何广胜医生的科普号

关于强化免疫抑制治疗和艾曲泊帕联合使用维持用药时间，如何减停艾曲泊帕，目前尚无明确意见，我们总结全国再障工作组目前资料，以成人资料较多，可供分析，得出建议如下： （1） 工作组纳入142例兔ATG为基础的IST联合艾曲泊帕75mg/d治疗，显示6个月后有效率达80%，12个月达92%。多数患者在6个月之内获得疗效，由此建议艾曲泊帕应75mg/d，足量足疗程使用6个月； （2） 因6个月之后，至12个月仍有12%患者从无效变为有效；26例部分缓解患者继续使用艾曲泊帕，有57.7%患者后续达到完全缓解；故建议最长艾曲泊帕使用时间可以达到75mg/d，12个月； （3） IST联合艾曲泊帕75mg/d治疗，中位起效时间2.5月（1-12个月），中位完全缓解时间7.5月（2-23月），中位完全缓解时间在6个月以后，有鉴于此，建议艾曲泊帕应75mg/d，足量足疗程使用至少6个月；在3个月评价疗效时NR或PR患者，可以提前提高艾曲泊帕剂量至100mg/d； （4） 环孢菌素在达CR或者平台期12个月开始减量，艾曲泊帕在环孢菌素减量前结束应用，以免两药同时减量，在减量过程中出现血象波动无法判断是由于艾曲泊帕还是环孢菌素的因素所致，所以建议持续完全缓解达3个月，持续PR达6个月（血象处于平台状态），艾曲泊帕开始减量； （5） 艾曲泊帕减量方案：快减量，每2周减50%，3个月减完；慢减量，每4周减15-20%，6个月减完。但是复发率如何尚不明确

贫血本身不是独立疾病，是临床上常见的症状，几乎各系统和器官疾病均可有贫血。应积极寻找贫血的病因，针对不同病因进行诊治，才能在临床上取得较好的效果。 贫血诊断标准 贫血是指外周血中单位容积内血红蛋白（Hb）的浓度、红细胞（RBC）计数及/或血细胞比容（HCT）低于相同年龄、性别和地区的正常标准。一般认为在平原地区，成年男性Hb＜120g/L、RBC＜4.5×1012/L及（或）HCT＜42 %，女性Hb＜110g/L、RBC＜4.0×1012/L及（或）HCT＜37%即可诊断为贫血。 1、国内诊断标准 [1] 国内标准都按单位容积血液内血红蛋白（Hb）量低于正常参考值95%的下限，作为贫血的诊断依据。综合国内报告，在海平面地区，多数掌握在男性成人Hb＜120g/L，女性成人（非妊娠）Hb＜110g/L，孕妇Hb＜100g/L作为诊断标准。 [2] 国内划分贫血严重度的血红蛋白标准如下：Hb≤30g/L为极重度，Hb在31-60g/L为重度，Hb在61-90g/L为中度，Hb在90g/L与正常参考值下限之间为轻度。 常见贫血原因： 根据红细胞的大小（红细胞平均体积，MCV一般在80-100fl范围）： 小细胞贫血：缺铁性贫血、地中海贫血和血红蛋白病、慢性病贫血、铁粒幼细胞性贫血、铅中毒贫血等。 大细胞贫血：叶酸、维生素B12缺乏导致的巨幼细胞性贫血、恶性贫血和新生红细胞明显增多的溶血性贫血、骨髓增生异常综合征，以及干扰DNA合成的药物应用等。 正细胞性贫血涵盖的贫血病因广泛，单以MCV对贫血病因诊断提示意义不大，需结合其他指标，如网织红细胞计数或骨髓细胞形态学检查评价。 体格检查可进一步提供诊断贫血病因的线索。 如皮肤、巩膜黄染、脾大常见于溶血性贫血和某些类型恶性淋巴瘤； 皮肤色素沉着、指（趾）甲发育不良、口腔黏膜白斑提示先天性角化不良症； 舌炎、舌乳头萎缩、口角糜烂，多见于营养性巨幼细胞贫血； 匙状指常见于慢性缺铁性贫血； 躯体畸形、身材矮小、智力障碍提示Fanconi贫血； 出血、骨骼压痛、肝脾淋巴结肿大常提示恶性血液病； 巨脾常见于骨髓增殖性疾病； 肝、脾、淋巴结肿大基本可排除再生障碍性贫血； 脊髓侧后束变性体征，如手足麻木，活动障碍好发于恶性贫血； 贫血伴高血压、眼睑水肿提示可能为肾性贫血等。 经过详细的病史询问和体格检查多能获得贫血病因诊断的线索，可进一步选择适当的实验室检查以最终确诊。

再生障碍性贫血患者是免疫功能亢进性疾病，治疗使用免疫抑制剂，比如抗人胸腺细胞免疫球蛋白，环孢菌素，因此不建议接种新冠肺炎疫苗。主要原因：1 免疫抑制剂治疗过程中，使用疫苗后不能产生足够免疫反应，产生足够抗体；2 灭活疫苗使用，还有感染风险；3 即使是再生障碍性贫血恢复了，已经完全停药患者，也不建议使用疫苗，有可能诱发再生障碍性贫血复发。

对3377例感染新冠肺炎的血液病或血液系统肿瘤患者（主要是住院患者）的Meta分析结果显示，死亡率达34%，其中：造血功能衰竭患者占53％，急性白血病患者41％，淋巴瘤患者32％，慢性淋巴细胞性白血病31％，骨髓增殖性肿瘤34％。另外一项对38 517名成年感染COVID-19人研究显示，良性血液病，如：血红蛋白病、血友病、血栓，自身免疫血细胞减少者感染新冠肺炎的死亡率与一般人群类似，依照年龄和合并症情况而异。COVID-19疫苗对人群保护作用和安全性目前已经清楚。但疫苗的临床试验中排除了血液病，血液肿瘤患者。从基本免疫学原理看，血液病，尤其是免疫功能缺陷的血液病患者，疫苗之后产生抗体的产生率低，出现时间迟。那么，还疫苗会有保护作用吗？慢性淋巴细胞性白血病患者使用重组乙型肝炎疫苗经验提示，体液反应（产生保护性抗体）的功能确实受损伤，但依然保留了一部分，同时细胞免疫功能（针对病毒的T细胞）也依然保留一部分。只是目前仍然缺乏有效关键证据表明COVID-19疫苗能保护血液肿瘤患者。确定的是，针对COVID-19病毒的单克隆抗体，或者使用恢复期患者血浆（含有针对病毒的中和抗体，据说川大统领就用了这一款治疗）进行被动免疫，确实可以减少病毒载量并减少COVID-19并发症。这个是对血液病和血液肿瘤患者的好消息。总之，血液疾病，尤其血液肿瘤患者在感染COVID-19后重症或者死亡率是高的，疫苗可能有保护作用，但作用弱，保护效应不强。中和性抗体的被动免疫（或过继免疫）是一个值得期待的方法。

