谭友文医生的科普号

佳节离不开酒，职业使然，偏偏爱说“酒精肝”，笔者不喜酒，却很感兴趣酒精相关性肝病（ALD）。酒精本质上属于药物，引起的肝损伤是药物肝范畴，酒精还是毒物，只不过是被社会广泛接受的毒物，它所带来的对人类的伤害只能是第一位的，无任何疑问。见图，这还是2016年的数据，我国一年因为酒精造成的死亡数在65万。远超人口和我们差不多的印度。Lancet. 2018 Sep 22;392(10152):1015-1035.【何为酒精成瘾】医学界一直想具体一个量来定义嗜酒者以及成瘾者，其实很难，饮酒人太受地理、遗传及文化的差异影响。比如文化，国人好客，酒是粮食做的，是好东西，一定要让客人多喝，酒得敬。客人便觉得，盛情难却，不醉何以方休。不像欧美人，美酒唯自饮，独享其乐！现在被广泛接受的酒精成瘾的定义被耐受、身体依赖、自我控制受损和成瘾发作这些特征的首字母（TyPICal）概括。耐受（Tolerance）：一种适应状态，需要增加酒量来产生期望的效果。身体依赖（physical dependence）：一旦中断饮用，即出现一种典型的戒断综合征，在酒精/镇静组中通过使用酒精本身或者其他药物可得到缓解。自我控制受损（impaired self-control）：一旦在任何场合开始饮酒，总饮酒量无法被控制。成瘾发作（Addiction attack）：戒酒会导致烦躁不安，需要再次饮酒。基本上述表现，显然就是酒精成瘾了。【酒精肝的自然史】劝说饮酒者，尤其成瘾者不喝酒，这不是件容易的事，因为他随时可以举出很多饮酒者，健康长寿的例子，更何况你无法享受酒精给他带来的愉快感。确实如此，很多长期的，甚至重度饮酒者并不一定带来非常严重的后果。有一个长达11年的前瞻性研究，有组织学证据，276名，随访重度饮酒者（每日大于226g），只有25%发展成肝硬化。现在认为，在所有重度饮酒者中，90%-100%会出现肝脂肪变性，但只有10%-35%会发展成酒精性肝炎，8%-20%的患者会发展成肝硬化，如下图。【酒的种类】酒不等于酒精+水，如果您喝的酒是酒精和水兑勾的，那是假酒，酒是发酵而来，酒里的水含说不清的物质，很多被证明对人体是有益的。来自丹麦一项超过30000人大型调查显示，啤酒或者烈性酒更可能与肝病相关，同样饮酒者中，即便大量饮用葡萄酒的人群，死亡率明显较低。这个现象的解释是葡萄酒里含很多对人体的有益成分抵消了酒精对人体的伤害作用。在我国也有学者认为，某酱香型白酒，肝硬化的比例很低。【女性伤害更大】女性相对男性，对酒精的敏感性高2倍，即便较低的饮酒量也会比男性带来更大的伤害。笔者在工作中，也深刻体会这样的事实。笔者一个女病人，32岁，22岁结婚，婚前滴酒不沾，但嫁入了一个嗜酒的家庭，家庭中每天两顿饮酒，慢慢地她也开始从啤酒一杯，最后发展到每天两顿白酒，每顿2-3两。仅10年时间，发展成肝硬化肝腹水。而家族中其他男性人员无一例肝硬化，其他女性也出现严重肝脏问题。这是这个女病人腹水消退后的肝穿刺病理检查，严重的肝硬化。女性对酒精的敏感性增加被认为是酒精在肝脏中的代谢速度有关，肝脏对酒精的代谢是依赖体内的激素水平，雌激素水平抑制了酒精的代谢速度。【营养与酒精肝】长期以来，认为嗜酒者存在营养不良，鼓励饮酒者加强营养的补充，事实上这种现象只存在少部分嗜酒者中，而现在发现，肥胖者饮酒对肝脏的伤害更大。尤其对国人来说，肥胖症饮酒更多，欧美人饮酒多不吃菜，而国人相反，无好菜不饮酒，美酒必需配佳肴。上图可以看出，肥胖症饮酒发展成肝硬化，肝炎的比例更高。酒是永远聊不完的话题，关于酒的文章，我写过不少，每次内容都不一样，是我对它的认识也在深入中，还会不断写酒的文章。

戊型肝炎(简称戊肝)是由戊型肝炎病毒HEV引起的病毒性肝炎,多散发或爆发流行戊型肝炎呈世界性流行,亚洲和非洲是戊型肝炎高地方性流行地区,我国也是高流行地区【戊肝是怎么传播的】主要是粪-口传播,主要通过饮用被污染的水和食用被污染的食物而感染,食用不当烹煮的动物组织或内脏也可能导致食源性戊型肝炎此外,输血和人畜交叉感染也是重要的传播途径戊型肝炎的人-人直接传播率较低,密切接触者中的二代传播发生率不高【怎样可以杀死戊肝病毒】HEV在-70~8 ℃不稳定,但在液氮中极为稳定在碱性环境下较稳定,对高热氯化铯氯仿等敏感在生肉或未完全熟的肉制品里,HEV 仍可保持感染性带病毒的猪肝以 56 ℃加热 1 h 或 71 ℃加热 10min 后病毒仍能存活;以 71 ℃水浴加热 20 min,大火炒(191℃,内部温度 71℃)5min 或沸水煮 5 min 均可彻底灭活病毒【我国戊型肝炎的流行情况】一份来自中国疾病预防控制中心免疫规划中心的研究显示,2004--2017年,中国累计报告329 519例戊型肝炎病例,报告发病率由1.27/10万上升至2.10/10万,呈逐渐上升趋势(卢6.87,P<0.001)江苏广东和浙江报告发病数占全国病例数的31.54%东部报告发病率为2.67/10万,高于中部(1.45/10万)西部(1.1/10万),但中部西部报告发病率持续升高报告发病率随年龄增长而升高,≥40岁人群报告发病率>2/10万,65~69岁最高(5.22/10万)农民离退休人员家政,家务及待业报告病例数占总报告病例数的67.46%戊型肝炎突发公共卫生事件共报告7起,其中敬老院报告3起【戊肝危险吗】在甲乙丙丁戊五种病毒性肝炎中,戊肝发现最晚,但危害性却很严重病死率1%-5%,约为甲肝的10倍2016年世界卫生组织公布,全球每年有2000万人感染戊肝,5.7万戊肝死亡病例孕妇、老年人和慢性肝病患者感染戊肝后，重症戊肝发生率及病死率较高。