刘长山医生的科普号

（一）糖皮质激素性骨质疏松一、概述据英国一家有1022张床位的教学医院调查，该院每日新处方平均有2.5个患者用糖皮质激素，其中52.3%患者属短期（4个月）用药，37%患者需中长期用药（4个月以上）。但是，在所有用糖皮质激素的患者中，只有5.6%患者预防性地进行骨质疏松治疗。在绝经后妇女和接收大剂量长期糖皮质激素治疗的患者中预防性骨质疏松治疗的人仅占6.4%和8%。 最近对冰岛北部地区每年至少服用3个月糖皮质激素的191例患者所进行的调查发现，26%患者有糖皮质激素性骨质疏松，20%患者出现骨质疏松性骨折。在这些患者中，52%患者补充维生素D，只有9%患者服用二膦酸盐，22%的绝经后妇女进行激素替代治疗。 据粗略估计，在长期应用糖皮质激素的患者中，骨质疏松性骨折的患病率为30%～50%。从上面的资料可以看出，糖皮质激素性骨质疏松是一个常常被人忽视，但又有着严重后果的疾病。二、糖皮质激素引起骨质疏松的机制糖皮质激素对骨代谢有着全身性和局部的作用，最终结果是骨量下降。1、对钙、磷、维生素D代谢的作用 糖皮质激素减少肠道对钙的吸收，降低肾脏对钙的重吸收，使尿钙排泄增加。正常人服用糖皮质激素仅5d后，尿钙和PTH的排出就升高。糖皮质激素还抑制1,25-（OH）2-D3的活性，造成继发性甲状旁腺功能亢进，使骨钙动员，骨量丢失。2、对性激素的作用 糖皮质激素抑制性腺，减少雄激素和雌激素的合成和分泌，减弱靶器官对性激素的反应性。即使是在糖皮质激素性骨质疏松症男性患者中，很多人的血清雌二醇水平下降，与腰椎骨密度显著正相关，这些患者的血清睾酮和雄烯二酮也明显下降，并与糖皮质激素剂量负相关，半数以上的人测不到脱氢表雄酮硫酸酯。雄激素和雌激素是刺激骨形成、抑制骨吸收的重要激素，因此他们的缺乏会加重糖皮质激素引起的骨丢失。3、对蛋白质代谢的作用 糖皮质激素增加蛋白质降解，减弱肌力，使肌肉分解、萎缩，失去对骨的保护作用，容易造成摔倒而引起骨折。4、对骨生长因子的作用 骨细胞可合成多种生长因子，如IGF-1、IGF-2、TGF-β和血小板衍性生长因子等，对成骨细胞的复制和分化起着调节作用。例如，IGF-1和IGF-2可刺激前成骨细胞向成熟成骨细胞的分化，还能增加1型胶原的合成，加快骨基质沉积，促进骨形成。此外，这两种生长因子可减少胶原酶的表达和胶原降解。而糖皮质激素可抑制IGF-1转录，减少IGF-1的生成，对IGF-2可能也有类似的作用。IGF-1和2需要与其受体结合后，才能发挥作用。虽然糖皮质激素可增加成骨细胞上的IGF-1受体，但这取决于细胞数目，而且研究的结果并不十分一致。糖皮质激素可抑制IGF-2受体基因的转录。TGF-β可刺激骨胶原合成和基质沉积。虽然糖皮质激素并不改变成骨细胞上TGF-β的表达，但却使TGF-β与不具信号转导活性的β-聚糖结合，因此，糖皮质激素可拮抗TGF-β对成骨细胞的作用。5、对护骨素（OPG）和护骨素配体（OPGL）的作用 OPG和OPGL对破骨细胞分化、成熟和信号传递起着重要作用，敲除OPG基因的小鼠可致严重骨质疏松，而敲除OPGL或过度表达OPG的小鼠则表现为骨密度升高、破骨细胞数量下降，甚至出现骨硬化症。OPG和OPGL都由成骨细胞分泌。当OPGL与破骨细胞上的破骨细胞分化和活化受体（ODAR）/NF-κB受体激活物（RANK）结合后，可使骨髓中的破骨细胞前体细胞快速分化为成熟的破骨细胞，高浓度时还能增强破骨细胞的活化，减少破骨细胞的凋亡。但OPGL的这一生物功能可被OPG中和，即OPG作为OPGL的一种诱捕性受体，通过与OPGL结合，阻断后者的信号传递，起到降低破骨细胞数量和抑制破骨细胞功能的作用。6、对成骨细胞和骨形成的作用 成骨细胞数量和活性的下降是糖皮质激素引起骨质疏松的主要机制。研究发现小鼠经糖皮质激素处理后，来自椎骨的成骨细胞凋亡增加3倍，皮质骨的骨细胞有28%发生凋亡。在糖皮质激素的作用下，成骨细胞生成减少，成熟的成骨细胞凋亡增加，使得成骨细胞数量下降。成骨细胞上存在糖皮质激素受体，因此糖皮质激素对骨可能又一定的直接作用。但糖皮质激素对成骨细胞的作用较为复杂，甚至看上去相互矛盾。糖皮质激素可诱导前成骨细胞向成熟骨细胞分化，使骨钙素和碱性磷酸酶的基因表达增加。但糖皮质激素也会减少前成骨细胞的复制，降低成熟成骨细胞的分化功能，阻遏骨钙素和α1Ⅰ型胶原基因的转录。从这些特点看，糖皮质激素对成骨细胞的作用取决于细胞的生长和分化。糖皮质激素对胶原降解和调节基质金属蛋白酶起着重要作用。糖皮质激素可在转录后水平上增加胶原酶表达，还能减少金属蛋白酶Ⅰ组织抑制剂的表达，从而使Ⅰ型胶原降解增加，降低骨胶原和其他骨基质的合成。7、对骨吸收的作用 糖皮质激素增加破骨细胞活性，促进骨吸收，这可能是通过影响钙、磷代谢引起继发性甲状旁腺功能亢进的结果。有研究发现切除甲状旁腺后，可缓解因糖皮质激素而引起的骨吸收，说明在此过程中，PTH的分泌或功能增强。虽然有人发现糖皮质激素过多时的血清PTH升高，但在更多情况下，血清PTH处于正常范围内，提示糖皮质激素引起的骨吸收更可能的是PTH短暂性分泌增加或活性增强的结果，这同增加成骨细胞PTH受体有关。虽然有研究提示糖皮质激素可诱导破骨细胞凋亡，促进骨吸收，但还没有确切的证据表明在破骨细胞上存在糖皮质激素受体。三、临床特点对糖皮质激素治疗患者的骨活检显示，患者的骨基质沉积率减慢，松质骨容积缩小，骨吸收增加，骨形成下降。虽然糖皮质激素对骨的主要作用是抑制骨形成，但动物和人体研究都发现应用糖皮质激素后，首先出现的是骨吸收增加，表现为骨量快速减少，而后是一缓慢、持续的下降过程。从生化检查结果看，患者的血清骨钙素和碱性磷酸酶下降，而脱氧吡啶磷的排泄并未明显增加。糖皮质激素对松质骨的影响超过皮质骨，腰椎、肋骨和长骨末端是骨丢失最快、也是最易发生骨折的部位。一般而言，这种骨质疏松的发生率同药物剂量和疗程有关。绝大多数患者如果每日服用7.5mg以上的泼尼松（或相当剂量的其他类固醇激素）就会引起松质骨的骨量丢失，有观点认为糖皮质激素治疗1年后骨量就可快速丢失20%，并以最初6个月最为明显。据估计，长期应用糖皮质激素治疗的患者有30%～50%会发生骨折。在美国，这一继发性骨质疏松性骨折的发生率为25%。服用糖皮质激素的类风湿关节炎患者发生骨折的危险性是不用糖皮质激素者的2倍，发生腰椎畸形的比例是不用糖皮质激素者的5倍。吸入糖皮质激素也可能会引起骨丢失。所有服用糖皮质激素的患者，不论年龄、性别和种族都是糖皮质激素性骨质疏松的易感人群。年轻人由于骨转换较快而容易骨丢失；儿童可能因糖皮质激素过多而使生长迟缓，不能获得足够的骨量峰值，成年后发生骨质疏松的危险性升高；绝经后妇女服用糖皮质激素会加重因绝经和增龄而引起的骨丢失，更易骨折。四、预防全身性应用糖皮质激素2～3个月以上就是骨量下降和骨折的主要危险因素，绝经后妇女和50岁以上的男性尤其如此。由于在糖皮质激素治疗时很快就会出现骨密度下降，长期用糖皮质激素的患者中，有15%的人会在1年内发生椎骨骨折，因此对进行糖皮质激素治疗的患者，应该定期测定骨密度，最好是在治疗前和治疗6个月各进行1次，以后每年1次。更有学者建议当患者的骨密度Z值（DEXA方法）低于-1.5时，就可诊断为骨质疏松症，并开始相应治疗。目前一般认为：对准备或已经每日应用≥7.5mg泼尼松3个月以上者，需要开始抗骨质疏松治疗；对糖皮质激素的治疗时间虽然超过3个月，但每日的剂量低于7.5mg者，需要评估期骨质疏松的风险，至少要测定BMD。对进行糖皮质激素治疗的患者首先应该加强宣教，了解患者是否还有造成骨质疏松的其他危险因素，如在用药前骨密度就已经下降、停经、有跌倒的风险等，要求患者改变生活方式，不吸烟、戒酒，增加运动，补充钙剂（每日1000～1500mg）和维生素D（每日400～800u）。就医师而言，应该尽可能选择最小的糖皮质激素剂量，并尽快停药。五、治疗1、双膦酸盐各种双膦酸盐、如依替膦酸盐（每3个月为1周期，每次用2周，每日400mg）阿伦膦酸盐（5mg/d）都能对糖皮质激素性骨质疏松症起到预防和治疗效果，减少椎骨骨折的风险，无论是男性、绝经前或绝经后妇女都能从中获益，其疗效在治疗1年后就可显现。2、降钙素 注射和鼻喷剂降钙素可预防性地减少骨质疏松性骨丢失。每日200u降钙素鼻喷剂治疗2年，可预防腰椎骨密度的下降，与钙剂和活性维生素D类似物合用时，效果更好。对已经发生骨质疏松的患者，降钙素能升高骨密度。但还没有该药抗糖皮质激素性骨折的报道。3、活性维生素D代谢物 活性维生素D代谢物能拮抗糖皮质激素对肠道的不良作用，增加肠道对钙的重吸收，还可降低血PTH。 1α-OH-D3能预防糖皮质激素引起的骨质疏松。145例需长期服用糖皮质激素的患者被分为治疗组（1α-OH-D3）和安慰剂组，两组患者的背景资料，包括糖皮质激素用量没有区别。治疗6个月后，1α-OH-D3组和安慰剂组的腰椎骨密度分别下降2.11%和4.00%，但1年后，1α-OH-D3组的腰椎骨密度升高0.39%，安慰剂组下降5.67%，两者的差别达6.06%。4、氟化物 随机、安慰剂对照试验显示，氟化物治疗2年，可使糖皮质激素性骨质疏松患者的腰椎骨量增加2～10倍，但抗骨折效果不明显。5、PTH 对51例患糖皮质激素性骨质疏松症的绝经后妇女进行的研究表明，与雌激素资料相比，PTH(1-34)可使腰椎骨密度增加11.1%，股骨颈骨密度增加2.9%，但由于样本量较小，因此无法判定药物对骨折的疗效。（二）糖尿病性骨病一、概述糖尿病是一种有多种并发症的代谢性疾病，糖尿病性骨病也是其中的一种。早在1927年Morrison等就认识到长期的糖尿病患儿会出现骨生长发育迟缓和骨萎缩，到20世纪40～50年代，Albright和Berney等也报道糖尿病与骨质疏松可同时存在，但1型和2型糖尿病中的骨代谢改变并不一致。二、1型糖尿病患者的骨密度改变及其影响因素1、1型糖尿病患者的骨密度和骨生化改变 大多数研究提示1型糖尿病患者前臂骨密度中度下降，而髋部及腰椎的骨量较年龄配对的正常人减少10%。但也有和非糖尿病对照者相比没有差别的报道。1型糖尿病成人和青少年的血IGF-1和骨钙素均低于同龄正常人，患儿的骨特异性碱性磷酸酶（ALP）明显下降。患者的尿羟脯氨酸和血抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）升高。这些生化指标的变化提示1型糖尿病患者不仅有成骨细胞功能缺陷，可能还有破骨细胞活性的增强。2、1型糖尿病患者骨密度与糖尿病慢性并发症的关系 1型糖尿病患者的慢性并发症，如神经病变和微血管病变可能会加重骨量丢失，其原因可能与骨组织局部的血供、神经营养变化、骨转换加快等因素有关。