重型再生障碍性贫血 （severe aplastic anemia, SAA）是自身反应性T细胞介导的全血细胞减少和骨髓造血功能衰竭症。T细胞产生的IFN-γ能干扰TPO与其受体c-MPL间相互作用，抑制TPO信号通路，抑制骨髓造血。对于不适合进行异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）的SAA患者，一线治疗方案是抗人胸腺细胞免疫球蛋白（antithymocyte immunoglobulin, ATG）联合环孢素（cyclosporin A, CsA）组成的强化免疫抑制疗法（immunosuppressive therapy, IST）。然而，约1/3的SAA患者对IST无反应或治疗后复发。艾曲泊帕是一种小分子血小板生成素受体激动剂，能够避开IFN-γ干扰，有效结合造血干细胞和祖细胞的血小板生成素受体，维持巨核细胞的增殖和分化，改善骨髓造血。难治性SAA艾曲泊帕治疗后，能够促进1系，甚至多系血液学反应。队列试验表明，艾曲泊帕联合IST治疗SAA会疗效更佳。艾曲泊帕在人群中代谢不同，目前建议东亚人群使用的剂量是75mg/d，但真实世界中东亚人群艾曲泊帕联合IST治疗SAA耐受性和疗效尚不明确。艾曲波帕治疗前，是否有某些指标可以预测其疗效，尚无报道。我们分析了艾曲泊帕联合IST治疗成人SAA情况，并探讨了预测艾曲泊帕疗效相关因素。在中国贫血东部协作组登记的成人SAA患者59例，诊断标准依据英国血液学指南。排除标准：先天性造血功能衰竭症、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）等。所有患者在艾曲泊帕联合ATG、环孢菌素治疗后1个月、3个月、6个月和12个月总体有效率（overall reaponse rate, ORR）分别为：36%，66%，79%和84%；IST治疗后3个月、6个月和12个月CR率分别为: 19%，21%和31%。IST后6个月疗效相关单因素及多因素统计分析显示：治疗后一个月内感染（P=0.042, OR=0.164, 95%CI 0.029-0.938）或网织红细胞百分比（P=0.040, OR=0.141, 95%CI 0.022-0.913）较低患者治疗后6个月疗效较差。年龄，病情严重程度，诊疗间隔时间，治疗前中性粒细胞计数对IST后6个月疗效无影响。有效组和无效组在治疗前达极重型再生障碍性贫血比例（P=0.032），治疗前感染（P=0.039），治疗前淋巴细胞计数较低（P=0.021）或治疗前网织红细胞百分比较低（P=0.002）患者差异显著。将单因素分析中P＜0.05及可能对艾曲泊帕疗效有影响的其他因素列入ROC曲线，预测艾曲泊帕疗效的影响因素：淋巴细胞计数（P=0.042, AUC=0.721, 95%CI 0.537-0.904）、网织红细胞百分比（P=0.007, AUC=0.793, 95%CI 0.631-0.955）或RDW-CV（P=0.042, AUC=0.721, 95%CI 0.493-0.948）与艾曲泊帕疗效正相关。性别，治疗时年龄，病情严重程度，治疗前铁蛋白量，治疗前感染及中性粒细胞计数对艾曲泊帕疗效预测价值不高。结论：艾曲泊帕联合ATG、环孢菌素治疗后1个月内是否感染或网织红细胞百分比影响治疗效果。成人SAA患者艾曲泊帕联合ATG、环孢菌素治疗前淋巴细胞计数、网织红细胞百分比或RDW-CV能预测艾曲泊帕疗效。

APLASTIC ANEMIA AND CONSTITUTIONAL MARROW FAILURES再生障碍性贫血和先天性骨髓衰竭Some specificity related to aplastic anemia and constitutional marrow failure diseases are described below:以下将描述与再生障碍性贫血和先天性骨髓衰竭相关的特征。Bone Marrow Transplantation (BMT).骨髓移植It is recommended to postpone BMT whenever possible (according to disease severity, blood products immunization, infections risk) especially in case of unrelated transplantation, until the situation come back to normal, due to the risk of COVID-19 infection and also the possible lack of Intensive Care Unit availability, entirely occupied by severely COVID-19 injured patients.建议根据疾病严重性，血制品免疫配型，感染风险尽可能延迟骨髓移植，尤其是无亲属关系移植，直到情况恢复到正常才进行。这是因为由于covid-19的感染以及因为严重的covid-19感染导致ICU病房床位的缺乏。