器官移植患者、化疗和放疗患者、艾滋病等免疫缺陷患者，感染后易转为慢性。【哪些人群是高危人群】戊型肝炎一般表现为急性自限性疾病，大部分症状不是很严重，但在一些特殊人群是有一些风险的。第一个危险人群是孕妇，特别是妊娠最后三个月，如果感染了戊型肝炎病毒，可以产生肝衰竭，病死率甚至达50％以上。第二个人群是年老体弱患者，感染戊肝后可产生严重的黄疸甚至肝衰竭。第三个人群是慢性病毒性肝炎患者。比如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，特别是在有肝硬化的基础上，合并戊肝病毒的感染，可产生肝衰竭，导致比较严重的后果。【单纯戊肝抗体IgG阳性？】戊肝的急性感染诊断需检测抗HEVIgM阳性，或者抗HEVIgG由阴转阳，或抗体滴度由低转高4倍以上。血清和（或）粪便 HEV RNA 阳性。单纯一次性检测出抗HEVIgG阳性为既往感染标志。急性期戊型肝炎后至少6个月仍存在肝酶水平的持续升高，血清和 (或)肝组织中HEV RNA持续阳性可诊断为慢性戊型肝炎。【戊肝怎么预防】戊肝可防可治，通过注意饮食卫生，避免不洁饮食，养成良好的个人卫生习惯，避免和戊肝患者密切接触等方法可以进行预防。戊肝疫苗的接种对象是16岁及以上的易感人群，推荐应用于戊肝感染的重点高风险人群，如慢肝(慢性肝炎)患者、育龄期妇女、老年人、餐饮人员、畜牧养殖者、疫区旅行者等。疫苗全程需接种三针，可在当地各级疾病预防控制中心、社区卫生服务中心、乡镇卫生院等进行接种。

过节了免不了酒，酒是文化，是生活幸福的符号，过量饮酒伤身，尤其伤肝，少量活血，对心血管疾病甚至有好处，对身体可能有益，少喝点无伤大雅。这些认识存在于我的周围，也是大众的认识，作为专业人士，还是愿意更科学点，利用更多的数据来谈谈酒与健康。【饮酒对肝脏的影响】酒精主要在肝脏分解代谢，可直接吸收进入血管并到达肝脏，在肝脏中经乙醇脱氢酶、过氧化氢酶和肝微粒体乙醇氧化酶等酒精代谢酶的作用下，95％以上的酒精氧化为乙醛，乙醛再被乙醛脱氢酶分解成乙酸后进入全身肌肉和脂肪组织，最终被分解成无毒的二氧化碳和水，在这过程中乙醛会对身体产生较大危害。酒精性肝损伤的主要原因与酒精和其代谢产物(主要是乙醛)诱导的细胞内氧化应激和脂质过氧化有关，其后果不但引起营养失调，还造成直接肝毒性，引起脂肪肝，进而肝脏炎症、坏死、进行性纤维化和肝细胞癌。【酒与生命】说到酒对人体的伤害，最大的认知是莫过于酒精肝，肝硬化，肝癌三部曲，肝脏被认为是受酒精毒性伤害最大的脏器，事实上，酒精对人体的伤害是全身性的，从口腔，食道，胰腺，肝脏，结直肠，心脏，到最后的大脑。无一不受其害。但这种伤害到底多大？我觉得去年《柳叶刀》（The Lancet2018 391, 1513-1523）发表的一个研究成果是最权威的，酒精对寿命的影响，如下图。这个研究是包含了83个前瞻性研究，来自19个高收入国家，共研究了599 912名饮酒者。结果发现，大量饮酒者（每周饮酒大于350g），寿命比不饮酒者少了将近5年。饮酒确实可以减少寿命。但如果是少量饮酒（每周饮酒在100-200g之间）。就一生来说，大概比不饮酒者少了半年。如果你可以不在乎这个半年，少量饮酒也没想象的那么恐怖！【酒≠酒精+水】白酒是以粮谷为主要原料，以大曲、小曲或麸曲及酒母等为糖化发酵剂，经蒸煮、糖化、发酵、蒸馏而制成的蒸馏酒。白酒香味成分种类有：醇类、酯类、酸类、醛酮类化合物、缩醛类、芳香族化合物、含氮化合物和呋喃化合物等。红葡萄酒中含有最多的(80％)是葡萄果汁。果汁中的水不是酿造过程中添加的，葡萄酒中的水不能等同于现实生活中的水，它是葡萄树直接从土壤中汲取的，溶于葡萄内且具有生物学意义上的纯水。葡萄酒不仅是水和酒精的溶液，它有丰富的内涵。目前已知的物质超过1000种，比较重要的有300多种，特别是富含原花青素、白藜芦醇、酸类(单宁酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸等)、糖类、酚类(如酚酸)、多种氨基酸、矿物质和芳香类的混合物等。这些成分的差异决定了口味的区别，也决定了酒的质量，很可能对肝脏的作用也是不一样的。【好酒可能伤害小】贵州医学院的程明亮团队长期研究茅台酒与肝脏疾病的关系，他们认为茅台酒者较少发生肝维纤化、肝硬化，长期适量饮用茅台酒对二乙基亚硝胺引发的小鼠肝细胞癌发生具有抑制作用，其机制与金属硫蛋白、Nff2等抗氧化因子的激活、P53及相关因子上调有关。除了在酒精的总摄人量方面外，还与酒的生产工艺、香型、内含成分等有关。研究者认为，长期适量饮用葡萄酒肝纤维化的发生率较低，可能与葡萄酒中的多酚物质对肝脏保护作用有关。