1型糖尿病视网膜病变患者发生骨量减少或骨质疏松的比例明显高于无视网膜病变的患者，相对风险比值达3.2。Clausen等发现尿白蛋白排泄率升高时，股骨颈、大转子和Wards三角处的骨密度下降，松质骨和皮质骨骨密度与肌酐清除率正相关，与血浆PTH负相关。这提示1型糖尿病患者的骨量减少可能与肾脏病变有关，其原因可能是伴随着糖尿病肾脏病变的出现，肌酐清除率下降，血浆PTH升高。三、2型糖尿病患者的骨密度变化及其影响因素1、2型糖尿病患者骨密度与性别和性激素的关系 2型糖尿病患者骨量减少的发病因素包括胰岛素分泌相对不足，高血糖，高尿糖，渗透性利尿引起的尿钙丢失，肾1α-羟化酶活性减弱，活性维生素D代谢障碍等。有人发现2型糖尿病男性患者的近端股骨骨密度下降，而女性则不。正常情况下，男性骨丢失的速度为女性的2/3，其原因是男性激素在达到骨量峰值和减慢骨丢失方面起着一定作用。但老年男性糖尿病患者的雄激素明显低于非糖尿病者，而女性糖尿病患者体内的游离睾酮高于非糖尿病者，加之糖尿病骨代谢的特点是低转换型，因此绝经后糖尿病妇女即使雌激素不足，其骨丢失速度也可能因雄激素升高而减慢，这可能是造成2型糖尿病骨质疏松性别差异的原因之一。2、2型糖尿病患者骨密度与肥胖和高胰岛素血症的关系 肥胖和高胰岛素血症似乎对骨有保护作用，这部分2型糖尿病患者的骨密度往往升高。这可能是由于肥胖者外周脂肪组织中的睾酮向雌二醇转化及雄烯二酮向雌酮转化较多的缘故。肥胖本身又增加了骨负荷，可刺激骨形成。高体重指数和高胰岛素血症患者常伴有血浆性激素结合球蛋白（SHBG）下降，使游离雌激素和睾酮上升，有助于防止患者骨丢失，从而维持或升高骨密度。更重要的是，胰岛素对骨有促进作用，它可以通过与成骨细胞表面的IGF-1受体结合，刺激骨细胞增殖，加强骨形成。由于2型糖尿病起病时的胰岛素水平一般较高，而后期往往降低，因此胰岛素的这种变化可能会影响骨密度的检测结果。2、2型糖尿病患者骨密度与瘦素和护骨素的关系 2型糖尿病患者体内瘦素水平较高，表现为瘦素抵抗，与肥胖有密切的关系。最近发现瘦素具有中枢性的骨调节作用，它虽不直接作用于成骨细胞，但却抑制骨形成，而瘦素不足时骨密度则升高。肥胖型2型糖尿病患者的24h血清瘦素明显高于对照者，其较高的骨量是否与瘦素抵抗有关还有待于进一步的研究。护骨素（OPG）及其配体具有调节破骨细胞的作用，2型糖尿病妇女的OPG比无糖尿病的人高30%，虽然没有发现血清OPG同患者基值骨密度的关系，但它对2型糖尿病患者骨量变化的影响正引起人们的兴趣。（三）甲状腺功能亢进症与骨质疏松症一、概述早在一个多世纪以前，von Recklinghausen 就最早描述了甲状腺功能亢进症患者会出现骨丢失。甲亢患者的骨形成指标，如碱性磷酸酶（ALP）和骨钙素（BGP）以及骨吸收指标，如吡啶啉（Pyd）等都升高。因此，甲亢引起的骨丢失属高转换型。组织形态学分析发现甲亢患者的破骨细胞数目和骨吸收面积增加，同时松质骨体积减少。如果病情持续存在，将发展到骨质疏松症和骨折。二、甲状腺激素对骨的作用 甲状腺激素对骨有双重作用。生理剂量的甲状腺激素可促进骨成熟，一旦过量后，就会加快骨转换，减少骨矿含量。体外研究表明高水平的T3可抑制骨祖细胞向成骨细胞分化，但也能促进成熟骨细胞的功能活性。甲状腺激素对破骨细胞具有间接作用，其骨吸收机制涉及的因素很多，同成骨细胞或其他细胞有一定关系。甲状腺激素可通过各种细胞因子或生长因子，影响骨吸收。成骨细胞可分泌白细胞介素-6（IL-6），诱导形成破骨细胞，刺激骨吸收。二、甲亢患者的骨密度变化和骨折甲亢患者的骨密度一般会下降12%～20%，而且患者的髋骨骨折率升高，尤其是当基线TSH小于0.1mu/L时，髋骨和椎骨骨折的风险分别增加3.6倍和4.6倍。即使在纠正了血清TSH和骨密度后，曾经患过甲亢仍然是髋骨骨折的一个危险因素，提示甲亢患者的骨质量下降可能起着比骨密度更重要的作用。甲亢患者治疗后，骨生化指标发生变化，这些变化提示在抗甲状腺治疗后骨吸收减弱而骨形成增强。仅以甲状腺激素水平来判断疗效或疾病活动性往往不够。有些患者虽经治疗，甲状腺激素水平恢复到正常，但TSH可能仍然偏低，甚至还存在着TSH受体抗体（TRAb），此时患者尚处于高转换状态下，血清骨特异的碱性磷酸酶（B-ALP）、尿Pye明显升高，并与血清TRAb正相关，而与TSH水平无关。即使在TSH正常的甲亢患者中，TRAb也与骨生化指标正相关，提示TRAb可能还是一个反映甲亢患者骨代谢状态的指标。这是否同成骨细胞上的TSH受体有关还有待进一步的研究。但不管怎样，在治疗甲亢患者时，无论是从甲亢本身，还是从骨代谢方面讲，都应以TSH和TRAb恢复正常为目标。甲亢患者的骨丢失可部分逆转。经过治疗使甲状腺功能恢复正常后，在1～5年的时间里，特别是在治疗后的9～12个月内，患者的骨密度可有不同程度地提高，但仍然比性别和年龄配对的对照者低5%左右。因此，甲亢患者仍然是骨质疏松性骨折的高危人群，这一点已经被流行病学研究证实。三、T4治疗与骨丢失目前甲状腺激素的应用非常广泛，可用于甲状腺切除后的替代治疗和自身免疫性甲状腺疾病等。由于甲状腺激素治疗有可能引起亚临床性甲亢，这种治疗是否也会造成骨量丢失一直就是人们所关心的。1987年，Ross等首先报道甲状腺激素治疗会使骨量下降，此后有一段时间内，类似的报道很多，但做紧对此又提出了不同的看法。因此了解服用多大剂量的甲状腺激素后就会造成骨丢失是非常有意义的。研究发现每日T4 300ug治疗3周后，骨形成和骨吸收生化指标就会升高。对196例平均服用甲状腺激素20.4年的妇女调查结果发现每日T4剂量超过1.6ug/kg时，桡骨、髋部和腰椎的骨密度就会下降。对13篇文献进行荟萃分析后，发现平均39.6岁的绝经前妇女，以L-T4 164ug/d治疗8.5年后，每年的骨丢失比对照组多0.31%，骨量比对照组低2.67%。当然，除剂量意外，其他因素，如年龄、停经状态和摄钙量等都会影响骨质疏松的风险。另一荟萃分析也发现当甲状腺激素治疗使TSH低于正常或对TRH反应减退或当每日的T4剂量超过200ug时，会造成绝经后妇女骨量轻度但有意义的下降，其幅度一般不超过0.5SD；而一般的甲状腺激素替代治疗又会使绝经前妇女的骨量减少。（四）甲状旁腺功能亢进症对骨的作用一、概述甲状旁腺素（PTH）是维持机体钙平衡的重要激素之一，它直接作用于骨和肾，促进骨钙动员和肾对钙的重吸收，通过促进1α-羟化酶使25-OH-D3转化为活性1，25-（OH）2-D3，间接起到加强肠钙吸收的功能。PTH对骨的作用比较复杂，既有分解作用，也有合成效应。现在一般认为长期高浓度的血清PTH促进骨吸收，而间歇性升高时则有促骨合成作用。原发性和继发性甲状旁腺功能亢进都会在不同程度上对骨产生影响。二、原发性甲状旁腺功能亢进症的骨表现 原发性甲状旁腺功能亢进症的经典临床表现，如严重高钙血症和纤维囊性骨炎等现在越来越少，近80%的患者没有特殊症状，对骨密度的研究则提示原发性甲状旁腺功能亢进症较为主要的一个表现是骨量减少，25%～50%的患者骨密度Z值低于-2，而且主要是皮质骨，如远端桡骨受累，松质骨（椎骨）骨密度可不变或轻度上升。对甲状旁腺功能亢进症患者的骨活检结果提示大多数患者都有骨吸收过多的表现，只是在程度上有所不同。 轻度甲状旁腺功能亢进症患者的骨折风险与年龄配对的正常人相近，但在人群对照研究中，患者的骨折风险依然明显升高。常见的骨折部位是前臂、腰椎和股骨颈。原发性甲状旁腺功能亢进症患者在诊断时和手术前的骨折风险升高，术前5～6年时的风险最高，患者术后的骨折风险下降，但前臂骨折风险即使在售后10年仍然增加。年龄、女性和术前至少有过一次骨折是骨折风险升高的影响因素。三、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进症继发性甲状旁腺功能亢进症是指由于钙代谢紊乱而引起的甲状旁腺反应性功能亢进。根据病情严重程度可表现为不同程度的钙感受异常，甲状旁腺肥大和增生。长期的钙代谢异常又会使继发性甲状旁腺功能亢进演变为甲状旁腺自主性分泌PTH，导致高钙血症，即形成三发性甲状旁腺功能亢进。多种疾病可引起继发性和三发性甲状旁腺功能亢进症。1、肾功能减退 随着年龄的增加，肾功能逐步下降。慢性肾功能减退患者的骨病是甲状旁腺功能亢进和其他因素共同作用的后果。有些患者表现为尿毒症性骨病，其特点是成骨细胞核破骨细胞功能活跃，以骨吸收为主。有些患者表现为无动力性骨病或骨软化症，类骨质过量积聚，仅有轻度的甲状旁腺功能亢进。50%～75%的肾性甲状旁腺功能亢进患者的桡骨骨密度明显降低，25%～40%的患者任一部位的骨密度Z值低于-2，有的可出现纤维囊性骨炎。 对肾性甲状旁腺功能亢进症的治疗方法主要是提高血钙，可口服活性维生素D类似物或静脉冲击治疗。严重患者可手术治疗。进行透析的患者在切除甲状旁腺后，骨密度可升高7%～23%，几乎恢复正常。但肾移植的患者即使行甲状旁腺切除术，其骨密度也仅略微升高，这可能与肾移植患者病程更长和使用免疫抑制剂等因素有关。2、维生素D缺乏 长期维生素D不足可引起继发性甲旁亢。维生素D不足的患者血清25-（OH）-D3浓度下降，使1，25-（OH）2-D3和钙吸收轻度减少。较低的血钙促进PTH分泌，以增加1，25-（OH）2-D3合成。因此患者就在这样一种以血清PTH升高为代价的条件下，使1，25-（OH）2-D3基本维持于正常范围内。补充钙剂和维生素D可抑制甲状旁腺功能、减慢骨转换，升高骨密度，降低髋骨骨折和其他费椎骨骨折的风险。应该特别强调对高危人群采取预防性措施。(五)其他原因引起的继发性骨质疏松症一、性功能减退、雄激素下降是造成性功能减退的原因之一，高催乳素血症、Klinefelter综合征、垂体病变、血色病、糖皮质激素过多等都会造成雄激素降低。雄激素对骨代谢的作用主要表现在影响成骨细胞增殖、生长因子和细胞因子的产生和骨基质蛋白的合成上。不论病因是什么，男性性功能减退都会使骨密度下降，骨折风险增加，且以松质骨受影响的程度更大。在青春期，雄激素主要增加皮质骨厚度，也能增加骺端部位的松质骨形成。若性功能减退发生在骨骺闭合前，则主要累及皮质骨，补充雄激素后1年，患者的骨密度比不治疗者增加26%。成年男性长期雄激素不足，会造成骨重建中期延长，血清1，25-（OH）2-D3浓度下降，骨形成减慢，但也有骨生化和骨活检结果提示骨重建加快的报道。女性自然或手术后的停经以及卵巢早衰所造成的雌激素减少，更会导致骨丢失，且以手术后停经的后果更为严重。