BMT may be a saving treatment for severe aplastic anemia patients, and in several cases cannot be deferred. In case of urgent BMT, we recommend to carefully evaluate patients and donors for possible SARS-CoV-2 infection before admission in the hospital. A swab for SARS-CoV-2 should be performed before the start of the conditioning regimen and the patients should be admitted in BMT unit only once SARS-CoV-2 testing has proven negative (to avoid the risk of infecting the health care professionals). Transplant procedures (e.g., conditioning regimen, GVHD prophylaxis, post-transplant immunosuppression) do not need to be changed because of the SARS-CoV-2 outbreak.骨髓移植对于重度的再障病人可能是挽救生命的治疗方法，（所以）在一些病例中不能被推迟。在一些紧急的骨髓移植术中，我们推荐在入院之前，仔细评估病人和捐赠者的SARS-CoV-2感染的可能性。在调理方案前，应该做一个SARS-CoV-2的咽拭子，直到仅仅当测试结果为阴性才能准许病人住进BMT的病房（为了避免感染医疗工作者的风险）。移植的步骤不需要因为SARS-CoV-2的爆发而改变（如调理方案，移植物抗宿主反应的预防，移植后免疫抑制）。Immunosuppressive therapy (applies only to acquired aplastic anemia):免疫抑制疗法(仅仅用于获得性再障)There is no information about the risk of SARS-CoV-2 infection, nor about the clinical evolution of COVID-19, in patients who receive or have received immunosuppressive treatments. Nevertheless, it is commonly accepted that patients who have received intensive immunosuppression (i.e., using T-cell depleting agents such as horse-ATG, rabbit-ATG or Campath) have an increased morbidity and mortality from many viruses (including common coronaviruses). Thus, patients receiving T-cell depletion need to be considered at higher risk of SARS-CoV-2 infection.在那些接受或者已经接受免疫抑制治疗的病人中，还没有关于SARS-CoV-2感染的数据，也没有临床COVID-19进化的数据。然而，普遍认为，那些接受强化免疫抑制治疗的病人（如使用像马ATG,兔ATG或者Campath之类的T细胞耗竭剂）对于很多病毒包括常见的冠状病毒的发病率和死亡率都增加了。所以接受T细胞耗竭剂治疗的病人需要考虑其对于SARS-CoV-2感染的高风险性。An intensive immunosuppressive therapy (IST) using T-cell depleting agents should be carefully considered in patients newly diagnosed with aplastic anemia. Treatment should be limited to patients with severe cytopenias with immediate risk of death (e.g., severe, or even very severe neutropenia), and patients who may safely stay at home. Theoretically, intensive IST might be appropriate in patients already hospitalized, but even here we should avoid the use of treatment who needs long-term hospitalization (anti- thymocyte globulin notably), to limit the presence of patients in the hospital and to free hospital resources which can be dedicated to COVID-19 emergency. As for BMT, we recommend to carefully evaluate patients for possible SARS-CoV-2 infection before admission in the hospital; ideally, they should be admitted in the unit only once SARS- CoV-2 testing has proven negative.