黄程辉医生的科普号

结肠癌和直肠癌生物学行为的差异一直受到关注。近年来发现，以横结肠的脾曲为界，将结肠划分为左、右半结肠后，两者的生物学行为也存在很大得差异。所谓右半结肠包括盲肠、升结肠和近端2/3的横结肠；左半结肠包括远端1/3的横结肠、降结肠乙状结肠和直肠。左、右半结肠的胚胎起源不同，各自的肠上皮细胞的致癌物不同，患者的预后也不同。其中，左半结肠癌的预后较好，右半结肠癌的预后较差。所以，有人提出这样的观念：生长在同一个结肠器官内的“癌”，隐藏的可能是几个“疾病”。左、右半结肠癌的流行病学差异流行病学调查发现，结直肠癌（CRC）高发人群中60%为左半结肠癌，而低发人群中以右半结肠癌为主。从低发地区迁移到高发地区人群的CRC发病率迅速达到移居地的水平，主要是远端结肠癌的患病率明显上升。右半结肠癌患者的腹泻、梗阻、出血等症状较少，确诊时的分期更晚。右半结肠癌比左半结肠癌患者诊断时年龄平均大2岁。那么是分期晚导致右半结肠癌患者的预后更差？多因素的分析表明，并非分期，而是左、右半结肠的特性影响了预后。美国佛罗里达州曾对10000名CRC患者的调查发现，从盲肠到直肠，患者的发病年龄逐步降低，从中位73.7岁到69.4岁。女性患者也相应的逐步减少，从55%到44%。这种地域、年龄、性别对结肠原发肿瘤生长部位的影响说明，CRC的发生可能存在两个不同的机制。一个是利于近端肠癌、女性、年龄偏大、低发地区肿瘤的生成；另一个是利于远端肿瘤、年龄较轻、高发地区肿瘤的生成。左、右半结肠癌的差异是始于诊断时还是转移后?从外观上看，右半结肠癌的肿瘤较大，呈外生性、息肉状向管腔生长，常导致患者贫血；左半结肠癌的肿瘤是侵润型、呈环绕管腔的紧缩性生长，常导致梗阻。那么，左、右半结肠癌患者总生存（OS）的差异是在诊断时就已成定势，还是在转移后形成的呢？日本学者对820例I-III期结肠癌的分析表明，左、右半结肠癌患者的5年无病生存(DFS)率总体相近（89.4%vs.88.6%），但I期患者有差异（95.2%vs.100%，P=0.034）；II、III期患者无显著差异（84.7%vs.79.4%，P=0.152）。Meguid等对SEER数据库中1988-2003年诊断的77978例结肠癌进行了分析，结果左半结肠癌5年、10年和15年的OS率分别是59.7%、41.9%和29.5%，明显高于右半结肠癌的56.3%、37.8%和24.5%（P<0.001）。但是，因为生存受诸多因素影响，他们在对包括年龄、性别、种族、婚姻状态、左右半结肠、分期、肿瘤大小、组织学分级、检查淋巴结数目、诊断时的年份等多因素进行Cox回归分析后发现，肿瘤期别对死亡的影响最大(P=0.001)；诊断时患者每增加1岁，死亡风险提高3.6%；已婚者比未婚者降低21%(P<0.001)。同时发现在1988年之后，确诊时间每晚1年，患者的死亡风险降低1.3%(P<0.001)。但是，I期患者左、右半结肠的OS无差异，II期患者右半结肠明显好于左半结肠(P<0.001)。III、IV期患者左半结肠明显好于右半结肠。但是，Benedix对德国多中心观察性研究的数据库进行分析后，认为与左半结肠癌相比，右半结肠癌的死亡率会增加12%。由于这两个数据库的患者特征和肿瘤分期等差别较大，这些影响因素在统计分析过程中难以校正，所以很难得出肯定的结论。为了减少过多因素的干扰，2011年Weiss等在Meguid研究的基础上，对SEER数据库中1992-2005年诊断的、享受政府医疗保险的、≥66岁的I-III期结肠癌患者进行了分析。结果发现患者特征和肿瘤特征都是影响生存的因素。其中，分期是独立的预测因素。在经过校正的人群和I期患者中，左、右半结肠的死亡风险均无明显差异；II期患者中，右半结肠癌的死亡风险比左半结肠癌低(P=0.001)；III期患者中右半结肠癌的死亡风险则明显升高（P<0.001）。澳大利亚的学者对2972例转移性CRC的分析表明，左半结肠和直肠癌患者的中位OS明显长于右半结肠癌（20.3 vs.9.6个月，P<0.001）；行解救治疗患者中，左半结肠和直肠癌患者的中位OS仍然明显长于右半结肠（29.4个月vs.18.2个月，P<0.001），但左半结肠和直肠癌患者之间的os没有明显的差异。所以他们的结论是转移性左半结肠癌患者的预后明显好于右半结肠癌患者。他们同时注意到，肝转移患者在转移灶切除后，左、右半结肠癌的中位OS无差异（6.2 vs.6.2年），说明转移灶是否存在决定了左、右半结肠癌预后的差别，而这种差异很可能体现在药物治疗的疗效上。所以，左、右半结肠癌的预后可能是期别依赖性的：I期预后相当，II期右半结肠较好，III/IV期右半结肠癌预后较差。左、右半结肠癌差异的本质是什么?Bufill是最早根据胚胎起源提出CRC差异的学者之一。由于右半结肠起源于胚胎的中肠，左半结肠起源于后肠，导致左、右半结肠的环境致癌物存在差异。他认为左、右半结肠差异的本质是基因变异、微卫星不稳定性（MSI）、CpG岛甲基化表型、染色体不稳定性（CIN）存在差异，导致左、右半结肠癌的临床表现、病理特点、生物学特征不同。在散发性结肠癌中，左、右半结肠KRAS突变无差别；右半结肠癌的MSI和BRAF突变多见，左半结肠不到5%。MSI和BRAF突变与低分化腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌有关，如IV期结肠癌中，右半结肠明显多于左半结肠。MSI不但与II期患者根治术后预后好有关，也与肝转移少有关，如IV期的右半结肠癌中，肝转移明显更少、腹膜转移多见。BRAF突变患者的预后更差，与广泛转移、腹膜播散有关。Jervall等认为肿瘤分期越早，MSI阳性率越高。右半结肠癌中，II期有20-25%是MSI阳性，III<15%阳性，iv阳性更少。多数散发性msi阳性肿瘤是伴随着hmlh1基因的高度甲基化，并与所谓的cpg岛甲基化表型（cimp）阳性肿瘤密切相关，这类肿瘤具有多个cpg岛同时甲基化的特征。与远端结肠癌相比，近端肠癌的DNA高度甲基化率提高4-13倍。因此，根据CIMP、MSI、CIN等分子特征，CRC可以分为两个类型，一类是CIMP+/MSI+肿瘤，主要存在于右半结肠；另一类是CIN肿瘤，主要存在于左半结肠。化疗敏感的分子标志的筛选研究发现，MSI阳性患者对5-氟脲嘧啶(5FU)为基础化疗的获益较大，由于几乎所有MSI阳性肿瘤均来自近端结肠，所以右半结肠癌的化疗获益大于左半结肠癌。右半结肠癌的特征是：基因组更稳定，二倍体DNA，稳定的核型，c-myc调控正常，杂合缺失（LoH）少、TP53突变<50%，2%-3%MSI，3%-10%CIMP。多见于年龄轻、男性患者，粘液腺癌少见，5FU获益有限。术后辅助化疗对左、右半结肠癌患者预后的影响有差异吗？Meguid等报道右半结肠癌对II-IV期患者预后的影响逐步递增。其中II期右半结肠癌的预后好于左半结肠癌，III期相当，但IV期相反。原发灶姑息性切除后，右半结肠癌患者的预后比左半结肠癌明显差，但R0切除或不切除患者则左、右半结肠的预后无差异。为何原发灶切除的多少会影响左、右半结肠癌的预后？原因可能是R0切除后消除了左、右半结肠生物学行为的差异。姑息性切除比R0切除患者的分期更晚，原发灶姑息性切除后，残留病灶保留了这种差异的特性。对于不可切除的患者，因为原发灶和转移灶同时存在，其危害程度稀释了左、右半结肠生物学差异对预后的影响。而对于结肠癌肝转移，如果仅作转移灶切除，左、右半结肠癌患者的5年生存率分别是73.6%和58.3%(P=0.39)；做肝转移灶切除±化疗的中位OS都是6.2年(P=0.32)。接受化疗±转移灶切除者，左、右半结肠癌的mOS分别是29.4月和18.2(P<0.001)；单纯化疗的mOS分别是15.3月和10.7月(P<0.001)。无论是单纯手术、还是手术联合化疗，左、右半结肠癌患者肝转移灶切除后的OS无显著差异的结果说明，转移灶的切除似乎稀释了左、右半结肠癌之间的差异。两个前瞻性临床研究表明，II、III期结肠癌患者在FOLFOX辅助治疗失败后的OS比单用5FU失败后的患者短。其中，MOSAIC研究中FOLFOX组患者从辅助治疗失败到死亡的时间是21个月，5FU组是24个月。以往把这种差异归结为FOLFOX辅助治疗失败后，再次应用该方案的有效率更低，可使用的方案少，所以OS较短。现在有另一种解释是，FOLFOX耐药肿瘤细胞的特性与5FU耐药细胞不同。研究发现，奥沙利铂耐药细胞株出现上皮向间质转化的特性，具有更强的侵袭和转移的能力，在FOLFOX辅助治疗失败后，这些肿瘤细胞导致复发率升高。Andreous等认为，异时性肝转移(CLM)灶的行为与原发灶术后是否接受辅助化疗、是接受FOLFOX还是5-FU有很大的关系。