镇江第三人民医院肝病科科普号

戊型肝炎(简称戊肝)是由戊型肝炎病毒HEV引起的病毒性肝炎,多散发或爆发流行戊型肝炎呈世界性流行,亚洲和非洲是戊型肝炎高地方性流行地区,我国也是高流行地区【戊肝是怎么传播的】主要是粪-口传播,主要通过饮用被污染的水和食用被污染的食物而感染,食用不当烹煮的动物组织或内脏也可能导致食源性戊型肝炎此外,输血和人畜交叉感染也是重要的传播途径戊型肝炎的人-人直接传播率较低,密切接触者中的二代传播发生率不高【怎样可以杀死戊肝病毒】HEV在-70~8 ℃不稳定,但在液氮中极为稳定在碱性环境下较稳定,对高热氯化铯氯仿等敏感在生肉或未完全熟的肉制品里,HEV 仍可保持感染性带病毒的猪肝以 56 ℃加热 1 h 或 71 ℃加热 10min 后病毒仍能存活;以 71 ℃水浴加热 20 min,大火炒(191℃,内部温度 71℃)5min 或沸水煮 5 min 均可彻底灭活病毒【我国戊型肝炎的流行情况】一份来自中国疾病预防控制中心免疫规划中心的研究显示,2004--2017年,中国累计报告329 519例戊型肝炎病例,报告发病率由1.27/10万上升至2.10/10万,呈逐渐上升趋势(卢6.87,P<0.001)江苏广东和浙江报告发病数占全国病例数的31.54%东部报告发病率为2.67/10万,高于中部(1.45/10万)西部(1.1/10万),但中部西部报告发病率持续升高报告发病率随年龄增长而升高,≥40岁人群报告发病率>2/10万,65~69岁最高(5.22/10万)农民离退休人员家政,家务及待业报告病例数占总报告病例数的67.46%戊型肝炎突发公共卫生事件共报告7起,其中敬老院报告3起【戊肝危险吗】在甲乙丙丁戊五种病毒性肝炎中,戊肝发现最晚,但危害性却很严重病死率1%-5%,约为甲肝的10倍2016年世界卫生组织公布,全球每年有2000万人感染戊肝,5.7万戊肝死亡病例孕妇、老年人和慢性肝病患者感染戊肝后，重症戊肝发生率及病死率较高。器官移植患者、化疗和放疗患者、艾滋病等免疫缺陷患者，感染后易转为慢性。【哪些人群是高危人群】戊型肝炎一般表现为急性自限性疾病，大部分症状不是很严重，但在一些特殊人群是有一些风险的。第一个危险人群是孕妇，特别是妊娠最后三个月，如果感染了戊型肝炎病毒，可以产生肝衰竭，病死率甚至达50％以上。第二个人群是年老体弱患者，感染戊肝后可产生严重的黄疸甚至肝衰竭。第三个人群是慢性病毒性肝炎患者。比如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，特别是在有肝硬化的基础上，合并戊肝病毒的感染，可产生肝衰竭，导致比较严重的后果。【单纯戊肝抗体IgG阳性？】戊肝的急性感染诊断需检测抗HEVIgM阳性，或者抗HEVIgG由阴转阳，或抗体滴度由低转高4倍以上。血清和（或）粪便 HEV RNA 阳性。单纯一次性检测出抗HEVIgG阳性为既往感染标志。急性期戊型肝炎后至少6个月仍存在肝酶水平的持续升高，血清和 (或)肝组织中HEV RNA持续阳性可诊断为慢性戊型肝炎。【戊肝怎么预防】戊肝可防可治，通过注意饮食卫生，避免不洁饮食，养成良好的个人卫生习惯，避免和戊肝患者密切接触等方法可以进行预防。戊肝疫苗的接种对象是16岁及以上的易感人群，推荐应用于戊肝感染的重点高风险人群，如慢肝(慢性肝炎)患者、育龄期妇女、老年人、餐饮人员、畜牧养殖者、疫区旅行者等。疫苗全程需接种三针，可在当地各级疾病预防控制中心、社区卫生服务中心、乡镇卫生院等进行接种。