长期适量饮用茅台酒肝纤维化的发生率较低，可能与诱导肝脏金属硫蛋白、血红素氧化酶-1、谷胱甘肽转移酶等含量增加，并从多环节抑制肝星状细胞的活化及其胶原蛋白的形成有关。这些研究虽然得不出“好酒保肝”这样的结论，但伤害可能相对小，或者酒精的伤害作用被酒中的有益成分抵消了一部分。【喝多少合适】Baglietto 等对36984 人进行饮酒与死亡风险纵向追踪调查发现，饮酒模式是独立影响整体死亡率的因素之一，饮酒模式又与饮酒种类、饮酒量和饮酒频率有关，该研究发现对人具有保护作用的最佳饮酒量是9 ~12g/ d。如果我们以上面柳叶刀的调查，认为小于100g/周，对寿命的影响的减少是小于半年，您是可以接受的，认为是相对安全的饮酒量的话，我们来推算，大概是小于每天1瓶啤酒（3.5度），每天白酒（42度）不超过1两，红酒不超过2两。【喝酒不要太频繁】同时研究发现在控制饮酒总量的前提下，增加饮酒频率与死亡率成反比。Tolstrup 等对56535 人进行10年的跟踪纵向调查发现类似的结果，在相同饮酒总量的条件下，非频繁饮酒者较频繁饮酒者死亡风险更高.【不喝鸡尾酒】Brache等研究发现，用能量饮料兑酒饮用容易导致大剂量酒精的摄入及超大量饮酒，更容易导致危险行为发生，如酒后驾车、暴力伤害、毒品摄入等危险行为。故能量饮料调酒又被称为高危险性饮酒【不空腹饮酒】据Trevisan 等对15168 人进行7 年纵向跟踪调查发现，饮酒不伴进食较饮酒伴进食者总体死亡率更高。【饮酒频数的推断】【少量饮酒有益健康吗】2018年，美国KTLA等媒体报道，与每天运动的老年人相比，适量饮酒的老人长寿几率更大，200你来还调查了1600位90岁以上的老年人，15年的研究发现，每天两杯红酒的老年人，早死的风险下降了18%，而每天运动的老年人只下降11%。当然这只是媒体报道，并没有发表相应的研究论文，也就是还没得到专业认可。上面柳叶刀的那篇文章已经证明了，酒精摄入无论多少，对寿命是减少的。因此，推荐酒精消费是“零消费”。另一个荟萃研究，包含592个回顾性数据，关于酒精使用的风险评估，也支持这样的观点。还有一个包含195个国家，2800万人口迄今为止最大的死因调查发现，人群整体的健康风险与酒精消费呈副相关。所以为了保障人群健康提倡酒精不消费。【酒和酒精的换算】酒精量(克)=饮酒量(毫升)×含酒精浓度(%)×0.8(酒精密度)。

近日，一个正常生育期的女病人咨询可不可以服用紧急避孕药，这是一个乙肝肝硬化病人，长期服用恩替卡韦。问题很少见，却非常急迫。如果不避孕，显然怀孕风险很大，如果意外怀孕，下一步将要流产，对肝硬化来说同样风险非常大，二次伤害很大。如果避孕，紧急避孕药诱发药物性肝损可能性很大，尤其说明书有明确慎用与禁用告示，如果建议其使用，造成肝硬化再次肝损，有诱发肝衰竭可能。孰轻孰重？如何建议？【紧急避孕药】紧急避孕药，事后避孕药，也称“后悔药”！显然是为了终止非常可能的意外妊娠而来，怀孕非意愿需要终止。常规短效口服避孕药由孕激素、雌激素共同作用。作为一种安全可靠的避孕手段，常规短效口服避孕药一直在不断改进，雌激素含量逐渐降低，孕激素也在不断更新换代。新型口服避孕药中的孕激素成分已经非常接近人体孕酮。而市面上最常见的紧急避孕药，其主要成分一般为大量孕激素，使用一次所摄入的激素量，与8天常规短效口服避孕药中的含量相当。成分多为左炔诺孕酮，均为非处方药。主要有两种规格：一种是0.75毫克，单次口服2片，或首次服1片，间隔12小时服第2片；另外一种是1.5毫克，单次口服1片。另一类是抗孕激素类，紧急避孕药的有效成分为米非司酮，是新型抗孕激素，并有抗糖皮质激素的活性，而无孕激素、雌性激素、雄性激素和抗雌性激素的活性。和孕酮受体的亲和力比黄体酮强5倍。【孕激素的肝毒性】低剂量的孕激素显然是安全的，如正常短效口服避孕药，转氨酶的升高是少见现象，停用可以即刻缓解。高剂量的孕激素可引起肝酶升高，一般在治疗1至2周后升高，主要由血清转氨酶升高而无碱性磷酸酶或胆红素变化。这些异常通常是短暂的，停用或者减量可以迅速缓解。当孕激素与大剂量雌激素或三苯氧胺合用时，肝损伤可能更频繁。已公布的临床症状与血清转氨酶升高，甚至黄疸在孕激素治疗，但与激素治疗的关系并不总是很清楚。在某些情况下，会出现罕见的胆汁淤积症合并肝损伤的情况，这是典型的孕激素肝损的特点，也就是我们肝科常说的淤胆性肝损。美国livertox药物性肝损评分：可能性评分：A（明确的明显肝损伤原因）。【米非司酮的肝脏安全性】在大规模的预试验临床试验中，米非司酮/米索前列醇药物流产是安全的，不会伴随实验室检查异常或肝炎或黄疸病例。自从米非司酮和米索前列醇获得许可并得到更广泛的应用以来，还没有关于米非司酮和米索前列醇用于药物流产引起肝损伤的报道。但长期高剂量服用米非司酮与治疗期间血清酶升高的显著相关，临床上见到明显的肝损伤的罕见病例。在一份报告中，2至3个月的治疗后出现肝损伤的发作，其特征是明显的黄疸和瘙痒，最小的血清转氨酶和碱性磷酸酶升高典型的BLD胆汁淤积发生雌激素或合成类固醇使用。肝活检证实为良性胆汁淤积。虽然黄疸严重且持续时间长，但最终在医疗干预的情况下得以解决。美国livertox药物性肝损评分：可能性评分：D（临床上明显肝损伤的可能原因）。【建议】这是个乙肝肝硬化病人，长期使用恩替卡韦，已经获得病毒学及生化学的完全应答，肝硬化属于ChildA级，代偿期肝硬化，明确的肝损药物属于慎用及禁用。显然米非司酮作为紧急避孕药史安全性有保障，而大剂量孕激素则有较大的肝损可能性，不建议使用。建议服用米非司酮紧急避孕并一周后复查肝功能。参考文献及资料来源https://livertox.nlm.nih.gov/Progestins.htmhttps://livertox.nlm.nih.gov/Mifepristone.htm

