王秀敏医生的科普号

作者：李辛上海儿童医学中心内分泌遗传代谢科本文转载自上海儿童医学中心内分泌遗传代谢微信公众号 （SCMC-NFMYCDX）Noonan综合征又称“努南综合症”，Noonan 综合症综合症主要特征包括特殊面容，矮身材，先天性心脏病等。在活产新生儿中发病率为1/2500—1/1000。其发病与RAS-MAPK的信号通路异常相关，目前已确定8种以上基因突变与Noonan综合症发病相关，其中以PTPN11、SOS1突变较为常见。Noonan综合症婴幼儿期时总是额头大大，眼距宽宽，眼皮塌塌，一副睡不醒的样子，到儿童期前额仍宽，下巴尖尖，好像“倒三角”的v字脸型，颈璞明显，随着年龄增长，特殊面容越来越不典型，成人期前额发际线高,面部皱纹和鼻唇沟明显。Noonan患者的往往身材矮小，出生时身长正常，出生后身高逐渐落后于同龄人。80%以上的NS患者伴有心血管系统异常，为仅次于21三体综合症的易合并先天性心脏病的的综合征。图1为Noonan综合症患儿的的面容照片，宽阔额头，眼距宽，眼睑下垂。图2为一位Noonan综合症患者婴幼儿期-儿童期-成人期面貌特征变化。Noonan综合征的主要临床症状包括：特殊面容：婴幼儿期:前额大,高额弓,眼距宽,上睑下垂,短鼻,鼻根宽,鼻尖饱满,上唇饱满呈噘嘴样,小下颌,短颈, 后发际低;儿童-青春期:倒三角脸型、头发卷曲、前额宽、颈蹼、小下颌;成人:前额发际线高,倒三角脸型, 面部皱纹明显,鼻唇沟明显。各年龄段均可伴蓝绿色或淡蓝色巩膜,耳位低,耳轮后旋或增厚 。生长发育：出生时身长正常,生后第1年即可出现身材矮小(50%~70%,青春期时显著,伴骨龄落后),青春期发育延迟。心血管异常：PVS肺动脉瓣狭窄(50%~60%),HCM肥厚型心肌病(20%),ASD房间隔缺损(6%~10%);心电图异常等。其他系统：包括智力发育落后、小颌畸形、听力障碍、屈光不正、隐睾、喂养困难及血液系统和泌尿系统等异常。Noonan综合征的治疗方面：NS目前仍无特效治疗，仍以对症治疗为主。生长发育方面，2007年美国FDA和国内指南均推荐伴有身材矮小的NS患者可给予重组人生长激素(rhGH)治疗。美国国家生长协作研究资料表明,rhGH可显著改善Ns儿童成年后身高,男性平均增加(10.9±4.9)cm,女性增加 (9.2±4.0)cm。既往在889例接受rhGH治疗至成年身高的NS患者中仅有5例心血管不良事件的报道。心血管异常方面，肺动脉瓣狭窄患儿可根据狭窄程度，选择定期随访、介入治疗或外科手术。肥厚性心肌病患者病情轻重和预后差异很大，有部分患儿病情进展较快而可出现早期死亡。部分可通过外科手术切除肥厚肌肉缓解流出道梗阻。对 Ns患者心血管系统的终身随访十分必要,如左房室系统梗阻性病变可在成人期才出现,肺动脉瓣手术后的患者可出现肺动脉瓣闭锁不全和右心室功能不全。总结：NS发病率并不低,临床表现复杂,可累及多系统,治疗上需内分泌科医师及心血管医师长期随访治疗，故及早发现,诊断该病,并针对各系统脏器受累情况进行评估,给予早期干预及治疗,有助于改善预后。内分泌科就诊前Tips如果你的孩子是Noonan，或者怀疑是Noonan，及时的内分泌遗传科确诊和随访是必要的。1、出生后既往体检身高记录；2、心彩超、心电图报告；3、基因报告。参考文献：[1]Paul Kruszka,et al.Noonan syndrome in diverse populations [J]Am J Med Genet. 2017;1–12.[2] Tidyman WE, Rauen KA. The RASopathies: developmental syndroms of Ras/MAPK pathway dysregulation [J]. Curr Opin Genet Dev, 2009, 19(3): 230-236.[3] Tartaglia M, Zampino G, Gelb BD. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis [J]. Mol Syndrom, 2010, 1(1): 2-26.[4] 刘晓亮，傅立军. Noonan综合征的诊治进展[J]. 临床儿科杂志，2016，34（1）：64-67.