肝炎-肝硬化-肝癌是肝病的三部曲，对肝病之所以重视与恐惧，很大程度由于肝病这样的严重后果，这其中病毒性肝炎尤其乙肝、丙肝研究最多，其次非酒精性脂肪肝和酒精性肝病的研究也很多，但对自身免疫性肝炎文献相对较少，那自身免疫性肝炎的肝细胞癌风险有多高？最近《Clinical Gastroenterology and Hepatology》（2017;15:1207–1217）发了一篇很好的荟萃分析“自身免疫性肝炎肝细胞癌的发生与决定因素：系统评价与荟萃分析”（Incidence and Determinants of Hepatocellular Carcinoma in Autoimmune Hepatitis:A Systematic Review and Meta-analysis）【自身免疫性肝炎概述】自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。AIH的临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝功能衰竭。【研究背景】自身免疫性肝炎在诊断之初，有1/3患者已经发展成肝硬化，而没发展成肝硬化的也以每年从0.1％到8.1％不等的速度演变成肝硬化，如果不予皮质激素等免疫抑制治疗的话。在美国，肝细胞癌是增加最快的肿瘤，也是5年生存率最低的恶性肿瘤，因此，美国肝脏病协会强烈建议对肝细胞癌高危人群应该每年最少1.5次的筛查与检测肝细胞癌的发生。肝硬化显然属于高危人群，80%-90%的肝细胞癌仍来自于肝硬化，自身免疫性肝炎相关的肝硬化也与肝细胞癌的发生休戚相关。欧洲肝脏病协会已经推荐对自身免疫性肝炎进行肝细胞癌的随访与监测，但美国肝脏病学会尚无推荐。此文之目的显然意在寻找自身免疫性肝炎发展成肝细胞癌的相关证据。【研究方法】文章作者搜索PubMed，Embase和相关文章从2016年6月至今的所有AIH与HCC发病率的队列研究。共有25项研究（20篇论文和5篇摘要）选入，共6528名AIH患者符合要求。随访中位队列大小为170例AIH（范围25-1721例）。随访时间中位数为8.8年（范围3.3-16年）。在这25项研究中，5项是北美的，欧洲12项，亚洲7项，和1项澳大利亚。总共4项研究是前瞻性的，4项是回顾性和前瞻性的，其余的17项都是回顾性队列。【研究结果】大多数AIH患者是女性（80.4％;范围61.6％-91.7％）。平均年龄入选时患者为46.1岁（范围，36.0-62.0年）。在22个研究AIH诊断时患者有肝硬化为32.4％（中位数，范围，6.3％-100％）。29.1％的AIH患者并发其他自身免疫性疾病。6528例患者中，共有9名患者在最初诊断时发现合并肝细胞癌，118例患者在中位随访8.0年期间发展为HCC。HCC发病率为3.06例/1000患者/年。在AIH诊断的肝硬化患者中HCC的发生率为10.07例/1000患者/年。此外，93例HCC患者中有92例有肝硬化证据。有13个研究在没有肝硬化患者中发展成肝细胞癌的比率是1.14例/1000患者/年。共有5项研究使用多变量回归分析确定与肝细胞癌发展相关的危险因素有年龄较大，男性，基线肝硬化状态，AIH复发次数和酒精使用。两项研究报道了HCC患者的风险AIH与PBC重叠综合征有关;HCC发生率是每1000人年14.4。【总结】美国肝脏病协会建议HCC监测的预期风险超过1.5％/年。在这个荟萃分析中，整体AIH肝细胞癌发生率为1.007％/年（10.07/1000病人年）。有5项研究年发病率超过1.5％.研究还发现几乎所有发生HCC的患者在随访期间发展为肝硬化。总的来说，这些数据支持监测AIH的病情严重程度与启动肝硬化患者进行肝癌筛查。根据已发表的文献，慢性乙肝HCC发病率在0-7/1000之间，乙肝肝硬化HCC发病率9-54/1000人年，慢性丙肝HCC发病率在1-87/1000人年，丙肝肝硬化HCC发病率37-71/1000人年。