我国乙肝感染随着乙肝疫苗的普遍推广，以及母婴阻断的实施，乙肝病毒的儿童感染已经得到大幅度控制。我国5岁以下儿童乙肝病毒的感染率已经<1%。但乙肝儿童感染还是存在较大的地区差异。少数医疗条件较差的地区，儿童感染并不低。免疫失败也是造成散在儿童乙肝感染在经济较发达地区的主要原因。对成人慢性乙肝研究广泛，有明确的抗病毒适应症，并不断总结修改，形成了非常规范的指南和共识，并被医生广泛接受、执行。儿童并没有统一的抗病毒治疗适应症，而是参考成人指南，经过多年的摸索也取得一定进展，笔者充分复习文献，简单概括总结。【儿童乙肝病毒自然史】乙肝病毒的感染无论成人和儿童，慢性乙肝大多在围产期感染，因此，乙肝病毒无论成人还是儿童并无明显区别。慢性乙肝仍定义为大于6月以上的HBsAg阳性。分四期：免疫耐受期；E抗原阳性免疫活动期（也成为免疫清除期）；非活动和再活动期。儿童感染乙肝大多处于免疫耐受期，病情进展少见，病情进展大多在青少年以后。自发E抗原和S抗原转阴的概率均低，3岁前小于2%。【各大指南对儿童抗病毒的适应症】美国肝病研究学会（AASLD）：（1）ALT升高；（2）HBV DNA阳性；（3）2～18岁。欧洲肝病学会（EASL）:儿童病程通常轻微，一般不会病情进行性加重，大多数儿童不需要抗病毒治疗，因此，儿童抗病毒治疗应该谨慎选择。世界卫生组织（WHO）:只建议对有证据证明肝硬化及肝细胞癌等严重肝脏疾病的儿童，无论其病毒水平与ALT水平。亚太肝病研究学会（APASL）:（1）年龄小于18岁；（2）失代偿肝硬化且HBV DNA阳性需立即抗病毒治疗；（3）具有中度以上的炎症及肝纤维化，无论ALT水平均需抗病毒治疗；（4）无论HBV DNA高低，有慢性乙肝再活动均应立即抗病毒治疗；（5）肝硬化前的慢性乙肝，ALT持续升高（>2倍）及HBeAg阳性，HBV DNA>20000IU/ml；HBeAg阴性，HBV DNA>2000IU/ml，应该抗病毒治疗。欧洲儿科胃肠肝病分会：ALT水平持续升高超过6月（HBeAg阳性）或者超过12月（HBeAg阴性），且肝组织学检查存在中度以上的炎症及肝纤维化。或有HCC家族史即便轻度肝脏炎症及纤维化也需要抗病毒治疗。【目前已经批准的儿童抗病毒药物】欧洲药品管理局（2019年1月）批准年龄≥2岁，美国仍为≥12岁。具体药物的使用方法与年龄如下表。【不在以上适应症的儿童是否可以抗病毒治疗】有上面的适应症可以看出，只有病情进展到乙肝的活动期才进行抗病毒治疗，几乎是共识，那免疫耐受期以及年龄更小的婴儿是否可以抗病毒治疗呢。2个小样本的治疗免疫耐受期（病毒复制但ALT正常）的慢乙肝儿童的临床研究［先予口服8 周的拉米夫定后予LAM联合干扰素治疗44周分别取得了17.0%和21.4%的HBsAg 血清学转换。这2个儿童免疫耐受期治疗的临床研究均取得了较好的疗效（J Pediatr，2006，148：228-233. /J Viral Hepat，2013，20（5）：311-316.）。最近一个来自中国的关于婴儿抗病毒治疗也取得非常好的临床疗效。该研究是对中国乙型肝炎患儿真实世界的队列研究，共纳入29例。患儿分为两组，第Ⅰ组共纳入18名婴儿，在1岁之前开始使用拉米夫定进行抗病毒治疗。第Ⅱ组共纳入11例患儿，在1岁之后选择使用干扰素-α进行抗病毒治疗，而在1岁之前不接受任何抗病毒治疗。研究结果显示，第二组婴儿在1岁前无一例发生自发性HBsAg丢失。治疗3个月、6个月、9个月、12个月HBsAg累计丢失率分别为39%、67%、78%、83%。第Ⅰ组治疗3个月、6个月、9个月和12个月HBsAg丢失率分别为18%、27%、27%和36%。两组乙肝表面抗原丢失率差异有统计学意义。在研究中没有发生严重的不良事件。可见早期开始抗病毒可以获得非常好的病毒性应答。但这属于小样本的研究。【总结】目前各大指南对儿童的抗病毒治疗仍然参考成人的抗病毒标准，免疫耐受期一般不选择抗病毒治疗，除非有中度以上的肝组织学损伤证据。或者HCC家族史等。对婴儿尚没有指南进行推荐抗病毒治疗。目前的抗病毒药物也普遍建议2岁以后。少数非适应症治疗取得非常好的病毒学应答，尚需更多证据。对免疫耐受期以及婴儿的治疗需充分沟通。