他们对341例出现CLM的分析表明，原发灶根治术后曾接受FOLFOX辅助化疗患者的预后比仅接受5FU辅助化疗或不接受辅助化疗患者明显更差，其中3年的DFS率依次为14%、38%和45%（P<0.0001）；3年的OS率依次为58%、70%和84%（P=0.002）。在奥沙利铂之前的年代，文献报道的CLM患者的3年DFS和OS分别是46%-62%和64%-75%，有了奥沙利铂开始，III期患者在出现CLM后的自然病程却有所缩短。他们认为，根治术后FOLFOX比单纯5FU辅助化疗能阻止或延迟更多患者的CLM，但同时导致转移灶更高的基因突变，选择出对奥沙利铂耐药、行为更加恶性的克隆，导致即使在CLM切除之后，患者的OS和DFS更差。他们进一步分析发现，210例患者中，不同方案辅助化疗后发生体细胞基因突变的比例不同（FOLFOX 57%，5FU 29%，未化疗32%，P=0.011）。突变包括KRAS、BRAF、NRAS、CTNNB1、FBWX7和PIK3CA。其中，KRAS突变是主要原因(P=0.008)。EPOC研究入组342例初始可切除的肝转移CRC，结果与单纯手术切除的患者相比较，围手术期接受FOLFOX4的PFS提高8.1%(P=0.041)。对于能够手术切除的303例肝转移患者，FOLFOX4提高PFS 9.2%(P=0.025)。在此基础上，NEW EPOC研究[10]在可切除肝转移KRAS野生型CRC患者中，比较了接受化疗和化疗联合西妥昔单抗治疗的PFS，结果却令人意外，化疗联合西妥昔组的PFS却明显短于单纯化疗组(14.1 vs.20.5月，P=0.030)。该研究受到诸多的质疑，但是一个可能的影响因素是术后辅助化疗方案对西妥昔单抗疗效的影响。左、右半结肠癌对靶向药物的敏感性存在差异吗？既然左、右半结肠癌的基因突变不同，那么是否对靶向药物的疗效会产生影响呢？CO-17试验是早在无RAS证据的时候开展的一项III期临床研究，该研究证明了西妥昔单抗三线治疗转移性CRC的效果。此研究后续的分层分析证明，与安慰剂相比较，西妥昔显著延长左半结肠癌患者的PFS（5.8 vs.1.8月，P≤0.001），不能延长右半结肠患者的PFS（1.9 vs.1.9月，P=0.26）。这是因为左、右半结肠癌的RAS突变率不同导致的吗？AIO KRK-0104[11]调查了西妥昔单抗联合伊立替康+卡培他滨、或联合奥沙利铂+卡培他滨一线治疗mCRC的效果。对左、右半结肠的分层分析表明，即使在KRAS野生型患者中，左半结肠癌患者的OS明显长于右半结肠癌患者（P=0.016）。说明西妥昔治疗左、右半结肠癌的疗效差异存在其他的影响因素。左、右半结肠癌除了在基因变异和表观遗传上存在差异之外，有研究认为，结肠癌不同部位表达VEGF-A的水平也存在差异。远端结肠和直肠癌的VEGF-A表达水平高于近端结肠癌。Bendardaf等[12]的研究发现，CAPEOX+贝伐珠单抗治疗的患者中，与盲肠和升结肠癌相比较，乙状结肠和直肠癌的中位PFS(9.3 vs.7.2月)和OS(23.5 vs.13.0月)显著延长。他们认为，这是因为左半结肠和直肠癌属于VEGF依赖型的肿瘤，贝伐珠单抗的作用靶点VEGF-A表达较高，所以贝伐珠单抗的靶向性更强。早在AVF2107g研究的亚组分析中，研究者就注意到，与单纯的IFL化疗相比，IFL联合贝伐珠单抗在直肠癌的生存获益更大（24.2 vs.14.9月，HR,0.47），而在结肠癌的获益较小（19.5 vs.15.7月，HR=0.74）。总之，左、右半结肠的胚胎起源不同，环境致癌物不同，导致左、右半结肠的生物学特性如MSI、CpG岛甲基化、BRAF等基因的变异频率不同。这些基因表达和突变的差异，影响了化疗和分子靶向药物的效果，导致左、右半结肠癌的预后不同。最近发现，从直肠到升结肠癌的MSI阳性、CpG岛甲基化和BRAF突变都呈明显的线性升高，说明CRC的分子病理变化是一个连续、渐进的改变，需要对全结直肠以及相应部位的肿瘤进行更加精细的分子分型，才能明确肿瘤的原发部位与治疗效果、患者预后的关系。

1. 肾癌术后需要放化疗吗？我们都知道，放化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段，很多恶性肿瘤都会采用放化疗作为术后的辅助治疗，这样可以最大化地杀灭体内可能残存的肿瘤细胞，或已经发生的无法探知的微小转移病灶。术后辅助放化疗的应用已经极大地提高了很多恶性肿瘤的临床治愈率，如乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等。但非常遗憾的是，肾癌是一种对放化疗都不敏感的恶性肿瘤。尽管肾癌对放化疗的耐药性一直是临床与基础研究的重点，但人们目前仍缺乏对本质的认识。几十年的临床经验与研究已经证实，肾癌的术后辅助化疗或放疗并不能真正地降低患者的转移与复发率，也不能提高患者的生存率。即使是对那些手术中有可能有肿瘤残留的患者进行术后的辅助放疗也没有提高这部分患者的治疗效果。因此，肾癌术后是不需要、不必要进行辅助的放、化疗的。中国医科大学附属第一医院泌尿外科曾宇2. 肾癌术后需要辅助的免疫治疗吗？肾癌的特点是对放化疗不敏感，但对免疫调节治疗有反应性，比如在靶向治疗问世之前，对一些转移性肾癌或局部进展期的肾癌通常会采用大剂量的干扰素和白细胞介素-2进行治疗。干扰素与白细胞介素-2都属于细胞因子，在体内它们可以诱导患者自身的免疫细胞分化成对肿瘤细胞具有一定杀伤作用的免疫杀伤细胞，而产生非特异的抗肿瘤作用。这些免疫调节治疗方案会一定程度上抑制肿瘤的进展，但其有效率并不高，总体上在10%以下。然而，相对于毫无作用的放、化疗，免疫调节治疗毕竟是一种有用的治疗手段。那么，肾癌术后进行免疫调节治疗会不会提高患者的总体治疗效果呢？很遗憾，目前的临床研究并没有发现术后辅助免疫治疗会提高肾癌患者的生存期，而且大剂量的细胞因子治疗会带来显著的副作用，降低患者的生活质量，因此，术后进行细胞因子的免疫调节治疗并不是国际上肾癌治疗指南推荐的必要的治疗方案。3. 肾癌术后的肿瘤疫苗有用吗？相对于细胞因子的免疫调节治疗，还有其他一些新型的免疫治疗方案应用于临床，其中最普遍的是树突状T细胞免疫治疗，又被称作肿瘤疫苗。树突状T细胞是人体内T淋巴细胞的一种，它的主要作用是抗原递呈。人体的免疫系统非常强大，他可以杀灭不属于自己的外侵物，如细菌，也可以消灭体内变质的自身细胞，如受病毒感染的细胞和发生变异的肿瘤细胞。但免疫杀伤细胞消灭这些敌人时需要一个严格的识别系统来确认哪些细胞是自家人，哪些细胞是入侵者，这就需要抗原递呈细胞把敌人的信息（特异性抗原）传递给杀伤T细胞来激活这些T细胞对靶细胞的杀伤性。树突状T细胞就是一类非常重要的抗原递呈细胞，尤其是在杀伤肿瘤细胞方面具有重要作用。那么肿瘤疫苗的原理就是首先把患者的肿瘤组织收集起来，因为这些肿瘤细胞中包含了可被树突状T细胞识别的肿瘤特异性抗原，但在体内时这些抗原可能由于活细胞膜的保护作用没有释放出来，也就不能大量地激活自身的免疫杀伤细胞。我们所要做的是在体外把肿瘤细胞粉碎，让这些抗原释放出来，再把患者血液中的树突状T细胞分离出来，在体外实验室中把肿瘤的抗原信息传递给树突状T细胞，然后再把致敏后的树突状T细胞回输给患者，让这些带有肿瘤抗原信息的抗原递呈细胞去激活体内杀伤性T细胞的肿瘤特异杀伤性，对可能残存或发生微转移的肿瘤细胞产生一个杀伤作用，也就最大程度上辅助了手术治疗肾癌的效果。因此，在理论上，术后辅助的肿瘤疫苗具有治疗意义。然而，这种免疫治疗手段在临床上还缺乏系统的研究，而肿瘤疫苗的制备和应用都是各个医院独立完成，缺乏统一的标准，质量无从比较，疗效也就很难评估。因此，目前对肿瘤疫苗一类的术后辅助免疫治疗效果还没有形成医疗界的共识，缺乏令人信服的临床数据来支持这一方案的普遍实施。然而，与细胞因子的辅助治疗相比，肿瘤疫苗几乎没有毒副作用，因此对那些迫切需要术后辅助治疗的病例（如肿瘤较大、分化较差，残留与微转移风险较高），肿瘤疫苗仍然是可选的治疗手段之一。4. 肾癌术后需要辅助的靶向治疗吗？肾癌的靶向治疗是近几年来对肾癌治疗研究的重大突破。靶向治疗的应用改变了长期以来对放、化疗不敏感的肾癌无药可治的尴尬局面。靶向治疗顾名思义就是治疗针对某一特殊靶点，因此治疗的有效性和准确性显著提高了。换句话说，治疗只针对肿瘤细胞的特殊靶点，而对没有这些靶点的正常细胞没有杀伤作用，也就是副作用小了。这些靶点都是一些在肿瘤细胞中突出存在，对肿瘤细胞生存具有重要影响的蛋白分子。靶向药物可以特异性地阻止这些蛋白分子发挥既有的作用，而失去这些蛋白功能的癌细胞也会随之发生死亡，以达到治疗肿瘤的目的。目前应用较多的肾癌靶向药物多是针对肿瘤新生血管生成能力的靶标分子。因为，肾癌是一个血供非常丰富的恶性肿瘤，肿瘤自身生成新生的血管，以提高肿瘤内部的营养供应对肾癌的生长至关重要。因此，通过靶向治疗抑制肿瘤生成新生血管的能力对肾癌的治疗效果非常显著。大量的临床研究已经无可争议地证实靶向治疗对转移性肾癌，局部无法切除的大肾癌具有明显治疗作用，可以显著提高患者的生存期。