根据研究结果，AIH肝硬化患者发生HCC的危险性低于HCC与乙型肝炎，丙型肝炎相关的肝硬化患者，或PBC。笔者学习此文感受，自身免疫性肝炎虽然直接发展成肝细胞癌的比例低于乙肝丙肝，但在随访过程中，发展成肝硬化的比例确是非常高的，AIH相关肝硬化发展成肝细胞癌的比率并不低，此文作者目的有通过研究提供数据为AIH进行肝细胞癌的监测提供证据，与美国的医保政策有关，一旦纳入肝细胞癌监测，可能医保支出增加，我国尚没有此类政策，作为医生与病人均应警惕自身免疫性肝炎发展成肝细胞癌的严重事件，应该加强监测。参考文献Aylin Tansel.et al.Incidence and Determinants of Hepatocellular Carcinoma in Autoimmune Hepatitis:A Systematic Review and Meta-analysis.Clinical Gastroenterology and Hepatology 2017;15:1207–1217

肝硬化有一个非常严重的并发症，门静脉高压，以脾肿大，腹水，消化道出血等为表现，脾功能亢进是肝硬化门静脉高压症的常见表现。半数以上的肝硬化患者血小板计数偏低，脾亢一般以脾肿大为前提，但不尽然。在临床常有切除脾脏以缓解脾亢减少胃底静脉曲张出血等治疗手段。近年来，随着对脾脏功能的再认识，介入治疗包括部分脾动脉栓塞、热消融(射频消融、微波消融和高强度聚焦超声)、经颈静脉途径肝内支架门体分流术(TIPS)。如“保脾”还是“切脾”，在内、外、介入科中仍存在争议。一直以来，笔者对这个问题非常在意，面对病人常难以决断，新近在由上海瑞金感染科组织的《国际肝病》论坛，有一专题讨论这个问题，大咖充分表述各自观点，笔者一字不漏听完，每张幻灯照片保留，再复习，却更困惑！只得自己再次学习文献，一篇文章个人觉得不错，“Big spleens and hypersplenism:fix it or forget it?”（Thomas D.Boyer and Shahid Habib.Liver Int.2015;35:1492–1498）。两位给文章起这个题目，可见对这个问题困惑的不是我一个。【脾功能亢进】脾功能亢进常以血红蛋白下降、白细胞减少和血小板减少为表现，可表现一系或多系，往往以血小板减少为表现，脾亢常常有脾脏的肿大，但与脾功能亢进的严重程度并不直接相关，脾功能亢进是门静脉高压的后果，脾的大小或门静脉高血压的严重程度相关。但是缓解门静脉高压并不能解决脾功能亢进。有一篇报道，24％的肝硬化患者有脾大，64％有血小板减少症。这种差异反映了其他因素的存在，如抗血小板抗体，酒精的毒性作用，丙型肝炎病毒的骨髓抑制作用（HCV）和降低的血小板生成素产生等。【脾亢的表现】血小板一般性减少并不会出现黏膜出血，直到血小板计数降至20 000-30 000/μl以下；当计数<5000/μl时，有内出血风险。因此轻度至中度血小板减少症并不会增加静脉曲张出血。然而，当肝硬化需要进行某种侵入性手术或维持创伤（尤其是头部）和血小板小于50 000-75 000/μl可能导致过度失血。对这些病人进行手术等侵入性治疗是否需要输注血小板等血液制品，仍有争议，因为过度输注显然是不利的，会引起血液凝固方面的问题，如血栓形成。另外，没有数据提示低血小板计数会增加静脉曲张出血量，通过输血提高血小板计数会减少静脉曲张出血量的结果。大多脾亢病人血小板计数是大于5万/μl的，因此，开展如腹腔穿刺，内窥镜检查等手术是安全的。白细胞减少也可以做类似的判断，肝硬化脾亢白细胞减少主要为淋巴细胞减少，嗜中性粒细胞计数是正常的。虽然细菌感染是常见于肝硬化，目前尚无证据证明白细胞减少是感染的风险因素。中性粒细胞减少是感染的危险因素。