绝经时间越早，骨质疏松症状越重。高催乳素血症、神经性厌食、Turener综合征所致的闭经、性功能减退也与骨质疏松有关。Klinefelter综合征男性患者的皮质骨面积与血清睾酮正相关。血色病患者因雄激素不足，椎骨骨密度下降。GH对骨骼的生长发育有重要作用，因下丘脑-垂体病变而引起的GH不足可造成骨密度下降。二、器官移植器官移植后骨质疏松症重要累及松质骨，移植后的6～12个月内，肾脏、心脏和肝脏移植患者的椎骨骨密度分别下降6%～10%、7%～9%和3.5%～24%。而且有些患者在移植前的骨密度就已经下降。移植第二年后的骨量丢失较少，往往不到1%。患者骨折发生率可达8%～50%。器官移植后骨质疏松与使用免疫抑制剂、以前就有代谢性骨病、维生素D不足、制动和性激素不足等有关，其中最主要的因素可能还是免疫抑制治疗。大剂量的皮质激素会在几日或几周内就对骨骼产生不良影响。动物研究中，环孢素可升高血PTH，加快骨转换，刺激骨吸收。一般认为移植后的3个月内，先有骨形成下降，然后破骨细胞活性增强，骨转换加快。三、神经性厌食神经性厌食的患者往往有多器官和系统的并发症，患者的内分泌代谢异常主要表现在月经稀少、闭经、青春期延迟、甲状腺功能减退、皮质醇增多症、IGF-1不足等，其病变基础是下丘脑功能紊乱。骨量减少是神经性厌食患者常有的一种并发症，约50%的患者在诊断神经性厌食时就已经骨量减少。病程达5.8年的患者，每年的骨折发生率比同年龄正常人高7倍。雌激素不足、营养不良、低体重和IGF-1不足都是造成骨量丢失的重要因素。如果神经性厌食发生于青春期，就会影响到骨量峰值的取得。因此，患者骨量减少的程度还同停经年龄和持续时间有关。瘦素不仅同食欲有关，还有一个中枢性的骨代谢调节因子，对骨起到一定的保护作用。神经性厌食患者存在低瘦素血症，这可能也会影响骨形成和骨吸收的功能活性。

甲状腺结节是指各种原因导致甲状腺内出现一个或多个组织结构异常的团块。甲状腺结节是发病率最高，而处理上最为困难的一类内分泌疾病，迄今为止，尚无特异的鉴别良性与恶性结节的方法。 甲状腺结节十分常见。触诊发现一般人群甲状腺结节的患病率为3%～7%；而高清晰超声检查发现甲状腺结节的患病率达20%～70%。甲状腺结节多为阳性，恶性结节仅占甲状腺结节的5%左右。病因及分类1．增生性结节性甲状腺肿： 碘过高或过低、食用致甲状腺肿的物质、服用致甲状腺肿药物或甲状腺激素合成酶缺陷等。 2．肿瘤性结节： 甲状腺良性腺瘤、甲状腺状癌3．囊肿： 结节性甲状腺肿、腺瘤退行性变和陈旧性出血伴囊性变4．炎症性结节：亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎均可以结节形式出现。临床表现绝大多数甲状腺结节患者没有临床症状，常常是通过体格检查或自身触摸或影像学检查发现。详细的病史采集和全面的体格检查对于评估甲状腺结节性质很重要。提示甲状腺恶性结节临床证据包括：①有颈部放射线检查治疗史；②有甲状腺髓样癌家族史；③年龄小于20岁或大于70岁；④ 男性；⑤结节增长迅速，且直径超过2cm。；⑥伴持续性声音嘶哑、发音困难、吞咽困难和呼吸困难；⑦结节质地硬、形状不规则、固定；⑧伴颈部淋巴结肿大。实验室和辅助检查1、血清TSH和甲状腺激素： 甲状腺恶性肿瘤患者绝大多数甲状腺功能正常。如果血清TSH减低，甲状腺激素增高，提示为高功能结节。此类结节几乎都是良性。 2、甲状腺自身抗体： 血清TPOAb和TgAb水平是检测桥本甲状腺炎的金指标之一。85％以上桥本甲状腺炎患者，血清抗甲状腺抗体水平升高。但是少数桥本甲状腺炎可合并甲状腺乳头状癌或甲状腺淋巴瘤。 3、血清降钙素水平的测定： 血清降钙素水平明显升高，提示甲状腺结节为髓样癌。4、甲状腺超声检查： 高清晰甲状腺超声检查是评价甲状腺结节最敏感的方法。它不仅可用于结节性质的判别，也可用于超声引导下甲状腺FANC。检查报告应包括结节的位置、形态、大小、数目、结节边缘状态、内部结构、回声形式、血流状况和颈部淋巴结情况。提示结节恶性病变的特征有：①微小钙化；②结节边缘不规则；③结节内血流紊乱；三者提示恶性病变的特异性高。值得注意的是，目前研究结果显示：结节的良、恶性与结节的大小无关，直径小于1.0cm的结节中，恶性并不少见；与结节是否可触及无关；与结节单发或多发无关；与结节是否合并囊性变无关。5、甲状腺核素显像： 甲状腺核素显像的特点是能够评价结节的功能。依据结节对放射性核素摄取能力将结节分为“热结节”、“温结节”和“冷结节”。 “热结节”中99% 为良性的，恶性者极为罕见。“冷结节”中恶性率为5％～8％。因此，如果甲状腺核素显像为热结节者，几乎可判断为良性。而通过“冷结节”来判断甲状腺结节的良、恶性帮助不大。6、磁共振（MRI）和计算机断层扫描（CT）检查：MRI或CT对帮助发现甲状腺结节、判断结节的性质不如甲状腺超声敏感，且价格昂贵。故不推荐常规使用。但对评估甲状腺结节和周围组织的关系，特别是发现胸骨后甲状腺肿有诊断价值。 7、甲状腺细针穿刺和细胞学检查（FNAC）：FNAC是鉴别结节良、恶性最可靠、最有价值的诊断方法。怀疑结节恶性变者均应进行FNAC。术前FNAC有助于术前明确癌症的细胞学类型，确定正确的手术方案。值得注意的是，FNAC不能区分甲状腺滤泡状癌和滤泡细胞腺瘤。 甲状腺结节的治疗1．甲状腺恶性结节的处理：绝大多数甲状腺的恶性肿瘤需首选手术治疗。2．甲状腺良性结节的处理：绝大多数甲状腺良性结节患者，不需要治疗，需每6～12个月随诊一次。必要时可作甲状腺超声检查和重复甲状腺FNAC。少数患者需要治疗。目前的治疗方法有几种。 （1）L-T4抑制治疗：L- T4治疗的目的是使已有的结节缩小。目前认为L- T4治疗只是适用少数甲状腺良性结节患者。不推荐广泛使用，特别不适于血清TSH水平<1mIU/ml的年龄大于60岁的男性患者，或绝经后妇女，或合并心血管疾病患者。如果L-T4治疗3～6个月后甲状腺结节不缩小，或结节反而增大者，需要重新进行FNAC。（2）手术治疗 甲状腺结节患者出现局部压迫症状，或伴有甲状腺功能亢进，或出现结节进行性增大或FNAC提示可疑性癌变时，可行外科手术治疗。 （3）超声引导下经皮酒精注射（PEI）治疗： PEI是一种微创性治疗甲状腺结节的方法。主要用于治疗甲状腺囊肿或结节合并囊性变。（4）放射性131碘治疗： 放射性碘治疗目的是消除功能自主性结节，恢复正常的甲状腺功能状态。131碘治疗用于自主性高功能腺瘤；毒性结节性甲状腺肿且甲状腺体积小于100ml者或不适宜手术治疗或手术治疗复发者。3．儿童和妊娠时甲状腺结节的处理：妊娠期间发现的甲状腺结节与非妊娠期间甲状腺结节的处理相同。但妊娠期间禁止甲状腺核素显像检查和放射性碘治疗。FNAC可在妊娠期间进行，也可推迟在产后进行。如果结节为恶性，在妊娠的3－6个月做手术较为安全，否则，手术则应在选择在产后择期进行。 儿童甲状腺结节相对少见，恶性率高于成年人，癌肿占15％。因此，对儿童甲状腺结节患者同样应行FNAC检查。当细胞学检查提示结节为恶性病变或可疑恶性病变时，应采取手术治疗。

糖尿病心脏病是指糖尿病患者并发或伴发的心脏病，其中包括动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、糖尿病性心肌病、糖尿病自主神经病变。一、糖尿病心脏病的流行病学（一）糖尿病合并冠心病冠心病是糖尿病最常见的并/伴发症。在糖尿病总发病率增高的情况下，糖尿病心血管病也必然增高。其特点：1.糖尿病人中冠心病患病率高。2.糖尿病合并冠心病的死亡率比非糖尿病高。3.糖尿病患者冠心病的年龄比非糖尿病提前，4.糖尿病冠心病患者心肌梗死发病率高、并发症多、死亡率高。（二）糖尿病心肌病变由于临床缺乏有效的诊断糖尿病心肌病的标准，所以其确切的发病率尚不清楚。但从冠状动脉造影、心肌活检、尸体解剖和动物实验等资料均证明，某些糖尿病患者在临床上有心绞痛，心脏舒张功能受损以至发展到充血性心力衰竭，又不能完全用冠心病加以解释。这些病人的心肌具有特殊的改变，如小血管病变、心肌肥厚、心肌中有PAS阳性沉淀物、间质纤维化和灶性坏死等改变而使心肌僵硬，收缩能力下降并出现心力衰竭，称之为糖尿病心肌病。（三）糖尿病心脏自主神经病变糖尿病心脏自主神经病变在临床上很少单独存在，总是与心脏的大小血管病变交错混杂在一起。牛津糖尿病研究（Oxford community diabetes study）的资料，经过1~3中自主神经功能试验后，发现有20.9%1型糖尿病患者，5.8%2型糖尿病患者有边缘状态的或肯定的心血管自主神经病变病心脏病的发病机制。二、糖尿病心脏病的发病机制糖尿病心脏病是一种慢性代谢障碍引起的慢性并发症。其发生的机制及过程极为复杂，影响因素很多，是多种因素综合作用的结果，有些环节商不清楚，有待于进一步研究。（一）糖尿病合并冠心病糖尿病合并冠心病的发病率比非糖尿病高，发病年龄比非糖尿病年龄提前，这已是大家的共识，说明糖尿病合并冠心病的发病机制除了与非糖尿病冠心病的共同点外，尚有其特殊点，尽管在某些方面的机制尚未完全弄清，但有以下几点看法是共同的：1.高血糖的不利影响 不管1型或2型糖尿病，特别是控制不好的糖尿病人，常有间歇后持久的高血糖，长期的高血糖状态，特别是餐后高血糖，对组织有一定的毒害作用，尤其是对大血管和微血管病变的发生和发展起促进作用。高血糖通过非酶催化与体内各种蛋白质起反应，生成糖基化蛋白，在糖化反应过程中产生大量自由基，葡萄糖自身氧化-自由基-代谢应激给组织带来损伤。2.胰岛素分泌异常 2型糖尿病人特别是肥胖者，常有胰岛素抵抗，使胰岛素分泌过多，形成高胰岛素血症。高胰岛素血症可通过直接或间接途径促进动脉粥样硬化和冠心病的形成。3.脂代谢紊乱 脂代谢异常是冠心病的重要危险因素之一。糖尿病人常有血脂异常，尤其是控制差的患者，TG明显增高，胆固醇（TC）、LDL、载脂蛋白B（Apo B）也增高。在2型病人中还有HDL、载脂蛋白A1（Apo A1）降低，特别是HDL的亚组HDL2明显下降。HDL2下降时则易于发生动脉粥样硬化。（二）糖尿病心肌病糖尿病心肌病的发病机制尚未完全阐明。可能有多方面的因素，如心肌细胞的代谢异常、心肌小冠脉和微血管病变所致的心肌缺血、缺氧、代谢和营养障碍有关。（三）糖尿病心脏自主神经病变糖尿病神经病变的体神经与自主神经病变是否为同一发病机制尚未完全阐明。但从共同病理与病理生化推测，可能属类似机制。目前认为可能与微血管病变引起神经营养失调、脂肪、糖和蛋白质的代谢紊乱有关。