然而，对已切除肾癌的患者术后是否需要辅助的靶向治疗却是一个新的命题。许多相关的临床试验已经在国内外展开，只是目前还没有得到具有说服力的结论。需要指出的是，临床试验是一个非常系统、非常复杂、也是非常漫长的过程，可能需要几年或十几年才能得出结论。例如，第一个肾癌靶向治疗药物多吉美于2006年被美国FDA批准上市，那在这之前靶向治疗并不是转移性肾癌的标准治疗选择，然而参加多吉美临床试验的某些患者却可能已经受益多年了。因此，在一些新的治疗方案没有被确认之前，我们是鼓励患者参加一些药物的临床试验的，毕竟开展临床试验的药物在临床前期的实验中一定是具有可靠的治疗效果的，那么这些药物就存在具有临床治疗效果的可能性，而参加临床试验的患者也就具有潜在的获益可能。当然，人体内的药物治疗效果和体外实验的治疗作用并不能划等号，每年开展的大量的临床试验中也仅有很少的一部分获批进入临床。不能进入临床的主要原因包括人群个体差异性对药物疗效的影响，也就是说有患者受益，但可能多数患者不受益。但对于具有高复发、高转移风险的肾癌患者来说，由于目前还没有保障手术后不转移、不复发的治疗手段可以采用，那么一切有可能提高手术治疗效果的抗肿瘤治疗方法也许都值得一试。当然，靶向治疗昂贵，而且仍具有明显的毒副作用，对于一些术后转移与复发风险比较低的肾癌患者，辅助靶向治疗有过度治疗、得不偿失之嫌，多数医生并不主张应用。医生寄语总之，与临床医生的密切沟通，对自己病情的准确了解，对肾癌转归的科学理解将帮助患者与医生一道制定合理的、高效的、个性化的随诊与辅助治疗方案，以到达战胜病魔的最终目的。

Burkitt淋巴瘤（BL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，主要来源于B淋巴细胞，常有第8号染色体MYC基因的易位。BL主要有3种亚型，其流行病学、临床表现各有不同，但在基因学相似。对于大多数BL患者，早期高强度多药联合化疗效果较好。老年患者生存率较低，原因可能与化疗可导致相关毒性，从而降低药物剂量有关。对于骨髓抑制较强的化疗方案，中枢预防、肿瘤溶解预防和治疗以及感染相关并发症的治疗都很重要。复发难治的BL患者预后较差，如果可能，推荐进行临床试验。本文综述了Burkitt淋巴瘤的最新诊疗进展，作者是来自波士顿Dana-Farber Cancer Institute的Caron Jacobson教授和Ann LaCasce教授，发表于Blood的“How I treat“系列上。流行病学地方性BL主要发生在中非一带，是该地区儿童最常见的恶性肿瘤，发病率每年大约在3-6例/10万。其发病与EBV感染高度相关。地方性BL也是巴布亚新几内亚的一种地方病。在这些地区，Burkitt淋巴瘤的发生与地理、气候（雨林、赤道等）因素有关，这正好与疟疾的地理分布一致。虽然疟原虫并不具有致癌性，但地方性BL与疟疾的地理分布一致使人们猜想疟原虫感染是否可导致EBV具有致癌性。HIV感染使免疫缺陷相关的BL风险增加，但该型患者EB阴性。散发性BL相当罕见，大约占儿童淋巴瘤的30%，占西欧和美国所有淋巴瘤的1-2%。该型的主要发病人群是年轻人，儿童的发病高峰是11岁，成人30岁。免疫缺陷相关的BL在HIV患者中较常见。事实上，无论患者的CD4细胞计数多少，BL都可以发生。因此，在抗逆转录病毒治疗时代，该型患者的发病率并没有下降。遗传学BL存在Ig重链、轻链重排，具有Ig基因自体突变。所有病例都有MYC异位t（8；14）（q24；q32），少见的异位还有t（2；8）（2q11）或t（8；22）（22q11）。MYC基因持续表达影响到14号、2号或22号染色体上Ig基因的起动子（这些基因分别编码Ig重链或Lambda、Kappa轻链）。MYC功能失调，促使细胞进入细胞增殖周期，这在淋巴瘤的发生中起了重要作用。MYC还能激活靶基因，特别是与凋亡有关的基因。MYC基因中的突变进一步增加了它的致瘤性。其它遗传学改变包括TP53失活及继发突变，这些情况可见于30%的地方性和散发性Burkitt淋巴瘤。值得注意的是MYC基因异位并非完全是Burkitt淋巴瘤所特有。例如有报道显示MYC异位见于继发于滤泡性淋巴瘤的前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。组织病理学瘤细胞表达膜IgM、单一轻链、B细胞相关抗原（如：CD19、CD20、CD22）、CD10和bcl-6，但CD5、CD23和TdT呈阴性。不表达bcl-2。表达CD10和bcl-6说明肿瘤细胞起源于生发中心。地方性Burkitt淋巴瘤表达CD21（一种C3d的受体），但散发性Burkitt淋巴瘤通常不表达。浆样分化的Burkitt淋巴瘤可出现单一型胞浆内Ig。核增殖指数非常高，近100%的细胞呈Ki-67＋，与DLBCL相比，浸润的T细胞较少见。BL组织病理学特点临床表现多数患者表现为迅速增大的肿块，由于肿瘤倍增时间短、生长快，肿瘤有时会很快崩解，血清LDH很高。散发性BL最常见的临床表现是腹部肿块，骨髓和中枢神经系统侵犯的比例分别为30%、15%。地方性BL可侵犯颌面部导致面部畸形，侵犯脑膜或脊髓，腹膜后淋巴结，肝肠肾等脏器，但骨髓受累并不常见。免疫相关的BL主要累及淋巴结、骨髓和中枢神经系统，有时外周血也可受累。对BL患者首先应进行分期和预后评估，然后再进行病理学检查。BL和其他类型的B细胞侵袭性淋巴瘤形态学相类似，鉴别起来较困难，因此，应由有经验的血液病理医生进行切片。实验室检查包括全血细胞计数、肝功能、LDH和尿酸，HIV和乙肝病毒也应常规检查。对BL患者进行分期不仅要做胸部、腹部和盆腔的CT，而且还需行PET-CT。骨髓活检也是必要的，对于中枢侵犯的患者，须行腰椎穿刺术和鞘内化疗。墨菲分期系统（The Murphy staging system）主要对儿童NHL进行分期，可预测患者的预后。根据肿块大小和部位、血清LDH，可将患者分为低危和高危。蒽环类化疗药有心脏毒性，化疗前对患者心功能评估也很重要。如果患者出现高尿酸、高磷血症、高钾血症、LDH升高，很可能出现了肿瘤崩解，治疗前应立即使用别嘌醇、静脉补液和拉布立酶（rasburicase）。目前进行的BL新药临床试验，患者预后都较好，生存率可到75-90%。但SEER数据库的一份调查却令人失望：BL患者5年生存率只有56%，年轻低危患者要高一点。年龄对患者预后的影响是多因素的。治疗BL目前还没有标准的治疗方案，研究结果表明化疗方案中包含阿霉素、烷化剂、长春新碱和依托泊苷这四种化疗药物疗效较好。1980年代，Magrath及其同事首次用CODOX-M/IVAC方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、氨甲喋呤、异环磷酰胺、阿糖胞苷和依托泊苷）治疗BL。在此之前，治疗BL的常用方案是CHOP+甲氨蝶呤，但超过一半患者复发。Magrath及其同事对低危患者（单个肿块<10cm或腹部肿块完全切除、ldh正常）用3个疗程的codox-m方案化疗，其他所有患者接受2个疗程的codox-m和ivac方案化疗。< span="">主要毒性包括严重的骨髓抑制和感染，包括败血症。41例患者（21例成人，中位年龄25岁）2年的EFS为92%。虽然成人BL患者用CODOX-M/IVAC方案治疗效果没有儿童和年轻患者好，但也取得了预期结果。在该研究中纳入的非典型BL患者OS都很低，因为有证据表明这部分患者有些是double-hit淋巴瘤。另外一项纳入52例BL患者（中位年龄35岁）的研究，患者接受CODOX-M/IVAC方案化疗，低危和高危患者2年的OS分别为82%、70%。大部分患者出现了骨髓抑制，20%未能完成所有化疗。随后的研究中，研究人员改变了化疗剂量，共53例患者纳入研究，中位年龄37岁。对于年龄<65岁的患者，甲氨蝶呤的剂量为3gm/m2，对于年龄>65岁的患者，甲氨蝶呤减量为1 gm/m2，阿糖胞苷减量为1 gm/m2。所有患者2年的PFS为55%，低危和高危患者的PFS分别为85%、49%。同样地，CALGB协作组用另外一种方案治疗BL，化疗前用环磷酰胺和泼尼松降低肿瘤负荷，然后交替给予异环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱、阿糖胞苷、依托泊苷、地塞米松方案和环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素、地塞米松方案，各3个疗程。治疗开始时，患者接受2400 cGy的头颅放疗和12个疗程鞘内化疗。由于出现严重的神经系统毒性，研究人员改变了试验设计，只有骨髓侵犯的患者接受放疗且将IT化疗方案减少为7个疗程。92例患者5年的OS为52%。随后的研究中，105例患者另外接受了2-7个疗程单药利妥昔单抗化疗，2年的EFS和OS分别为74%、78%。