段彦龙医生的科普号

化疗的孩子们提到的“大白片”是指复方新诺明，其为磺胺类抗菌药，是磺胺甲恶唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，每片含活性成分磺胺甲恶唑0.4g和甲氧苄啶0.08g，即0.48g一片，一般临床简写为SMZCO。那么问题来了，为什么化疗期间要服这个药呢？我们看药物说明书，SMZCO主要对非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、变形杆菌属、摩根菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌均具有良好抗菌作用。化疗期间服用的大白片的剂量是很小的，10-25mg/kg/日，每周连服三天即可。是起不到上面这些个抗菌作用的，那又是为了什么呢？不卖关子了，主要是预防“卡肺”！1909年，巴西人Carlos Chagas首先描述了一种单细胞生物，其兼有原虫和真菌的特征属低致病力、生长繁殖缓慢的寄生性病原自然界广泛存在，空气传播，寄生于正常人肺组织中，正常人通过特异性细胞免疫和活化的巨噬细胞的共同作用可以将其清除出体内健康宿主有抵御能力只形成隐性感染。虽然说正常的机体可以通过特异性细胞免疫和活化的巨噬细胞的共同作用，将其清除出体内，在通常情况下，仍可有少量虫体寄生于肺泡内，当机体处于免疫功能低下时，虫体能迅速繁殖导致。淋系肿瘤（包括淋巴瘤和急淋白血病等）患儿应用长期大量的激素等化疗药物，化疗后免疫功能低下，极易发生卡肺。我们来看，卡氏肺孢子虫主要有包囊（见图）和滋养体两种形态，滋养体为可变多形体，有细足和伪足形成，类似阿米巴可以变形，附着在肺泡上引起通气功能障碍导致呼吸困难。而包囊是重要的诊断形态呈圆形（见图），直径4～6μm，囊壁内含有囊内小体（或称子孢子)，完全成熟的包囊内一般为8 个。1951年Vanek在早产儿间质性浆细胞肺炎浆病中查见卡氏肺囊虫首次报告”卡肺“（PCP）的发生，HIV高发，占HIV合并症第二位最近研究发现，肺孢子虫基因及其编码的蛋白与真菌特别接近，将感染人的肺孢子虫更名为耶氏肺孢子虫，又称为耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii，PJ），所以PCP 现在又叫PJP。肺孢子菌病主要见于五种病人：①早产婴儿和新生儿；②先天免疫缺损或继发性免疫低下的患儿；③恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤病人；④器官移植接受免疫抑制剂治疗的患儿；⑤AIDS。细胞免疫CD4阳性细胞计数小于200/mm3以下就极其危险了临床来讲，经常有家长疏忽忘记服了或者青春期孩子逆反心理觉得每周服药很麻烦，如果持续一个月以上就危险了。一旦如果发生了卡肺，典型表现是发热、干咳和呼吸急促及低氧血症。儿童-成人型（现代型) 起病较急，干咳，迅速出现高热、气促、发绀，肺部体征少，胸部CT提示间实质浸润(见图)。从起病到诊断，典型的为1～2 周，未接受大剂量激素治疗者，病程短促，可于4～8 天呼吸衰竭死亡，如果临床医生没有经验不认识这个病想不到这个病的话，通常还来不及诊断，病人就因为呼吸衰竭不好了。所以卡肺很凶险，重在预防。化疗期间及化疗后服大白片就尤为重要。那么怎么诊断呢？主要是高危人群、要追问病史！是否规律服用大白片了，结合临床表现，一般通过痰找病原体阳性率极低，支气管肺泡灌洗（BAL)和经纤支镜肺活检阳性率可达80%～100%。BAL可以与解剖检查同期发现肺孢子虫，可用于早期诊断。治疗来讲，一旦怀疑，尽早开始诊断性治疗。疗效取决于早期明确诊断和及时有效。卡肺非终身免疫，有的孩子服了大白片也发生了卡肺，有耐药现象发生，要重视。还有一个问题，要吃多久呢？这要看免疫功能的恢复情况，一般化疗全部结束后三个月到半年左右免疫功能就逐渐恢复了，再复查免疫力，，结合CD4+细胞计数水平酌情停药，这就要听医生的了。

很多家长有疑问有担心，孩子淋巴结大，做了超声或者核磁一类的检查，提示淋巴结融合，紧张的不得了，上网一搜，淋巴瘤会有淋巴结融合，那孩子会是淋巴瘤么？诊断哪有那么简单？！首先说检查手段，不是越贵约高精尖就越有意义！很多家长因为PET或者核磁提示淋巴结肿大而咨询。淋巴结是正常人体淋巴液回流的站点，是有血流和结构的，正常孩子也会有淋巴结肿大，一般不超过蚕豆大小。而PET和核磁都无法分辨结构，其实诊断能力不如简便便宜无伤害的超声。超声不但可以了解淋巴结大小，还能诊断淋巴结的结构有无破坏，这对淋巴结肿大是否有异常是至关重要的。那么，淋巴结融合也提示有病么？不一定！所谓的融合只是只淋巴结肿大的个数比较多，“挤在一起了”，判断是否有病理意义还是要看单个淋巴结大小和结构。淋巴瘤确实有淋巴结肿大融合的现象，但那不代表融合就代表淋巴瘤！另外，家长们都有个误区—单看检查来判断是否有病。这太片面了！所有的检验检查前面还应该有两个字～“辅助”检查，辅助于什么？临床！就是说，所有的检验检查要结合孩子临床表现来判读，除非发现严重异常。所以说，单看检查检验单意义不大，要仔细观察孩子哪里有异常，如实提供给医生，来判读是否进一步观察或是检查。