三、糖尿病心脏病的临床表现糖尿病心脏病临床表现特点如下：（一）休息时心动过速：由于糖尿病早期可累及迷走神经，以致交感神经处于相对兴奋状态，故心率增快，在休息状态下心率>90次/分，甚至可达130次/分。心率增加且不易受各种条件反射影响。（二）心绞痛：心绞痛是由于冠状动脉痉挛引起的心肌缺血缺氧所造成的，其典型的临床表现是发作性胸骨下端或心前区缩窄性疼痛，有时可向左肩背及肘腕部放射，也可表现颈部、咽部或腹部痛。在非糖尿病患者中表现为上述特征性心绞痛症状者可达95%以上，而在糖尿病患者中仅为70%。尤其糖尿病病程较长（>20年），年龄>40岁，其心绞痛症状不典型或无症状者更多见。（三）无痛性心肌梗塞：糖尿病病人发生急性心肌梗塞者多于非糖尿病病人，男性约1.5倍，女性约3倍，病死率可高达26%~58%。症状常不典型，约有42%可无痛，仅有恶心、呕吐、充血性心力衰竭或心律不齐、心源性休克，或仅呈疲乏等，故易于漏诊、误诊。次种无痛性心肌梗塞主要由于植物神经损害所致。（四）位性低血压：当病人从卧位起立时，如收缩期血压下降>4kPa(30mmHg)、舒张期下降>2.67kPa(20mmHg)称体位性低血压（或直立性低血压）。其主要机理可能由于血压调节反射弧中传出神经损害所致。在糖尿病病人中有神经病变者，不论传入、传出或中枢神经损害时，血浆去甲肾上腺素浓度很低，有时仅及正常的1/3以下，站立时则不能上升，以致失去代偿机制而发生体位性低血压，尤其当交感神经损伤时则儿茶酚胺分泌更少而未能调节。因此，体位性低血压属糖尿病神经病变的晚期表现。（五）猝死：糖尿病心脏病患者偶因各种应激、感染、手术麻醉等均可导致猝死。临床上呈心律严重紊乱或心源性休克，病起突然，病人仅感短暂胸闷心悸，迅速发展至严重休克或昏迷状态，有时发生于某些感染时，则症状常被原发病所掩蔽而不明显四、糖尿病心脏病的治疗首先做好糖尿病的一般治疗，如进行糖尿病教育、饮食治疗、个体化的运动治疗和必要的口服药物或胰岛素治疗。糖尿病心脏病的患者可根据具体病情进行相应的治疗。（一）冠心病心绞痛的治疗基本与非糖尿病冠心病心绞痛的治疗相同。1.硝酸酯类药物 基本作用是直接松弛各种平滑肌，尤其是血管平滑肌，改善心室的前后负荷，使心肌氧耗减少，可直接作用在冠状动脉，缓解血管痉挛，改善侧支循环从而改善心肌的供血。常用药物有硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。2.钙拮抗剂 它可选择性的阻滞细胞膜上的Ca2+的慢通道，减少Ca2+内流，钙拮抗剂治疗冠心病心绞痛是通过降低心肌耗氧量和（或）改善心肌缺血区的血流灌注而实现的。常用的有硝苯地平或地尔硫卓钙通道阻滞剂是否肯定对糖代谢有不利的影响目前尚无定论。3β-肾上腺素受体阻断剂 其防治心肌缺血和心绞痛的主要机制是通过阻断心脏β1-受体，拮抗儿茶酚胺的作用，使心率减慢，心肌收缩力减弱，降低心肌耗氧量。但在糖尿病人使用β-受体阻断剂时，可使胰岛素分泌减少，糖耐量更趋异常，在胰岛素治疗的糖尿病患者β-受体阻断剂易诱发或加重低血糖反应，并掩盖低血糖症状，β1-选择性受体阻断剂，对糖代谢的影响较小。4.经皮冠状动脉成形术（PTCA）（二）糖尿病急性心肌梗塞的治疗1.纠正高血糖等代谢紊乱现象，心肌梗塞是一种应激状态，可使IGT患者或轻症糖尿病的血糖明显升高，以往用饮食或口服降糖药治疗的患者，尽可能改用短效胰岛素分次餐前皮下注射，原来用胰岛素治疗者要根据监测空腹及餐后2小时血糖的高低，随时调整胰岛素的剂量。同时要重视预防低血糖的发生，低血糖可使儿茶酚胺等反调节激素突然增加，易发生致命性心律紊乱。在心肌梗塞时，胰岛素的用量和血糖维持在什么水平都应个体化，重要的是预防低血糖，预防糖尿病酮症酸中毒，老年人特别要预防糖尿病高渗综合征。2.溶栓治疗 为使用纤维蛋白溶酶原激活剂溶解血管内血栓的方法。3.抗凝治疗及血小板抑制剂4.冠脉血流重建 糖尿病伴有急性心肌梗塞，虽经内科治疗仍有进行性心肌缺血者，应实施冠脉旁路移植术或经皮冠脉腔内成形术（PTCA），重建冠脉血流。5.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的应用（三）充血性心力衰竭的治疗糖尿病患者冠心病或急性心梗、陈旧性心梗时可并发急性和慢性充血性心力衰竭。糖尿病心肌病时，更易在早期出现亚临床型心力衰竭，进一步发展为临床型心力衰竭，心衰的发生率比非糖尿病高。其2年内死亡率高达30%。糖尿病心力衰竭的治疗目的和治疗措施基本与非糖尿病心力衰竭相似。但糖尿病患者首先要控制好血糖，根据美国DCCT研究，严格控制血糖可预防微血管并发症的发展。使用利尿剂时要注意对糖尿病胰岛素分泌有无不利影响，要严密观察血清钾和血镁的浓度，并及时纠正。洋地黄类药物仍为最常用的正性肌力作用的药物。在急性左心衰，肺水肿常伴有血压升高时，及时用血管扩张剂可减轻心脏的前、后负荷，减少心肌的耗氧而改善心室功能。目前用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂越来越受到重视。它的作用机制主要抑制血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，抑制缓激肽的降解，扩张外周的小动脉和静脉系统，减轻心脏的前后负荷而又不增加心率。（四）体位性低血压的治疗1.非药物治疗 尽量避免或消除加重体位性低血压的有关因素。起床或起立是动作要缓慢，可穿弹力袜或小腿使用弹力绷带。2.药物治疗 无症状时尽量不用。有症状时可试用氟氢可的松0.1~0.3mg/d口服，或用氢麦角胺1~3mg每日2~3次，还可服用中药治疗。3.注意预防糖尿病合并冠心病应用扩张血管药（如硝酸脂类药物）对体位性低血压的影响，对有体位性低血压的糖尿病患者，特别上老年人，对压力感受器不敏感，应避免使用胍乙啶、受体阻断剂和拉贝洛尔等药物，以避免加重体位性低血压。（五）其他危险因素的防治除治疗高血糖外，还要治疗高血压，纠正脂代谢紊乱，肥胖者要减轻体重、戒烟等。

甲状腺功能亢进（简称甲亢）有很多类型，需要到专科门诊检查，才能明确。其中最常见的甲亢是Graves病，治疗方案选择因不同地区、不同医师、治疗习惯/经验而不同。目前，甲亢治疗方式有三种，包括：药物，I131，手术。患者应到医院检测，根据自己的实际情况，与你的主治医师商讨，选择恰当的治疗方法。三种治疗方法的适应症、禁忌症如下：

糖尿病是一种以高血糖的为主要病理生理特征的综合症，持续性的高血糖症，可以导致一些组织器官的代谢异常，继而产生功能障碍及形态上的改变，导致多种糖尿病慢性并发症(diabetic chronic complications,DCC) ，最容易受到伤的是视网膜、肾脏、血管及神经系统。这些并发症 目前已成为威胁糖尿病 患者健康、甚至生命的最主要原因，对ＤＣＣ发病机制进行探讨、寻找有效的防治途径， 一 直是全球致力研究解决的重要课题。ＤＣＣ合理、有效的防治取决于对其发病机制的认识，流行病学调查资料表明，ＤＣＣ的发生、发展与血糖的升高程度及持续 时间密切相关，但高血糖如何诱发这些并发症一直是一个未解决的问题。到上世纪８０年代以来 逐渐形成了以下多种推测：多元醇通路代谢增加、蛋白质非酶糖化、氧化应激、DAG-PKC信号传导通路、己糖胺通路代谢增加等，并由此产生了应用醛糖还原酶抑制剂 、糖化抑制剂和抗氧化剂等防治ＤＣＣ的设想与研究。 1 、醛糖还原酶活力升高、多元醇通路代谢增加多元醇通路又称山梨醇通路，由Hers(1956)首先发现,Van Heyingen(1959)首次提出该通路的激活与糖尿病晶体病变有关。多元醇通路由醛糖还原酶（Aldose Reductase，AR）和山梨醇脱氢酶（Sorbitol Dehydrogenase,SDH）共同构成，AR以还原型辅酶Ⅱ（NADPH）为辅酶，将葡萄糖还原为相应的糖醇——山梨醇，再由SDH将山梨醇氧化为果糖，此时需要氧化型辅酶I（NAD）的参与，由于AR对葡萄糖的Km(>100mM)较高，故正常生理情况下体内葡萄糖主要以己糖激酶催化转变为6-磷酸葡萄糖进入糖分解代谢。糖尿病血糖异常升高，而晶体、神经、视网膜、肾脏等组织细胞水中葡萄糖不受胰岛素的调控（称非胰岛素依赖组织），其胞浆的葡萄糖浓度与血糖相平行，因而胞浆葡萄糖的水平可以很高，使己糖激酶达到饱和；同时高血糖还可以激活AR，抑制SDH活性，于是一方面山梨醇合成增加，另一方面降解减少，从而造成这些组织中山梨醇的大量堆积。山梨醇是一种极性很强的化合物，不能自由出入细胞，由此造成细胞内渗透压升高，细胞水肿、功能下降，山梨醇的储积还可破坏细胞膜的结构与功能的完整性，使K+、氨基酸、肌醇等大量丢失，干扰细胞代谢。另外，山梨醇的大量生成，消耗大量的NADPH，从而减少了还原型谷胱甘肽的生成率，影响了细胞自由基的清除，进一步加重了细胞的损害。这就是多元醇通路激活引起DCC的主要病理生理机制，即“多元醇代谢假说”，针对这一生化代谢异常，多年来学者们一直致力于寻找有效的ARIs，使山梨醇即使在高糖条件下也不至升高，从而减轻或阻止DCC的发生。已报道对AR活性有抑制作用的药物有数十种之多，分属四大类：1、羧酸类（Carboxilic Acid）,代表药物有3，3-亚甲基戊二酸（TMG），ONO-2235（Epalrestat）,AY27773(Tolrestat)等。2、黄酮类（Flavonoid）,代表药物有Quercetin,Axillarin等。3、己内酰脲类，代表药物有Sorbinil,M79175(Methosorbinil)等。4、其它：ADN-138，Spiro-oxazolidin等动物实验证明这些药物对DCC的各种病变有防治作用，能有效地纠正病变组织的生化异常，恢复组织功能，其中不少药物已进入临床试用阶段，初步报告疗效满意，但其长期疗效及副作用尚在观察中。 2、蛋白质非酶糖化 蛋白质的非酶糖化是指葡萄糖分子通 过亲核添加作用而不须酶的催化即与蛋白质的氨基相结合，葡萄糖分子中的羰基先与ε氨基结合形成醛亚胺（aldimine）,即Schiff 碱 ，这是一个不稳定的中间产物，Schiff碱进一步经过分子重排变成比较稳定的酮胺化合物， 称为Amadori 产物，Amadori产物比较稳定，反应的可逆性大大降低，Amadori产物大部分经过脱水和分子重排，形成复杂的、生理转化率很低的大分子糖化终产物（advanced glycation end produces,AGEs），人体内的Maillard反应，葡萄糖与蛋白质的结合主要发生在肽链 中赖氨酸残基的ε-氨基上，由于蛋白质分子结构 复杂，存在较多的游离氨基，因此糖化反应可进一步发展，糖化后的蛋白质分子之间、糖化 蛋白与糖化蛋白之间又可以再结合，因而Amadori产物不断加大、堆积、交联。