时之间开始。每位患者平均扩张了2.7个病变。秋水仙碱治疗组因副作用导致6.9%的脱落率。74%的患者（393个扩张病变）完成定量造影随访。术前两组定量平均管腔直径狭窄均为67%，术后即刻两组都降至24%。6个月随访时，安慰剂组管腔直径狭窄47%，秋水仙碱组46%。结论：秋水仙碱对于预防冠脉成型术后再狭窄无效。秋水仙碱6个月治疗没有显示效果，那么如果长期应用呢？2013年，LoDoCo（Low-DoseColchicine）研究观察了小剂量秋水仙碱对于心血管疾病二级预防的作用。532例稳定性冠心病患者应用阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀基础上随机应用或者不用秋水仙碱0.5mg/天（对照组没有应用安慰剂），中位随访3年。主要终点是急性冠脉综合征、院外心脏骤停或非心源性缺血性卒中的复合终点。秋水仙碱组282例患者中15例（5.3%）和无秋水仙碱组250例中40例（16.0%）发生主要终点事件。结论：稳定性冠心病患者在他汀和其他标准二级预防治疗基础上加用秋水仙碱0.5mg/天对于预防心血管事件有效。秋水仙碱小剂量长期应用对于稳定性冠心病有效，那么对于风险更高、炎症更重的急性冠脉综合征呢？2019年COLCOT研究评估了近期心肌梗死患者长期应用秋水仙碱的安全性和效果。研究纳入心肌梗死30天内的患者，随机应用秋水仙碱0.5mg/天或安慰剂。主要效果终点是心血管死亡、心脏骤停复苏、心肌梗死、卒中或心绞痛紧急入院行冠脉血运重建。入组4745例患者，秋水仙碱组2366例，安慰剂组2379例。中位随访22.6个月。秋水仙碱组主要终点发生率5.5%，安慰剂组7.1%（P=0.02）。秋水仙碱组腹泻发生率9.7%，安慰剂组8.9%（P=0.35）。秋水仙碱组肺炎发生率0.9%，安慰剂组0.4%（P=0.03）。结论：对于近期心肌梗死的患者，秋水仙碱0.5mg/天显著降低了缺血性心血管事件风险。由于LoDoCo研究的对照组没有应用安慰剂，且入选患者较少，故研究者2020年又进行了LoDoCo2研究。研究纳入慢性冠心病患者，应用秋水仙碱0.5mg/天或安慰剂。主要终点是心血管死亡、自发（非操作相关）心肌梗死、缺血性卒中、或缺血驱动的冠脉血运重建。共纳入5522例患者，秋水仙碱组2762例，安慰剂组2760例。中位随访28.6个月。秋水仙碱组发生主要终点事件187例（6.8%），安慰剂组264例（9.6%）（P＜0.001）。结论：慢性冠心病患者，秋水仙碱0.5mg/天显著降低心血管事件。基于COLCOT和LoDoCo2研究，FDA批准秋水仙碱用于减低心肌梗死、卒中、冠脉血运重建和心血管死亡风险。2024年，CLEAR研究选择了心肌梗死患者，随机应用秋水仙碱或安慰剂，螺内酯或安慰剂，是2x2设计。主要终点事件是心血管死亡、心肌梗死复发、卒中、或非计划缺血驱动的冠脉血运重建。研究纳入7062例患者，主要终点事件秋水仙碱组为322例（9.1%），安慰剂组为327例（9.3%），差异无显著性。主要终点事件的各项发生率两组近似。秋水仙碱组腹泻发生率高于对照组，分别为10.2%和6.6%。严重感染两组无明显差异。研究显示，对于心肌梗死后近期开始应用秋水仙碱持续中位时间3年，没有降低联合主要终点的发生率。秋水仙碱与心力衰竭炎症和心力衰竭是交联的。心力衰竭时趋化因子、细胞因子和促炎通路激活，这也可能与其发病机理相关。炎症还会影响心力衰竭的预后。2014年，有研究者比较了秋水仙碱0.5mg，每日两次或安慰剂（共6个月）治疗慢性心力衰竭的作用。主要终点是患者NYHA分级至少改善1级的患者比例。最终可分析主要终点的患者有267例，对照组11%，秋水仙碱组14%,P=0.365。秋水仙碱组CRP和白介素-6水平显著降低。结论：对于稳定期慢性心力衰竭患者，秋水仙碱降低了炎症标志物水平，但没有影响患者的功能状态，也没有降低死亡或住院的可能性。秋水仙碱对于慢性心力衰竭无效，那么对于炎症更为严重的急性心力衰竭呢？2024年12月《欧洲心脏杂志》发表了COLICA研究。研究纳入急性心力衰竭、需要应用至少40mg静脉呋塞米的患者，无论LVEF高低以及住院或者门诊。发病24小时内随机应用秋水仙碱（负荷量2mg，之后每12小时0.5mg，共8周）或安慰剂。共纳入278例患者（中位年龄75岁，LVEF40%，基线NT-proBNP4262pg/mL），秋水仙碱组141例，安慰剂组137例。8周后两组NT-proBNP下降无明显差异，秋水仙碱组炎症标志物降低显著。新发心力衰竭恶化发作无差异，然后秋水仙碱组静脉利尿剂需求低于安慰剂组。秋水仙碱组腹泻稍多见，但是退出率无差别。结论：秋水仙碱对于急性心力衰竭患者是安全的，有效降低炎症，但是，秋水仙碱组和安慰剂组对于降低NT-proBNP和预防心力衰竭恶化事件发生无差别。考虑到COLICA的研究结果，以及射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的炎症可能更显著，进一步研究HFpEF患者应用秋水仙碱0.5mg，每日一次的作用可能很有意义。