Castleman病（Castleman disease, CD）是一组临床和病理与淋巴瘤相似的少见的淋巴增殖性疾病，病因和发病机制未明，可能与病毒感染、血管增生和细胞因子调节异常等相关。根据临床表现可分为局灶型（UCD）和多中心型（MCD）；按照组织学特征分为透明血管型、浆细胞型和兼有二者特征的混合型。UCD预后呈良性过程，MCD常表现为多脏器受损，预后差，少数患者在患病数年后可转变为淋巴瘤。由于CD相对少见，多为小宗病例或个案报道。 1 诊断CD病变部位不同，临床表现也复杂多变，确诊主要靠组织病理学。有时与淋巴结结核、淋巴瘤、风湿性疾病等难以鉴别，故当临床上遇到淋巴结肿大伴多系统损害时，应想到本病可能，并行淋巴结活组织检查证实。如果治疗后若出现难治或复发，需再次进行活组织检查，以排除向弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、其他恶性肿瘤转化或机会感染的可能。1.1 诊断标准CD的诊断标准需满足下面的三个方面：（1）对所有切片进行血液病理学检查（至少1个为含淋巴增殖性疾病组织的石蜡块；如果认为所获标本不足以确诊，则需重新活组织检查）。（2）单独细针穿刺（FNA）或空芯针活组织检查不宜作为CD初次诊断的依据。但是在某些情况下，当淋巴结难以切除或切取活组织检查时，联合FNA和空芯针活组织检查并结合辅助检查如免疫组织化学（IHC）、流式细胞学（FCM）、聚合酶链反应（PCR）、原位杂交（ISH）等技术可以为诊断提供充分的信息。（3）确诊必须依赖于充分的免疫分型。IHC抗原谱有kappa/lambda、CD20、CD3、CD5、CD138、人类疱疹病毒8(HHV-8）潜伏期相关核抗原1（HHV-8 LANA-1）及EB病毒（EBV）（EBER-ISH）等。该病的诊断是建立在病理学检查及临床特征的基础上，相关病毒抗原及细胞因子的检测有助于治疗的选择。有学者指出HHV-8、血管内皮生长因子（VEGF）及白细胞介素（IL）-6在人类免疫缺陷病毒（HIV）相关的MCD的发病中起重要的作用，抗CD20单抗（利妥昔单抗）、抗IL-6及其受体的单抗（siltuximab、tocilizumab等）治疗有效。由于该病的发病主要与HIV、HHV-8及EBV等病毒感染有关，推荐诊断时有必要对其进行筛选，有助于选择治疗方案。1.2 某些情况下有助于诊断的检查CD中的淋巴样细胞通常是多克隆起源，并非肿瘤性的单克隆起源，缺乏特殊的分子及细胞遗传学异常，这一点与淋巴瘤等恶性疾病不同。因此对于一些鉴别困难的病例，建议加做以下检测以排除淋巴瘤等疾病的可能：（1）应用PCR检测免疫球蛋白和T细胞受体（TCR）基因重排；（2）进一步应用IHC检测Ki-67、Ig重链（浆细胞型CD患者HHV8阳性者，浆母细胞表达免疫球蛋白IgM及lambda，而正常浆细胞表达IgG或IgA）、CD10、bcl-2、bcl-6、cyclin D1、CD21、CD23、CD38、MUM-1及PAX-5等表达；(3）采用FCM进行活组织检查的免疫分型，检测kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23及CD10等表达。1.3 其他相关检查初诊CD患者必须进行以下检查项目，（1）体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环）和肝脾的大小;（2）体能状态;（3）疾病活动的诊断标准：①发热，②排除其他原因所致血清C-反应蛋白（CRP）>20 mg/L，③至少符合下列3项MCD相关的症状，外周淋巴结肿大、脾大、水肿、胸腔积液、腹腔积液、咳嗽、鼻堵、口干、皮疹、中枢神经系统症状、黄疸及自身免疫性溶血性贫血等；（4）血常规：包括白细胞计数、白细胞分类和血小板计数及红细胞沉降率等；（5）全面代谢功能方面的检测（CMP）：肝功能（总蛋白、清蛋白、球蛋白、清蛋白与球蛋白比值、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、氨基转移酶）、血脂（总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白）、空腹血糖、肾功能（肌酐、尿素氮）、尿酸、电解质、乳酸脱氢酶、肌酸肌酶等；(6）β2-微球蛋白、血清和尿的免疫固定蛋白电泳、血轻链、免疫球蛋白定量；（7）酶联免疫吸附试验（ELISA）检测HIV，PCR检测HHV-8-DNA、乙型肝炎病毒（HBV）-DNA及EBV-DNA；(8）PET-CT（首选）或胸部、腹部、盆腔增强CT评估疾病受累范围;（9）育龄女性化疗前妊娠试验。