“早饭要吃好，中饭要吃饱，晚饭要吃少”这是我国自古以来的谚语，产生于我国古人的生活经历。并且流传至今，但作为医学工作者，更大的兴趣就是，这个生活常识是否真的对人体有利，这种经验推广对人体益在何处？最近（6月7日）在美国召开的美国糖尿病年会在旧金山召开，吸引来自世界各地的糖尿病专家，最后一个主题就是关于饮食的问题，我不是糖尿病方面的医生，从专业医学途径得到这一专业知识，读来受益匪浅，觉得写点科普，让大众收益，责任使然！【何谓间断性断食】间断性断食是一段时间正常饮食，但规律性彻底禁食一段时间的减肥方法，比如，一周中规律饮食5天，禁食1-2天。曾经在西方非常风靡，这种饮食理念的广泛传播和 BBC 的一部纪录片《进食、断食和长寿》的推广有关。在纪录片里面进行了一系列的研究、实验、和记录，探究禁食和长寿的关系。纪录片中的观点是禁食是人类保持长寿的关键。间歇性断食可能会导致体内的脱水，如果你已经习惯的正常的饮食方式，突然减少食量可能也会带来一些不适。在这次会议上，来自阿拉巴马大学的Peterson教授，提出一个新的间断性断食方式，就是将每天的饮食时间限制在每天8小时，其余16个小时断食。首先观察了一个动物实验，他将小鼠分三组，一组吃普通食物的小组，正常喂食，第二组高脂肪喂食，正常时间喂养，第三组，也是高脂肪喂食，采用间断性断食的方式喂食。20周后，采用间断性断食喂养高脂肪食物的体重增加和普通食物喂养均差不多，在30g左右，而第二组高脂肪喂食，正常时间喂养的小鼠增加50g。并且其他胆固醇，糖耐量实验，脂肪肝等明显恶化于采用间断性断食的小鼠。一组来自于人的研究也证明了同样的结论，93位过重的女性，分成两组，每天总热量相近，分别采用早饭少吃，晚饭多吃和早饭多吃，晚饭少吃组进行比较，结果经过12周，结果早饭少吃，晚饭多吃组，体重只下降大概3Kg左右，而早饭多吃，晚饭少吃组平均体重下降近9Kg。并且早饭多吃组血糖控制的更好。【为什么晚饭吃的多，吃的迟是不健康的】人体遵循24小时为周期的昼夜节律，在凌晨3-6时的时间段，是人体代谢最低的阶段，人体的各种活动在此时是休眠与修复阶段，人体对各种外来的营养在此时最低，这个时段摄入过多能量，难以代谢，易转变为脂肪。而在早上6-9点时间段，血压上升最快时期，各种代谢能量增速最快时间，代谢能力旺盛，对血糖血脂的代谢率一天中最高时期。此时摄入的能力均能高速代谢，不易积累为脂肪。【如何“早吃好，午吃饱，晚吃少”】Peterson教授认为，不仅晚饭要吃的少，还要吃的早，下午三点前将晚饭吃了最好！确实，从她提供的实验证据来看，下午三点前吃了晚饭是最好的，当然，她也知道这并不可行，对大多数人来说，尤其对正常工作的群体来说，执行有难度。因此，她修改为6点前，一天的总热量分布为50%-30%-20%。也就是每天最少保持12小时以上的断食阶段。【间断性断食的好处】Peterson教授综合多个研究数据认为，间断性断食的好处有：（1） 减肥效果最好；（2） 血糖水平控制的最稳定，胰岛素水平更低；（3） 对血脂、血压等数据控制的更好；（4） 衰老减慢和寿命延长。【吃饭的次序也有讲究】食物的成分有很多，有脂肪为主，蛋白质为主，碳水化合物为主以及蔬菜。当然脂肪不推荐。那就是，蛋白质，碳水化合物，蔬菜。是混合吃，还是有次序，效果一样吗？在这次会议有其他两位科学家公布了他们的研究成果，结论令人惊讶。我们认为，吃饭次序无所谓，结果是混合吃与先吃碳水化合物血糖水平波动极大。而先蛋白质后碳水化合物，血糖稳定。Shukla最后高亮强调了三次，最后吃碳水化合物。但问题是，这里对吃西餐的人执行并不难，可以先吃牛排，后吃面包。但对我们来说，有点麻烦，不能先将红烧牛肉吃了，最后米饭干吃！吃不下！

腹水，专业地讲，是指腹腔内出现了过量的流离液体，正常生理状态下也有少量液体，但不超过200ml，任何病理情况下超过200ml，称之为腹水，腹水都是疾病状态下产生，原因很多，可以是肝源性、心源性、肾源性、肿瘤等疾病，但临床最常见仍然是肝脏疾病，大多在肝硬化状态后形成。通俗点讲就是“肝腹水”。【肝腹水是肝病非常严重的状态】肝性腹水是肝硬化失代偿期才出现的一个体征，是常见但非常严重的并发症，是肝硬化进展的一个重要标志，一旦出现腹水，1年病死率约15%，5年病死率约为44%-85%。可见肝性腹水何其严重，肝腹水如此严重，并不是很容易被病人所知晓，笔者每天接触的肝腹水病人，绝大多数都是到出现非常严重才被知晓，给治疗带来困难，早期识别，早期治疗是肝腹水防治的前提。【肝腹水的常见症状】肝硬化患者近期出现乏力食欲减退等或原有症状加重,或新近出现腹胀双下肢水肿、少尿等表现肝腹水是肝硬化的后期表现，也就是说，一个轻型的肝病病人不会突然出现肝腹水，是肝硬化从代偿期进入到失代偿的一个标志，如果肝病患者医生已经明确诊断肝硬化，只要定期检查，如最少每半年一次，就不会造成肝腹水的漏诊误诊。问题是很多肝硬化病人并不知道自己的肝硬化病史，即便知道自己的肝脏可能有问题，但也会从非专科医生获悉“慢性肝炎”“乙肝携带者”等不正确信息。肝腹水一个最重要的症状是“腹胀”，即便不进食也腹胀！腹胀成持续性，有饥饿感，因为腹胀会拒绝进食。再次，会出现浮肿，尤其下肢为主，下午或者晚上加重，晨起减轻，脸面浮肿不常见，下肢的浮肿呈凹陷性，手指按压凹陷不弹起。这些都是肝腹水的体征或者症状。尿量的减少虽然也是，但是非常严重的情况下才会有。【肝腹水形成的原因】肝脏是个化工厂，它会代谢我们胃肠吸收来的各种营养进行再次代谢被利用，收集这个营养的血管就是门静脉，门静脉在肝内分成无数小血管，但由于肝硬化的形成，这些小血管被压迫被阻塞，因此门静脉的血液难以顺畅进入肝脏，形成门静脉高压。