秋水仙碱与冠心病合并心力衰竭目前正在进行COLT-HF研究。该研究入选缺血性心力衰竭，LVEF≤45%的患者。该研究允许纳入严重肾功能不全，eGFR低至15mL/min/1.73m^2的患者，因此没有采用秋水仙碱0.5mg，每日一次的标准剂量。参考文献：Colchicineinacutemyocardialinfarction.NEJM2024;392:633-642.Colchicineinpatientswithchroniccoronarydisease.NEJM2020;383:1838-1847.Efficacyandsafetyoflow0dosecolchicineaftermyocardialinfarction.NEJM2019;381:2497-2505.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JACC2013;61:404-410.Ineffectivenessofcolchicineforthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty.JACC1992;19:1597-1600.Colchicineinacutelydecompensatedheartfailure:theCOLICAtrial.EHJ2024;45:4826-4836.Anti-inflammatorytreatmentwithcolchicineinstablechronicheartfailure:aprospective,randomizedstudy.JACC:heartfailure2014;2:131-137.

他汀类药物是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。尽管一般而言他汀的安全性良好，但是如果有药物相互作用导致其作用增强则可能增加发生他汀相关肌肉症状的风险。发生药物相互作用的主要是通过代谢酶，如细胞色素P450同工酶和膜结合转运蛋白（P糖蛋白和有机离子转运多肽）。认识和避免有临床意义的药物相互作用对于安全用药非常重要。反之，对于没有临床意义的药物相互作用的过度担心可能导致他汀的临床应用不足，使本该应用的患者失去获益。药物的曲线下面积（AUC）提示机体他汀暴露增加2倍，被认为是有临床意义的药物相互作用，需要减量或者停用。沙库巴曲是neprilysin抑制剂，和缬沙坦联合治疗心力衰竭。2016年AHA发表了科学声明指出由于潜在有机离子转运多肽（OATP）介导的相互作用，阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀与沙库巴曲缬沙坦联合使用时，可以考虑减量。沙库巴曲在体外有抑制有机离子转运蛋白（OATP）1B1和1B3的效应，理论上可以通过OATP转运蛋白减慢他汀的清除。目前文献中他汀与沙库巴曲联用导致横纹肌溶解症有5例报道，其中4例为阿托伐他汀，1例为瑞舒伐他汀。然而，药代动力学研究并没有显示阿托伐他汀与沙库巴曲缬沙坦联用时阿托伐他汀的AUC出现有临床意义的增加。临床前研究显示阿托伐他汀暴露仅增加了1.3倍，明显低于有临床意义、需要减量的2倍增加。对于FDA的不良事件上报系统的分析显示他汀和沙库巴曲缬沙坦联用不增加横纹肌溶解症的风险。另一项辛伐他汀（也是OATP清除的他汀）与沙库巴曲缬沙坦相互作用的研究显示辛伐他汀暴露没有增加。目前的证据不支持应用沙库巴曲缬沙坦的患者减少他汀用量。2017年，Ayalasomayajula等研究了健康中国男性阿托伐他汀和沙库巴曲缬沙坦的药物相互作用，结果显示阿托伐他汀极其代谢产物的最大血药浓度倍增。药物的AUC增加1.3倍，但不良反应并没有随着阿托伐他汀最大血药浓度的增加而增加。随着人工智能的快速发展，数据挖掘（datamining）法被广泛用于早期准确识别药物不良反应。目前药物不良反应的数据挖掘还主要集中于单一药物。在自主报告系统中，药物不良反应大约30%是药物相互作用。有研究者应用美国FDA的药物不良反应上报系统数据库的八百多万药物不良反应报告，其中788例沙库巴曲缬沙坦联合阿托伐他汀，1022例沙库巴曲缬沙坦联合瑞舒伐他汀，854例沙库巴曲缬沙坦联合辛伐他汀。研究结果提示沙库巴曲缬沙坦与阿托伐他汀联用增加了肌病风险，与辛伐他汀联用增加了肌肉骨骼痛和肌病风险，而与瑞舒伐他汀联用未发现风险增加，原因可能是抑制OATP1B1和OATP1B3对于瑞舒伐他汀的AUC影响较小。结论：他汀类药物可能存在与沙库巴曲的药物相互作用，其主要机制是通过OATP介导。这种药物相互作用是否有临床意义尚不明确，尚需要更多的研究。临床中两者联用时需要关注肌肉副作用。个人观点，在联用时，阿托伐他汀上限剂量不超过每日60毫克，瑞舒伐他汀上限剂量不超过每日15毫克可能是谨慎的做法，更大的剂量需要临床更密切的观察。