特殊情况下检测项目：（1）HHV-8、KSHV或HIV阳性者，排除Kaposi肉瘤存在的可能；（2）骨髓穿刺或活组织检查；（3）拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗的患者，超声心动图检测心脏功能；(4) IL-6、IL-10、VEGF、尿酸及纤维蛋白原的检测；(5）丙型肝炎检测；（6）讨论生育和精子储存问题等。需强调在CD诊治中，要注意以下几个方面:（1）疾病活动的诊断标准，用于帮助制定治疗策略和选择治疗时机；（2）HHV-8、KSHV或HIV病原的检测，这些病原菌直接与治疗方案的选择相关；（3) CD可累及多系统，表现为肾病综合征、膜性肾小球肾炎、水肿或浆膜腔积液、间质性肺炎、血管炎、周围神经炎、重症肌无力、干燥综合征、淀粉样变、口腔炎或角膜炎、内分泌腺体功能障碍、皮肤病变、免疫性血细胞减少症及血栓性血小板减少性紫癜、骨髓纤维化、POEMS综合征等，行CMP检查可以帮助这些疾病的初步筛查；(4）推荐首选PET-CT检查而不是增强CT评估疾病受累范围。在相关文献中已证实PET-CT在CD评估疾病受累范围方面明显优于CT；（5) IL-6、IL-10、VEGF、尿酸及纤维蛋白原的检测。临床检测这些指标对治疗有十分重要的指导意义。2 治疗CD一线治疗主要为手术、放疗、利妥昔单抗单用或联合化疗、针对IL-6及其受体的单抗及抗病毒治疗等。UCD与MCD的治疗存在差异，因此诊断为CD后需明确临床亚型，从而指导后续治疗。前者主要为手术治疗，预后较好；后者预后一般不良，特别是浆细胞型（PC型），大多在数月至数年内合并感染、肾衰竭或转化为淋巴瘤、Kaposi肉瘤或其他。2.1 UCD初始治疗首选手术切除，若不能完整切除，部分切除也是有帮助的。有手术禁忌证的可选用局部小剂量放射治疗、利妥昔单抗（CD20+）±泼尼松±环磷酰胺或者局部栓塞。经过上述治疗病情好转后，原巨大肿块（>10 cm）者再次评估手术治疗的可能性，以期完整切除肿块；如果不能完整切除，则采取之前未采用过的治疗方案继续治疗后再评估手术切除可能。对治疗后缓解的非巨大肿块者可临床观察。临床观察或治疗中发现病情进展而不能手术者，则按复发难治CD处理（治疗前需再次行活组织检查，以排除向DLBCL、其他恶性肿瘤转化或机会感染的可能）。确诊为复发难治者，可选择的二线治疗主要为：(1）病灶扩大可行局部手术、放疗或者栓塞；（2）利妥昔单抗±泼尼松±环磷酰胺全身化疗；（3) HIV-和HHV-8-患者可选择抗IL-6受体抗体，如siltuximab、tocilizumab等。对于HIV阴性者，可选择利妥昔单抗（CD20+）或者IL-6受体抗体。2.2 MCDMCD无特效治疗方法，一般认为手术治疗无效，该类型需根据患者疾病活动状态和终末器官功能是否损害进行分层治疗。2.2.1 疾病活动但无终末器官功能损害（1) HIV-HHV-8-：推荐选择抗IL-6受体抗体siltuximab或利妥昔单抗±泼尼松治疗。治疗有反应者，如系siltuximab治疗则继续该药维持治疗，一直到疾病进展；如系利妥昔单抗治疗，则进入临床观察，治疗缓解期达6个月以上者可再次使用利妥昔单抗±泼尼松进行治疗。对于复发和治疗无效者，推荐交替使用上述两种方案继续治疗；无效则进入难治组。（2）HIV+HHV-8+及HIV-HHV-8+：所有患者均需给予抗病毒治疗，推荐药物为更昔洛韦、缬更昔洛韦，不推荐其他抗病毒药物如膦甲酸钠等。首选利妥昔单抗±脂质体多柔比星±泼尼松联合抗病毒治疗，HIV阳性者选择抗HIV药物齐多夫定联合抗病毒治疗。合并Kaposi肉瘤者，利妥昔单抗、脂质体多柔比星及泼尼松联合使用，单用利妥昔单抗可能引起Kaposi肉瘤进展。治疗无反应和复发者交替使用上述两种方案，无效则进入难治组。2.2.2 急性HIV伴或不伴终末器官功能损害主要为联合化疗±利妥昔单抗，具体为环磷酰胺+多柔比星＋长春碱类＋泼尼松（CHOP）、环磷酰胺＋多柔比星+长春碱类+地塞米松（CAVD）、环磷酰胺+长春碱类+泼尼松（CVP）及脂质体多柔比星。治疗有反应者，进行临床观察，直到进展后与治疗无效者归入难治／进展组。2.3 复发或进展期疾病的治疗2.3.1 首选单药治疗主要适用于无终末器官功能损害的亚临床症状者。具体药物有依托泊苷（口服或静脉用药）、长春碱类、脂质体多柔比星等。合并有HHV-8阳性者，需联合更昔洛韦或缬更昔洛韦抗病毒治疗。治疗缓解后可给予临床观察；对治疗应答不佳者，可改用联合治疗方案。2.3.2 联合治疗主要适用于急性发病和有终末器官功能损害者。