对于新诊断的再障的病人在使用强化的T细胞耗竭剂的免疫抑制治疗时应该认真考虑，该疗法应该仅限用于重度细胞减少有立即死亡风险的病人（如重度，甚至极重度嗜中性粒细胞减少症），对于待在家里能保持安全的病人可以延迟治疗。理论上，强化免疫抑制疗法可能适合于已经住院的病人，但是对于需要长期住院者，应该避免使用这种治疗方法（尤其是 抗人胸腺细胞球蛋白），从而减少这些病人的住院时间，为COVID-19感染的情况腾出医疗资源。对于骨髓移植治疗，在准许病人住院前，我们推荐去认真评估病人感染SARS-COV-2感染的可能性。理想情况下，他们仅仅当SARS-COV-2检测阴性时，才能住进病房。The use of alternative treatments which do not require hospitalization and do not lead to long-lasting immunodeficiency should be considered. In particular, the use of thethrombopoietin-mimetic agent eltrombopag may be considered even as bridge to a more definitive treatment with BMT or intensive IST. This seems an acceptable compromise considering that for many patients the standard treatment of their aplastic anemia (either BMT or IST) is precluded by the COVID-emergency, and that in these circumstances eltrombopag treatment (even if not immediately effective) may reduce the immediate risk of complications associated with severe cytopenias.不需要住院和可能导致长期持续免疫缺陷者应该考虑替代治疗。尤其是血小板激动剂艾曲泊帕，甚至可以被认为是骨髓移植和强化免疫抑制剂治疗的一种明确的桥接治疗。考虑到很多再障患者的标准治疗（骨髓移植或者免疫抑制治疗）被此次的冠状病毒紧急事件所阻止，这似乎是一种可以接受的折中治疗措施，而且在这些案例中，艾曲泊帕治疗方案（即使没有立即的效果）可能减少了重度全血细胞减少症的并发急性病症风险。For patients already receiving maintenance IST with cyclosporine (or other immunosuppressive agents requiring plasma level monitoring), no dose decrease should be applied during the following months to prevent the risk of relapse, in a future time in which hospital resources might be reduced because fully absorbed by COVID-19 infection. Furthermore, we recommend to keep maintenance doses within a level which do not require frequent monitoring (for drug plasma level, or even possible complications such as kidney failure), to limit the access to hospital or other medical structures for blood testings.对于已经接受环孢素这种免疫抑制剂维持治疗（或者其他的需要监视血浆水平的免疫抑制剂），在接下来的数月里为了防止复发的风险，不要减少应用剂量。因为被covid-19感染者占用，医院的资源可能会减少。而且推荐把维持剂量保持在一定水平，在这个水平不需要频繁的检测血清浓度水平，甚至可能发生的肾衰竭，从而减少进入医院或者其他的医疗机构进行血液检测的机会。For relapsed patients, the risk-to-benefit assessment is the same as that of newly diagnosed aplastic anemia. In brief, keep patients at home whenever possibly, trying to defer intensive etiologic treatment with BMT or intensive IST. The early use of eltrombopag seems very reasonable in this situation.