参考文献：Detectionofmuscularsystemadversereactionsignalsinsacubitril/valsartantreatmentcombinedwithstatins.Front.Pharmacol.2024;15:1393616.Clinicalconundrumsinvolvingstatindrug-druginteractions.ProgressinCardiovascularDiseases2022;75:83-89.Acaseofrhabdomyolysisinducedbyatorvastatincombinedwithsacubitril/valsartan.Chin.J.Hosp.Pharm.2022;42,2436–2438.Approachestomanagementofrhabdomyolysisastheadverseeffectofdruginteractionbetweenatorvastatinandsacubitril/valsartan:acasereport.Eur.HeartJ.CaseRep.2022;6,ytac091.Rhabdomyolysisasasideeffectofthedruginteractionbetweenatorvastatinandsacubitril/valsartan.Can.J.GeneralIntern.Med.2020;15,e27–e30.Severerosuvastatinaccumulationwithrhabdomyolysisduetodruginteractionsandlowcardiacoutputsyndrome.Br.J.Clin.Pharmacol.2019;85,1616–1618.Assessmentofdrug-druginteractionpotentialbetweenatorvastatinandLCZ696,Anovelangiotensinreceptorneprilysininhibitor,inhealthyChinesemalesubjects.Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.2017;42,309–318.EvaluationofDrug-DrugInteractionPotentialBetweenSacubitril/Valsartan(LCZ696)andStatinsUsingaPhysiologicallyBasedPharmacokineticModel.JournalofPharmaceuticalSciences2017;106:1439-1451.RecommendationsforManagementofClinicallySignificantDrug-DrugInteractionsWithStatinsandSelectAgentsUsedinPatientsWithCardiovascularDisease:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation2016;134:e468-e495.Rhabdomyolysisaftercoadministrationofatorvastatinandsacubitril/valsartan(Entresto™)ina63-year-oldwoman.DrugSaf.CaseRep.2016;3,14.

类固醇盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）可以降低射血分数减低型心力衰竭（HFrEF）患者的死亡率，是HFrEF治疗的基石，在指南中是I类推荐。1999年发表的RALES研究对比螺内酯25mg/d（可加量至50mg/d或减量至25mg隔日服用）与安慰剂，患者射血分数≤35%。因为中期分析显示了螺内酯组比安慰剂组死亡率降低30%，研究在平均随访24个月后提前终止。2003年发表的EPHESUS研究对比依普利酮25mg/d（可滴定至50mg/d）与安慰剂，患者射血分数≤40%。平均随访16个月，结果显示依普利酮降低急性心肌梗死合并左心室功能不全和心力衰竭患者的死亡率。2011年发表的EMPHASIS-HF研究对比依普利酮50mg/d与安慰剂，患者射血分数≤30%（或30-35%伴QRS波增宽）。中位随访21个月后提前终止，结果显示依普利酮明显降低了心衰患者的死亡率和住院风险。然而，MRA对于射血分数轻度减低型心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的作用不确切。2014年发表的TOPCAT研究对比了螺内酯15-45mg/d与安慰剂，患者射血分数≥45%。平均随访3.3年，结果显示一级终点无显著性差异。在一级终点的各项中，仅因心衰住院有显著性差异。2024年10月24日发表的FINEARTS-HF研究。该研究中6016例射血分数≥40%的患者随机应用非奈利酮20或40mg，每日一次和安慰剂。