具体有：CHOP、CAVD、CVP和脂质体多柔比星。如果以前没用过利妥昔单抗者，建议加用。上述治疗有效者，给予观察、随访（HHV-8阳性者给予缬更昔洛韦维持）直到疾病进展，然后进入复发／难治组；治疗无效者，可交替使用不同的联合化疗方案，对未曾使用过利妥昔单抗者可联用。但这部分患者往往预后不佳，最终归入复发／难治组，采用自体造血干细胞移植或其他非常用药物治疗等。可选择的药物治疗方案有：硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）±利妥昔单抗、tocilizumab（人源化抗人IL-6受体单抗）、anakinra（重组IL-1受体抑制剂）、沙利度胺±利妥昔单抗、来那度胺、大剂量的齐多夫定联合缬更昔洛韦（病毒激活细胞毒药物）等单药或联合方案[11,12,13,14,15]。由于这些方案的治疗报道均为个案报道，所以它们在CD中的治疗意义有待进一步证实。2.3.3 自体造血干细胞移植对于上述药物治疗无效者，可考虑给予自体造血干细胞移植，并可能获得完全缓解。该病系良性疾病，自体造血干细胞移植疗效肯定，但是不推荐作为一线治疗。作为挽救治疗方案，仅适用于上述多种治疗失败的MCD，尤其是合并POEMS综合征的病例。2.4 疗效评价首选PET-CT检查，评估疾病受累范围，同样适用于治疗后的疗效评估，具体可参照淋巴瘤的Deauville标准，根据18F-FDG的摄取范围积分，具体为：1分，无摄取；2分，未超出纵隔血池；3分，超出纵隔血池，但未超出肝脏；4分，任何病灶较肝脏适度增加；5分，任何病灶和（或）新病灶较肝脏明显增加。治疗后达完全缓解指PET-CT扫描完全阴性或者一个部位显示最小残余摄取量低于纵隔血池摄取量。3 总结本文主要参考了2015年美国NCCN制定的CD诊疗指南，这为诊断和治疗该病提供了参考依据。这个指南中明确指出了CD的一线、二线治疗方案，使临床医生在治疗该病时有依据可循。当然这个指南不可能包括或解决CD诊治中的所有问题，具体到每一位患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据指南及临床经验，制定合理的诊治方案。参考文献1，白血病·淋巴瘤,2015,24 (10): 628-631. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2015.10.0182，Drugs Today (Barc)，2015，51(1)：21–28

白血病/淋巴瘤及其他恶性肿瘤患儿因疾病本身和（或）需要接受化疗、放疗，可导致免疫功能受损，体内缺乏对某些感染性疾病的保护性抗体，对多种病原微生物感染的风险显著增高，部分患儿甚至死于严重感染。接受免疫抑制剂的儿童更容易发生感染性疾病，在化疗前已经按免疫程序接种疫苗，体内并有较高滴度保护性抗体的部分白血病患儿，在化疗结束后抗体滴度会显著降低甚至消失。接种疫苗对预防疾病具有重要作用，因此有必要接种疫苗。然而，接受化疗放疗及免疫抑制剂的儿童是否可以接种疫苗，取决于两方面因素：（1）接种疫苗后是否可产生有效的免疫应答，发挥保护作用；（2）是否发生不良反应。大多数化疗及放疗后患儿免疫功能可在其化疗结束后6～12个月逐渐恢复正常，在化疗结束后12个月评估发病风险和机体免疫功能后考虑再考虑接种减毒活疫苗。有研究报道，白血病患者在化疗结束后的18个月，CD4+和CD8+的细胞数量仍低于特定年龄的正常范围。所以应在综合评估患儿身体状况和疫苗可预防疾病患病风险下，考虑给予接种疫苗预防相应感染。综合参考“2019年特殊健康状态儿童预防接种专家共识”，“2021年浅谈应用专家共识意见指导特殊健康状态儿童的疫苗接种” 及“国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2021 年版）” 等参考文献，接种建议如下：接受化疗前的患儿可以接种：接受放疗、化疗且在肿瘤确诊前未完成初免计划的患儿都可以接种，但应该是计划免疫。灭活疫苗应在化疗、放疗2周前接种，活病毒疫苗应在放疗、化疗4周前接种。一般无需在放疗、化疗后再次接种，但造血干细胞移植受者除外。禁止接种：活疫苗包括卡介苗、麻腮风疫苗、水痘疫苗和轮状病毒疫苗等。可以接种：如果恶性肿瘤已缓解，则建议在化疗结束3个月后，或抗B淋巴细胞免疫治疗6个月后，对血清学阴性者接种上述疫苗(条件不允许可不进行血清学检测直接接种)。如果需要紧急预防，推荐在放疗、化疗及免疫抑制的间歇期和维持期使用灭活疫苗（注意，一定是灭活疫苗）。暂缓接种：重度中性粒细胞减少(绝对中性白细胞计数<0.5×109/L)期间不应接种疫苗，以避免诱发急性发热性中性粒细胞减少。二、白血病化疗期间的预防接种过去一直执行白血病化疗期间暂缓接种所有疫苗。