【脾亢的预后】脾亢与患者的预后确实有关的，一份大样本的5年随访研究证明，发现血小板减少和白细胞减少均增加5年的死亡或失代偿风险与正常人相比。严重脾机能亢进的患者（血小板<75 000/μl或血细胞计数<2000/μl），静脉曲张出血和死亡的风险较高。因此，脾亢是肝脏疾病晚期的指征，预示着糟糕的结果。然而，尽管数据有限，没有很好的证据表明脾切除改善这些肝硬化的预后。使用预防性疗法如β受体阻滞剂或抗生素的患者严重的脾功能亢进尚未得到证实。【脾亢的治疗】治疗脾亢的手段，现在已经非常之多，除了血小板和白细胞计数的升高，还有没有其他好处？在一份射频消融（RFA）的治疗报告中，手术前后测量肝脏动脉和门静脉血流量。可以看到手术后即刻肝动脉血流量增加，但在6个月内回到基线水平。并且门静脉血流量下降，然后在6个月内也回到基线。这些小而短暂的血液变化到底有什么好处？仍不太清楚。但肯定的是并不影响肝脏体积或生存。【外科分流术和经颈静脉肝内门体分流】分流术主要包括门腔静脉侧侧分流术、肠腔静脉侧侧分流术等。分流术可以降低游离门静脉压力、预防门静脉血栓的形成，但术后肝性脑病的发生率高。TIPS术近年有代替外科分流的趋势，TIPS可以有效降低门静脉压力，降低食管胃底静脉曲张的出血风险，但其对脾功能亢进的治疗效果还有待明确。支架内血栓和肝性脑病是TIPS最常见的并发症。一个基于8个研究的荟萃分析显示，血小板和WBC的改善在分流手术约占50％。类似的结果在TIPS术后也可看到，43％的血小板计数增加，57％减少。【脾切】开放脾切除已成为标准的治疗脾功能亢进方法。最近，腹腔镜脾切除术已用于脾大脾亢患者。在一个48例对照研究中，一半为开放性的，一半为腹腔镜手术。手术时间是相似的，但开放性的失血明显较多，接受腹腔镜的缩短了住院时间、麻醉简单。血小板计数和白细胞计数术前分别为40 000和3000/两组均在脾切除术后上升至正常范围。脾切的主要问题是脾门静脉血栓形成。在一个25例接受腹腔镜脾切除术的肝硬化患者，9例（36％）发生门静脉血栓形成（PVT）。PVT的最大风险是在一周之内。接受抗凝治疗，PVT的发生率下降到4％。【部分脾栓塞】部分脾动脉栓塞术与热消融术原理相似，可使局部脾脏坏死减少脾脏回流血量。这个过程通常通过介入来执行，在脾动脉中放置导管，然后重复注射栓塞颗粒直到脾脏血流量减少约50％。脾梗塞的程度达脾体积的50-70％。血小板和WBCs与脾栓体积成正比。当栓塞体积>50％，血小板和WBCs可以到正常。当栓塞体积≤50％，血小板和WBCs变化不大。经过长时间的随访，计数趋于回落到初始范围。80％的患者在术后出现发热和腹痛，而住院2周的情况并不少见。门静脉和脾静脉血栓形成和脾脏脓肿并不罕见。在一个随机试验中，比较脾栓塞（PSE）和开放脾切除。脾切除术对血小板和白细胞上升更明显。PVT发生率为5％栓塞组和15％的脾切除组。死亡率没有不同。总脾动脉栓塞与局部栓塞相比，一项非随机试验报告，其中61例患者，总脾动脉栓塞27例，PSE 34例。接受PSE和PSE的患者出现并发症更多，两者的血小板计数和WBC相似。作者总结认为脾脏总动脉栓塞是首选的方法。【总结】脾肿大和脾功能亢进常见于肝硬化患者，但脾亢本身带来的严重后果非常小，既往对脾亢的治疗最大的适宜症是慢性丙肝需要干扰素治疗，随着DAA药物的广泛应用，脾亢的治疗临床适宜症已经很小，对于接受化疗的恶性肿瘤患者，白细胞低下以及血小板减少可能需要治疗。迅速提高的是脾切除术，无论是开放式还是腹腔镜。这种方法的主要缺点是PVT。接受脾切除术的患者应接受预防与抗凝剂至少几个星期，预防PVT建议使用抗凝剂对肝硬化患者既安全又有效。如果PVT形成，脾切除术后抗凝将是适当的。总之，大多数脾肿大脾亢的患者，可以选择保守治疗方案，保脾。如果确实需要改善脾亢，腹腔镜脾切除或使用药物等eltrombopag似乎是最好的方法，并发症发生率低，解决方法有效。笔者忠实原文，基本全文翻译，对结论，笔者也有点失望，作者估计是外科医生，只能说，目前让大家都信服的数据仍然没有，是切？是栓？是保？没有最好结论，但全文一个重要思想还是要接受的，脾大脾亢一般不会严重后果，可以保！