中位随访32个月，结果显示非奈利酮显著降低了心衰恶化事件和心血管死亡的联合终点。该研究显示的效果与恩格列净（EMPEROR-Preserved）和达格列净（DELIVER）类似。均显示心衰事件显著降低而心血管死亡无显著降低。原因可能是缺乏统计学效力。HFmrEF和HFpEF死亡风险低于HFrEF，可能需要大得多的规模才能显示死亡率的差异。非奈利酮与螺内酯的差异在于它是非甾体类MRA。FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究显示对于慢性肾病合并2型糖尿病患者非奈利酮降低了肾病进展和心血管事件风险，包括心衰住院。非奈利酮有可能较少影响肾功能和导致高钾血症。在FINEARTS-HF研究中没有观察到肾脏终点的差别，该研究人群肾脏事件风险低，平均eGFR为62mL/min/1.73m^2。非奈利酮可以导致高钾血症，该研究中14%的患者超过5.5mmol/L，3%超过6mmol/L。看起来高钾血症发生率低于螺内酯，在TOPCAT研究中，24%超过5.5mmol/L，8%超过6mmol/L。FINEARTS-HF的结果给了HFmrEF或HFpEF患者一个新选择。同时，研究提醒我们一定要监测肾功能和血钾水平。 参考文献：FINEARTS-HF.NEJM2024；391:1475-1485.RALES.NEJM1999；341:709-717.EPHESUS.NEJM2003；348:1309-1321.EMPHASIS-HF.NEJM2011；364:11-21.TOPCAT.NEJM2014；370:1383-1392.EMPEROR-Preserved.NEJM2021；385:1451-1461.DELIVER.NEJM2022；387:2089-2098.FIDELIO-DKD.NEJM2020;383:2219-2229.FIGARO-DKD.NEJM2021;385:2252-2263.

在上世纪九十年代，血液心脏肌钙蛋白（cTn）的测定是胸痛患者评估的革命性进步。现在，cTn成为诊断心肌梗死和心肌损伤的必备指标。大鼠研究显示cTn从血流中清除的主要因素是肝脏和肾脏细胞的受体介导内吞。而有些研究显示肾脏排泄在低浓度时是重要的，而高浓度时则不然。因为这个问题还未完全阐明，所以还需要进一步研究。心肌梗死后，临床观察到心脏肌钙蛋白的半衰期是7-20小时。这和临床相关，但是它并能反映真正的cTn清除动力学。其实这个数值反映的是心脏肌钙蛋白清除和同时心肌细胞释放肌钙蛋白（释放的持续时间并不清楚）的共同过程。这两种成分如何分开呢？维京人应用了彪悍的方法排除了心肌细胞持续释放cTn的影响，研究了心脏肌钙蛋白清除的动力学。在这个实验队列研究中，心肌梗死患者在急诊血运重建后24小时内行血浆分离获得高心脏肌钙蛋白浓度血浆。至少3周以后（患者血液cTn浓度恢复正常），给患者行自体血浆回输。回输后定点采血8小时。用5中不同的高敏肌钙蛋白检测方法检测肌钙蛋白浓度变化。用于测算清除动力学。在哥本哈根最大医院Rishospitalet心内科筛选入院患者。入选标准：因STEMI入院，管腔阻塞≥90%，年龄≥18岁，入院cTnT浓度>500ng/L或最后12小时>1000ng/L，急性血运重建后24小时以内，LVEF至少45%，血流动力学稳定。入选患者转至ICU行血浆分离。最多分离800mL血浆。血浆分离后观察2小时然后转回CCU。血浆-20度冻存。回输过程在外周静脉导管采血。回输前采基线血样，回输后采第二次血样，前1.5小时每10分钟采血一次，之后每半小时采血至回输后6小时，然后每小时采血至回输后8小时。每次采血前，至少弃去3.5mL血，每次采血后，注入10mL等张盐水。共筛选了263例患者，入选25例。有些符合入选标准的患者没有参加的原因是血浆分离每天最多只能有1例患者。其中20位（均为欧裔，平均年龄64.5岁，其中4名为女性，平均LVEF为50.8%，19例至少一支冠脉狭窄≥99%，平均BMI是29.2kg/m^2，有一例受试者有慢性肾病）在心肌梗死中位5.8周（3.0-17.5周）后接受了血浆回输，另外5位受试者不愿意接受血浆回输从而没有完成研究。平均回输620mL（180-679mL）自体血浆，受试者血液肌钙蛋白浓度增加到5种高敏肌钙蛋白测定方法上限参考水平的4-445倍。中位清除半衰期从Elecsys高敏cTnT检测的134.1分钟到Vitros高敏cTnI检测的239.7分钟。cTnI的中位清除速度从40.3mL/min到52.7mL/min。cTnT的中位清除速度是77.0mL/min。这种新方法显示cTnI和cTnT的清楚半衰期比先前的报道短5-16小时（2-10倍），为2-4小时。这提示心肌梗死后心肌细胞cTn释放的持续时间远长于先前的认识。 参考文献：Half-lifeandclearanceofcardiactroponinIandtroponinTinhumans.Circulation2024;150:1187-1198.