对于复发的病人，和新诊断再障的病人一样需要进行风险效益评估。简而言之，尽可能让病人待在家里，推迟强化的病因学治疗（像骨髓移植和强化免疫抑制治疗）。在这种情况下，理论上值得早期使用艾曲泊帕。In general whenever available, home care services have to massively utilized (and potentiated) both for eligible treatment delivery and for test monitoring (e.g. blood count, serum drug levels).总之，只要有可能，应该大规模利用和强化家庭护理服务从而提供合适的治疗和检测（像血细胞计数，血清药物浓度水平）。

如果一个人感染了病原体，免疫系统可以迅速对其反应，并阻止感染在体内传播和引起疾病。疫苗是用细菌、病毒、肿瘤细胞等制成的，模仿自然免疫过程，使机体产生特异性免疫反应的生物制剂，通过疫苗接种使接受方获得免疫力。在我国，儿童出生后便要开始注射不同预防疫苗，以至青少年、成年人、长者都有不同疫苗保护我们。那么，血液病病友是否适合接种疫苗呢？1 理想的疫苗是什么？应该具有以下特点：(1)安全且仅伴轻微、短暂副作用（如注射部位疼痛、低热）；(2)高比例的接种者（如超过80%）中，特别是易感的特定人群中，如老年、体弱，或特定职业人群，如医护人群、冷链食物处理、海关、交通运输（尤其涉外）产生长效保护作用；(3)不仅能预防疾病，还能够防止将病毒传染给他人；(4)最好是单剂量给药；(5)运输储存成本低，如不需要冷链（冷藏），甚至邮寄即可；不占据很大保存空间，尤其不需要大型保存设备；(6)给药方便，不需要特殊装置，简单培训即可，甚至自行给药。2 当下新冠疫苗有哪些？（1）病毒灭活/减毒活疫苗病毒灭活/减毒活疫苗是一种成熟的疫苗生成方式，目前广泛使用的有：甲肝疫苗、乙肝疫苗、流感疫苗、肺炎链球菌疫苗、破伤风类毒素、狂犬疫苗、HPV疫苗。灭活的病毒无法复制和繁殖，所以灭活病毒不会导致疾病。目前我国的科兴生物、国药集团、武汉生物制品研究所和Bharat Biotech开发的就是新冠病毒灭活/减毒活疫苗。灭活过程可能改变病毒蛋白质，所以可能需要加强剂量才能实现和维持疫苗保护能力。（2）蛋白质疫苗用病毒的蛋白质，不包括其遗传物质（DNA和RNA）生产疫苗。主要针对病毒感染机体时所借助病毒和机体细胞间相互接触和识别的“蛋白质桥梁”，使得病毒不能感染机体。现实中应用的有：乙型肝炎病毒、带状疱疹病毒和百日咳疫苗。目前针对新冠病毒蛋白质（主要是针对新冠病毒表面的刺突蛋白）进行疫苗研究的有诺瓦瓦克斯、赛诺菲和葛兰素史克、SpyBiotech公司的疫苗。蛋白质疫苗应用广泛，安全性和有效性均得以保证。但是蛋白质疫苗需要免疫佐剂，即为了增强和改善疫苗免疫反应的物质。如诺瓦瓦克斯公司生产的疫苗，需要用胆固醇、磷脂和皂苷纳米颗粒，将病毒蛋白质有效传递到免疫系统中，激发有效免疫反应。含有佐剂疫苗注射局部反应会更多见，如注射部位红肿、疼痛、淋巴结反应；全身反应也不少，如发热、寒战和肌肉关节酸痛。（3）基因疫苗目前较广泛的是mRNA（信使RNA）疫苗，就是把指导病毒蛋白质合成核糖核酸进行处理后注入机体，机体产生对这一段核糖核酸负责的蛋白质（比如新冠病毒的刺突蛋白质）的中和抗体，从而保护机体。目前Moderna（莫德纳）、辉瑞和BioNTec、CureVac和帝国理工大学生产的就是这一类疫苗。基因疫苗只需要知晓病毒的序列即可，启动生产方便。但是基因疫苗与机体先天免疫反应关联，且运输保存过程需要深低温系统，不是方便。而且需要至少两次给药。（4）病毒载体疫苗将病毒减毒结合于另外一种人类常见感染的病毒，如腺病毒后，注射入机体产生蛋白质，然后机体产生对抗病毒的抗体。比如目前阿斯利康与牛津大学、强生公司、康希诺生物公司和俄罗斯卫生部生产的新冠疫苗，模拟了一个轻微感染过程。因为机体对做为载体的病毒已经预先具备了免疫力，所以能够削弱载体病毒进入机体能力，安全性得以保证，但也可能限制了保护作用。目前对阿斯利康与牛津大学生产的疫苗保护性就有存疑。总体而言，血液病并非接种疫苗的禁忌症，但应根据疫苗的具体种类予以区分。如果病友使用强的免疫抑制剂，如糖皮质激素、环孢菌素、抗人胸腺细胞免疫球蛋白等情况下，或刚刚化疗、异基因造血干细胞移植后，由于身体免疫力较差，不适合使用疫苗，因为非活性疫苗虽安全，但可能不会产生有效免疫反应，不能产生保护作用。若是使用减毒活疫苗则很可能有危险，不仅不能产生保护作用，反而会发生病毒的感染。（5）过继免疫就是借助已经感染机体产生的中和抗体——血清（血液制品），直接注射入机体，保护易感人群，或者治疗已感染个体。如狂犬免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白，这是被动免疫，直接输入抗体，可以提供立即生效的保护，但是一般时间较短，不过对患者很安全。目前临床试验的有礼来公司、Regeneron（合生元）和Vir/GSK公司，使用病毒蛋白质免疫动物（比如小鼠)，产生针对病毒蛋白质（比如要结合人体细胞的刺突蛋白）的中和抗体，能够有效降低被感染机体的病毒负荷量，及时缓解病情。