7例患者因严重的毒副反应死亡。MD Anderson的研究人员用HyperCAVD方案治疗急性淋巴细胞白血病和BL。Hyper-CVAD方案由A、B方案组成，A方案化疗药物包括：环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、地塞米松；B方案化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷。两种方案交替使用，都为4个疗程。刚开始的研究共纳入26例患者，5例患者在诱导治疗时死亡。3年总的OS为49%，年龄<60岁和年龄>60岁患者的OS分别为77%、17%。随后的前瞻性研究共纳入31例患者，在HyperCAVD方案基础上加上利妥昔单抗，患者3年的OS显著提高，达89%。欧洲其他协作组把治疗ALL的方案引入到BL中。法国LMB协作组根据患者的危险程度选择不同的化疗方案治疗ALL（L3）和BL。I期和II期的BL患者接受3个疗程的长春新碱、环磷酰胺和多柔比星化疗。高危患者接受8个疗程的化疗，化疗方案中的药物包括：大剂量的甲氨蝶呤、阿糖胞苷、依托泊苷和鞘内甲氨蝶呤化疗。其他患者接受5个疗程类似高危患者的化疗方案。2年的EFS和OS分别为65%、70%。利妥昔单在BL中的作用与其他类型的B细胞NHL相比，利妥昔单抗在BL治疗中的作用还不清楚。一项纳入257例BL患者的大型研究，初步结果表明加入利妥昔单抗可显著延长患者3年的PFS和OS。HyperCAVD方案联合利妥昔单抗也显示出较好的疗效，年龄和支持治疗影响治疗效果。同样的研究比较了CODOX-M/IVAC方案联合利妥昔单抗和CODOX-M/IVAC方案的疗效，结果显示，联合利妥昔单抗可延长患者的PFS和OS。造血干细胞移植有几个研究评价了BL患者第一次缓解后行造血干细胞移植的疗效。纳入的患者共45例，造血干细胞移植前的诱导方案较弱。由于部分患者对治疗不敏感，最后仅有27例患者行造血干细胞移植。3年的EFS和OS分别为42%、45%。该研究结果强调了快速大剂量多药化疗的重要性。HOVON协作组评价了2个疗程大剂量化疗，随后行造血干细胞移植治疗BL的疗效。化疗药物包括：环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、米托蒽醌；预处理方案为BEAM。27例患者5年EFS和OS分别为73%、81%。一项对117例BL患者回顾性研究发现，第一次完全缓解后行造血干细胞移植患者的3年OS达53%。移植时患者的疾病状态可影响预后，第一次完全缓解患者的3年OS为72%，37%的患者对化疗敏感，只有7%的患者对化疗不敏感。复发难治性BL对于初始治疗失败的BL患者，疾病会很快进展。目前很少有研究比较挽救治疗方案对这部分患者的疗效，因为大部分患者已经接受了很强的化疗。如前文所述，对化疗敏感的患者可以达到长生存，耐药患者预后较差。HIV阳性的BL最近几项研究结果表明，HIV阳性BL患者的治疗效果与HIV阴性患者类似。除REPOCH方案外，HIV阳性BL患者接受化疗的同时须抗病毒治疗。118例（80例HIV阳性、38例HIV阴性）患者接受利妥昔单抗联合高强度化疗方案治疗，I-II期患者接受4个疗程化疗，其他患者接受6个疗程，>55岁患者须减量。结果表明HIV阳性和阴性患者DFS无明显差异。总结BL是一种高度侵袭性疾病，常有MYC基因的易位，利妥昔单抗联合多药大剂量化疗方案可取得较好疗效。大剂量化疗可导致骨髓抑制，有时甚至会出现危及生命的并发症。针对BL的靶向药物目前正在研究，有望给BL患者带来希望。

放疗是局部控制非霍奇金淋巴瘤（NHL）的有效手段，也是综合治疗中重要的组成部分，然而随着现代放疗技术及化疗的发展，过去的靶区定义及剂量原则已不再适用于当前的放疗计划，国际淋巴瘤放射肿瘤学协作组（ILROG）结合现有证据，就NHL的放疗原则达成了专家共识，并发表于2014年4月的International Journal of Radiation Oncology *Biology * Physics杂志上。患者选择： 随着化疗及靶向治疗在B细胞NHL中发挥着越来越重要的作用，放疗主要用于早期NHL的局部控制，并适用于晚期伴有大肿块（>10cm）及结外侵犯的病人。同时放疗也是多数早期惰性NHL的唯一治疗手段。靶区定义：鉴于NHL的复发主要集中在原有受累部位，且放疗会带来一定的副作用， 我们主张采用受累部位的照射（invoved-site RT ISRT）代替以往的受累野照射（involved-field RT, IFRT）。大野照射主要作为化疗失败的补救措施。GTV：在任何干预措施前的初始影像学资料上，提示淋巴瘤侵及的异常部位均是GTV范围，有条件可结合PET-CT成像。CTV：应综合考虑影像学的准确性、淋巴引流范围、亚临床侵犯灶以及邻近器官的影响，如果两个淋巴结距离<5cm，可考虑包含在同一ctv内。< p="">ITV：内照射靶区主要考虑CTV的大小、形状及位置的不确定性，如胸部及上腹部的肿块常随呼吸而移动，这些部位的ITV应在CTV的基础上外放1.5-2.0cm，当然，最理想的方式是采用4D-CT模拟定位。PTV：计划靶区在CTV及ITV的基础上还应考虑摆位误差及每次治疗时机器的系统误差。OAR：危险器官主要指可能受到照射的正常组织和器官，应予以勾画并保护，可结合剂量体积分布直方图。一例IIA期纵隔侵犯的弥漫大B细胞淋巴瘤的靶区勾画（红色为GTV）照射剂量： NHL的照射剂量在30-50Gy之间，一般采用1.8或2.0Gy分次照射。根治性剂量可选择45-50Gy。 最近英国一项前瞻性研究表明，对于弥漫大B淋巴瘤化疗后病人，30Gy或者40Gy照射，两组间未观察到明显的疗效差异。随着现代肿瘤放疗技术及影像学的发展，受累部位照射（ISRT）可进一步降低照射范围，从而减少常组织的损伤，提高患者的生存质量，放疗医生应积极参加NHL治疗的MDT讨论，并鼓励患者接受化疗前的影像学检查及评估。

放射性肺炎系由于肺癌、乳腺癌、食管癌、恶性淋巴瘤或胸部其他恶性肿瘤经放射治疗后，在放射野内的正常肺组织受到损伤而引起的炎症反应。轻者无症状，炎症可自行消散；重者肺脏发生广泛纤维化，导致呼吸功能损害，甚致呼吸衰竭。故对放射性肺炎逐步引起了临床工作者的重视，本文复习近年文献，对其病因及诊断治疗进展综述如下。1危险因素1.1与放疗有关的因素放射性肺炎的发生与严重程度与放射方法、放射量、放射面积、放射速度均有密切关系[1-2]。由于在放射治疗肿瘤过程中采用不同的分割照射方法，如常规照射、超分割照射、适形照射等,为了比较不同放疗方法的生物效应,有人建议用数学模式进行生物效应归一[3]。有认为放射量阈在3周内为2500～3000rad。据上海医科大学中山医院统计，放射剂量在6周内小于2000rad者极少发生放射性肺炎，剂量超过4000rad则放射性肺炎明显增多，放射量超过6000rad者必有放射性肺炎。放射野越大发生率越高，大面积放射的肺组织损伤较局部放射为严重；照射速度越快，越易产生肺损伤；常规照射较超分割照射和适形照射发生放射性肺炎的机率大。1.2其他因素放射性肺炎发生还与受凉感冒、合并化疗、有慢性肺疾患史、有吸烟史、年龄等有关。化疗药物的应用亦可降低肺的耐受性,增加肺的放射损伤[3]，某些化疗药物亦可能加重肺部的放射治疗反应。。个体对放射线的耐受性差，肺部原有病变如肺炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病以及再次放射治疗等，均促进放射性肺炎的发生。对放射治疗的耐受性差。2发生机制2.1传统学说既往观点认为放射性肺炎主要是由于照射引起在照射野局部细胞因子的产生,导致肺纤维化[3]。其发生机制：①小血管及肺Ⅱ型细胞损伤急性期的病理改变多发生在放射治疗后1～2个月,表现为毛细血管损伤产生充血、水肿细胞浸润，肺泡Ⅱ型细胞再生降低,减弱了对成纤维细胞生长的抑制作用，使成纤维细胞增生。②自由基产生增多：通过动物实验发现肺经照射后，肺部自由基含量进行性增加，这可能是照射后致肺组织损伤的直接原因。③细胞因子含量增多：成纤维细胞生长因子和趋化因子共同作用于照射区，使肺组织产生损伤。④多原因素：放射性肺炎的发生具有多原性，其中巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞、肺Ⅱ型细胞等均参与了其形成过程。2.2 播散性学说[3] 播散性放射性肺炎学说认为本病是由免疫介导产生双侧淋巴细胞肺泡炎和局部放射野外的反应[7]。其病理改变是由于放射电离产生的自由基，损伤了细胞膜和DNA，导致细胞功能不良和死亡。放射治疗后6～9个月,肺的病理改变主要是逐渐发展的纤维化，肺泡广泛纤维化,但大多不产生症状,若伴有感染则产生症状，即为放射性肺炎，但症状轻重不一。经积极治疗后2～3个月症状消失,逐渐转为慢性肺纤维化。