这其中包括非常复杂的反应如：烯醇化、脱氢、环化、裂解和氧化等。 这种进一步 的蛋白质糖基化反应进行的非常缓慢，因此它多发生于那些更换周期非常长的蛋白质上，如 晶体蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白、基质蛋白和髓鞘蛋白等， 组织中这种糖化产物的堆积不再 具有可逆性，即使高血糖纠正，也不会停止反应，而是随着上述组织蛋白质的寿命继续堆积 ，引起组织结构的破坏和功能障碍。?即使高血糖纠正，也不会停止反应，即所谓的“高血糖记忆”（hyperglycemia remembrance）AGEs对ＤＣＣ的发生发展至关重要，AGEs与 肾小管毛细血管、视网膜毛细血管 基底膜形成广泛的共价交联，导致肾脏病变、视网膜病变的发生与发展 ；AGEs与神经髓鞘蛋白结合，引起神经脱髓鞘、轴突-胶质细胞分离等，导致神经组织结构 破坏与功能受损；晶体蛋白的糖化使其三级结构发生改变，造成晶体的混浊、棕化、硬化，形成糖尿病性白内障。AGEs还可通过其特异受体途径 ，引起ＤＣＣ的发 生。现已证明，巨噬细胞及血管内皮细胞膜存在能识别AGEs的特异受体，当AGEs与之结合后 诱导细胞产生某些细胞因子如白介素-1、肿瘤坏死因子、内皮因子及某些促凝因子，这些因 子刺激血管内皮细胞、平滑肌细胞、纤维母细胞、肾小球胶原纤维增生，导致肾小球系膜基 质 堆积、系膜区扩大，毛细血管细胞增生、基底膜肥厚、血管收缩和血栓形成、管腔狭窄和闭 塞等。鉴于AGEs在DCC形成中起的重要作用，应用AGEs抑制剂 氨基胍防治DCC受到了广泛的关注。氨基胍是一种亲核的肼类化合物，其结构中的肼比蛋白质 的ε氨基更为活泼，因此可与Amadori产物或其衍生物3-脱氧葡萄醛酮作用形成替代性可溶 性Amadori产物，阻止它向AGEs转化，从而抑制AGEs的产生，阻止或延缓ＤＣＣ的发生与发 展。但迄今为止 氨基胍防治ＤＣＣ的研究尚在动物实验阶段，离临床应用尚有一段距离。另一种药物是OPB-9195,是一种四氢噻唑衍生物,它能以剂量依赖方式在动物体内起抑制AGEs形成和交联物沉积作用。 3、二酰甘油-蛋白激酶Ｃ（DAG-PKC）信号传导通路 近年来的研究发现二乙酰甘油-蛋白激酶Ｃ(DAG-PKC)途径与糖尿病慢性并发症有关。高血糖可激活此途径。高血糖通过增加DAG从头合成直接活PKC，即：软脂酸→甘油－3－磷酸→磷脂酸→DAG。 DAG在细胞内的重要生理功能是激活PKC，形成细胞内重要的信号通路。大量研究表明，细胞内PKC通路参与调节血管的一系列生理功能，包括血管的收缩与舒张、血管的通透性改变、基底膜的更新、血管细胞的生长和增殖、新生血管的形成，以及血液流变学和血凝机制等，这些方面的异常改变正是糖尿病血管并发症的病理基础和特征。因此，PKC通路的活化，可能是糖尿病血管病变发生和发展的重要生化机制。在糖尿病血管病变好发的组织或细胞中，PKC活性明显升高，其中包括肾小球、视网膜、主动脉及心脏等。脑组织中并未发现PKC活性的异常改变。提示糖尿病引起的PKC活性增高具有一定的组织特异性，这与糖尿病所致的微血管病变的组织特异性是相符的。另外，许多研究表明，PKC通路的活化是联系脂质代谢紊乱和IR的中间环节，引起细胞内一系列生理生化改变导致血管功能障碍从而产生DM的血管并发症。维生素E和选择性PKC β抑制剂LY333531对DM血管并发症治疗方面已显示出良好的前景。LY333531可抑制TGF-β、纤维连结素及Ⅳ型胶原的表达，改善视网膜血液动力学异常、减少尿蛋白，在动物及临床试验中具一定疗效。4、已糖胺通路(HBP)增加 ＨＢＰ是机体正常的糖代谢途径之一,在全身各种组织中广泛存在。正常情况下只有1%～3%的葡萄糖进入ＨＢＰ。其具体反应如下：葡萄糖经葡萄糖激酶、变位酶及该途径限速酶谷氨酰胺；6-磷酸果糖转氨酶(GFAT)一系列催化生成6-磷酸葡萄糖胺，再在UTP参与下经乙酰化作用形成终产物UDP-N-已酰葡萄糖胺(UDP-N-GlcNAc)。另HBP还存在旁路激活途径即葡萄糖胺可直接借助葡萄糖转运体和葡萄糖激酶生成终产物UDP-N-GlcNAc，而不受限速酶GFAT的制约。高糖情况下，GFAT激活，形成大量终产物UDP-N- GlcNAc，后者作为糖基化的重要供体，在O-糖基化转移酶催化下，使蛋白质/脂质O-糖基化形成，影响其功能进而发挥致损伤作用。另外，多项研究表明，HBP作为机体正常的糖代谢途径之一,广泛参与了能量流量的调节。它不仅介导了糖尿病发生后高血糖的毒性作用,引起机体IR和β细胞功能损伤;而且从一开始就参与了2型糖尿病的发病过程中能量代谢的改变；它在特殊组织器官中的激活,导致了肥胖、高胰岛素血症、高脂血症和高瘦素血症等“胰岛素抵抗综合征”的出现,并最终出现葡萄糖耐量异常和糖尿病。此外,一些非胰岛素敏感组织中HBP的活化,尽管并不直接参与机体能量流量的调控,但却在转录水平调控了细胞因子(如TNF-α、TGF-β、PAI-1、CTGF、ICAM-1及VCAM-1等等)异常表达, 而上述这些细胞因子均已证明参与了DCC的发生发展。对HBP在糖代谢中的调控和作用方式的认识,无疑对于更清楚地认识糖尿病中代谢异常的出现以及采取可能的防治措施,具有及其重要的意义。5、氧化应激与糖尿病并发症 氧化应激在糖尿病的发病过程中为一原发且独立的参与因素，近来的研究表明氧化应激在糖尿病各种慢性并发症的发生、发展中起了不容忽视的作用。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时, 细胞内或外的一种状态，该状态下活性氧(ＲＯＳ)及相关物质生成增多,对细胞及生物大分子产生各种毒性作用,导致可逆或不可逆的损伤,它反映了体内自由基(如超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等)和抗氧化因子(如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、维生素Ｃ和维生素Ｅ等)间的失衡。脂质过氧化物水平升高证实糖尿病并发症中氧化应激增加,即ＲＯＳ生成增加和/或清除能力下降。近来对DCC发病机制的研究发现：高血糖诱导线粒体电子传导链过度产生超氧化合物可能是如上多种途径激活的的首要和关键事件，是联系它们的共同基础。高血糖可通过如下途径增加氧化应激（OS）：①主要途径：线粒体电子传导链。②游离葡萄糖自身氧化。③蛋白结合的Amadori产物发生自身氧化，④蛋白激酶C(PKC)的活化。⑤抗氧化系统清除能力减弱:由此可见糖尿病的发生、发展过程中自由基产生增多和抗氧化能力减弱二者并存,从而发生氧化应激首要和关键事件，是联系它们的共同基础。OS是上述四种途径激活的“上游事件”。线粒体超氧化物过度产生可启动高糖诱导DAG从头合成或磷脂酰胆碱水解从而激活PKC；启动细胞内AGE形成；激发AR活性，进而激活PP，成为如上所述高糖致DCC发病机制共同的上游事件。因此，目前多数学者认为OS是DCC发生发、发展的主要途径，但应用抗氧化剂效果并不好，原因可能：1、OS作用还需研究；2、目前的抗氧化剂作用有限，3、DCC晚期不可逆病变。6、一氧化氮(NO)与糖尿病慢性并发症 NO它由NO合酶(NO Synthase, NOS)催化L-精氨酸(L-Arginine, L-Arg)合成。NOS分结构（原生型）(cNOS)和诱导型(iNOS)两种，cNOS主要存在于内皮细胞,其合成的NO作为信使分子起生理作用，正常生理条件下，内皮细胞不断合成、释放NO使血管处于持续的舒张状态，血管内皮细胞受损后，NO合成释放减少，血管舒张功能发生障碍。而iNOS主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞和肝细胞中，病理情况下经白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等作用诱导产生，合成过量的NO起细胞抑制和细胞毒性作用。糖尿病长期代谢的改变引起血管内皮功能紊乱,伴随着内皮源性NO生成减少或血管对NO反应性发生改变,造成血管舒张功能障碍。长期高血糖引起NO减少的原因还有：①通过体内广泛的糖基化作用形成不可逆的糖基化终末产物(AGEs),AGEs可通过与NO相互作用直接灭活NO。②增高的醛糖还原酶活性通过减少NADPH来抑制NOS活性,减少NO生成。③葡萄糖氧化过程中产生大量自由基,可加速NO清除。高糖状态下不仅内皮NO生成减少,而且存在着血管对NO反应性减弱,这与GHbA1c水平密切相关,GHbA1c水平高于7.5%时,血管对NO的舒张反应明显下降,而GHbA1c低于7.5%时,血管对NO反应性增加。7、各种作用机制之间的联系与相互作用DCC的发生发展不是由单一因素决定的，而是多因素共同作用的结果。在糖尿病的不同阶段、不同器官占主导地位的机制可能都有不同。 连接4大假说（多元醇通路代谢增加假说,高级糖基化终产物增加假说,蛋白激酶C活化假说,己糖胺通路增加假说）的一个共同因素是上述多种机制均存在着单一的高血糖诱导的过程,即线粒体电子传递链超氧化物过量产生。 超氧化物过量表达可部分程度上抑制糖酵解酶GAPDH活性,从而使GAPDH的上游代谢物累积,糖酵解转向糖代谢支路,同时也导致磷酸二羟丙酮(DHAP)向DAG转化增加。高血糖引起6-p-葡萄糖累积,增加多元醇通路。高血糖也引起6-p-果糖累积,从而为谷氨酰胺；6-磷酸果糖转氨酶（GFAT）提供更多底物,使己糖胺通路增加。高血糖对胞内AGE形成的影响体现在磷酸丙糖水平的增加上,AGE主要由磷酸丙糖裂解产生,因此有更多的磷酸丙糖转化为甲基乙二醛。另外,高血糖通过增加DAG的全程合成激活PKC。DCC的各种机制之间的联系十分复杂，许多问题尚未弄清楚，比较肯定的有：1、 醛糖还原酶本身作为一种蛋白质，亦可被非酶糖化，糖化后的醛糖还原酶活性升高，这有不少实验证据。2、 醛糖还原酶激活、多元醇通路代谢增加，消耗大量的NADPH，从而减少了还原型谷胱甘肽的生成率，影响了细胞自由基的清除，进一步加重了氧化应激的损害。3、 糖化蛋白可自动氧化产生自由基，加重氧化应激的损害。4、 糖尿病时使NO活性下降的主要氧自由基和糖基化终末产物。5、 氨基胍可抑制醛糖还原酶、非酶糖化和iNOS，其结论是实验性的，机制不明确。可见，DCC的病机非常复杂，不是由单一机制决定的，而是多因素共同作用的结果。在糖尿病的不同阶段、不同器官占主导地位的机制可能都有不同，因而DCC的病机还需进一步深入研究。各种发病机制相互作用形成复杂的相互“网络联系”，寻找其关键的致病机制，从而进行提前干预，将会收到事半功倍的效果，从而改变目前DCC研究如此广泛深入而仍缺乏有效防治手段的尴尬状态