据报道，美国总统特普朗就是使用了该疗法。但是产生抗体过程复杂，价格昂贵。或者使用新冠病毒感染恢复期患者的血清，也是可行方法之一。3 注射疫苗前后的注意事项：注射疫苗前，应先仔细阅读疫苗说明书，确保自己无药物、佐剂、鸡蛋或鸡肉过敏。因为部分疫苗用蛋清、鸡胚制造，对鸡蛋或鸡肉过敏机体注射后，会引发过敏反应。一般妊娠期间不建议使用疫苗。应该告诉医生是否长期患慢性疾病，及长时间服用药物，以便评估是否适用疫苗。注射疫苗后，不应马上离开，需暂坐30分钟至1小时，以防出现过敏情况，及时处理。4 疫苗有哪些副作用？注射位置红肿、疼痛、局部淋巴结肿大等情况，大约一至两天后便会消退。全身反应常见的是发热、畏寒、肌肉和关节短痛，多数只会造成轻微的影响。还有，皮疹、嘴唇及面部异常红肿等情况，可能是过敏反应。5 还要说的话新冠病毒感染率可能是史所最高，目前最值得期待的就是疫苗注射，目前快速、短期和初期数据是振奋人心的，所以我们应该接种疫苗。但是，非常重要的一点，在疫情之初就以明确，且现在更加明确的就是：要继续进行预防传播——戴口罩、保持物理距离（社交距离）、避免大聚集和勤洗手。

血液病患者几乎都有口腔问题，如牙龈炎症和出血，粘膜溃疡/血泡，口腔真菌感染，舌乳头萎缩和味觉异常。常见原因：1 白细胞减少/粒细胞减少和缺乏白细胞减少：外周血白细胞计数<4000×109/L，或者中性粒细胞<1500×109/L，为白细胞减少，粒细胞减少；中性粒细胞<500×109/L，为粒细胞缺乏症。在上述情况时，引发口腔粘膜炎和溃疡，且发反复发作，难以治愈。常见的继发感染首先是病毒感染，会加重粘膜炎症和溃疡。咽部和扁桃体常见是细菌和真菌感染，引发高热，喉头肿痛，吞咽困难等。严重免疫功能低下合并的感染会引发牙龈坏死，粘膜溃烂，局部渗血和出血（见于爆发型重型造血功能衰竭、剥脱性皮炎等）。2 凝血机制异常血小板减少是最常见原因，还有凝血止血机制异常。牙龈、粘膜易渗血出血不止，形成血泡和溃疡（血泡破溃后）。口腔粗糙食物咀嚼中与牙龈、粘膜的摩擦和挤压引发出血和血泡。3 药物毒性非常多的血液疾病用药损伤粘膜组织，如常见各类化疗药物。药物应用后影响食欲或者营养物质的吸收代谢，导致营养不良，叶酸维生素和铁等微量元素缺乏。常用对策：每日早晚行口腔检查。食物柔软，避免口腔黏膜损伤。保持口腔清洁，三餐后(在吃饭后5分钟内)和睡前刷牙。三餐之间少吃零食，保持牙龈缝隙干净。温水浸泡牙刷，可软化刷毛。合适的漱口水。口腔症状，尽快找出原因和治疗。当然，积极有效地控制血液病才会有良好的治疗效果。

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome,MDS）是一组造血干细胞克隆性疾病，特征是无效造血，发育异常（病态造血），难治性外周血细胞减少和急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）转化[1]。90%MDS存在再现性基因突变，与MDS的发生发展及临床特征相关，被用于MDS诊断和预后分型。SF3B1基因编码剪接子3b亚单位1，约25%MDS发生SF3B1基因突变，而MDS伴环状铁粒幼细胞（MDS with ring sideroblasts,MDS-RS）亚型中80%存在SF3B1基因突变[2,3]。WHO的2017年MDS分型标准中提出SF3B1基因突变作为MDS-RS（伴单系或多系病态造血）的诊断标准之一：RS达5%伴SF3B1基因突变[4,5]。SF3B1基因突变和临床表型形成了独特关系：红系无效造血、红系病态造血、低原始细胞比例和良好预后。但也引发出了新问题：这个MDS亚型的特殊临床表型是由于SF3B1基因突变，还是形态学上RS的存在所决定？研究发现，RS是否伴有SF3B1基因突变，显示出了临床表型不同的亚组；但SF3B1基因突变患者中RS比例是否达到≥有核红细胞15%或5%阈值并未见到临床表型相异。近来，MDS国际预后工作组（International Working Group for the Prognosis of Myelodysplastic Syndromes,IWG-PM）对3479例伴SF3B1基因突变病例展开了研究，提出以SF3B1体细胞突变为特征的MDS新亚型[6]。本文简述如下。一、SF3B1基因突变是MDS基础性的基因损伤研究表明，SF3B1基因突变是MDS基础性和初始的基因损伤事件，MDS中可以发现成为增殖细胞伴SF3B1基因突变的原始淋巴髓样造血干细胞（Lin-CD34+CD38-CD90+CD45RA-），能够分化为下游的髓系细胞和红系细胞（依然包含SF3B1突变）。典型SF3B1基因突变是杂合性，变异等位基因频度（variant allele frequency, VAF）在35%到43%。多驱动基因突变计算机预测模型显示，SF3B1基因突变在绝大多数情况下是造血干/祖细胞中单独或第一个突变基因[6]。少数情况下，SF3B1做为继发突变基因也是在TET2、DNMT3A、ASXL1等年龄相关克隆造血基因突变背景中出现。二、SF3B1基因突变决定了疾病主要表型SF3B1基因突变引起mRNAs的3’端剪接点错误识别和移码突变，诱导异常mRNAs通过非信号介导的mRNA衰变（nonsensemediated mRNA decay, NMD）途径降解，导致经典的mRNAs转录和蛋白质表达下调[7,8]。当然，NMD不敏感的异常转录物也可能被翻译成为功能改变的异常蛋白[7,8]。