3诊断概述3.1临床表现3.1.1放射性肺炎：在暴露射线后有一潜伏期，通常在完成放疗至出现症状的时间为1～3个月[11]，症状可出现于影像学改变以前。放射性肺炎可发生于胸部任何疾病的放疗过程中，而且病情差异很大，轻者缺乏临床表现，重者可在数天内迅速发生呼吸衰竭和急性肺心病，并危及性命。最常见的临床表现为气急和咳嗽，程度轻重不一，通常表现为干咳，后期可有痰血(丝)。体检通常无异常发现，偶尔在照射区可闻及湿罗音和胸膜摩擦音。放射野皮肤可发生改变。急性期实验室检查缺乏特异性，可有中性粒细胞增多和红细胞沉降率加快等[12]。3.1.2放射性肺纤维化：是由于发生慢性肺部损害而引起的临床综合征，发生永久性肺纤维化的过程约为6～24个月。发生肺纤维化前可无急性肺炎病史，患者可无症状或仅表现为气急。大野照射患者可发生慢性肺功能不全，并最终发生慢性肺心病和肺动脉高压。症状轻微者查体可无明显异常，部分照射区域可有呼吸音改变和叩诊浊音，可发生纵隔移位和脊柱向患侧偏斜。3.1.3细支气管炎闭塞性机化性肺炎：文献仅有数例报告[6]，均发生于接受放疗的乳癌患者，可在结束放疗后1.5～6.0个月出现，X线胸片异常表现可发生于非照射区，甚至对侧肺部，并且病灶可以表现为游走性是其特点。支气管肺泡灌洗液（BAL）检查可见淋巴细胞增多，发病机制尚不清楚[13]。3.2影像学表现3.2.1X线胸片[14]：急性放射性肺炎发生于放疗近结束时至放疗后2个月内，见肺放射野内呈片状均匀密度模糊影，多发边界不清的小斑片状阴影，病灶边缘与放射治疗野一致，和正常肺组织有明显分界，此为本病特征表现。放射性肺纤维化开始表现为放射野内较纤细的网状或细索条阴影，1个月后可逐渐增多，密度增高，病变范围扩大，可融合成致密的块状影。X线表现主要特点：①纤维索条影:长短不一,粗细不等,中间伴有点状密度增高影,肺纹理紊乱,胸壁、胸膜肥厚；②片状阴影：肺上照射野片状阴影，近侧边缘清晰；③胸膜改变：胸膜肥厚粘连，肋膈角变钝，胸腔积液；④肺不张：可表现为段、叶肺不张；⑤纵隔移位：表现向左、右移位，有时仅表现为气管扭曲移位。3.2.2CT表现：放射性肺炎早期表现为照射野内散在的小片状淡薄密度影，边缘模糊，伴有增粗的血管、支气管影，周围胸膜尚光整。中期表现为肺实变，其内见有支气管征，肺泡囊，部分边缘可呈星状，可超出放疗照射野；周围可见粗长条状影，近胸壁的局部胸膜肥厚牵拉。晚期表现为照射野内大片状密度增高影，边缘锐利，纤维条状影增多，小叶间隙增厚，同侧胸膜增厚，纵隔移位，肺容积缩小[15]。CT比X线平片更能显示放射性肺炎阴影的内部细微结构，如显示血管征、支气管充气征、肺大泡及支气管扩张[15]。3.3分期与分级3.3.1临床分期典型的放射性肺炎的发展可分为4期：①早期:0.5～1个月，以渗出为主；②中期：2～3个月，以肉芽生长为主；③后期：3～6个月以纤维增生为主，；④晚期：6个月以后，以纤维化病变为主[8]。3.3.2分级标准根据1995年美国癌症研究协作组（RTOG）制定的急性放射性肺炎的分级标准[9]分级:①0级:无变化；②1级:轻微的干咳或用力时呼吸困难；③2级:持续性咳嗽,需要麻醉性镇咳药,轻微用力时呼吸困难,X线无变化或有轻微棉絮状或片状影；④3级:严重咳嗽,麻醉性镇咳药无效,安静时呼吸困难,X线呈致密影,需间断性吸氧或激素治疗；⑤4级:呼吸功能不全,需持续性吸氧或辅助机械通气；⑥5级:致命性呼吸困难。4治疗策略4.1治疗原则对仅有影像学表现无临床症状的放射性肺炎可不予特别治疗。若有轻微咳嗽、咳痰者,对症治疗即可。肺部继发感染给予抗生素，早期应用糖皮质激素有效，抗凝疗法治疗，给予氧气吸入能改善低氧血症[16]。4.2肾上腺皮质激素是目前治疗放射性肺炎常用而有效的药物,特别在早期使用更为有效，能减轻肺实质细胞和微血管的损害程度,减轻肺组织渗出和水肿,有效改善症状。泼尼松初期剂量60～100mg/d,分次口服,症状改善后逐渐减量至10～15mg/d,总疗程为3～6周。重症可用地塞米松静脉滴注10～15mg/d,症状缓解后改为口服，每次15mg,每日3次。亦可用地塞米松雾化吸入，对减轻全身反应有效。4.3抗感染放射性肺炎极易合并细菌感染，若出现高热、血白细胞总数及中性粒细胞增高、咳黄色脓痰,在使用糖皮质激素同时,应给足量有效的广谱抗生素治疗,可较快奏效。4.4非甾体类药物吲哚美辛、阿司匹林可有效地减少血管内皮细胞损伤，还可抑制前列腺素和白三烯的产生,从而减轻放射性肺炎的临床症状,可起到辅助作用[17]。4.5减轻和防止肺纤维化对肺组织有显著亲和作用的Ｄ-青霉素胺是一种螯合剂,在体内能阻止盐溶性胶原的成熟过程,对改善肺纤维化患者的主观症状及肺功能均有良好作用。β-氨基丙酰氮是一种胶原成熟抑制剂,实验结果表明对防止放射性肺纤维化有良好作用，放射治疗期间使用可延迟放射性肺炎的发生,并能延长生存期。4.6中医药治疗祖国医学认为放射线为热毒之邪，热能化火，加之癌症病人多正气不足、瘀血内结，故治疗应采用滋阴润肺，酌加减毒、化瘀之法。现代药理研究证明，北沙参具有解热、镇痛作用；麦冬、知母、花粉、生地、玄参、栀子均有抗菌消炎作用；百合、麦冬有抗缺氧作用；丹参有预防放射性肺损伤的作用。与西药合用，能明显缓解症状，改善放疗后肺纤维化的病理改变，加速肺功能的恢复[18,19]。5预防措施5.1掌握总照射剂量辐射吸收剂量与肺损伤程度相关，但其作用又受到每日分割大小的明显影响。Graham等[4]的研究显示，非小细胞肺癌患者在接受放疗时，当V20（即肺接受大于20GY照射的体积与总体积比）分别为＜22%、22%～30%、31%～40%及＞40%时，2年放射性肺炎的发生率分别为0、7%、13%、36%，故为避免发生重度放射性肺炎，推荐V20应＜25%[5]。5.2掌握分割次数/剂量比率分割可减轻辐射的生物学作用，并且是影响辐射后期损害的主要因素。多中心研究表明，分割范围、分割次数和总辐射剂量与放射性肺炎的危险性显著相关，其中又以分割范围＞2.67Gy为放射性肺炎最重要的危险因素。总放射剂量相同，与单次照射比较，每天分割2次照射可降低辐射的危害性[6]。因此，应严格掌握放射总剂量及其单次剂量分配、照射野大小。乳腺癌放射治疗最好行切线投射，尽量避免肺部的损伤。5.3掌握照射体积通常肺照射范围＜25%有可能发生肺的局部损伤，但不会引起放射性肺炎。小射野，特别是功能重要、容积较大的下肺野，大剂量照射(＞50Gy)可能产生临床症状。若肺照射范围＞50%，尤其是两肺同时照射，放射性肺炎的发生率将明显升高，两肺照射＞30Gy为致死剂量，但也有剂量仅13Gy就发生死亡的报告[6]。但治疗非小细胞肺癌要求照射剂量＞60Gy才能取得较好效果。据肿瘤学放疗组的研究方案表明，照射范围应局限于原发肿瘤和受累淋巴结周围50px以内，若超出此范围肺损伤程度显著增加[6]。5.4了解既往治疗史不论是否曾出现放射损伤的症状或体征，再次放疗发生放射性肺损伤的危险性显著增加。若首次治疗即出现放射性肺炎的表现，第2次治疗可能引起严重反应。许多化疗药物不仅具有直接肺毒性作用，还可能加重放疗的肺损伤作用。博莱霉素若与放疗同时应用，毒性将大于单独使用其中的任何1种。可增加放疗肺损伤程度的其他化疗药物还有放线菌素、环磷酰胺、长春新碱和阿霉素等，同时使用的毒性又大于交替使用。如有上述情况，在制定放射治疗方案及实施放射治疗过程中均需特别慎重。5.5密切观察病情变化在放射治疗过程中，应严密观察患者有无呼吸道症状及体温升高。X线检查发现肺炎应立即停止放射治疗。放射性肺炎一旦发生,往往不可逆转,足见预防的重要性。此外，还应预防感冒、戒烟，积极治疗肺部慢性疾患。总之，放射性肺炎的发生是多因素造成的结果,一旦发展到肺纤维化阶段,往往不可逆转,因此根本在于积极预防、及早治疗。随着影像设备的不断更新、影像诊断技术的发展，期待更早地发现放射性肺炎[20]参考文献:[1]MULLERG,KIRICUTAIC,STIESSJ,etal.RadiationpneumonitisandpulmonaryfibrosisaftertheCT-plannedradiotherapyofbronchialcarcinoma[J].StrahlentherOnkol,1994,170(7):400.[2]殷蔚伯,谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].北京:中国协和医科大学出版社,2002.640.[3]闫卫平.放射性肺炎[J].医师进修杂志,2004,27（2）：7-9.[4]GrahamMV,PurdyJA,EmamiB,etal.Clinicaldose-volumehistogramanalysisforpneumonitisafter3Dtreatmentfornon-smallcelllungcancer(NSCLC)[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,1999,45(2):323-329.