病例分享患者，女，50岁，患者十年前因乏力就诊我院，经查肝功能异常，病毒性肝炎标志物均阴性，自身抗体AMA-M2阳性，经肝穿刺确诊为“原发性胆汁性胆管炎” ，予降酶，保肝及口服熊去氧胆酸（UDCA）治疗病情好转。当时肝穿刺病理如图：诊断PBC和NAFLD。十年来，患者定期检查肝功能仍反复异常，2015年2月因服用“中草药”治疗一月出现肝功能的再次明显升高，TBiL 51.2μmol/L，DBiL 30.3μmol/L，ALT 174U/L，AST 143 U/L，ALP 543 U/L，GGT 272U/L，GLU 7.14 mmol/L，胆固醇(CHO) 9.35 mmol/L，甘油三脂(TG) 2.07 mmol/L。曾经诊断急性药物性肝炎和PBC，经过UDCA等治疗，肝功能好转。2017年再次出现肝功能恶化住院，TBiL高达100μmol/L，ALP最高1100 U/L，曾加用非诺贝特等药物。肝功能逐渐恢复，但ALP和GGT仍长期高值。今再次入院，TBiL 75.3 μmol/L、DBiL 74.0 μmol/L、IBiL 1.3 μmol/L、前白蛋白 167.8 mg/L、ALT 181 U/L、AST 172 U/L、ALP 216U/L、GGT 361U/L、CHO 15.72mmol/l、肾小球滤过率评估值(eGFR) 83.19ml/min/1.73m2、肌酸激酶 24 IU/L、高密度脂蛋白 0.40 mmol/L、低密度脂蛋白 4.56 mmol/l、载脂蛋白A 1.03 g/L；IgG 10.58 g/L；IgM 4.67 g/L。为进一步了解病情行二次肝穿刺。图2 严重界面炎图3 肝硬化最后诊断胆汁性肝硬化(PBC)，PBC-AIH重叠建议加用皮质激素治疗。原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，可能与遗传背景及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关。PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化；血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody，AMA)阳性，特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性。PBC的自然史PBC的自然史大致分为四个阶段第一阶段为临床前期：AMA阳性，但生物化学指标无明显异常第二阶段为无症状期：主要表现为生物化学指标异常，但没有明显临床症状第三阶段为症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状；从症状出现起，平均生存时间为5～8年有症状患者的门静脉高压相关并发症10年内发生率为10%～20%，高于无症状患者当患者出现食管胃底静脉曲张后，3年的生存率仅为59%，第一次出血后3年生存率约46%第四阶段为失代偿期：患者出现消化道出血、腹水和肝性脑病等临床表现PBC-AIH重叠综合征PBC-AIH重叠综合征的诊断标准仍然参考“巴黎标准”：一个患者同时具有这两种疾病的主要特征根据诊断AIH-PBC重叠综合征的巴黎标准，如果AIH和PBC三项诊断标准中的各二项同时或者相继出现，即可做出诊断AIH诊断标准包括：(1)血清ALT≥5×ULN；(2)血清IgG≥2×ULN或者血清SMA阳性；(3)肝脏组织学提示中-重度界面性肝炎PBC诊断标准包括：(1)血清ALP≥2×ULN或者血清GGT≥5×ULN；(2)血清AMA阳性；(3)肝脏组织学表现为汇管区胆管损伤该患者第一次肝脏病理检查显然不符合重叠综合征，但第二次的严重界面炎支持重叠，结合长期ALT的反复增高根据2017 