线粒体中铁代谢合成的两个相关基因：PPOX和ABCB7，在SF3B1基因突变后表达下调。PPOX编码原卟啉原氧化酶，它催化原卟啉原IX脱氢形成原卟啉IX，因此该基因的单倍体不足可能导致血红素合成缺陷，导致铁在线粒体中累积[6]。由于SF3B1基因突变后的异常剪接和NMD，先天性铁幼粒细胞性贫血伴小脑共济失调的致病基因ABCB7在SF3B1基因突变样本中也低表达[7]。MDS-RS的CD34+细胞中强制表达ABCB7基因可恢复红系集落生长并降低线粒体铁蛋白表达水平，支持ABCB7低表达与RS表型相关联的假说。SF3B1基因突变型MDS表现出一种同质性表型：红系病态造血伴RS和无效红细胞生成[6]。即使在多系病态造血病例，粒细胞系或巨核细胞系见到的病态造血基本轻微，且外周血未出现相应系列细胞减少。与非SF3B1基因突变型MDS比较，SF3B1基因突变型MDS中女性占50%，年龄偏大（中位年龄72岁），血红蛋白水平显著降低（红细胞无效造血），中性粒细胞和血小板计数较高，超过80%患者的中性粒细胞绝对值>1.0×109/L，血小板计数>100×109/L，骨髓原始细胞较少[6]。三、SF3B1基因突变是此MDS亚型生存和AML转化的独立影响因素在非原始细胞增多的MDS亚型和修订版国际预后评分系统（Revised International Prognostic Scoring System,IPSS-R）的预后极低组和低危组中，无论是RARS还是RCMD-RS亚型患者，SF3B1基因突变型MDS获得显著生存优势（p<0.001, p=0.003），与SF3B1基因突变的基因型和VAF数值均无关系[6]。但是在原始细胞增多的MDS亚型，或符合IPSS-R预后标准的中危组、高危组和极高危组中，SF3B1基因突变不能带来预后改善，提示原始细胞增多时亚克隆中出现的驱动基因或者中危组以上MDS患者血细胞减少对预后不良影响显著超过了SF3B1基因突变带来的获益。SF3B1基因突变型MDS转化为更高风险MDS或AML的几率很低，主要限定于少数伴发特殊染色体或基因突变人群。所有SF3B1基因突变MDS中，仅3%患者有差（poor）和极差（very poor）的染色体核型（按IPSS-R标准）；若无原始细胞增多，SF3B1基因突变MDS中，差（poor）和极差（very poor）染色体核型比例仅1%，但这类核型异常对伴SF3B1突变的IPSS-R极低危组、低危组和中危组预后依然产生了不良影响（p=0.032, p=0.007, p=0.049）[6]。单体7核型异常在伴SF3B1基因突变MDS中显示出了独特的预后不良作用（p<0.001）[6]。高风险AML转化的SF3B1基因突变聚集在发生伴有EVI1基因过度表达患者中，包括由NRIP1-EVI1、RUNX1-EVI1异常基因融合，或是染色体3q26异常引起[9]。与无3q26异常的SF3B1基因突变患者相比，这类患者的中位OS较低（27月vs 60月），AML转化风险较高（5年累积发生率，75%vs 40%）。伴随TET2、DNMT3A、ASXL1等表观遗传学基因突变不影响SF3B1基因突变型MDS的预后。在无原始细胞增多的MDS中，基于IPSS-R危险分层的多变量分析确认了伴随RUNX1和EZH2基因突变对SF3B1基因突变型MDS的OS存在显著不良影响（hazard ratio [HR]= 2.66, P<0.001;HR= 2.25, P=0.001）；RUNX1基因突变还增加了AML累积转化风险（P<0.001）[6]。NF1基因（突变型SF3B1基因相关剪接的功能靶点）突变在单因素分析时显出了对OS的不良影响，但多变量分析未能显现出统计学意义（HR= 1.43, P=0.50）[6]。较无SF3B1基因突变MDS，SF3B1基因突变的MDS中JAK-STAT信号途径基因激活突变[JAK2(V617F)、CALR和MPL]共发生概率高；且SF3B1基因突变携带JAK2或MPL基因突变者的血小板计数相较于野生型患者显著增高（P<0.001）[6]。目前WHO标准诊断的MDS-RS中，约20%无SF3B1基因突变[6]。无SF3B1基因突变MDS-RS的髓系和巨核细胞病态造血比率高，生存率降低[6]。约20%单纯5q-综合征中有SF3B1突变，这类患者是否存在SF3B1基因突变对预后无影响；反之，在SF3B1基因突变者中，单纯5q-对预后也未见影响[6]。四、SF3B1基因突变是此MDS亚型对特定药物反应的独立预测因素SF3B1基因突变型患者严重红系无效造血，导致erythroferrone水平升高和血清铁调素水平不恰当地降低。在红细胞无效造血动物模型中，捕获转化生长因子-β超家族配体，可以减少异常的Smad2/3信号转导，并促进晚期红细胞生成[10]。Luspatercept是一种可以结合转化生长因子-β超家族配体的重组融合蛋白，能降低Smad2/3信号转导。Luspatercept治疗MDS-RS三期临床试验显示约40%患者能脱离输血，而这些有效患者中90%伴SF3B1基因突变[11]。结语鉴于上述基础及临床研究结果，IWG-PM提出了SF3B1基因突变型MDS新亚型建议诊断标准：（1）血细胞减少；（2）SF3B1基因体细胞突变；（3）孤立性红系或多系病态造血（诊断不需要RS）；（4）骨髓原始细胞<5%和外周血原始细胞<1%;（5）不符合WHO标准的孤立性del（5q）、MDS/MPN-RS-T或其他MDS/MPN标准、原发性骨髓纤维化或其他MPN标准；（6）排除以下染色体异常：单体7；inv(3)或3q26异常（导致EVI1基因异常融合或过度表达），及复杂染色体核型（大于及等于3个以上异常）；或共表达RUNX1或/和EZH2基因突变。