化疗结束6个月后可接种灭活疫苗;化疗结束12个月后经过免疫功能评估，才能考虑接种减毒活疫苗。2021版国家卫健委国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明这指出，对于非HIV的其他特殊状态儿童，如果无明确证据表明疫苗存在安全风险原则上，可按照计划免疫程序接种疫苗。（注意，这里有前提。）另外，ａ重度中性粒细胞减少（绝对中性白细胞计数＜0.5×109/L）期间不应接种疫苗，以避免诱发急性发热性中性粒细胞减少；ｂ由于侵袭性肺炎链球菌性疾病风险增加，建议患血液系统恶性肿瘤的患儿接种肺炎链球菌疫苗；ｃ建议年满６个月的所有肿瘤患儿每年接种流感疫苗。建议首次接种流感疫苗的免疫功能低下的肿瘤患儿至少间隔４周接种２剂疫苗（无论年龄），之后每年接种１剂。以上只是大原则，具体到每个孩子是否可以接种疫苗，何时接种何种疫苗，一定要结合孩子当时的治疗和恢复状态及免疫功能等与主治医生充分讨论后决定！一定要分清减毒活疫苗和灭活疫苗！请见附图：

儿童淋巴结肿大一直是家长比较关切的一个问题，也是普医疗实践中体检过程中常见的发现。鉴于少数病例可能是由肿瘤或感染引起的，患者和医生对淋巴结肿大有不同程度的焦虑。人们普遍认为，大多数淋巴结病，包括局部和全身的，都是良性的、自限性的病因。散布于全身的淋巴结发挥着过滤外源性和内源性抗原的关键功能，并通过激活的淋巴细胞和抗体产生免疫反应。 在感染、自身免疫性疾病、淋巴瘤和转移性癌症的情况下，它们可能会增大。清楚地了解淋巴结的功能、位置、描述以及淋巴结肿大的病因，对于临床决定哪些病例需要快速和积极的检查，哪些只需观察是很重要的。我们知道，淋巴结结构是棕褐色的白色至棕色的豆状器官，分布在整个身体内。它们有一个精致的囊，多条传入的淋巴管通过这个囊排入。皮层含有淋巴滤泡，在新生的淋巴结中是初级的，在激活的淋巴结中是次级的。二级淋巴结在抗原呈递细胞的刺激下有一个反应性的生发中心。每个淋巴结的单一传出淋巴排入淋巴干，最终排入静脉。淋巴液代表身体的全部间质，淋巴管道传导这种液体，并以抗原呈递细胞标记抗原。随着淋巴通道的发展，它们在区域内汇合，形成离散的淋巴结。淋巴结功能是参与细胞和体液免疫的产生。它们过滤各种外来物质、病毒、细菌和肿瘤细胞。为了应对呈现给T淋巴细胞的抗原，会产生活化的T和B淋巴细胞。它们还帮助淋巴排泄。在没有淋巴结的情况下，就像淋巴腺切除术后的癌症患者一样，会出现淋巴水肿，而血管肉瘤的风险也会增加。具体来说，淋巴结作为人体网状内皮系统（RE）的一个抗原过滤器。评估并在可能时处理和启动对呈现的抗原的免疫反应。由一个多层的窦组成，是一个包含小叶的网状细胞的网状结构，在这里抗原被提交给免疫系统。小叶在解剖学上包含3个独立的小室（皮质、副皮质和髓质），B细胞、T细胞和巨噬细胞分别被封闭在其中。它依次将B细胞淋巴细胞、T细胞淋巴细胞和巨噬细胞暴露在传入的细胞外液中。通过这种方式，免疫系统可以识别外来蛋白质并作出反应，并根据情况启动免疫反应或封存这些蛋白质。在这一反应过程中，有反应的免疫细胞系会有一些繁殖，因此，结节本身的大小也会增加。适当的细胞系对呈现的抗原作出反应，增加其数量。通常情况下，这些细胞系可在6至24小时内增殖3至5倍。网状网络可以伸展以容纳细胞肿胀的小叶。这增加了淋巴结的大小，导致了淋巴结肿大的临床现象。一般认为，当一个结点的大小超过1厘米时，就被认为是增大了。然而，现实情况是，"正常 "和 "增大 "的标准因结节的位置和病人的年龄而异。例如，可触及的淋巴结周围淋巴结是小儿人群中经常发现的。在婴儿中，常可触及枕部和耳后淋巴结，而在2岁以上的儿童中，更多见的是颈部和腹股沟的淋巴结。10岁以下的儿童有更多的肥大的免疫系统，在一些临床情况下，2厘米以下的结节可以被认为是正常的，然而，在成人中，0.5厘米以上的体外结节被认为是病态的。在至少75%的病例中，周围淋巴结病是良性的，自限性的，并以保守观察方式处理。对于难治性或有症状的病例，可能需要进行更全面的诊断调查，包括血液检查、血清学和影像学研究。小儿颈淋巴结病的临床研究显示，多达67%的病例没有可识别的病因。 感染是最常见的可识别的原因，特别是病毒性上呼吸道感染和Epstein-Barr病毒（EBV）。自身免疫性或炎症性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、Kikuchi-Fujimoto淋巴结炎、Castleman病和淋巴瘤，并不常见，只占儿童淋巴结病病例的1%以下。所以，淋巴结与传入和传出的血管结合在一起，使血管内和血管外空间有丰富的接口。从宏观上看，其结果是对血管内和血管间的液体进行抗原 "监视"，并随时对威胁作出免疫反应。从微观上看，分散的抗原表达和反应中心允许以经济的淋巴资源迅速采取行动。