Kabuki 综合征又称“歌舞伎脸谱综合征”，KabukiMake-upSyndrome（“歌舞伎化妆”综合征）, 别名Niikawa-Kuroki综合征. 其典型临床表现包括特殊容貌、中度智力发育迟缓、骨骼发育畸形、皮纹异常和心血管系统畸形，部分患儿还可观察到蓝色巩膜、听力受损、泌尿系畸形、肌张力减低和生长激素缺乏等。一主要临床表现1.特殊面容(100%) 睑裂向外侧延长、眼内眦赘皮、下眼睑外侧三分之一轻度外翻，弓形眉伴外侧三分之一眉毛稀疏。约25%有蓝巩膜，50%有斜视。鼻尖扁平或鼻中隔较短、弓形腭、腭裂、下唇凹陷、唇裂;耳大而突出，牙齿萌出和排列异常，下颌小，后发际线低等。图片可见：睑裂向外侧延长、下眼睑外侧三分之一轻度外翻(绿色箭头所示），弓形眉伴外侧三分之一眉毛稀疏。图片来自- Am J Med Genet A. 2011; 155(7): 1511–1516；Arch Plast Surg. 2016; 43(5): 474–476.2.皮纹异常(93%) 皮纹多皱褶，手部尺侧箕型纹增多，指腹突出样隆起，第4、5指单一横纹，断掌等;3.材矮小约占80%，生后进行性生长迟缓。4.神经系统 中度智力障碍，92%智商在30～83，平均为62.1; 肌张力减退是Kabuki综合征的一种常见症状，同时在非日本籍的患者中更常见。随年龄的增加此症状有所缓解。一些Kabuki综合征患者表现神经肌肉异常，如上眼睑下垂、面具脸、下唇闭合不全等。神经症状还表现为发音困难和行动障碍，对这类患者提倡理疗和语音矫正。约10%～39%的Kabuki综合征患者有过癫痫发作病史。常见非特异性脑萎缩或脑室扩大，主要的脑部结构异常如多小脑回，脑室导管狭窄致脑水肿，蛛网膜下囊肿也可见部分报道。5.心血管系统：最常见的先心病为主动脉缩窄，其次是室间膈缺损和房间膈缺损。6.呼吸系统：反复发作的肺炎却是突出的问题，这与免疫系统异常也有一定关系。膈肌异常也可见部分报道，其他包括先天性膈肌缺损、膈疝、膈神经麻痹。7.消化系统疾病 在Kabuki综合征患者中约占5%，主要包括结肠炎，肛门闭锁，肛瘘，胆道闭锁，新生儿肝纤维化等。8.生殖泌尿系统：超过25%的Kabuki综合征患者合并肾脏疾病，包括肾脏异位，肾积水，肾发育不良，马蹄肾。其他如隐睾、小阴茎、尿道下裂也可见报道。9.运动系统：骨骼异常作为Kabuki综合征的诊断标准之一，第5手指很短、内弯或第5指中节骨短缩，第4或(和)第5掌骨短缩，腕骨粗，关节松弛，骶骨内凹，脊柱侧凸和脊椎裂，肋骨变形，髋/膝关节脱位，足畸形等;各种椎骨畸形，如蝶形椎骨，矢状形椎骨，椎间盘间隙变窄，脊柱侧凸和脊椎裂。另有1/2—3/4患者出现关节松弛，关节脱位，主要发生在髋/膝/肩关节。10.内分泌系统：最常见报道的内分泌疾病是孤立型女性乳房提早发育。生长激素缺乏、低血糖、甲状腺功能减退、糖尿病，尿崩症等可见报道。11.免疫/血液系统：约60%的Kabuki综合征患者易感染性增加，特别是Kabuki综合征患者易并发肺炎、上呼吸道感染、中耳炎。自身免疫性疾病，包括桥本甲状腺炎和白癜风等。二 基因与遗传Ｋａｂｕｋｉ 综合征Ⅰ型是由赖氨酸特定的甲基转移酶２Ｄ（ＫＭＴ２Ｄ） 突变导致， 呈常染色体显性遗传。目前已确诊的Ｋａｂｕｋｉ 综合征患儿多数由ＫＭＴ２Ｄ 突变引起。ＫＭＴ２Ｄ 基因是组蛋白甲基转移酶ＳＥＴ结构域成员之一，参与赖氨酸组蛋白Ｈ３Ｋ４的三甲基化过程。Ⅱ型由位于Ｘ 染色体的赖氨酸去甲基转移酶６Ａ （ＫＤＭ６Ａ）突变引起， 呈Ｘ 连锁显性遗传。三 治疗Kabuki综合征现阶段的治疗主要是针对影响日常生活和工作的严重面部、眼部畸形，及内分泌、皮肤病等方面疾病。其他心血管、泌尿生殖等系统的治疗包括畸形矫治、器官移植等，远期效果尚不确定。因Kabuki综合征患儿常合并自身免疫系统异常，免疫能力低下，在治疗过程中应适当的预防感染。对一些先天性畸形如先天性心脏病早期矫治，同时在儿童阶段适当控制感染，Kabuki综合征患者大多可以生存至成年。