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病；分为原发性和继发性二大类。原发性骨质疏松症主要指绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年骨质疏松症(Ⅱ型)，其发病率高，绝经后妇女可达50%，并随年龄增长而增加，男性发病率亦在20%左右；主要并发症为骨质疏松性骨折，致医疗费用及病死率大大增加。2011年，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会又发布了新版《原发性骨质疏松症临床诊疗指南》，共包含6个部分：概述、临床表现、危险因素及风险评估、诊断与鉴别诊断、预防与治疗以及附件。其中危险因素及风险评估、诊断与鉴别诊断、预防及治疗3个方面的更新更值得关注。1. 骨质疏松的风险评估 包括国际骨质疏松症基金会(IOF)推荐的骨质疏松症风险一分钟测试题和亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA)。1.1 国际骨质疏松症基金会(IOF)骨质疏松症风险一分钟测试题。此测试题包括：①您是否曾经因为轻微的碰撞或者跌倒就会伤到自己的骨骼？②您的父母有没有过轻微碰撞或跌倒就发生髋部骨折的情况？③您经常连续3个月以上服用“可的松、强的松”等激素类药品吗？④您身高是否比年轻时降低了(超过3cm)？⑤您经常大量饮酒吗？⑥您每天吸烟超过20支吗？⑦您经常患腹泻吗？(由于消化道疾病或者肠炎而引起)⑧女士回答：您是否在45岁之前就绝经了？⑨女士回答：您是否曾经有过连续12个月以上没有月经(除了怀孕期间)？⑩男士回答：您是否患有阳萎或者缺乏性欲这些症状?只要其中有一题回答结果为“是”，即为阳性。1.2 亚洲人骨质疏松自我筛查工具(Osteoporosis Selfassessment Tool for Asians，OSTA) 此工具基于亚洲8个国家和地区绝经后妇女的研究，收集多项骨质疏松危险因素并进行骨密度测定，从中筛选出11个与骨密度具有显著相关的风险因素，再经多变量回归模型分析，得出能最好体现敏感度和特异度的二项简易筛查指标，即年龄和体重。计算方法是：(体重－年龄)×0.2，结果评定为OSTA指数> -1：风险级别低，OSTA指数-1 ～ -4：风险级别中，OSTA指数< -4：风险级别高。也可以根据年龄和体重进行快速评估。1.3 FRAX 测评工具 FRAX 测评工具是世界卫生组织开发的面向全球的一项骨质疏松性骨折危险性评估工具，骨质疏松症诊疗人员可以从网址http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?lang=chs 获取，有专门面向中国民众的中文页面，通过填写包括BMD在内的12 项问卷内容，可以自动计算评估患者10 年内髋骨骨折发生概率和10 年内骨质疏松引起的主要骨折概率。如果评估结果髋部骨折≥3%或任何骨折≥20%被列为骨质疏松性骨折高危患者，应给予抗骨质疏松治疗。FRAX 测评工具要求填写的骨质疏松性骨折的12 项危险因子如下：①年龄：测评模型范围为40～90 岁年龄的群体。②性别：男性或女性。③ 体重：以千克(kg)为单位。④身高：以厘米(cm)为单位。⑤既往骨折史：成年后的自然发生的骨折，或者因为外伤而在骨质健康的个体不应发生的骨折。⑥父母髋骨骨折。⑦目前吸烟行为。⑧肾上腺皮质激素服用：患者目前或曾经口服过肾上腺皮质激素＞3 个月，并且泼尼松龙剂量＞5 mg/日(或同等剂量其他肾上腺皮质激素)。⑨风湿性关节炎：患者被确诊的风湿性关节炎。⑩继发性骨质疏松症：该患者罹患与骨质疏松紧密相关的疾病，包括1 型糖尿病、成年成骨不全症、未治疗的长期甲状腺功能亢进、性功能减退或过早绝经(＜45岁)、慢性营养不良或吸收不良以及慢性肝病。每日酒精摄取量≥3个单位：酒精单位量会因各国定量标准有所不同，范围从8～10 g 不等。BMD：BMD 选择所使用的双能X 线吸收测定仪的机型，实际测定的股骨颈BMD(单位：g/cm2)。如果患者并未接受任何BMD检测，则此栏不填。没有BMD 数据，FRAX测评工具依然可以依据年龄、体重等其他因素评估出患者10年内髋骨骨折发生概率和10年内骨质疏松引起的主要骨折概率。2. 骨质疏松的诊断骨质疏松症的诊断标准目前国际上公认的骨质疏松症诊断的主要标准是DXA 的骨矿含量和骨BMD。世界卫生组织推荐的基于DXA 测定的诊断标准：①正常骨密度：骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值＜1 个标准差属正常(T-Score＞-1.0)；②降低1～2.5 个标准差为骨量低下( 骨量减少) (T-Score -1.0～-2.5)；③降低程度≥2.5个标准差为骨质疏松症(T-Score≤-2.5)；④骨密度降低程度符合骨质疏松症诊断标准，同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松症。临床上常用的推荐测量部位是L1～4的正位和股骨颈。骨质疏松症的诊断要点：临床上用于诊断骨质疏松症的通用指标是发生了脆性骨折及(或)骨密度减低。①脆性骨折：发生过脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症，即使BMD 未达诊断指标。②骨密度测定：DXA 腰椎或髋骨BMD T-Score≤-2.5 时诊为骨质疏松症。③对于骨量减低患者，虽然尚不够骨质疏松症的诊断，但需分析其存在的骨质疏松症危险因素，如高龄、早绝经、低体重、脆性骨折家族史、吸烟、制动、长期卧床、服用糖皮质激素及影响骨代谢的疾病等。在评估骨质疏松症和骨质疏松性骨折风险的基础上考虑相应的治疗方案。④诊断原发性骨质疏松症前必须排除继发性骨质疏松症或其他疾病引发的病理性骨折，，并同时针对病因给予治疗。3. 骨质疏松的鉴别诊断首先需要注意的是DXA 的BMD 的检查也有局限性，尤其是＞70 岁的老人，由于腹腔的血管硬化及骨关节软组织的钙化，BMD 测量结果高估，即使已经发生了腰椎的压缩性骨折，其BMD 依然达不到骨质疏松症的标准。其次，BMD 不能区分骨软化症与骨质疏松症引起骨矿含量的减低。如果患者已被诊断为骨质疏松症，则必须除外继发性骨质疏松症和其他骨代谢疾病，以免延误病因的治疗。可选择性检测血尿常规、肝肾功能、血糖、钙、磷、性激素、25(OH)D3 和甲状旁腺激素等。要排除以下疾病。3.1 骨软化症由于骨基质矿化障碍 多见于儿童佝偻病，成年人发病见于慢性肾功能衰竭、维生素D 缺乏和低磷酸盐血症。3.2 甲状旁腺功能亢进症 原发性甲状旁腺功能亢进见于甲状旁腺肿瘤或增生，存在高钙血症和高甲状旁腺激素。3.3 多发性骨髓瘤 有异常球蛋白血症和骨髓浆细胞增多可鉴别，也应注意其他血液病或恶性肿瘤的骨转移。对所有的绝经后妇女及老年男性都应该对其骨质疏松症和骨折相关危险因素进行评估。可以借助各类表格，根据病史评估，对风险高的患者进行体格检查和BMD 的诊断试验，以确定选择适合的药物和治疗方案。4. 骨质疏松的治疗 骨质疏松症的治疗分为药物和非药物治疗。后者又包括饮食营养和体育锻炼,根据骨密度的测量结果及其所具有的风险因素来决定是否采取药物治疗。药物治疗又分为基础性药物治疗和针对性药物治疗。4.1 营养 良好的营养是正常生长发育的基础。均衡的饮食、足够的热能以及适当营养都是包括骨组织在内所有组织发育的基础。足够而且适当的营养对每个人而言都是重要的。特别需要指出的是,过度追求苗条对均衡营养以及骨骼健康都是有害的。钙是维持骨量峰值以及预防和治疗骨质疏松的一个重要而且特殊的营养元素。事实表明,在人的不同年龄阶段饮食中都需要钙的摄入。研究分析证实,其他营养素亦同骨骼健康有关,如高蛋白饮食、咖啡因、磷和钠都会影响钙的平衡,但它们对正常钙摄取的人群的影响并不明显。4.2 体育锻炼 经常从事体育锻炼有利各年龄组人群的身体健康。体育锻炼对于骨骼健康的特殊影响已得到随机的临床实验和观察研究的证实。有足够的证据表明,青少年的体育锻炼非常有助于提高骨量峰值。一些研究表明,抗阻性和高冲击性的运动的效果最好。中年人的体育锻炼对健康有多方面的好处,但锻炼对BMD的影响仍待研究。老年人在足够的钙和维生素D 摄入前提下进行锻炼可能会在一定程度上减缓BMD 的下降。老年人,甚至是> 90 岁的老年人通过锻炼也会明显增加肌肉体积和力量。4.3 基础性药物治疗(钙和维生素D3 ) 足够的钙和维生素D的摄取对于达到理想的峰值骨量和在一生中保持其骨量非常重要。钙剂补充有助于维持较高的BMD ,仅通过单纯口服补钙无法纠正骨对钙元素的利用障碍,事实上,人体内钙的平衡可以通过低剂量的活性维生素D 补充而保持。因此骨质疏松时维生素D 的缺乏比钙的不足更为重要,钙只有在活性维生素D 的作用下方能被骨吸收。4.4 针对性药物治疗 具备以下情况之一者，需考虑药物治疗：骨质疏松症患者（骨密度：T≤-2.5）无论是否有过骨折；骨量低下患者（骨密度：-2.5＜T值≤-1.0）并存在一项以上骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折；无骨密度测定条件时，具备以下情况之一者，也需考虑药物治疗：已发生过脆性骨折；OSTA筛查为“高风险”；FRAX工具计算出髋部骨折概率≥3%或任何重要的骨质疏松性骨折发生概率≥20%。治疗方法主要有两种，一种是抗吸收疗法,主要是基于对抗骨动态平衡中的再吸收作用,包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素和二磷酸盐等。一种是合成代谢疗法,主要针对促进骨形成,其中甲状旁腺激素的相关研究较多,效果肯定;人类生长激素作为骨的合成因子显示出小而不肯定的作用;氟化物可增加骨密度,但防止骨折方面一直被争议。雄激素受体调节剂、垂体后叶素替代物等鲜有报道,近来发现的降脂药他汀类对治疗骨质疏松也有一定作用。4. 4.1 雌激素激素替代(补充) 疗法( Hormone replacementtherapy ,HRT) 绝经前后妇女卵巢功能减退,内分泌失调,最终雌激素不足,是造成骨质疏松及心理和器官功能失调的重要原因。