[5]王跃珍.放射性肺炎研究进展[J]中国肿瘤,2007,16(1):39-43.[6]放射性肺损伤诊断及治疗,放心医苑（www.fx120.net）,2005.3.28[7]唐求，王鹏.放射性肺炎的发生机制及其应对.临床肺科杂志 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结直肠癌TNM分期原发肿瘤（T）Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层bT1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构c,d区域淋巴结（N）Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有1-3枚区域淋巴结转移N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植（TD, tumor deposit），无区域淋巴结转移N2 有4枚以上区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2c 7枚及更多区域淋巴结转移远处转移（M）Mx 远处转移无法评价M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移表2. 解剖分期/预后组别a期别TNMDukes*MAC*0TisN0M0－－ⅠT1N0M0AAT2N0M0AB1ⅡAT3N0M0BB2ⅡBT4aN0M0BB2ⅡCT4bN0M0BB3ⅢAT1-2N1/N1cM0CC1T1N2aM0CC1ⅢBT3-4aN1M0CC2T2-3N2aM0CC1/C2T1-2N2bM0CC1ⅢCT4aN2aM0CC2T3-4aN2bM0CC2T4bN1-2M0CC3ⅣA任何T任何NM1a－-ⅣB任何T任何NM1b--注cTNM是临床分期，pTNM是病理分期；前缀y用于接受新辅助治疗后的肿瘤分期（如ypTNM），病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0，可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM）。* Dukes B期包括预后较好（T3N0M0）和预后较差（T4N0M0）两类患者，Dukes C期也同样（任何TN1M0和任何TN2M0）。MAC是改良Astler-Coller分期。a该分期系统的使用得到了位于美国伊利诺斯州芝加哥的美国癌症联合会（AJCC）的授权许可，其原始信息和主要内容来源于由Springer Science and Business Media LLC (SBM)出版社出版的《AJCC癌症分期手册》(AJCC Cancer Staging Manual)(2010年第七版)。欲了解更多信息请登陆其网站www.springer.com。对该材料任何的引用和转述均须将其原始出处归于AJCC名下。如果未从代表AJCC立场的SpringerSBM出版社处获得正式的书面授权许可，本指南中采用的该分期系统不得用于其他用途或继续传播。b Tis包括肿瘤细胞局限于腺体基底膜(上皮内)或黏膜固有层(黏膜内)，未穿过黏膜肌层到达黏膜下层。c T4的直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段，并得到镜下诊断的证实(如盲肠癌侵犯乙状结肠)，或者，位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤，穿破肠壁固有基层后直接侵犯其他的脏器或结构，例如降结肠后壁的肿瘤侵犯左肾或侧腹壁，或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道。d肿瘤肉眼上与其他器官或结构粘连则分期为cT4b。但是，若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在则分期为pT3。V和L亚分期用于表明是否存在血管和淋巴管浸润，而PN则用以表示神经浸润（可以是部位特异性的）。

The Lancet：胆管癌研究最新进展及治疗综述胆管癌是一类起源于上皮细胞的肿瘤，诊断较晚，预后差。不同部位（肝内胆管，肝门部胆管，肝外胆管）胆管癌有其特殊的诊断和治疗方法，混合肝细胞型胆管癌是原发性肝癌的一种特殊亚型，在临床工作中需要注意由肝硬化引起的肝内胆管癌，肝门部胆管癌的胆道梗阻情况必须严格控制。诸如荧光原位杂交这类先进的细胞学检查有助于胆管癌诊断。肝移植虽然是肝门部胆管癌的一种治疗手段，但不适宜于肝内胆管癌和肝外胆管癌。全球的临床医生和科学家正致力于寻找胆管癌的致病基因，这将为胆管癌的早期诊断和个体化治疗带来新思路。背景胆管癌是一类起源于上皮细胞的恶性肿瘤，根据其解剖部位可分为以下几种类型：肝内胆管癌、肝门部胆管癌和肝外胆管癌。肝内胆管癌(ICC)是指左右肝管汇合部以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤。其恶性程度高、症状隐匿，预后差。由于ICC位于肝内，临床某些方面类似肝细胞癌(HCC)。大多数胆管癌都是高，中，低分化的腺癌，很少有其他组织类型。所有类型的胆管癌首选手术治疗，但要考虑肿瘤是否侵犯了血管和淋巴结，胆管癌高度促结蹄组织增生能力、丰富的肿瘤微环境及异质性决定了其对治疗的耐药性。虽然手术和肝移植可治疗部分肝门部胆管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他滨+顺铂联合化疗方案通常用于不能手术的患者。局部治疗可用于肝内胆管癌，但是否有确凿的疗效证据还不足。充分了解胆管癌的生物学机制、致病基因以及其肿瘤微环境之间复杂的相互作用可为患者选择最佳治疗方案并提高患者生存率。鉴于近期很多专家学者关注胆管癌的研究进展及治疗方法，对其进行系统回顾还是很有必要的。该篇综述中，研究人员主要回顾了肝内胆管癌和肝门部胆管癌，因为这两种类型最近有很多新的研究进展。流行病学和危险因素胆管癌中肝门部胆管癌占50%，肝外胆管癌占40%，肝内胆管癌不到10%。根据WHO分类，混合肝细胞型胆管癌（也称胆管癌合并肝癌）是最近才被认识的一种肝外胆管癌亚型，在所有类型肝癌中占不到1%。尽管肝内胆管癌不常见，但其发病率在西方国家似乎有上升趋势。经年龄校正后的胆管癌发病率在西班牙裔和亚洲人群中最高，在非西班牙裔白人和黑人中最低。本病男性患者发病率较女性高，但西班牙裔女性人群除外，其肝内胆管癌发病率较男性高；胆管癌在儿童中很少见。由于发病率上升，累计胆管癌死亡率增加了39%，男性和男孩死亡率较女性和女孩高。肝内胆管癌死亡率在美国印度安人部落和阿拉斯加土著居民以及亚洲人群中最高，在白人和黑人中最低。发病率的上升及诊疗手段的提高增加了胆管癌的发病率。大多数胆管癌是原发性的，没有其他危险因素。最近一些研究人员认为肝硬化，乙肝和丙肝是胆管癌的危险因素（特别是肝内胆管癌），乙肝和丙肝对肿瘤发生的影响在西方国家意见不一。西方国家丙肝多见，亚洲乙肝常见。来自美国和欧洲的研究发现，丙肝是胆管癌最重要的危险因素（特别是肝内胆管癌），但来自韩国和中国的研究却发现乙肝是肝内胆管癌的危险因素。一个来自日本的研究证实了欧美国家的发现，认为丙肝是肝内胆管癌更重要的危险因素。以上所有的研究都证实肝硬化是胆管癌的危险因素。从致病机制方面来看，炎症因子的释放、细胞死亡在使细胞增值的同时促进了肝脏纤维化，但由病毒性肝炎导致的胆管癌患者并不都合并有肝硬化。一项针对肝内胆管癌危险因素的荟萃分析发现，肝硬化危险比为22.92，丙肝4.84，乙肝5.10。原发性硬化性胆管炎可发展为胆管癌（特别是肝门部胆管癌），该病的特点是慢性炎症合并肝损伤且可能有祖细胞的增殖，这些患者胆管癌终生发病率为5%-10%。大约50%原发性硬化性胆管炎患者诊断后24个月内被诊断为胆管癌。原发性硬化性胆管炎患者被诊断为胆管癌的平均年龄为40岁左右，而普通人群为70岁左右。尽管有许多危险因素可促进原发性硬化性胆管炎发展为胆管癌，但这些危险因素还不足以指导危险分层的疾病监测。诊断早期还应考虑是否患有胆管囊性疾病，包括Caroli氏病（caroli’sdisease），这些患者胆管癌终生发病率为6%-30%，中位年龄为32岁。东南亚胆管癌的发病率也很高，主要是因为这些地区肝吸虫病、泰国肝吸虫病和华支睾吸虫病非常流行，这些都是胆管癌的危险因素。7%的肝内胆管结石患者可发展为肝内胆管癌。胆肠内引流术可诱发肠道细菌胆管定植和感染，同样也是胆管癌的危险因素。