骨骼年龄（骨龄）是一种生物学年龄，是判断人体成熟程度的良好指标。骨头发育过程具有连续性和阶段性, 不同阶段的骨头具有不同的形态特点，因此，骨龄评估能较准确地反映个体的生长发育水平和成熟程度。它不仅可以确定儿童的生物学年龄，而且还可以通过骨龄及早了解儿童的生长发育潜力以及性成熟的趋势：通过骨龄还可预测儿童的成年身高，骨龄的测定还对一些儿科内分泌疾病的诊断有很大帮助。手、腕部的骨化中心较多，不仅有较好的代表性而且有很好的互补性。所以，经常会拍摄手腕部正位片来评估骨龄。通常，儿童的骨龄片就是手腕正位片，常为左手腕正位片，手、腕部骨骼横径较小且其它组织较薄所需照射条件低，同时由于手远离躯干所以选择手、腕部使受测人所受X线辐射最小。孩子应该如何拍骨龄片呢？1 拍摄对象：弱势手（左或右）的掌、指、腕骨全部，及桡尺骨远侧端骨干3-4cm的正位X线片（后前位），如该手有伤、残，应拍摄另一只手。必要时应分别拍摄左右手。2 拍摄体位：取坐姿或站姿，抬起受测人手臂与肩平，肘部弯曲成90度，中指轴与前臂轴成一条直线，上臂、前臂、手在同一平面并保持水平状态。掌面向下，五指略微分开，拇指和食指约成40度角,平放并直接贴紧暗盒（见下图）。3 投照中心：X线投照中心垂直正对第三掌骨头，焦片距80cm左右。注意：不按照标准要求拍摄的骨龄片都将影响骨龄评价和身高预测的准确性。

一 生长激素(GH)未开封及开封后的保质期1. 生长激素水剂开封：15天；2. 生长激素粉剂开封：72小时；3、长效生长激素水剂开封：8周4、生长激素水剂、粉剂和长效2-8摄氏度避光保存，谨防冻结；4. 生长激素水剂和粉剂有效期: 18个月；二 生长激素(GH)治疗会不会抑制自身的分泌? 对于不能分泌或生长激素分泌不足患儿,要外源性补充;其次,由于补充的量为0.1-0.15IU/kg/d，是最小的有效剂量,不会形成负反馈作用而抑制自身GH的分泌; 0.15-0.2IU/kg/d也不会抑制自身GH的分泌。三 GH治疗会加快骨龄吗? 答：国内相关外文献资料报道GH治疗不会加快骨龄。四 GH治疗会影响孩子的生育吗? 答： 因GH是正常人体本身就分泌的,是人体生长发育必需的;对生育期的女性GH有促进排卵作用，对生育期的男性GH有促进精子成熟作用，所以 GH治疗不会影响生育。五 GH会使孩子发胖吗?如何停药？ 答：GH是蛋白质,不是糖皮质激素,不会引起发胖；可以随时停药,不会对机体造成危害。六 GH治疗会引发糖尿病吗? 答：目前国内外相关文献资料报道GH治疗不会引发糖尿病。七：GH治疗时能预防接种吗？一般内科疾病治疗时可用药吗？ 答：因GH是正常人体本身就分泌的, 所以GH治疗时可预防接种；一般内科疾病治疗时可以用GH.八： 感冒治疗时GH需停吗? 答：一般治疗感冒药物不影响GH疗效; 注：糖皮质激素是GH拮抗药物,会影响GH的疗效。九：患儿某一天忘记注射GH会影响疗效吗？要把漏打的GH量补上吗？ 答： 偶尔1天忘记注射GH不会影响疗效，不需要把漏打的GH量补上；十 GH用多长时间见效？ 答： GH用3个月评价疗效,所以GH治疗满3个月一定要到医院复查身高、体重、甲功和血糖等，以便评价其疗效 。十一 GH治疗到骨龄多大可停用？ 答： 当女孩BA14岁，男孩BA15-16岁时,一般生长速率小于2cm/年 ,为减轻家长经济负担可停用GH；十二 骨龄多大不能用GH？ 