门静脉高压是肝硬化发展到一定程度的必然结果。肝硬化导致肝内血管变形、阻塞，门静脉血回流受阻，门静脉系统血管内压增高，毛细血管静脉端静水压增高，水份漏入腹腔。当门静脉压力<12 mm Hg 时,很少形成腹水门静脉高压是腹水产生的最主要原因。肾素－血管紧张素－ 醛固酮系统(RAAS)失衡，导致钠水储留，是腹水形成与不易消退的另一个原因。肝硬化时，白蛋白合成功能明显减低，引起血浆胶体渗透压降低，促使液体从血浆中漏入腹腔，形成腹水。肝硬化时肝内血管阻塞，肝淋巴液生成增多，当回流的淋巴液超过胸导管的引流能力时，可引起腹水。如有乳糜管梗阻及破裂，形成乳糜性腹水。【怎样知道有腹水了】医院诊断有无腹水是非常简易，方便的事，B超可以立即判断有无腹水，有无肝硬化。请医生帮助叩诊，医生会通过简单的叩诊，叫“移动性浊音”来判断有无腹水，但其敏感性不高，与医生的技术有关，移动性浊音阳性最少腹腔有1000ml的腹水。即便阴性也不能排除。自己如何判断，每日晨起，平卧测量腹围，腹围最大点，或者过脐，短时间内腹围增加是腹水的征象。测量体重，选择同样的时间点，排空大小便，如果一周内体重增加1Kg以上，要考虑腹水形成。【腹水性质评定】如果评定有肝腹水，下一步就需要腹水的性质评定，非常重要，只有评定性质才能正确治疗，腹水穿刺是非常简单和安全的操作，但并不被医生和患者普遍接受。腹腔穿刺抽取适量腹水。通过腹水理化性质、微生物学和细胞学等分析，可明确腹水性质，腹水外观可无色透明、浑浊、脓性、血性、乳糜样等。腹水实验室常规检查包括细胞计数、分类、白蛋白、总蛋白定量等。早期发现潜在的感染。腹腔穿刺术的禁忌证较少，应由培训后的医师进行操作。腹腔穿刺术的并发症有腹壁血肿，穿刺点液体漏出、肠穿孔等。

干扰素是第一个用于治疗乙肝的抗病毒药物，干扰素经历了短效干扰素，或者传统干扰素到长效干扰素，Peg-干扰素的发展，但其强大的副作用以及并不是令人满意的抗病毒疗效，逐渐被口服的抗病毒药物取代，口服抗病毒药物，以方便，安全，价廉，高效的抗病毒效果很快为医生及病人接受，但干扰素并没有完全退出抗病毒领域，甚至于它的优势仍需要我们的进一步认识。【乙肝病人抗病毒的目的】HBV DNA复制水平是最强的单个预测的生物学标志物，与慢性HBV感染的疾病进展、长期结局相关。慢性乙肝为什么要抗病毒的认识是肝病界的里程碑式突破，慢性乙肝治疗的根本目的就是通过持续的病毒抑制，减轻肝细胞的炎症坏死，肝纤维化的发生，减少肝硬化以及肝细胞癌的形成，从而延缓肝硬化及肝细胞癌的进展，改善病人的生活质量和延长生命。获得这些目标的可能性，依赖于治疗的时间，感染的自然史，疾病所处的阶段，患者的年龄。纤维化及肝硬化的好转，认为是已经存在纤维化或者肝硬化情况的进一步治疗目标，尽管还未完全阐明其对临床结局的意义。在某种程度上，预防HCC的治疗策略不同于防止纤维化进展的策略。【功能性治愈是目前乙肝治疗的终极目标】HBsAg丢失认为是理想的治疗终点，称之为“功能性治愈”。为什么乙肝治疗要获得HBsAg丢失，首先，如果HBsAg丢失，抗病毒药物可以停用，二是，HBsAg丢失的人群的肝细胞癌发生率是最低的，一个我国台湾的大型队列研究已经证实，287患者，均为核苷类似物治疗后诱导HBsAg清除的人群，仅2例患者（基线时存在肝硬化）进展至HCC或者死亡（年风险0.7%），与无HBsAg清除的患者相比，前者可明显降低HCC风险(HR 0.09，p<0.01)。所以乙肝的治疗必需将HBsAg清除列为我们的治疗目标。肝细胞癌的减少才是我们治疗乙肝的根本目的，虽然cccDNA的持续存在及HBV DNA与宿主整合，不可能完全清除慢性HBV感染。【核苷类似物的抗病毒效果】目前核苷类似物治疗乙肝的主要优势是：对于绝大多数患者，可预测的长期高效抗病毒作用，将HBV DNA抑制至不可测水平，以及这些药物的良好安全性。这些药物可以安全用于任何HBV感染患者，而且可能是某些特定患者的唯一治疗策略，包括：失代偿期肝病，肝移植，肝外表现，急性乙肝，或者慢性HBV严重恶化。对于免疫抑制的患者，为了预防HBV再激活，采用核苷类似物治疗也是唯一的治疗策略。但问题是目前三个一线的核苷类似物抗乙肝病毒，几乎无无HBsAg清除能力。对核苷类似物总体的效果，我简单总结就是可以完全控制乙肝病毒的复制，相应的肝炎活动，肝纤维化可以消失乃至逆转，大幅度减少了重症肝炎的发生，肝硬化的形成，但肝细胞癌的减少并不如人意，预防HCC的治疗策略不同于防止纤维化进展的策略。【干扰素的抗病毒效果】对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，采用PegIFNa治疗，若治疗6个月时存在应答，治疗满12个月时的应答率为20%~30%。3项大型临床试验的荟萃显示：治疗后6个月的联合治疗终点（HBeAg丢失，伴HBV DNA<2,000 IU/ml）的获得率为23%。 在治疗后6个月或者HBeAg丢失的患者中，大约81%的患者在停药后3年仍维持HBeAg阴性。12个月治疗后，HBsAg丢失率为3–7%。