合并JAK-STAT信号途径基因激活突变：JAK2(V617F)、CALR和MPL，并有血小板增多者，需要考虑是否为MDS/MPN-RS-T。也有SF3B1基因突变患者出现相对或绝对的单核细胞增多，虽伴发的驱动基因不明，但可能符合慢性粒单核细胞白血病的诊断。尽管目前的证据支持将SF3B1基因突变型作为MDS的一个新疾病亚型：红系无效造血、良好预后和对Luspatercept良好反应，形态学依然是MDS诊断分类的关键，需要进行包括形态学、细胞遗传学、生物学和临床参数进行综合判断。参考文献1.何广胜. 骨髓增生异常综合征研究进展. 中国实用内科杂志, 2014, 34 (7): 684-6882.Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, et al. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature. 2011; 478(7367):64-69.3.Papaemmanuil E, Cazzola M, Boultwood J, et al; Chronic Myeloid Disorders Working Group of the International Cancer Genome Consortium. Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts. N Engl J Med. 2011;365(15): 1384-1395.4.何广胜. 世界卫生组织2016年骨髓增生异常综合征分类更新解读. 中国实用内科杂志，2016, 36(8): 643-646.5.Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classifification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20): 2391-2405.6.Malcovati L, Stevenson K, Papaemmanuil E, et al. SF3B1-mutant MDS as a distinct disease subtype: a proposal from the Internationa Working Group for the Prognosis of MDS. Blood. 2020;136(2):157-170.7.Shiozawa Y, Malcovati L, Gall` A, et al.Aberrant splicing and defective mRNA productioninduced by somatic spliceosomemutations in myelodysplasia. Nat Commun.2018;9(1):3649.8.Darman RB, Seiler M, Agrawal AA, et al.Cancer-associated SF3B1 hotspot mutationsinduce cryptic 39 splice site selection throughuse of a different branch point. Cell Rep. 2015;13(5):1033-1045.9.Shiozawa Y, Malcovati L, Gall` A, et al. Geneexpression and risk of leukemic transformationin myelodysplasia [published correction appearsin Blood. 2018;132(8):869-875]. Blood.2017;130(24):2642-2653.10.Suragani RN, Cadena SM, Cawley SM,et al. Transforming growth factor-b superfamilyligand trap ACE-536 correctsanemia by promoting late-stageerythropoiesis. Nat Med. 2014;20(4):408-414.11.Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ, et al.Luspatercept in patients with lower-risk myelodysplasticsyndromes. N Engl J Med. 2020;382(2):140-151.

（1）血细胞减少；（2）SF3B1体细胞突变；（3）孤立性红系或多系病态造血（诊断不需要RS）；（4）骨髓原始细胞<5%和外周血原始细胞<1%;（5）不符合WHO标准的孤立性del（5q）、MDS/MPN-RS-T或其他MDS/MPN标准、原发性骨髓纤维化或其他MPN标准；（6）排除以下染色体异常：单体7；inv(3)或3q26异常（导致EVI1基因异常融合或过度表达），及复杂染色体核型（大于及等于3个以上异常）；或共表达RUNX1或/和EZH2基因突变。