淋巴结病的模式、分布和质量可以在诊断过程中提供许多临床信息。淋巴结病的发生有两种模式：全身性和局部性。全身性淋巴结病需要在2个或更多不相邻的位置出现淋巴结病。局部淋巴结病发生在连续的淋巴结群中。淋巴结分布在不连续的解剖区域，其增大反映了其位置的淋巴引流情况。淋巴结本身可能有压痛或无压痛，固定或移动，离散或 "垫 "在一起。伴随的症状以及病人和疾病的流行病学提供进一步的诊断线索。对任何前驱疾病、发热、寒战、盗汗、体重减轻和局部症状的详尽病史可以起到很好的启示作用。此外，病人的人口统计学细节，包括年龄、性别、接触传染病、毒素、药物和他们的习惯，可以提供进一步的线索。如上所述，评估淋巴结肿大的关键步骤是仔细询问病史和重点体检。病史和体格检查的范围是由病人的临床表现决定的。例如，一个有后颈部淋巴结肿大、咽喉痛和极度疲劳的病人只需要仔细询问病史、粗略检查和单核细胞检查，而一个有全身淋巴结病和疲劳的人则需要更广泛的调查。一般来说，大部分的淋巴结病是局部的（有些地方是3：1的比例），其中大部分是在头颈部地区（同样，有些地方是3：1的比例）。人们还认为，所有全身性的淋巴结病都值得进行临床评估，而 "融合淋巴结病 "的存在则强烈地表明了重要的病理变化。对病人的病史、体格检查这些线索可以对淋巴结病进行相当迅速和具有成本效益的诊断，包括确定何时可以安全地进行观察。体格检查可以很好地提示一些问题线索，特别是淋巴结肿大的位置和考虑相关区域的淋巴引流。一旦确定了淋巴淋巴结肿大是局部的还是全身的，就必须严格注意局部的情况。比如说:下颌下结节通常引流到舌头、嘴唇、口腔和结膜。下颌下结节通常引流口咽部的下唇部分和脸部颈部淋巴结通常引流到舌头、扁桃体、耳廓和腮腺。颈后淋巴结肿大通常提示头皮、颈部、手臂和腿部的皮肤胸部颈部和腋窝的引流枕下结节反映头部头皮的引流，耳前结节反映眼睑、结膜颞部和耳廓的引流。耳后结节反映了外耳道的头皮处的引流。右锁骨上结代表纵隔的排水，即食道中的肺部。腋窝结点通常在胸壁和乳房处形成手臂。上肢神经根通常引流前臂和手的尺侧。腹股沟节点引流阴茎、阴囊、外阴、阴道、会阴、臀部以及下腹壁和下肛管的部分。查体淋巴结结节形态本身的特征 炎症过程或穿孔可能导致触痛或疼痛，也可能因出血进入恶性结节的坏死中心而导致。(但是否有疼痛并不是区分恶性结节的可靠因素）。)一贯坚硬的橡胶状结节可能提示淋巴瘤；较软的结节通常是感染或炎症的结果；坚硬的石头状结节通常是癌症的标志，通常是转移性的，而不是原发性的。"枪状 "结节指的是非常小的、分散的结节，感觉像皮肤下的猎枪子弹。这种结构通常在患有病毒性疾病的儿童的颈部结节中发现。结节的 "融合 "结构是指聚集在一起的、似乎连在一起的淋巴结的模式。这在成人是恶性肿瘤的标志，但不是病态的标志。在完成病史和体格检查后，淋巴结病被归为3类。"诊断性"，如链球菌性咽炎或上呼吸道疾病，在这种情况下，行动方针是治疗该病。"提示性"，如单核细胞增多症、淋巴瘤或免疫病，根据病史和体格检查强烈提示诊断，进行特定的检测，如果呈阳性，则采取治疗措施。"不明原因的"，淋巴结病分为全身性淋巴结病和局部性淋巴结病。淋巴结肿大的实验室评价血常规与人工鉴别。这是诊断全身性和区域性淋巴结病的一个基础检查。白细胞的数量和鉴别可以表明细菌、病毒或真菌的病变。此外，在一些产生淋巴结病的血液肿瘤中可以观察到特征性的白细胞（WBC）模式。EB病毒血清学。Epstein-Barr病毒单核细胞存在，导致区域性淋巴结病。红细胞沉降率。炎症的衡量标准，虽然不是诊断性的，但有助于诊断的推理巨细胞病毒滴度。这种病毒血清学提示可能存在CMV单核细胞增多症HIV血清学。这种血清学可用于诊断急性HIV综合征相关的淋巴结病，或推断诊断引起淋巴结病的继发性HIV相关病变。巴顿氏菌血清学。可指示诊断猫抓虫淋巴结病的血清学FTA/RPR。这些试验可以确定梅毒是否是淋巴结病的原因之一单纯疱疹血清学。通过血清学检查来鉴别是否存在与疱疹有关的、类似单核细胞增多症的综合征，或者区域性腹股沟淋巴结肿大是否继发于单纯疱疹暴露弓形虫病血清学。这些血清学检测可以导致急性弓形虫病的诊断，作为淋巴淋巴结肿大的原因之一。乙型肝炎血清学。乙型肝炎血清学检查，以确定其为淋巴结病的诱因之一ANA自身抗体：系统性红斑狼疮的血清学筛查，可帮助确定其为全身淋巴结病的原因。诊断性放射学检查胸部X射线。这种放射成像方式可以发现结核病、肺肉芽肿和肺部肿瘤。胸部CT扫描。这种放射成像方式可以确定上述过程，并显示出肝脏淋巴结肿大。腹部和盆腔CT扫描。这些图像与胸部CT扫描相结合，可以揭示锁骨上淋巴结肿大变和诊断继发性肿瘤的情况。超声波检查。这种成像方式可用于评估淋巴淋巴结肿大患者的数量、大小、形状、边缘清晰度和内部结构。值得注意的是，彩色多普勒超声检查可用于区分较早以前存在的淋巴结病和近期（新近活动的）淋巴结病之间的血管形态。