对于初始HBeAg阳性慢性乙肝患者，若出现持续病毒学应答，则PegIFNa结束后，HBsAg丢失率逐渐增加。初始HBeAg丢失的患者，随访3年后，30%的患者出现HBsAg丢失。对于HBeAg-阴性慢性乙肝患者，PegIFNa治疗48周的临床试验表明：治疗结束后的6个月及3年时，持续生化学应答率、病毒学应答率分别为60%、44%；31%、28%。对于HBeAg阴性慢性乙肝患者，在PegIFNa治疗期间，罕见出现HBsAg丢失，但是，终止PegIFNa治疗后，HBsAg丢失率会逐渐升高，登记的临床试验显示：停药6个月、3年、5年时，HBsAg丢失丢失率分别为3%、9%、12%。（数据来自2017EASL）【干扰素治疗的优缺点】显然干扰素有其优点，首先长期免疫控制，固定疗程。如果获得有效的免疫应答不需要长期的抗病毒治疗，二是可以获得一定的HBsAg丢失率，这个效果即便在干扰素治疗期间不能获得，现有的研究也发现有很好的长期免疫应答率，选择好合适的治疗人群可以达到30%的HBsAg丢失率。HBsAg丢失率是慢性乙肝理想的治疗终点，也是HCC防治的主要目标，这个目标核苷类似物尚无能力达到。干扰素治疗的主要缺点是：应答的高度易变性，相对副作用较多，使得众多患者不能或者不愿意采用此种治疗策略。根据患者疾病严重程度，HBV基因型，疾病所处阶段，以及HBV DNA水平，HBsAg及HBeAg状态，选择适合干扰素治疗的人群，有助于预测个体化应答。已经建立了治疗过程中的早期预测，也可作为额外的工具（如：停药规则），这也是个体化治疗策略，这将有助于早期应答不佳的患者，长期治疗应答差，可早期终止PegIFNa 治疗。另外对我国乙肝病人来说，PegIFN价格昂贵！

人类对乙肝病毒的认识是上世纪六十年代末开始，短短几十年，从发现，认识到疫苗推广，乙肝病毒的传播得到控制，乙肝病毒威胁人类健康的日子在可预见的未来会得到彻底消失，世界卫生组织（WHO）已经提出了2030年根治乙肝的目标。抗乙肝病毒，特别是核苷类似物的出现是对付乙肝病毒里程碑式的成就，贡献一是，知道了乙肝病毒的复制是威胁肝脏健康的主要原因，二是通过抗病毒可以减少威胁生命的并发症的发生。那乙肝抗了病毒，慢性乙肝就好了吗？这是一般患者都关心的问题，只要我抗了病毒，从此乙肝不再会发展，可治可控！就是乙肝已经控制不发展了吗？【理想很丰满，现实很骨干】可治可控！没错，但这是相对于以前乙肝病毒不可治不可控来的，乙肝病毒的复制不再，绝不意味着乙肝病情不再发展，不意味着乙肝病毒已经失去威胁，不意味着具体的每个乙肝病人不再会发展为肝硬化肝癌，不再受到这个疾病的威胁。这里不妨说些大数据，给大家思考。“HBV相关死亡的病例主要与肝硬化和/或肝细胞癌（HCC）相关，世界范围内，从1990年至2013年，死亡率增加了33%，2013年相关死亡病例>686,000例”这段文字来自WHO对乙肝病毒的威胁健康的全球数据。抗乙肝病毒的药物已经面世20年以上，乙肝疫苗的注射与推广也在20年以上，但来自乙肝病毒的威胁一点也没减少，甚至是增加的！为什么？老谭来回答!【得到正确治疗的乙肝病人仍然很少】就拿我国的乙肝流行来说，现在乙肝感染者有7800万，7.18%总人口数，其中有慢性乙肝病人2000万左右，这还是以前的认识，既往认为肝功能正常正常的都不是乙肝病人，显然这个观点值得挑战，也就是说7800万里不应该只有2000万慢性乙肝病人。这个2000万慢性乙肝病人，目前得到正确抗病毒治疗的在200万。也有估算为20%，无论10%还是20%，这个抗病毒数据是非常低的，大多乙肝病人并没有享受到医学带来的进步。我国如此，其他亚非拉乙肝病毒的高流行区，得到规范正确治疗的乙肝病人就更少。【抗了病毒并不意味着肝损伤停止】就目前最好的抗病毒药物恩替卡韦（ETV），替诺福韦（TDF）已经经过临床的广泛推广应用，大量的应用经验和病人的得益数据以及公布。对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，ETV治疗5年，可以获得99%的累积病毒学应答率， TDF治疗HBeAg-阳性慢性乙肝患者5年后，97%的患者可出现病毒学应答，73%的患者ALT正常化，对于HBeAg-阴性慢性乙肝患者，ETV治疗5年的累积病毒学应答率及生化学应答率分别为98%、95%。TDF治疗HBeAg-阴性慢性乙肝患者8年（纳入临床试验）后，99%出现病毒学应答（HBV DNA<400copies/ml），88%的患者出现ALT正常化。这里先请大家关注ALT复常这个结果，抗病毒对病人来说，可以看得到的疗效一是，病毒的复制得到控制，二是，ALT正常。这两个药物抗病毒的效果不必说很好，但ALT的结果并不如人意，没有完全正常，即便使用5年也只有70%-80%的ALT完全正常。【肝功能正常了不意味着肝脏好了】即便肝功能ALT等正常了，事实上也不意味着肝脏正常了，大量的事实已经证明，肝硬化肝细胞癌可以直接发生在肝功能持续正常的乙肝病人。通过长期抗病毒即便获得生化学的完全应答，ALT正常也不意味着肝组织学的完全正常，笔者长期阅读肝脏病理，数千例肝组织学的观察的经验告诉我，组织学改变和生化学改变完全两回事。