EASL 指南，PBC-AIH重叠综合征诊断标准的制定，本质上是根据两种疾病的各自特点而制定，前提是两个独立的病，对这些标准的参数仍有争议需进一步补充，但诊断重叠综合征的目的仍然是决定是否需要免疫抑制治疗，问题是加用免疫抑制剂是否可以让PBC获得益处才是最关键的。那PBC-AIH重叠是PBC的不同阶段演变还是再次新患AIH？还是PBC的变异形式？尚有争议！PBC的病理特点图4PBC病理特点上图是2017 EASL 对PBC病理特点的描述。PBC的典型病理表现为非化脓性、肉芽肿性、淋巴细胞性胆管炎，导致胆汁淤积，胆管减少以及缺乏和进行性纤维化。可以发现的组织学特征包括纤维化，胆管损失和铜相关蛋白质沉积。图A-E说明了PBC的相关疾病特征，包括：（A）淋巴细胞性胆管炎：显示致密的周围炎症细胞浸润与胆管上皮细胞（H&E）破坏；（B和C）胆管损失和胆管反应：扩张的汇管区包含动脉分支，但没有伴随的胆管。周围间质松散、纤维化（胆界面活动；H&E）相关的边缘小管反应。CK7免疫组化显示胆管反应但没有相应的胆管形成；（D）界面肝炎：除明显的界面炎特征还可出现细胞气球样变，玫瑰花结样肝细胞，淋巴细胞穿入等伴随，这些特征的出现意味着免疫性肝炎的可能。（E）肝硬化：肝细胞周围有大量纤维间隔，形成肝硬化。PBC的自身免疫性肝炎特性PBC往往伴有肝炎的炎症特性，经典的PBC一般轻度小叶炎和较轻的界面炎，但约有8%～10%的患者会有典型AIH的特点。这些患者可以认为是PBC-AIH重叠也可认为PBC继发AIH。发病机制仍然知之甚少。大多认为PBC出现典型AIH表现是PBC终末期或者病情进展的特点。也有部分专家认为这是两个独立疾病，但对临床的关键是鉴别PBC或者AIH，对是否使用免疫抑制是否有利于PBC的转归。AIH发展成PBC的特性PBC患者即使在UDCA治疗后仍可能发展具有AIH特点的PBC，同样地病人可以先诊断AIH并伴有ALP等胆酶的持续增高，而诊断PBC。病人可以出现胆酶的升高并伴有淤胆、瘙痒等症状，在急性肝炎活动期，AMA可以阳性，但随着AIH的进展，AMA滴度可以下降乃至阴性。对AIH合并PBC的诊断带来难度，急性AIH期AMA阳性同样地在病理上也可看到明显的胆管损伤，但随着AMA转阴，胆管损伤也会不明显，会仅表现为胆管反应性增生。治疗对PBC-AIH重叠目前尚无标准治疗方案，文献报道较多的方案包括：单用UDCA治疗、UDCA联合免疫抑制剂(主要为泼尼松、泼尼松龙、硫唑嘌呤)治疗及UDCA单药治疗无效后加用免疫抑制剂治疗最近欧洲多中心研究结果显示，对UDCA治疗无应答且伴有重度界面性肝炎的患者，UDCA和免疫抑制联合治疗的有效率为73%参考文献[1] EASL Clinical Practice Guidelines:The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis.J Hepatol. 2017 Jul；67(1):145-172.[2] Boberg KM, et al. Overlap syndromes:the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. J Hepatol.2011;54:374-385.