研究表明，通过超声测量的淋巴结的长轴与短轴比值较低，可以作为淋巴瘤和转移性癌症的重要指标，成为淋巴结病的原因。MRI扫描。与CT扫描一样，这种影像诊断方式在评估胸腔、腹腔和盆腔肿块方面有很大的作用。PPD在非工业化国家，结核病是导致区域性和全身性淋巴结肿大的主要原因之一。治疗/管理对于不明原因的局部淋巴结病，通过回顾病史、区域检查和流行病学线索，将患者分为较低（无恶性肿瘤或严重疾病风险）与较高的严重疾病或恶性肿瘤风险两类。如果病人没有恶性肿瘤或严重疾病的风险，合理的行动方案是观察病人3至4周，看淋巴结病是否解决或改善。在这种情况下，临床医生就可以安全地对病人进行随访。如果淋巴结病没有解决或改善，下一步就是进行活检。如果病人被判断为有恶性肿瘤或严重疾病的风险，则应立即进行活检。对于不明原因的全身性淋巴结病，诊断的关键是了解病史，评估可疑原因。淋巴结病的处理和治疗取决于其病因。例如。原发性肿瘤引起的淋巴结病：肿瘤的治疗由转移引起的淋巴结病-原发疾病的诊断：对转移和原发疾病的治疗细菌性疾病引起的淋巴结病。支持性护理、抗生素和消除感染源（如适用）。由病毒性疾病引起的淋巴结病。观察和支持性护理，如果有特殊的抗病毒药物，则对病毒进行治疗由毒素或药物暴露引起的淋巴结病。如果可能的话，移除违禁药物或避免接触毒素。预后淋巴结病的预后，无论是局部的还是全身的，都完全取决于肿大淋巴结的病因。全科诊室的大多数淋巴结肿大是由可治疗的细菌性或可治疗的病毒性疾病引起的。然而，HIV、活动性肺结核和肿瘤的预后都比较乐观。一般情况下，包括大多数局部淋巴结病的预后要好于大多数继发于病因的全身性淋巴结病。在临床上较早确立的病因往往比后来确立的病因有更好的预后。并发症诊断和治疗淋巴结病的误区和要点包括：在淋巴结病的检查中，彻底的病史和仔细的体格检查是不可替代的。大多数的局部和全身淋巴结病都有一个相对良性的可治疗的原因。所有全身性的淋巴结病都值得仔细评估和检查。诊断淋巴结病的金标准仍然是通过切开活检对结节进行组织诊断（非穿刺）。但是，儿童要结合其年龄特点及对孩子的影响权衡决定。仔细回顾患者的流行病学和个人病史，可以提供日常线索，了解何时可以安全地观察淋巴结病在2至4周内的变化或解决。锁骨上淋巴结病几乎普遍提示潜在的胸腔或腹腔恶性肿瘤。

与利妥昔单抗有关的那些事儿首都医科大学附属北京儿童医院 儿童肿瘤中心 肿瘤内科 首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心段彦龙段彦龙利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体，可用于治疗淋巴增生性疾病和自身免疫性疾病。本文介绍其适应症、作用机制、禁忌症、不良反应等关键因素。适应症利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体，1997年首次被FDA批准。目前，它被FDA批准用于以下情况：1，CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）被批准作为单药用于复发/难治性、低级别或滤泡型B细胞NHL。单药维持治疗，适用于以前未经治疗的滤泡性B细胞NHL患者，这些患者对利妥昔单抗联合化疗达到完全或某种程度的反应。作为单药用于COP化疗后的低级别非进展/稳定的B细胞NHL。与以蒽环类为基础的化疗联合使用，用于以前未治疗的弥漫性大B细胞NHL。2，类风湿性关节炎3，除此以外，利妥昔单抗对免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和拉斯穆森脑炎。利妥昔单抗有许多标签外用途，例如儿童伯基特淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤。根据在美国进行的一项回顾性横断面研究，利妥昔单抗的标签外用途从2009年的1.2%增加到2017年的55.6%。标签外用途包括难治性自身免疫性溶血性贫血、难治性重症肌无力、多发性硬化症、慢性类固醇难治性GVHD、霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮、血栓性血小板减少性紫癜、华氏巨球蛋白血症、膜性肾病等等。作用机制是什么利妥昔单抗是一种抗CD20的嵌合抗体，具有人IgG1免疫球蛋白恒定区和抗CD20鼠类抗体的可变区。CD20是一种表面跨膜蛋白标志物，在B细胞从前B细胞分化到浆细胞阶段时表达。CD20被认为具有钙通道的功能，并在B细胞的成熟和激活中发挥作用。一旦利妥昔单抗与CD20阳性细胞结合，就会通过各种机制诱导细胞死亡，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体介导的细胞毒性（CDC）抗体依赖性吞噬作用（ADP），以及利妥昔单抗与CD20结合的直接效应。