一些基因的多态性已确定可提高胆管癌的患病风险，这些基因可分为以下几种类型：参与细胞DNA修复的编码蛋白(MTHFR,TYMS,GSTO1,andXRCC1)；保护细胞对抗毒素因子(ABCC2,CYP1A2,andNAT2)；免疫监视基因(KLRK1,MICA,andPTGS2)。目前关于饮酒和吸烟与胆管癌的关系报道不一。根据SSER数据库分析，代谢综合征可增加肝内胆管癌的患病风险。同时，来自美国和丹麦的荟萃分析结果表明，糖尿病与肥胖可增加肝内胆管癌的风险，尽管研究人员推测肥胖是胆管癌的危险因素，但目前为止这方面的证据还不足。分子机制随着个体化医疗和靶向治疗时代的到来，需要提高对肿瘤生物学和肿瘤分子机制的认识。癌变涉及特定细胞基因组的紊乱。遗传途径决定肿瘤的选择性生长、肿瘤的分化与增值、细胞的存活且可维持基因组的完整性。现代研究技术可以鉴别胆管癌中这些遗传学的改变。然而在分子表达谱技术的回顾性研究分析中，早期研究把肝门部胆管癌错误的划分为肝内胆管癌应考虑在内。更深入的研究可以找出胆管癌的突变基因，针对该基因进行靶向治疗可提高患者生存率。但由于患者之间存在极大的异质性及肿瘤基因演进导致的耐药性，很难找到实体瘤的治疗方法。目前为止，研究人员已经发现一些参与肿瘤形成的信号通路及针对这些通路的靶向药物。关于胆管癌遗传学改变的研究已有报道，但大部分只是单个研究的数据，还需要进一步验证。但愿在不久的将来，个体化医疗和靶向治疗可用于胆管癌。细胞信号传导通路Ras-MAPK信号传导通路是胆管癌生物学最主要的传导通路之一，已在一些研究中报道。例如：Sia和他的同事对119例胆管癌患者的基因表达谱分析，筛选出了两组不同的基因标签：增殖类和炎症类。增殖类与一些致癌基因拷贝数的差异有关，包括KRAS和BRAF信号通路，同时也包括RAS，MAPK和MET等信号传导通路。由这些基因编码的蛋白组成RAS-RAF-MEK-ERK信号传导通路的一部分。RAS-RAF-MEK-ERK信号传导通路可促进细胞增殖或激活PI3K-AKT-mTOR信号通路促进细胞存活。炎症类信号通路可激活炎症通路，导致细胞因子和STAT3的过表达。转录因子STAT3调节细胞的生长和存活并参与细胞癌变。另一项研究中，研究人员对胆管癌患者切除术后进行高通量表达谱分析发现，KRAS突变与EGFR和ERBB2（也称HER2）信号传导通路异常有关。参与调节蛋白酶体活性的基因出现异常与预后不良相关。抑制胆管癌细胞株的酪氨酸激酶抑制剂可激活EGFR和HER2信号通路。虽然EFGR可能作为一种信号因子激活RAS-MAPK，JAK-STAT和PI3K-mTOR通路，但更可能的情况是各种酪氨酸激酶受体之间存在相互作用。研究人员对221例肝外胆管癌患者进行芯片分析发现，肿瘤抑制基因PTEN的遗传学改变及AKT或mTOR的激活与预后不良相关。但在另外一项对101例肝内胆管癌患者的研究中发现，有这些基因的遗传学改变患者预后良好。细胞的生长与分化Notch信号通路在细胞的生长发育过程中发挥重要作用并可调节胆道的形成，其在胆管癌的生物学过程同样发挥重要作用。Notch信号通路的激活可使成熟的肝细胞转变成肝内胆管癌前体细胞。这些研究挑战了胆管癌细胞来源于胆管上皮细胞、胆囊周围腺体细胞或肝前体细胞的理论。肝内胆管癌不同起源的细胞研究人员同时也强调了不同分化状态肝细胞的可塑性并注意肝细胞癌和胆管癌印记重叠的转录体学研究。一个动物模型实验发现，在二乙基亚硝胺诱发肝细胞癌的过程中，Notch2信号通路的持续激活可诱发低分化肝细胞癌并可促进胆管上皮细胞的增生。以上研究表明，即使分化的肝细胞也具有可塑性，不同致癌途径决定不同肿瘤的细胞组织学特性（如肝细胞癌、胆管癌）。一些实验性的研究表明，Hh信号途径在胆管癌中也起重要作用，抑制该途径可抑制肿瘤的生长。该机制包括抑制转录的激活以及迁移和miRNA表达。Hh信号途径与成纤维细胞聚集的胆管癌微环境之间相互作用也被发现。在Hh依赖的体外环境和动物模型中，血小板源性生长因子BB促进肿瘤的生长。异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变与表观遗传学改变遗传学的改变在促进细胞生长的同时也可导致DNA编码的表观遗传学改变。最近一些研究小组发现，编码IDH1和IDH2蛋白的基因热点突变可导致肝内胆管癌和其他一些胃肠道肿瘤（10-23%）。这些突变通常和DNA甲基化有关，DNA甲基化可导致表观遗传学的改变。这些突变基因的发现非常有意义，因为IDH1和IDH2蛋白酶活性的产物是2-羟戊二酸，可在血清中检测到并可作为生物标记物。最重要的是，抑制IDH蛋白的功能获得可逆转表观基因甲基化并促进肿瘤细胞的分化。胆管癌或许可用这些抑制剂治疗。细胞毒性与靶向治疗在ABC-2研究中提出了胆囊癌的经验治疗方案，该研究共纳入410例胆道肿瘤患者，随机接受吉西他滨+顺铂联合化疗或单用吉西他滨化疗。接受吉西他滨+顺铂化疗的患者中位总生存期为11.7个月，单用吉西他滨化疗患者的中位总生存期为8.1个月。该方案对胆囊癌和肝内胆管癌效果良好。然而，联合化疗方案的效果有限。靶向治疗可能会提高治疗的有效率并且更安全，一些与胆囊癌相关的信号传导通路可能是潜在靶点。目前已有许多靶向治疗或靶向治疗联合传统化疗方案的临床试验正在进行。一个随机的、开放的单中心3期临床试验比较了厄洛替尼联合吉西他滨+奥沙利铂方案与单用吉西他滨+奥沙利铂对胆囊癌的疗效，结果发现联合靶向药物厄洛替尼治疗的患者中位无进展生存期更长。肝内胆管癌1、临床分类和诊断肝内胆管癌根据形态学大体表现可分为：肿块型、管周浸润型、管内生长型、表浅浸润型和未定义的子类型。表浅浸润型管内生长型预后最好，肿块型和管周浸润型预后最差。肝内胆管癌通常表现为肝内恶性病变。如果肝硬化的影像学表现为肝内病变，下一步就应该鉴别是胆管癌还是肝细胞癌。影像学检查是诊断肝内胆管癌的重要手段。其特征性表现包括病灶边界不清、胆管扩张、少数合并胆管结石以及病灶包膜回缩等。肝内胆管癌的影像学特点如下：在超声检查中肝内胆管癌多为低回声，如门静脉受侵，则局部管壁及血流多显示不清，这一特点与肝细胞癌明显不同，可作鉴别。在超声造影中ICC多呈“快进快出”。在增强CT中ICC在动脉期多为病灶边缘不规则环形强化，并在门脉期及延迟期呈向心性逐渐充填，且低密度增强多见，中央更低密度区可始终无强化。肝癌在同一结节内既可表现为胆管癌又可表现为肝细胞癌，称为混合肝细胞-胆管癌。混合肝细胞-胆管细胞癌在影像学上有其独特的表现。钆酸(gadoxetic acid)增强MRI有边缘增强和形状不规则提示混合肝细胞-胆管细胞癌，分叶状、弱边缘则提示肿块型肝内胆管癌。特定的外观还有助于把混合肝细胞-胆管癌同不典型的供血较少的肝细胞癌区分开来。肝内病变如果有肝囊收缩和胆管扩张还应考虑肝内胆管癌。PET-CT检查对转移性疾病诊断价值高，但许多胆管癌在PET-CT上显示不出来。与MRI、CT相比，超声造影误诊率很高。鉴别肝细胞癌与肝内胆管癌还须病理活检，特别是当肝细胞癌影像学检查不典型时更需要病理活检。CA19-9是诊断胆管癌常用的血清标志物。原发性硬化性胆管炎患者如果CA19-9>129U/ml，高度怀疑肝内胆管细胞癌。这种监测方法的灵敏度、特异度和调整后阳性预计值分别为79%、98%和57%。但超过30% CA19-9>129U/mL的原发性硬化性胆管炎患者在长期的随访中并没有发展为肝内胆管癌。其中，细菌性胆管炎也可以导致CA19-9值的升高。CA19-9>1000U/mL高度怀疑晚期疾病已累及腹膜。测定CA19-9值时还应考虑部分患者（约7%）Lewis抗原阴性的情况。以上研究表明，诊断肝内胆管癌还需要一种更好的血清标志物。2、手术切除与肝移植肝内胆管癌患者是否建议手术需要考虑以下几种情况：肿瘤的生化特性，病灶的大小，是否有转移、是否有血管和淋巴结的浸润。了解患者的肿瘤负荷还应行胸腹部影像学检查，如果淋巴结>2cm，还应行淋巴结活检。小于30%肿块边缘未累及的肝内胆管癌患者可通过手术根治性切除。意向处理分析发现平均存活时间在36个月时应接受手术切除。如果出现以下几种情况手术效果不好：肿瘤边缘累及，淋巴结转移，肝硬化(特别是晚期肝硬化，Child-Pugh评分<5分)，门静脉高压。尽管一些肝门部胆管癌患者建议进行肝移植，但目前的研究不推荐肝内胆管癌患者进行肝移植。实际上，混合肝细胞-胆管癌患者肝移植后1年和5年累及复发率分别为42%、65%。3、姑息治疗：局部区域疗法和肝细胞癌一样，肝内胆管癌常见的转移部位是肝脏，因此，局部疗法可能是一种有效的治疗方案，但到目前为止还没有高质量的随机研究支持该疗法。射频消融术也有其局限性，对>5cm的病灶及靠近大血管和肝囊部位的肿瘤效果有限；即使做了射频消融术，复发的几率仍很高。大多数关于经肝动脉化疗栓塞术（TACE）的研究都是回顾性研究，并没有用标准化的化疗药物或方案。然而，研究数据表明接受TACE治疗的患者耐受性良好且可提高患者的生存率。