答： 初次就诊,当女孩BA14岁，男孩BA15岁时,生长速率小于2cm/年 ；此时患儿生长空间已经非常有限,一般不建议GH治疗;十三 有乙肝和丙肝的矮小患儿能用GH治疗吗?答：a.乙肝和丙肝患者是肝癌的高发人群,同时IGF-I有促进细胞有丝分裂和抑制细胞凋亡的作用,一般不建议GH治疗. b.乙肝和丙肝处于活动期,是一定不能用GH治疗. c.乙肝和丙肝处于稳定期,AST和ALT正常的,在严密监测下可谨慎用GH治疗。十四 .GH治疗疗效不佳的原因分析？ 答： a. GH剂量是否够； b. GH粉剂产生抗体； c. 甲状腺功能低下； d. 用糖皮质激素； e. 骨骺板闭合； f. 测量不准确； g. 有全身慢性疾病； h. GH治疗无效； i . 住校患儿是否坚持用GH ；十五 什么是亚临床甲低? GH治疗时出现甲状腺功能低下(多见于GHD)怎么办?答： 亚临床甲低：甲功检查:TSH高于正常值,但是T3和T4在正常值范围。解决:甲状腺素片治疗(用2ug/kg/d),停GH后甲功会恢复正常应停用甲状腺素;十六 GH治疗时出现血糖升高? 解决:一过性升高血糖很快恢复正常;持续血糖偏高要到医院随访。

一 需禁用或慎用重组人生长激素的疾病：活动性肿瘤、糖尿病合并严重并发症、Down 综合征、Bloom 综合征、Fanconi贫血，阻塞性呼吸性睡病等; 二 有肿瘤进展症状的患者禁用; 三 严重全身感染等危重病人在机体急性休克内禁用。 四 全球主要儿童内分泌协会2007年已达成共识：生长激素不诱发肿瘤，但家庭中有肿瘤或糖尿病史，生长激素慎用。 五 乙肝和丙肝是肝癌的高发人群，一般不建议生长激素治疗；乙肝和丙肝处于活动期，是一定不能用生长激素治疗；乙肝和丙肝处于稳定期，肝功能正常的，可以用生长激素治疗。 六 初诊时，如女孩骨龄14岁以上、男孩骨龄16岁以上，活生长速率小于2cm/年 ，因患儿生长空间有限,一般不建议生长激素治疗。 七 随着诊断技术进步，其他新发现的高风险疾病

10月21日，儿中心宣布正式启动儿童医学遗传联合门诊。一名11岁怀有糖尿病并合并关节炎的女孩接受内分泌遗传科和基因诊断专家的联合问诊，并通过电脑屏幕与远在美国的基因诊断专家交流病情，成为该学科开诊以来的首位病人。 近十多年来，基因组医学和个体化医学在中国发展迅速，尤其是对“精准医学”的热点更是将“遗传医学-基因组医学-个体化医学-精准医学”的发展和进步提升到前所未有的高度。儿中心对接国家政策，完善学科结构，展示儿科特色，促进精准医学发展，于今年8月18日，宣布成立国内儿童专科医院中首个独立建制的医学遗传临床科室。由美国哈佛大学病理系助理教授、哈佛大学波士顿儿童医院基因诊断室研发部主任、上海市东方学者讲座教授沈亦平教授任科室主任，内分泌遗传科王秀敏主任医师及基因诊断实验室王剑副研究员任科室副主任。 为进一步服务患者，推进遗传疾病的诊疗，儿科医学遗传科于10月正式开设门诊。据介绍，该门诊联合国际遗传学家和本院各专业资深临床专家、临床与实验室紧密结合，搭建高标准遗传学诊治平台，服务于门诊和病房的遗传病患者，提供系统化和规范化医学遗传学诊治和咨询及系列服务；如针对遗传病对象及家属成员，开展患者临床评估，临床诊断及分子诊断，治疗或进一步检查的建议；家庭其他成员的风险评估及建议，外院或其他机构遗传学和基因报告的解析等。疾病范畴包括出生缺陷、先天性代谢病、遗传综合征、复杂多基因病、个体化药物基因筛选、肿瘤和癌症的靶向治疗、以及基因组医学等。