HRT 是缓解病因的首选疗法,可以抑制骨转换,减少破骨细胞数量和抑制其活性。雌激素直接作用于骨上的雌激素受体,对钙调节激素和骨吸收因子产生影响。雌激素可促进降钙素分泌,抑制骨吸收;增强肝252(OH) D3 和肾1α2(OH) D3 活性,提高1 ,252(OH) 2D3 水平,促进肠钙吸收;降低甲状旁腺素( Parathyroid hormone , PTH) 对血钙水平的反应,抑制PTH 分泌,减少骨吸收。雌激素还可降低PGE2 ,抑制IL21 、IL26 和TNF 的释放。给予雌激素目的在于尽可能使绝经后妇女器官功能保持正常生理运行。一般主张用天然雌激素,应根据情况进行个体化治疗,通常需要长期补充,但可能出现一些副作用,如子宫内膜异常增生和乳腺癌等。周期性加用孕激素可抗雌激素对子宫内膜的促增殖作用。常用天然雌激素为雌二醇( E2) ,活性最强,在循环中绝大部分与性激素结合球蛋白( Sex hormone bind2ing globulin ,SHBG) 结合,在不同靶细胞发挥不同生物效用。结合雌激素(Conjugated est radiol ,CE) 是从孕马尿中分离的一种生物制剂,应用历史甚久,同时具有孕激素和雄激素活性。由于个体遗传因素和后天体内外环境的差异,某人、某时制订的HRT 方案并不一定适合其他人或其他时间,应注意用药时出现的变化随时作必要调整。雌激素的使用在剂量和疗程上有较高要求,剂量必须是由低量逐渐增加,直至最佳剂量。对于绝经后骨质疏松,疗程应> 5 年。雌激素替代治疗的同时补充钙和维生素D 可提高疗效。 选择性雌激素受体调节剂( Selected est rogen receptor modulator ,SERM) 理想的HRT 应能有效缓解症状、预防绝经后骨量快速丢失,又不引起出血,增加癌发生的危险,还能保护心血管功能,促进心理健康。SERM 得到发展,其目的是使更多妇女长期接受HRT ,既能在一些组织保留雌激素的益处,又能在另一些组织避免雌激素的副作用。常用的有三苯乙烯类的他莫昔芬( Tamoxifen , TAM) 和苯并噻吩类的雷洛昔芬(Raloxifene ,RLX) 等。这类化合物通过与雌激素受体结合,表现组织特异性作用,在一些组织或细胞表现为激动剂,而在另一些组织表现为拮抗剂。目前SERM 尚处于开发阶段,进一步研究将有助于雌激素/SERM 联合方案的完善,以获得HRT 更佳效果。4. 4. 2 降钙素(Caicitonin ,CT) 降钙素是由32 个氨基酸构成的多肽。在哺乳动物由甲状腺滤泡旁C 细胞分泌,在低等脊椎动物则由后腮腺分泌。目前能够人工合成的CT 有4 种,即鲑鱼降钙素(sCT) 、鳗鱼降钙素(eCT) 、人降钙素(hCT) 和猪降钙素(pCT) 。前两种更为常用。 降钙素的抑制骨吸收作用 降钙素作用于破骨细胞皱折缘,增加破骨细胞的膜电位而使其孤立,抑制其活性,减少其数目。CT 由于其抑制破骨细胞活性作用,已被广泛应用于以骨吸收增加及骨量丢失为特点的原发性及继发性骨质疏松症。肌肉注射sCT每日或隔日50 IU 或100 IU ,低剂量(20 IU ,3 次/ 周) 同样有效。长期使用可因抗体形成而出现平台效应。原已降低的血清碱性磷酸酶(AL P) 及尿Hyp 等生化指标又恢复到治疗前水平,说明对药物出现反抗,称为“逃逸现象”。应用降钙素病人可出现面部或躯体皮肤潮红及恶心、呕吐等胃肠道不适反应。鼻喷剂(Salmoncalcitonin nasal spray ,sCNS) 较注射剂不良反应少。常见的椎骨骨折伴健康相关生命质量(Health re2lated quality of life ,HRQOL) 降低,包括身体功能、情绪状态改变及疼痛。HRQOL 随椎体骨折数目增多而降低,尤其自第2 个椎体骨折后而陡然降低,尽管只有1/ 3 病例受到临床注意,但患病时间明显延长。髋部及椎骨骨折均可使死亡率增加。sCT 为抗骨吸收制剂,能防止骨丢失和增加骨密度。对骨质疏松性椎体骨折病人如给予200 IU/ d 能减少椎体再次骨折风险,通常在骨折后1 周或更短时间内疼痛即可消失,明显改善活动及功能,提高HRQOL 。参与PROOF 研究年龄在75 岁以上105 名妇女,应用200 IU/ d 者其新椎体骨折发生率减少62 %。sCNS 对骨的质地也有一定效果,包括小梁骨的构筑和强度,伴或不伴有MD 中度增加,也进一步说明sCNS 降低骨吸收和新骨折发生率的效果。 降钙素的止痛作用 骨质疏松性疼痛是多因素造成的。首先因破骨细胞功能亢进,溶骨造成骨量快速丢失,骨量丧失越快,疼痛越明显。其次机械应力可造成骨微结构破坏,轻微外力即可造成微骨折。骨骼变形还可引起肌肉疼痛,与体位关系密切。骨折后的治疗措施中,止痛和活动是两个不可忽视的问题。降钙素在这方面已被证明是行之有效的。多年临床实践证明,降钙素不仅对椎体骨骨折有止痛作用,对其他疼痛也有缓解作用。CT 的止痛机理有多种假说。一种认为,CT 可改变神经元的钙离子流,作用于特异的中枢神经系统(CNS) 的疼痛受体,抑制疼痛介质,刺激垂体对β2内啡肽的释放,阻断痛觉的传导和对下丘脑的影响,直接调节CNS 的伤害感受作用。CT 还可增加促肾上腺激素分泌,具有中枢性止痛作用。CT 也调节前列腺素代谢,具有外周止痛作用。 降钙素对软骨的作用 生长板(骺板) 和二次骨化中心软骨内骨化是骨生长的主要部位。关节软骨在肌肉骨骼系统中也具有很重要作用,其黏弹性在活动及肌肉功能中能减轻振荡。软骨的另一种功能是形成骨痂,除了应用坚强内固定外,骨折愈合均通过软骨内骨化而完成。CT 能使生长板和关节软骨细胞显著增殖, GAG 合成能力加强,保护关节软骨,减少骨赘形成。临床上能有效降低胶原水解酶的活性,促使软骨细胞附着于纤维结合素,有利于软骨损伤修复。 降钙素对局部制动性骨质疏松的作用 制动是引起废用和局部骨质疏松的主要原因。缺少负载所造成的力学应变变化最为主要。骨折后常给予制动并持续一个时期,骨丢失快而广泛,一般经过重新负载多能逐渐恢复;如果尚不恢复,CT 多能部分逆转。骨折后局部骨质疏松是在骨折部位及邻近关节周围一种特异性制动性骨质疏松形式,骨质疏松不仅由废用造成,也与血管运动紊乱有关。经长期石膏制动引起的局部骨质疏松特别好发于长骨干骺端、腕骨及跗骨。应用AO 钢板或螺钉内固定而未用石膏制动后,骨质疏松多发生在钢板下,系由于应力遮挡或局部骨膜及骨内膜血供损害所致。CT 能部分抑制钢板下骨质疏松,支持CT 对骨微构筑的作用。CT 可防止术后骨丢失,特别是髋部骨折。对新近发生的髋部骨折,如给予sCT 200 IU/ d ,持续3 个月,停药后仍可保持疗效,且可防止健侧髋骨骨质疏松。4.4. 3 二膦酸盐(Bisphosphonates ,BP) 二膦酸盐是将焦磷酸盐结构中的P2O2P 基团用P2C2P 基团取代,以改变理化性质,增加其对消化酶的稳定性。BP 对破骨细胞的作用可归纳为: (1) 抑制破骨前体细胞分化、募集和破骨细胞形成。(2) BP 被破骨细胞吞噬后,可致破骨细胞凋亡。(3) 附着于骨表面,影响破骨细胞活性。(4) 干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号。 BP 自第一代羟乙基二膦酸盐( Etidronate , Eti) 问世以来,已相继推出多种BP 化合物。P2C2P 基团是产生药物活性的基本条件,其作用强度取决于C 原子上侧链的类型。如R1 和R2 由Cl 取代,可获得氯屈膦酸盐(Clodronate ,Clo) ,其抗骨吸收强度为Eti 的10 倍;如R1 为含N 的侧链取代,作用强度更大;帕米膦酸盐(Pamidronate ,Pam) 和阿仑膦酸盐(Alendronate ,Ale)的作用强度分别比Eti 大100 和1000倍。如甲基上1个H 原子被吡啶取代为瑞斯膦酸盐( Risedronate ,Ris) ,强度为Eti 的5000 倍,如侧链的N 原子上的2个H 原子分别为甲基和戊基取代为埃本膦酸盐( Iban2dronate , Iba) ,强度可达Eti 的10000倍。后两代BP在促进类骨质矿化和减少胃肠副作用上均不断有所提高。 阿仑膦酸盐(Alendronate ,Ale) 目前阿仑膦酸盐是最常用的BP ,可促进钙平衡,抑制骨吸收和增加骨矿含量。Ale 是有力骨吸收抑制剂。口服10mg/ d 治疗绝经后骨质疏松妇女已在80 多个国家被认可。应用不同剂量对不同疾病或情况也取得疗效,如5mg/ d 用于预防骨质疏松、5mg/ d 或10mg/ d 用于防治糖皮质醇诱发骨质疏松, 10mg/ d 用于防治男性骨质疏松、40mg/ d 共6 个月用于治疗Paget 病均取得良好疗效。抗骨吸收治疗的目的在于减少每个周期的骨吸收量,其增加的BMD 能大大减少骨折风险。口服Ale ,被吸收进入血循环后,约50 %迅速与骨重建部位暴露的矿面相结合,其余经尿排泄。Ale 一旦与矿面结合,约1/ 3 在几周内缓慢分解返回至血浆内,再经肾清除。BP 从血循环摄入后持续位于骨吸收活跃部位的骨表面,与新形成的骨基质掺合,直到骨完成重建。破骨细胞在矿物表面暴露于BP , 吸收减少,随后在先前吸收部位开始形成新骨。多年实践标准给药方法(10mg/ d) 病人均能很好耐受。由于Ale 在骨表面半寿期停留数周,每周给药一次抑制骨吸收与每日给药效果应相同,也就是说取得的骨量及强度应相同。 瑞斯膦酸盐(Risedronate ,Ris) Ris 为第三代BP ,其作用较第二代至少大10 倍。动物实验组织形态计量学显示Ris 降低骨转换包括激活频率及重建部位的骨吸收。临床骨活检显示,应用Ris 治疗者骨组织正常,无任何矿化或骨髓异常,骨结构包括骨皮质厚度及空隙均保留。Ris 及其他抗骨吸收剂的最主要两种功能一是减少骨折风险,二是改变BMD。前者在评估药物疗效上尤为重要。一些报告说明,增加BMD 与骨折发生并无直接关系。4.4.4 甲状旁腺激素 甲状旁腺激素是一种有前景的骨生成因子,它是由84 个氨基酸残基缩合而成,研究证明甲状旁腺激素可阻止成骨细胞的凋亡(细胞程序性死亡) 。体外实验提示,甲状旁腺激素可促进成骨细胞成熟,增加其数目,促进骨形成。其他的治疗方法可减慢骨质丢失并重建骨骼,而甲状旁腺激素可加速骨骼重建的过程,有利于骨质更趋于平衡,这才是最理想的结果。甲状旁腺激素在与雌激素疗法联合应用时,能明显地提高整个骨骼的骨质量,并能降低脊柱骨折的危险性。有报道认为,甲状旁腺激素将对骨质疏松症有疗效,特别是在那些被充足给予二磷酸盐或雌激素替代疗法抑制破骨细胞对新生骨的作用后,它还将加速各种年龄骨折的治愈,并使宇航员长期太空旅行后骨量丢失和骨机械强度得到恢复。4.4.5 氟化物 氟化钠刺激骨形成使BMD 增加。但BMD 增加多表现在松质骨较丰富的腰椎,而前臂BMD 继续丢失。目前用于临床的有氟化钠和一氟磷酸谷酰胺(特乐定) ,口服剂量胃肠反应大,患者难以耐受。以往的研究证实,长期使用氟化物治疗(5 年) ,BMD虽然增加较多,但骨的强度却下降,可能是氟化物结合到骨羟磷灰石结晶中而降低了骨的强度。总之,骨质疏松症可发生在任何人群和任何年龄,是一种具有显著的生理、社会心理和经济后果的严重健康问题。以低骨量为特征的骨质疏松症和骨折风险之间有吻合,但并不等同。临床风险因素评估在决定谁需要进行BMD 测量、进行治疗以及评价骨折风险的过程中起着重要的作用,但仍需进一步确认。骨折预防是骨质疏松症患者治疗的基本目标。必须给予曾患椎骨、肋骨、股骨近端和桡骨远程骨折的成年人有关骨质疏松症状况的评估和适当的治疗。