饮酒害多益少。有研究观察到饮酒量与心血管风险之间存在J型关系：即少量饮酒可能与冠心病发病率低、心血管事件发生率和死亡率低有关联；而过量饮酒则造成严重心血管不良事件风险。长期大量饮酒可导致高血压、酒精性心肌病和心律失常，尤其是心房颤动。从心血管的角度看，一次大量饮酒（纵酒狂饮）可以导致健康人发生心律失常，这种现象被称为“假日心脏综合征”。1978年，美国马特兰医院和恩格尔伍德医院的医生们首先报道了在一次大量饮酒之后会延迟发生室性和房性心律失常。目前对这一问题的最大规模研究是2017年发表的“慕尼黑啤酒”（MunichBREW）研究，它调查了3000名以上参加慕尼黑啤酒节的人。这项观察性断面研究揭示了呼气酒精浓度和心律失常之间的关联。在研究受试者中，0.59%发生了新发心房颤动。因为“慕尼黑啤酒”研究是断面研究，迟发性心律失常会漏掉。因此，德国的研究者们又进行了“慕尼黑啤酒2”（MunichBREWII）研究，这项研究是前瞻性队列研究，应用持续心律检测来观察一次大量饮酒过程中及之后心律失常的情况。“慕尼黑啤酒2”研究是一项研究者发起的前瞻性单臂单中心研究，在慕尼黑大学医院进行。在2016年10月至2017年7月，前瞻性纳入志愿者。饮酒量没有强制标准，但是最大呼气酒精浓度要求≥1.2克/公斤体重（这个值的设定是根据先前的研究提示超过1.1克/公斤体重会增加心电图变化）。受试者至少18岁，且知情同意。有下列情况者被排除：有心房颤动病史；有心脏植入装置；对心电图贴片过敏或有禁止饮酒的疾病；孕妇和哺乳女性。研究需行48小时心电图以监测基线（0小时），饮酒期（1-5小时），恢复期（6-19小时），以及两个对照期（分别为饮酒期和恢复期24小时候后的对应时间）。心电图分析包括平均心率、房性心动过速、房性早搏、室性早搏和心率变异性等。该研究纳入202名受试者，其中9例因为心电图记录不能识别或记录时间过短而被排除，而最终队列有193例受试者。平均年龄29.9岁，36%为女性。所有人既往没有心律失常史病。最大呼气酒精浓度平均为1.4克/公斤体重，男女类似。研究显示，随着饮酒量的增加，心律增快，房性心动过速增多。心率变异性分析提示在饮酒过程中及其后的恢复期交感激活，之后以副交感为主。在对照期房性早搏明显增加，而室性早搏在饮酒期明显增多。有10位受试者感觉到明显的心律不齐发作，有心房颤动和室性心动过速，主要发生在恢复期。过度饮酒，纵酒狂饮，是一个重要的公共卫生问题。其导致的心律失常常被称为“假日心脏综合征”。这可能和对自主神经功能的影响有关。酒精及其代谢产物直接激活交感神经并抑制迷走神经（副交感神经）。酒精代谢物乙醛刺激神经末梢和肾上腺髓质释放儿茶酚胺。在饮酒后的恢复期，副交感张力逐渐恢复。而在饮酒24小时后副交感张力才恢复正常。研究另一个重要的发现是房性早搏和室性早搏发生于不同的时间。早搏对于诱发持续性心律失常很重要。房性早搏在饮酒期期最少，之后增多，在对照期最多。而室性早搏在饮酒期最多，之后减少。这项研究还发现心律失常发生率高。尽管受试者均为健康人，但是相关心律失常发作在饮酒后48小时内超过了5%。考虑到受试者年轻而且随访时间短，这个发生率远超预期。 参考文献：Acutealcoholconsumptionandarrhythmiasinyoungadults:theMunichBREWIIstudy.EuropeanHeartJounal2024Oct04,onlineaheadofprint.