带着宝宝来上海儿童医学中心就诊，该如何进行预约挂号呢？门诊预约服务需要提前2-7个工作日，通过以下方式进行：1.网上预约：www.scmc.com.cn 或 yuyue.shdc.org.cnyuyue.shdc.org.cn 或www.95169.com或 www.114-91.com2. 电话预约：38626161按2号键 或95169 或114转名医导航3. 现场预约：一楼便民服务中心4. 诊区预约：（1）二楼特需门诊 38626161×86100（2）三楼特诊部 58395238 或38626141注：能为您提供多种预约途径，但不承诺所有患者都能预约到所需号源。 相关临时停诊信息以当日医院告示为准。

孩子是每个家庭的希望；身高是人最显著的特征之一。每个家长都希望自己的孩子长得高一点。经常看到家长求助于各种增高产品：如增高药品、增高食品、增高鞋（鞋垫）、增高内衣、增高护膝等等，这些产品真得有必要用吗？多年的儿童内分泌专科医生的经历，考虑到门诊上很多家长的误区，使我对觉得必须推广一些儿童生长的基本知识。首先，我们知道，人的生长是一个复杂的过程，与遗传、营养、运动、睡眠、慢性疾病、内分泌因素、精神因素等有关，上述因素综合起作用，使成人世界高矮胖瘦，多姿多彩。针对上述因素，我将逐条分析。1遗传因素遗传因素只占人身高决定因素的80%左右，所以我们首先会关注父母的身高，因为父母身高决定儿童身高的主要基础。人无法选择父母 ，所以，孩子要长高，只能从其他方面下工夫。2 慢性疾病儿童的慢性疾病如甲状腺机能减退、肾小管酸中毒、代谢性疾病等会影响孩子的身高；应早发现、早诊断、早治疗。3营养要合理调节饮食，既要保证充足的营养，又要适当节制。常见家长问：“孩子吃什么食物能长高？建议家长去新华书店购买一本《中国居民膳食指南》(中国营养协会 编著)，好好学习一下营养搭配。我尤其要强调两点：（1） 不偏食 （2） 不要吃零食和饮料，不要动不动就给孩子食物吃；饮食规律，三餐前要有空腹、饥饿感，因为饥饿的时候生长激素会比吃饱的时候分泌得多，请各位家长谨记。 如果查出来缺锌、缺钙或维生素D，也可适当补充。4 睡眠睡眠要充足、定时。由于生长激素分泌主要是在夜间深睡眠时分泌，尤其是晚上11点到凌晨之间分泌做多。而孩子一般在入睡后1-2小时才会进入深睡眠状态；建议孩子晚上8点半到9点最好能上床睡觉。建议以每天看电视、电脑，玩手机游戏的总体时间控制在30分钟以下；同时，孩子睡觉的房间里别放电视、电脑。5 精神因素家长要保持良好快乐的心情。研究发现：家长如果紧张、抑郁、焦虑，也会影响孩子的生长。另一方面，缺乏关爱、长期与父母分离、孤独内向的孩子生长也会稍微慢一点。建议家长努力营造快乐轻松的家庭气氛，让孩子快乐成长。无忧无愁有利生长发育。6 运动合理运动有利于长高。坚持做有氧运动（中强度、有规律、连续性，每次不少于30分钟，尽量在户外），在一定时期内可使体内生长激素含量明显增加，随着血液中生长激素含量的增加，管状骨生长区随之活跃，从而增加身高。但运动量过小（如步行、汽车等），或大运动量运动（如马拉松赛跑、长途滑雪等）都不会使身高增加，前者因刺激不够，后者则因其使身体极度衰弱（例如，一天完成一千次跳跃和过量的重杠铃举重练习，甚至可阻碍长骨的生长）。根据医学专家调查研究，同年龄和同性别的少年儿童，经常参加体育锻炼的比不爱运动的平均身高相差４—８厘米，有的甚至更多。所以，运动最好是： 1 中等强度； 2 每次最好在30分钟以上，最好是纵向运动，以慢跑、慢速跳绳等为好。有效的锻炼项目是单杠、弹跳、游泳、打篮球、引体向上、摸高、慢跑、跳绳、骑车、打篮球、打羽毛球、游泳等等也可以。7 内分泌因素比较常见的是生长激素缺乏症。可以使用生长激素治疗。 目前使用的生长激素是基因重组型，其分子结构与人的生长激素一模一样，而且由于是替代治疗，所以发生副作用的情况比较少。但是在使用生长激素治疗过程中仍需要听从医生的建议定期至医院专科门诊随访。定期测量身高，此处还要进行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每半年检查骨龄1次总之，家长先对照 营养、睡眠、 精神因素和 运动四个方面做到位，必要时再考虑使用生长激素和其他药物治疗。不要一味依赖药物、保健品等等。不是只有吃药打针才算治疗。愿每个孩子都能最大限度地展现生长潜能！