【控制病毒复制不是治愈】再看ETV，TDF这两个药物的结果，对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，ETV治疗5年，可以获得99%的累积病毒学应答率，53%的HBeAg可能丢失率。TDF治疗HBeAg-阳性慢性乙肝患者5年后，97%的患者可出现病毒学应答，而HBeAg丢失率为49%，HBeAg血清学转换率为40%，HBsAg丢失率为10%，HBsAg血清学转换率为8%。对于HBeAg-阴性慢性乙肝患者，采用ETV或者TDF治疗的1年内，无HBeAg-阴性慢性乙肝患者出现HBsAg消失，长期治疗（8年），仅极少数患者（<1%）出现HBsAg消失。这里再次请大家关注HBsAg消失这个数据，惨不忍睹！这两个药物几乎无效。【控制了病毒，肝癌减少并不理想】乙肝病毒最威胁人类健康的结果是肝细胞癌，但就目前掌握的长期抗病毒数据，通过抗病毒可以减少肝细胞癌的发生，但不是停止，甚至很多的研究证明没有下降。肝细胞癌的形成受很多因素的影响，如遗传背景，性别，外来因素（吸烟，嗜酒，肥胖等），整体的个体免疫状态，其他其他协同的癌变因素。乙肝病毒只是肝细胞癌变过程中一个环节，即便控制了病毒，不能阻止肝细胞癌的发生，况且，现在证明乙肝病毒的癌变机制与整合有关，现在抗病毒对病毒与人体肝细胞的整合无效，就如对HBsAg消失以及cccDNA无效。

乙肝“小三阳”“大三阳”是关于乙肝比较通俗的称呼，虽然这是不规范的称呼，在乙肝被大众接受之初，确是乙肝当时非常专业的称呼，即便现在很多非专业的医生仍然会这么认为，并且会说，小三阳比大三阳好，这种认识会带来很大的问题，会耽误很多本来需要治疗的乙肝病人。【何谓“大三阳”】“大三阳”是指乙肝表面抗原（HBsAg）,E抗原（HBeAg）及核心抗体阳性。是乙肝血清标志物的类型，反映的是乙肝病毒在人体存在的一种状态，这个状态以前认为是乙肝病毒高度复制的状态，普遍认为是乙肝比较严重的情况，这也是大三阳较严重的由来。但经过几十年对乙肝的深入认识，乙肝病毒对人体的伤害关键是看病毒是否会引起肝脏肝硬化以及肝细胞癌这些严重的不良事件。“大三阳”按照现在乙肝的自然史来讲，包含了两个乙肝病毒感染机体的阶段。第一种阶段是免疫耐受状态，也就是以前常说的乙肝携带状态，这个阶段的乙肝病毒一般来自围产期感染，乙肝病毒由于机体无法识别乙肝病毒，不产生免疫清除，导致乙肝病毒的免疫耐受，此期的乙肝病毒感染者往往HBV DAN高载量，但病毒由于机体不会产生免疫应答，反而不会造成肝细胞的免疫损伤，肝脏无明显病变，即便肝组织学检查，肝脏也无损伤或者病变轻微，但这个阶段大多存在于青少年以前，成年后乙肝病毒活动会造成肝脏的损伤。既往认为这个阶段的乙肝病毒虽然高复制，由于损伤轻微可以不抗病毒，但这个观念越来越受到挑战，现在已经发现，即便携带者仍有可能直接发展到肝细胞癌。这个时期存在灰色区域。这个灰色区域是需要抗病毒的，如何识别这个灰色区域给专科医生提出了要求。第二种情况是，E抗原阳性的慢性乙肝，这个时期的乙肝具有高病毒复制，肝功能发复异常升高，可发展为慢性乙肝，肝硬化乃至肝细胞癌，需要抗病毒治疗是慢性乙肝病毒复制得到控制。【何谓“小三阳”】“小三阳”是指乙肝表面抗原（HBsAg）,E抗体（HBeAb）及核心抗体阳性。是乙肝血清标志物的另一类型，“小三阳”都是由前面的第二种“大三阳”转变而来。但问题是“小三阳”并不都是转变好了，同样包含两种情况，第一种情况是，虽然E抗原已经转变为E抗体，但HBV DNA仍然有复制，复制水平一般比大三阳低，可肝功能仍然反复异常，现在规范称呼这种乙肝为E抗原阴性的慢性乙肝，是我国慢性乙肝感染的主要类型。还有另一种“小三阳”状态是E抗原发生转换，而且HBV DNA也转阴或者不可测。现在也称为非活动携带者。【孰重孰轻】很难对这四种情况排队，孰重孰轻？E抗原阴性的慢性乙肝，“小三阳”状态，这种状态的慢性乙肝是我国主要的乙肝感染状态，反复的慢性乙肝炎症纤维化会发展至肝硬化乃至肝细胞癌，是必须长期抗病毒的人群，并且很难发生表抗的自发转阴。E抗原阳性的慢性乙肝，“大三阳”阶段，这个时期有免疫耐受期发展而来，现在的药物治疗这个阶段的乙肝有较高的E抗原转换率，也有一定的表抗转换率。乙肝免疫耐受期，“大三阳”，是乙肝感染的最早期阶段，一部分会终生携带，但不常见，成年大多转变为E抗原阳性慢性乙肝或者E抗原阴性乙肝，也有一部分会直接发展成肝硬化和肝细胞癌。也就是说这个阶段存在灰色区域。非活动携带者，“小三阳”状态，这个阶段的乙肝是认为乙肝比较好的一个阶段，这个时期的乙肝是最稳定的，发展成肝硬化肝细胞癌的比率较低。也是目前抗病毒药物努力达到的一个目标。有一定的表抗自发转阴，但并不高1%-3%/年。【灰色区域】有HBVDNA高病毒复制的；家族中直系亲属有肝硬化肝癌等病史的；年龄大于30岁的；有非酒精性脂肪肝的；有饮酒史的；有自身免疫性肝炎等其他肝病史的合并丙肝/HIV等病毒感染的；B超，CT,肝硬度测定等提示有慢性损伤证据的。这些灰色区域的乙肝病毒感染者，必要时肝穿刺病理学检查，随时启动抗病毒治疗。