利妥昔单抗在自身免疫性疾病中的作用机制被认为是由于免疫系统中B细胞功能的破坏，或由于CD20+B细胞是成熟过程中的中间产物而导致浆细胞生成的减少。利妥昔单抗和透明质酸酶（rituximab-hyaluronidase human）的组合以皮下形式使用。透明质酸酶通过引起透明质酸的解聚而使皮下组织的渗透性可逆地增加，从而导致利妥昔单抗的吸收率增加。如何给药利妥昔单抗及其生物仿制药被批准通过静脉注射使用。它们不应该以静脉推注的方式给药。每次输液前应给患者服用对乙酰氨基酚和抗组胺药。利妥昔单抗应在0.9%氯化钠、5%葡萄糖水或USP的输液袋中稀释。不应将其他药物与之混合，应密切监测患者的输液反应。利妥昔单抗-海洛因酶人被批准用于皮下使用。应在5至7分钟内在腹部皮下组织给药。给药后应观察病人15分钟。不良反应输液反应--这是该药物最常见和最严重的不良反应。在随机对照试验中，80-90%的接受利妥昔单抗的病人出现过敏或过敏反应。这些反应通常在第一次输液后30至120分钟内出现，范围从轻微到危及生命。输液反应可包括发热、寒战、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、低血压、ARDS、心室颤动、休克、过敏性休克和死亡。1，感染 - 可能发生严重的细菌、病毒和真菌感染。新的或重新激活的病毒感染可包括JC病毒感染、单纯疱疹、CMV、水痘-带状疱疹、西尼罗河病毒以及乙型和丙型肝炎。由于有重新激活的风险，在利妥昔单抗治疗期间禁用活疫苗。它们应该在开始使用利妥昔单抗前至少4周接种。乙型肝炎的再激活可能会发生暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。所有患者在开始使用利妥昔单抗前应进行乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗体（抗HBc）筛查。在治疗期间和之后，还应该监测患者的乙肝再激活情况。乙型肝炎的重新激活和JC病毒引起的PML（进行性多灶性白质脑病）的发展是停止利妥昔单抗的指征。PCP（俗称卡肺）是一种机会性真菌感染，，应注意预防。2，血液学 - 淋巴细胞减少症是最常见的血液学不良反应。其他包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。3，皮肤病/粘膜反应--包括瘙痒症、脱发、皮疹和危及生命的反应，如中毒性表皮坏死症、副肿瘤性丘疹和Stevens-Johnson综合症。4，肾脏 - 肿瘤裂解综合征可出现低钙血症、高磷血症、高钾血症、高尿酸血症，并在第一次输液后24小时内出现急性肾衰。对高危患者应给予积极的水化和降尿酸治疗。在利妥昔单抗与顺铂一起使用的试验中，已经出现了肾脏毒性。5，呼吸系统 - 包括咳嗽、上呼吸道感染、鼻炎、鼻衄、支气管痉挛、呼吸困难、肺部毒性、ILD。有报告称出现了超敏性肺炎、哮喘状态、弥漫性肺泡出血和闭塞性支气管炎的罕见病例。6，心血管 - 心动过速、室上性心律失常、非缺血性心肌病、周围水肿、胸痛、高血压。7，胃肠道--可见到腹泻、恶心和呕吐。腹痛的症状应彻底调查，因为有肠梗阻和穿孔的报告。8，神经精神方面--可能出现头晕、头痛、焦虑、抑郁和失眠。9，体质性不良反应 - 包括气喘、发热、寒战、肌痛、关节痛、肌肉痉挛、背痛、盗汗和疲乏。禁忌症该药的一些绝对和相对禁忌症包括：严重的、活动性的感染对制剂中的任何成分过敏严重的心力衰竭不受控制的心脏疾病怀孕监测利妥昔单抗有很好的安全性，在临床试验中没有出现过过量使用的情况。应定期监测患者的不良反应的发生。在开始使用利妥昔单抗治疗前，应进行CBC（血常规）、常规化学检查（血生化）、血清免疫球蛋白水平、胸部X线检查以及乙肝、丙肝和艾滋病的血清学检测。如果HBsAg或抗HBc阳性，应获得HBV DNA PCR。如果HBV DNA呈阳性，应给予恩替卡韦进行预防。如果HBV DNA为阴性，则应使用拉米夫定预防。 在治疗过程中应定期监测以下情况：输液反应的发生。在开始输液前应使用对乙酰氨基酚和抗组胺药，以减少输液反应的发生。CBC检查以寻找任何细胞减少症的发生。对有肿瘤溶解综合征高风险的患者进行电解质和肾功能检查。对有心脏疾病史的患者进行心脏监测。血清免疫球蛋白水平。有乙肝复发风险的患者的肝功能检查和HBV DNA。应监测患者是否有机会性感染的症状和体征。应评估神经系统功能，以寻找任何新的缺陷的发生。

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如题

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