很多性早熟女孩的妈妈要求生活指导，特整理如下：一 平衡饮食：即荤菜、素菜合理搭配，粗粮、细粮均衡摄入。尤其是偏胖营养过剩的儿童。发现孩子性早熟后，也不能过度限制孩子饮食。由于是生长发育期儿童，基本营养素还是要保证的。1 建议每天能坚持喝1杯牛奶，吃1个鸡蛋，其他荤菜需要适当限制。2 建议每年的体重增长控制在每年2-3公斤左右！3 建议吃天然食物；不吃反季节的食物。4 不喝饮料；尽量少吃蜂蜜、黄鳝、甲鱼以及催熟的鸡肉等；5 每天喝2杯白开水。二 充足睡眠：由于生长激素分泌主要是在夜间深睡眠时分泌，尤其是晚上11点到凌晨之间分泌做多。而孩子一般在入睡后1-2小时才会进入深睡眠状态；建议孩子晚上8点半到9点最好能上床睡觉。三 合理运动适当有氧运动运动有利于长高。运动最好是： 1 中等强度； 2 每次最好在30分钟以上，最好是纵向运动，以慢跑、慢速跳绳等为好。打篮球、打羽毛球、游泳等等也可以。四 少看电视、电脑，少玩手机游戏等建议以每天看电视、电脑，玩手机游戏的总体时间控制在30分钟以下。

非常好的科普文章，故而转载---人类染色体传奇故事：可怜的Y染色体来源：泌尿小二 2014-11-21 10:26在人类中，起到区分个体性别的主角就是性染色体：X和Y染色体。人类是二倍体生物，其染色体都是成双成对存在的，每对染色体都是几乎没有形状差异的孪生姐妹。但是X和Y这一对性染色体就显得有点离经叛道了：按照从大到小的染色体编号模式，在23对染色体成员中，X染色体应坐在第8把交椅上，但是与它搭档的Y染色体只有它大小的三分之一，甚至比最小的22号染色体还要小一点。如果你是女性，性染色体是一对XX，那么一切正常，在女性细胞的复制与繁殖中，X染色体的行为和其它22对常染色体基本上没有差别：一样的两两互补配对，重组交换，你中有我，我中有你，彼此间朝着消弭差异的共同方向行事。但是一旦Y染色体加入遗传信息的阵营，性染色体变成一对XY，一切就改变了。Y染色体的个子太矮，根本无法与它的搭档X染色体进行完全的配对与重组互换，得委屈X染色体弓下腰来弯成一个圆环，然后蜻蜓点水一般与小Y染色体在顶端少量地配对、重组互换一下。这样的交换对于维护Y染色体长久的稳定性是不够的，因为在染色体的遗传规律中，如果没有重组互换的行为发生，就意味着走上灭亡的道路。那么Y染色体是如何保持长久稳定性的？这个秘密直到2003年才被科学家揭开，原来Y染色体的独特之处在于能够自身进行基因的重组互换。除了模样与行为上的不同以外，在携带的基因种类与数量上也有巨大差异。如Y染色体携带有启动男性形成发育的关键基因：SRY基因，在X染色体上没有这样的基因。X染色体能够携带2000到3000个基因，可怜的Y染色体只能携带20到30个基因。并且，Y染色体上的核苷酸序列看起来根本就是一堆毫无意义的垃圾山，很难找到基因的宝藏。这样的特性一度令人类基因组测序计划阻滞不前。性染色体在女性和男性细胞中具有这样巨大的差异，会不会因此造成遗传的紊乱呢？生命从来就是一个高度平衡体，女性细胞为了维持X染色体上的基因剂量与男性的一致，在普通的生活细胞中选择其中一条X染色体蜷缩起来，就像将不用的衣服装进衣橱，并挂上一把锁，封存。这个高度蜷缩而失去表达活性的X染色体就是所谓的“巴尔氏小体”。充满痛苦的进化历程Y染色体并不是一开始就存在的，而是基因突变的产物。