药物洗脱微球-TACE（DEB-TACE）可能和全身化疗的疗效类似，比传统TACE效果更好。关于使用????Y进行选择性动脉内放疗的安全性和有效性最近已有报道，中位总生存期为22个月，没有主要毒性相关事件发生。另一研究报道，????Y治疗后1年生存期为56%。对胆管癌进行现代立体定向放疗可引起以下并发症：急性放疗引起的肝功能异常，胆管狭窄和胃肠道粘膜损伤。肝门部胆管癌1、临床分类和诊断肝门部胆管癌是指累及肝总管、左右肝管及其汇合部的胆管黏膜上皮癌，形态学分类主要有外生型和管内型。管内型可以再细分为管周浸润型（最常见的肝门部胆管癌类型）、肿块型和结节型。导管内管状乳头胆管癌常常分化良好且预后较好，但较容易转移。最近被发现的一种管状乳头胆管癌预后较外生型肝门部胆管癌好。90%的胆管癌患者首发症状是急性发作的无痛性黄疸。影像学检查与超声内镜有助于区分肿瘤的部位，大小，形态，肝动脉和门静脉受累情况，将来残留肝脏体积，是否有淋巴结转移以及是否有远处转移。影像学检查在肝门部胆管癌中的作用有限。CT扫描往往不能发现腹膜是否受累。MRI检查类似于CT，可发现近端和狭窄胆管的扩张以及肝门周围肿块，但磁共振胆道造影（MRC）增加了另一个层面的研究，更好的确定胆管病变的程度。MRC增强的MRI的敏感性和准确率分别为89%、76%。如果肝门部胆管癌患者可以进行肝移植，在移植前用超声内镜评估患者病情时不能同时进行肿瘤采样，因为针径种植有很大的风险性；这在一定程度上限制了这种手术。相较而言，淋巴结细针穿刺对诊断晚期肝门部胆管癌有很大的价值。CA19-9值在诊断肝门部胆管癌中的作用与肝内病变相似。除此之外，还应检查IgG4的血清浓度以排除IgG4相关的胆管病变，然而，胆管癌的血清IgG4浓度也可升高。内镜逆行胆道造影（ERCP）在胆道系统最初评估中非常重要且是第一个治疗方法。在用MRI/MRC或CT（或两者结合）进行胆道造影定位前应在内镜的引导下进行。如果有狭窄，无论上游胆管是否扩张都应进行细胞学检查。细胞学检查有传统方法，如果条件允许，可以做荧光原位杂交（FISH）。FISH可以直接与染色体进行杂交从而将特定的基因在染色体上定位，这种检查方法可使传统细胞学检查的灵敏度从15%提高到38-58%。2、手术治疗和肝移植新提出的外科分期系统可对手术方案进行指导并筛选出适宜手术的患者。该手术相当复杂，需要进行肝叶和胆管切除，区域淋巴结清扫以及Roux—Y术。目前手术技术已日益成熟，且已经可以用计算机来辅助进行肝叶切除术，血管重建术和术前门静脉栓塞术。该手术可促进未损伤肝叶的增生并提高残肝体积。手术的成功与否主要取决于血管解剖。门静脉结扎术和原位劈肝术可促进肝细胞快速增生。但该技术发病率和死亡率都很高，需要进一步评估。手术前是否应植入支架还有待讨论。不能进行手术的患者，切除50%或更多的肝实质可以提高患者的生存率。肝门部胆管癌治疗方案确定之前应置入塑料胆道或覆膜自膨式金属支架。覆膜支架可阻止肿瘤生长，但可能会导致肿瘤转移并提高急性胆囊炎和胰腺炎的发病率。肝移植辅助放化疗是晚期癌症最好的方法，但只有一小部分患者适宜手术。手术标准包括：直径>3cm不可切除的肝门部胆管癌且无肝内或肝外转移，手术后5年无复发生存率为68%。肝门部胆管癌合并原发性硬化性胆管炎患者应积极肝移植。晚期胆管癌治疗如果患者不适宜手术或肝移植，应考虑使用吉西他滨+顺铂化疗。但在ABC-02研究中，联合吉西他滨+顺铂并不能明显提高肝门部胆管癌患者的生存率。化疗前应进行适当的准备，包括胆道支架置入。如果采用姑息疗法且患者的生存目标不超过4-6个月应使用金属支架，因为金属支架耐用性更好，较少对患者进行侵入性操作，与塑料支架相比性价比更高。同时，金属支架相较于塑料支架可提高患者生存率。阅读原文举报

颈交感神经干位于颈总动脉, 颈内动脉, 迷走神经和椎前筋膜深面, 具有上、中、下三个交感神经节。其周围神经仍支配血管运动, 交感神经还分布于眼眶内虹膜括约肌,瞳孔散大肌, 泪腺及脑血管, 当刺激颈交感神经兴奋时, 能引起瞳孔散大, 泪腺分泌增多,且对脑动脉血管起收缩作用, 在颈交感神经阻滞或切断时, 即出现颈交感神经综合征。临床表现为同侧瞳孔缩小上睑下垂, 眼球内陷, 半侧面部汗分泌减少。 颈侧部手术未涉及颈动脉鞘后内侧时, 一般不会损伤颈交感干,只有深达这个部位时才需加以留意。颈交感神经损伤是本病的主要原因。在颈侧部的外伤,手术, 肿瘤及炎症病变等因素, 往往会使该神经受累而引起一系列病理变化。 霍纳氏综合症的治疗取决于引起病变的原因, 只要不伤及颈交感干神经本身,都会逐渐恢复功能, 临床症状也会逐渐消失,前两例患者一例在术后周就出现神经功能逐渐恢复现象, 表现在双侧瞳孔已等大, 视力正常一例月后, 眼裂等宽, 瞳孔等大, 偏头痛次数和症状明显好转。一般认为绝大多数可以在数月内恢复, 不能恢复者仅为少数。 手术时发现误伤颈交感神经后, 应尽量找出断端, 进行神经吻合, 有条件还可作神经移植使之恢复功能。

（转载） 原发性气管癌是指发生于第一气管环至隆突范围内的一类少见的肿瘤,占全部恶性肿癌的1-3.5‰，在气管支气管肺肿瘤中亦不超过2%。约50%为恶性，且多属于低中度恶性，生长缓慢，早期无特异症状，而常被误诊。气管肿瘤还会有少数肿瘤如甲状腺癌，食管癌等经治疗后局部未见明显的复发病灶，而出现咳血痰行气管镜检查时发现气管内肿瘤。 发病年龄:好发年龄在40-69岁,但因气管癌病理类型不同而发病年龄稍有差异,如腺样囊性癌和燕麦细胞癌的发病年龄较鳞癌要早5－10岁,且男性发病率较女性多。 病理类型：原发气管癌的恶性肿瘤中，以鳞癌最常见，占40－65％，其次为腺样囊性癌30％－40％，肉瘤占5％－10％，腺癌2％－10％，未分化癌为1％－4％。肿瘤部位：原发于下1／3段气管的气管肿瘤占40％－65％，上1／3段气管占20－40％，中1／3段气管为1－4％。 临床症状：约20％的患者可能没有明显的临床症状。早期症状也没有特异性，可能表现为刺激性干咳或咳痰，轻度的气促或喘鸣等症状与呼吸道感染，哮喘或气管炎等引起的症状常常难以鉴别，因此到明确诊断时多数病期较晚。肖泽芬报道一组资料从有症状到明确诊断的时间为2周－5年，中位时间为12月，作者Field报道的中位时间为5月。说明患病初期症状隐匿，到中晚期时常常出现以下症状：1.呼吸困难：因肿瘤阻塞气道所致，一般认为气道梗阻到75％以上才出现明显的气促，喘鸣和呼吸困难；2.刺激性干咳或咳痰；3.痰中带血；4.压迫症状：因肿瘤压迫其周围的组织和器官产生相应的症状如压迫喉返神经出现声哑，压迫食道则出现吞咽困难等症状。诊断：除以上症状外，常规采用以下检查方法即可明确诊断1.胸正侧位X片和气管断层片：多数能清楚的显示肿瘤所在的位置和肿瘤的大小。2.胸部CT或MRI：除清楚的显示气管腔内的肿瘤外还能清楚的显示气管腔外肿瘤的大小与肿瘤周围组织间的关系。3.纤维支气管镜检：能在直视下观看肿瘤的位置，大小，更重要的是获得病理证实。 治疗：手术治疗是首选治疗方法之一，由于病理类型不同生存率有所差异。上皮样癌5年生存率为20%-40%，腺样囊性癌为60％-100％。根治性手术切除多数为气管节段（肿瘤）切除＋气管重建端端吻合术。由于气管节段切除端端吻合术要考虑到切除气管的长度，如太长可能因其张力过大，或淋巴结较广泛的清扫可能损害气管的血供应，造成吻合口坏死。因此多数认为气管切除长度在4-4.5 cm，同时给予肺门松解术，气管切除长度会有所增加。而多数病人在就诊时常常失去根治性手术治疗的机会，其他手术为内腔镜肿物摘除术；气管裂开肿物刮除基底电灼术均为姑息性手术。 放射治疗：能起到控制症状，延长生命的作用，是失去手术治疗机会或姑息手术治疗包括肿瘤距切缘近或切缘不净，淋巴结转移和手术后局部复发患者较好的治疗方法之一。作者Field报道24例原发气管癌放射治疗后5年生存率为25％，10年生存率为13％。 放疗剂量和照射方法：多数作者认为根治性放疗剂量因在≥60Gy。照射方法多为前后对穿照射Dt40Gy／4周／20次后，改为两前斜野等中心照射Dt20Gy／10次／2周。目前可应用三维适形放疗或调强。如肿瘤局限在气管腔内包括切缘不净者，可适当加用腔内放射治疗，建议参考点剂量为600cGy－800cGy/10 mm/1次×2-3次，总剂量为1200cGy－2400cGy／2－3次／2－3周。 影响预后的因素：1.肿瘤大小，范围和淋巴结转移；2.病理类型；3.治疗性质；4.放疗剂量和放射反应的程度。 由于肿瘤局部控制率与放疗剂量有关且放疗后所引起的并发症（常见的并发症为食管和气管的狭窄）也与高剂量有关，因此外照射后加用腔内放射治疗能提高局部肿瘤的控制率，但建议在以下情况考虑使用：1.肿瘤局限在气管腔内，没有明显的外侵或手术切缘不净者；2.没有明显肿大的淋巴结；3.外照射后肿瘤瘤体明显缩小者。可能会降低外照射高剂量引起的并发症同时提高局部控制率。但也要注意高剂量的腔内放疗引起的气管狭窄和刺激性咳嗽等并发症。