在3亿年以前，性染色体X和Y的原始祖先与一般常染色体并无不同，在遗传过程中也都正常地进行着DNA的复制、染色体的联会及同源基因的重组互换。3亿年前的某一天，在其中一条原始性染色体上一个叫SOX3的基因发生突变，变成了名为SRY的基因。SRY基因是现代Y染色体上决定男性性别的关键基因。科学家们是怎样推断出这发生在遥远的3亿年前的事件的呢？动物分类学为此做出了重大的贡献。爬行动物的性别不是由性染色体决定的，它们通常由环境决定。例如乌龟、鳄鱼等，在阳光充足的水滩上发育成雄性；在阴凉的背阴环境下发育成雌性。比爬行类高级一点的是哺乳动物中的单孔类动物，如著名的鸭嘴兽、针鼹等。单孔类动物是具有Y染色体的最古老动物，它们的性别不再是简单地由环境决定。而哺乳动物与爬行类动物的分支进化发生在3亿年前，所以科学家们推断出Y染色体出现在那个年代。再应用分子生物学上的分子进化钟来估计，发现X和Y染色体上的SOX3基因与SRY基因也有了3亿年的分家史。SOX3的基因突变成了SRY的基因后，又发生了一个染色体倒转事件，使本是同根生的SOX3基因（在X染色体的底部）与SRY基因（在Y染色体的顶部），河汉相隔，老死不相往来。染色体倒转是染色体内部区段发生重组的一种较常见方式，这种行为常常导致染色体上基因的位置发生重新排列。而在Y染色体上发生的倒转基因又不像X染色体一样还可以在雌性的细胞中得到孪生姐妹的修复帮助，所以这些倒转了的区段还常常被Y染色体自身给切除掉了，结果随着时间的流逝，在没有备份可以弥补的情况下，可怜的Y染色体失掉了越来越多的基因，变得越来越萎缩，到今天只有X染色体的三分之一。在我们的鸭嘴兽祖先出现了Y染色体后，这条执意走独木桥的Y染色体就常常发生各种各样的基因倒转和删除事件，使得Y染色体上的基因越来越与众不同。在人类中的雄性中，Y染色体上只有两头的部分还保留着与X染色体进行重组互换的能力，而雌性的两条基因分布均一的X染色体在所有的部位仍进行着充分的重组互换。就这样，从没有差异的原始性染色体，经过了3亿多年的进化以后，Y染色体的结构发生了巨大的变化，在功能上也变得更加专一，成为启动雄性发育的扳机。漫长的冲突有意思的是，通过基因突变而产生的Y染色体与X染色体并不是一对天作之合，而更像是一对互不相让的冤家对头。X和Y之间的祸根最早在3亿年前埋下的。当时，一个基因的突变阻止了相同大小的X和Y染色体间的物质交换。它们各自的突变越多，因失去交换而产生的差异越大，就好像一个逐渐变成了湿润的南方水乡，另一个却因干燥成了广袤的北方旱地。这时原本功能相同的一个基因在“水乡”的Y染色体上时可以用钙造出坚硬发达的雄性头角，在“旱地”的X染色体上时却用它们来造营养丰富的乳汁。性别的差异就这样开始形成，并且为了使各自的性别得到进一步的强化，X和Y染色体招募了更多有利于性别凸显的基因，最终形成了维护性征的遗传大本营。这样的大本营中的基因成员对对方的成员一点都不友好。Y染色体上对雄性有好处的基因对雌性却常有坏处；反之X染色体上对雌性有利的基因总是企图摧毁雄性的特征。例如最近发现的一个在X染色体上的基因DAX与Y染色体上的SRY基因——男性性器官发育及精子生成的重要开关基因——就是一对恩怨不绝的对手。在正常男性细胞中，一份DAX基因会礼让一份SRY基因，男性特征正常显现，但在极少数基因异常的男性细胞中，他们的X染色体上有两份DAX基因，这时DAX基因就会攻打SRY基因了，并轻易地就将SRY基因给打败了，这样的人即使细胞仍然为XY型，但长得跟女人一模一样。在生物体中，战争的机器一旦被制造出来，马上就会启动。性染色体之间的斗争有时候简直就是将对方置之死地而后快，决不姑息。因为雌性有两条X染色体，雄性有一条X一条Y，所以当雌雄两对染色体相遇时，有四分之三是X，只有四分之一是Y。这样，X染色体进化出攻击Y染色体能力的可能性，是Y染色体进化出攻击X染色体能力的可能性的3倍。Y染色体上的所有基因都可能受到层出不穷的X基因的攻击，最后Y染色体丢盔弃甲，只得把绝大部分已被瞄准的基因“关闭”或者切除。这就是Y染色体越来越短，越来越“沉默不语”的深层苦衷！这场旷日持久的战争使Y染色体如此萎缩，在遗传上又是如此活力不够，以至于生物学家们一度对它的看似必然消亡的命运担忧不已。世界上研究Y染色体的权威专家戴潍？佩奇在那段预示不妙的日子里，在他的茶杯上亲自写下这样的话“拯救男性”。Y染色体顽强自保然而，令科学家没想到的是，Y染色体还有极顽强的一面。Y染色体的确虽然是人类所有染色体“书本”中最为短小的一本，但它的内容并不容易被人类掌握。在人类基因组测序计划初期，科学家们发现，Y染色体的中间区段有太多太多的重复基因和没有任何生理功能的惰性基因，要想从片区域鉴定出某个具体基因，实在是一件叫人发疯的事情。一位致力于Y染色体研究的科学家形象地说，分析Y染色体上的基因，就像让你走入一个由镜子搭起来的小屋里，到处都是一个相同而成镜像的影子，甚至无法辨清天花板和地面。直到2003年，科学家才搞清，Y染色体上大量的“影子”基因实际上就是一些所谓的遗传密码的回文结构。例如ABCDEFG和GFEDCBA就构成了一对回文结构，也可以说互成镜像。曾经使科学家们懊恼不已的镜子，又成了使他们顺利踏入Y染色体神秘殿堂探求秘密的通道。这些让人无法辨别的“影子”基因，竟然在保证弱小的Y染色体亿万年不再继续退化做出了巨大贡献。其它所有染色体都具有与其孪生伙伴配对重组互换的能力，Y染色体则只能在两端与它的伙伴X染色体重组互换而得到修复与保存。那么Y染色体中间区段如何保持它的长久稳定呢？原来，就是依靠这些回文结构，小小的Y染色体可以从中间弯起来，让自身对等回文部位配对并发生重组互换，如果中间某个基因不幸突变，他就可以从它对面的回文备份中得到修复。真是特立独行的Y染色体，在缺少孪生伙伴的情况下，竟然以自力更生的方式得以保全自己的身家性命！因合作而拯救然而，基因的对抗升级是一件很危险的事。我们很容易理解一个集体中的成员不达成默契的合作，必定会使集体的利益受到损害。长久不绝的基因战争必定使战争的受害者——人体的生存状况走向式微。如果所有X染色体上的基因都想杀死含有Y染色体的精子，人类将不再有男子，最终也使X染色体上的基因失去了繁衍的机会。所以X与Y之间几亿年前就开始的战争到了后来渐渐平息下来，演变成一个非常理智而微妙的游戏——这就是被威廉阿莫斯等人发现的“有选择地清扫”的游戏规则。经过漫长的年代，在Y染色体基本屈服以后，X染色体只会时不时地清扫Y染色体上那些与自己雷同的基因，而譬如SRY这种控制男性化的罕见基因，在正常细胞中，X染色体从来不去打扰它（但异常时X染色体偶尔也会露出其本来的峥嵘面目，要对SRY基因攻击一番，譬如前面所说的X染色体上有两份DAX基因时）。那些行使“清扫”功能的基因是一种推动人种女性化的基因，如果没有SRY 基因向男性化扳回的平衡作用，人类的性别最终也要失衡。当然，有人又该问了：为什么在Y 染色体的两端存在着的与X染色体相同的可以互换的基因没有受到“清扫”呢？答案很简单，这些基因——数量大约为5个——不是性别决定的专门基因，他们的功能仅用来维护细胞的基本生命活动，也就是一些“看家基因”，所以似乎没有必要清扫。从一定意义上来说，X与Y染色体之间长达数亿年的战争以Y染色体的妥协而告终，并使Y染色体变成最弱小的染色体。但就这个看似很可怜的小家伙，今天却成为人类社会的主宰力量，真是令人不可思议。(生物谷Bioon.com)