又称甲状腺毒症，是指由于甲状腺本身或甲状腺以外的多种原因引起的甲状腺激素增多，进人循环血中，作用于全身的组织和器官，造成机体的神经、循环、消化等各系统的兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病的总称。临床症状甲亢的临床表现可轻可重，可明显也可不明显，由于病人的年龄、病程以及产生病变不同，引起各器官的异常情况的不同，临床表现也不完全一样。甲亢可能是暂时的，也可能是持续存在的。 其中最常见的是弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病），是甲亢最常见的原因，也是临床上最常见的甲状腺疾病。 Graves病在20-40岁最常见，10岁以前少见，极少时为“淡漠型”。临床主要表现包括弥漫性甲状腺肿、甲状腺毒症、浸润性眼病，偶尔有浸润性皮肤病。 （1） 代谢增加及交感神经高度兴奋表现：患者身体各系统的功能均可能亢进。常见有怕热、多汗、皮肤潮湿，也可由低热；易饿，多食，而消瘦；心慌，心率增快，严重者出现心房纤维性颤动、心脏扩大以及心力衰竭；收缩压升高，舒张压正常或者偏低，脉压增大；肠蠕动增快，常有大便次数增多，腹泻；容易激动、兴奋、多语、好动、失眠、舌及手伸出可有细微颤动；很多病人感觉疲乏、无力、容易疲劳，多有肌肉萎缩，常表现在肢体的近躯干端肌肉受累，神经肌肉的表现常常发展迅速，在病的早期严重，治疗后数月内能迅速缓解。 （2）甲状腺肿大:呈弥漫性，质地软，有弹性，引起甲状腺肿大原因是多方面的，其中和甲状腺生长抗体关系密切，此种抗体对甲状腺功能影响不大，故病时甲状腺肿大程度与病情不一定平行。在肿大的甲状腺上可以听到血管杂音或者扪及震颤。 （3）眼病:大部分病人有眼部异常或突眼，而眼突重者，甲亢症状常较轻。 （4）较少见的临床表现：小儿和老年患者病后临床表现多不明显。 不少年龄较大的病人，只表现有少数1-2组症状，或只突出有某个系统的症状。有些年龄较大的病人，以心律不齐为主诉；也有的因为体重下降明显去医院检查。还有的诉说食欲不佳，进食减少；或以肢体颤抖作为主诉。极少数老年病人，表现身体衰弱、乏力、倦怠、情神淡漠、抑郁等，称之为“淡漠型甲亢”。有的儿童在患甲亢以后，体重并不减轻。有些病人的甲状腺不肿大，或非对称肿大。还有的病人指甲变薄、变脆或脱离。少数病人可分别伴有阵发性肢体麻痹、胫前局限性粘液水肿，白癜风、甲状腺杵状指或有男性乳房增生等。Graves病可伴有先天性角化不良及耳聋，但很少见。 病因和发病机制Graves病的病因尚不十分清楚，但病人有家族性素质，约15%的患者亲属有同样疾病，其家属中约有50%的人抗甲状腺抗体呈阳性反应。许多研究认为Graves病是一种自身免疫性疾病(AITD)。实验室检查一、血清甲状腺素测定：血清游离甲状腺素（FT4）与游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）：FT3、FT4、是循环血中甲状腺激素的活性部分，它不受血中TBG变化的影响，直接反应甲状腺功能状态。二、TSH免疫放射测定分析（sTSH IRMA）：本法的最小检出值一般为0.03/μIU/ml，有很高的灵敏度，故又称sTSH（“sensitive”TSH）。广泛用于甲亢和甲减的诊断及治疗监测。四、甲状腺摄131I率： 本法诊断甲亢的符合率达90％，缺碘性甲状腺肿也可升高，但一般无高峰的前移，可作T3抑制试验鉴别，本法不能反应病情严重度与治疗中的病情变化，但可用于鉴别不同病因的甲亢，如摄131I率低者可能为甲状腺炎伴甲亢，碘甲亢或外源激素引起的甲亢症。应注意本法受多种食物及含碘药物，（包括中药）的影响，如抗甲状腺避孕药使之升高，估测定前应停此类药物1—2个月以上，孕妇和哺乳期禁用。三、甲状腺刺激性抗体（TSAb）测定： GD病人血中TSAb阳性检出率可达80％—95％以上，对本病不但有早期诊断意义，对判断病情活动，是否复发也有价值，还可作为治疗停药的重要指标。甲亢的诊断典型病例经详询病史，依靠临床表现即可拟诊，早期轻症，小儿、老年表现不典型甲亢，常须辅以必要的甲状腺功能检查方可确认。病因诊断：在确诊甲亢基础上，应排除其它原因所致的甲亢，结合病人眼征、弥漫性甲状腺肿等特征，必要时检测血清TRAb等，可诊断为GD，有结节须与自主性高功能甲状腺结节，或多结节性甲状腺肿伴甲亢相鉴别，后者临床上一般无突眼，甲亢症状较轻，甲状腺扫描为热结节，结节外甲状腺组织功能受抑制，亚急性甲状腺炎伴甲亢症状者甲状腺摄I-131率减低；桥本甲状腺炎伴甲亢症状者血中微粒体抗体水平增高；碘甲亢有碘摄入史，甲状腺摄I-131率降低，有时具有T4、rT3升高，T3不高的表现，其它如少见的异位甲亢，TSH甲亢及肿瘤伴甲亢等均应想到，逐个排除。甲亢的疾病治疗任何疾病的理想治疗方法都是病因治疗，但Graves病是自身免疫性疾病，其病因尚未完全明了，故现在的治疗仍然是针对其主要病理征象即高代谢状态、以缓解甲亢复发为目的。常用的治疗方法包括抗甲状腺药物(ATD)、放射性碘剂和外科手术治疗。 (一)一般治疗 诊断后在甲亢病情尚未得到控制时，尽可能取得病人的充分理解和密切合作，合理安排饮食，需要高热量高蛋白质高维生素和低碘的饮食；精神要放松;适当休息，避免重体力活动。 (二)药物治疗 硫脲嘧啶类药物，这是我国和世界不少国家目前治疗甲亢主要采取的治疗方法。本治疗方法的特点：为口服用药，容易被病人接受；治疗后不会引起不可逆的损伤；但用药疗程长，需要定期随查，复发率较高。硫脲嘧啶类药物的品种：临床选用顺序常为，甲硫咪唑(他巴唑，MMI)、丙基硫氧嘧啶(PTU) 、卡比吗唑(甲亢平)和甲基硫氧嘧啶。PTU和甲基硫氧嘧啶药效较其它小10倍，使用时应剂量大10倍。 药物选择：不同地区不同医生之间依据其习惯和经验有其不同的选择。在美国常选用PTU，而在欧洲首选MMI的更多。在我国，选用PTU和MMI都不少，选用前者考虑其可减少循环中的T4转换为T3，孕妇使用更为安全，而选用后者则认为该药副作用更小，对甲状腺激素的合成具有较长时间的抑制作用，有经验显示该药每日给药1次即可，病人的依从性较好。 辅助药物：普萘洛尔（心得安），镇静剂以及甲状腺制剂的使用。 （三）手术治疗 （四）放射性碘治疗 特殊情况 1、甲状腺危象(thyrotoxic crisis，thyroid storm)：也称甲亢危象，或迅速发展的甲亢或甲状腺风暴，是甲状腺毒症在病情的极度加重、危及患者生命的严重合并症。本病不常见，却是甲亢严重的合并症，病死率很高。在Graves病和毒性多结节性甲状腺肿时可发生。 2、甲亢性心脏病：甲状腺功能亢进性心脏病是甲状腺素对心脏的直接或间接作用所致的心脏扩大、心功能不全、心房纤颤、心绞痛甚至心肌梗死、病态窦房结综合征和心肌病等一系列心血管症状和体征的一种内分泌代谢紊乱性心脏病。3、甲状腺眼病：甲状腺眼病是伴有甲状腺功能异常的浸润性和炎症性眼部疾病，主要发生于Graves病人中，也可见于甲状腺功能正常患者及原发甲减和桥本甲状腺炎患者。在后者仅有3%病例伴有甲状腺眼病。 4、甲亢性慢性肌病：甲状腺功能亢进性慢性肌病是甲亢时神经肌肉的一种常见的合并症。在甲亢突出的表现体重减轻表现中，甲状腺功能亢进性慢性肌病是起决定性作用的。本症发生于70 %-80%Graves病患者中，女性居多。 5、甲亢合并周期性麻痹：甲亢合并周期性麻痹时，血钾常降低。周期麻痹可以出现在甲亢之前，也可发生在甲亢症状明显时或缓解以后。 6.甲亢合并妊娠：以Graves病最常见。 7.血白细胞减少：甲亢本身，由于末梢血管的扩张，或甲状腺激素对骨髓的影响，可以出现末梢血中白细胞相对或绝对的数量减少，临床可见血清白细胞在正常值的低限，在治疗后，随着甲亢病情的好转可上升到正常水平。 8.其它并发症：重症肌无力、恶性贫血、白癜风、Addison病、糖尿病、斑秃、类风湿关节炎、肾小球肾炎、硬皮病、红斑狼疮、干燥综合征、特发性血小板减少性紫癜、其与自身免疫性甲状腺炎，其与自身免疫性甲状腺疾病伴随的疾病不完全相同。这些并发症在临床上均不常见。

甲状腺机能减退症（Hypothyroidism）系甲状腺激素合成与分泌不足，或甲状腺激素生理效应不好而致的全身性疾病。若功能减退始于胎儿或新生儿期，称为克汀病；始于性发育前儿童称幼年型甲减；始于成人称成年型甲减。 病因 一、原发性甲减：主要见于：①先天性甲状腺缺如；②甲状腺萎缩；③弥漫性淋巴细胞性甲状腺炎；④亚急性甲状腺炎；⑤甲状腺破坏性治疗（放射性碘，手术）后；⑥甲状腺激素合成障碍（先天性酶缺陷，缺碘或碘过量）；⑦药物抑制；⑧浸润性损害（淋巴性癌，淀粉样变性等）。 二、继发性甲减：主要见于垂体和下丘脑疾病。 三、周围性甲减：少见，为家庭遗传性疾病。 临床表现一、成年型甲减（一）一般表现 怕冷，皮肤干燥少汗，粗厚、泛黄、发凉，毛发稀疏、干枯，指甲脆、有裂纹，疲劳、嗜睡、记忆力差、智力减退、反应迟钝，轻度贫血。体重增加。 （二）特殊面容 颜面苍白而蜡黄，面部浮肿，目光呆滞，眼睑松肿，表情淡漠，少言寡语，言则声嘶，吐词含混。 （三）心血管系统 心率缓慢，心音低弱，心脏呈普遍性扩大，常伴有心包积液。可出现明显脂代谢紊乱，呈现高胆固醇血症，高甘油三酯血症以及高β－脂蛋白血症，常伴有动脉粥样硬化症，冠心病发病率高于一般人群。心电图呈低电压，T波倒置，QRS波增宽，P－R间期延长。 （四）消化系统 患者食欲减退，便秘，腹胀，甚至出现麻痹性肠梗阻。半数左右的患者有完全性胃酸缺乏。 （五）肌肉与关节系统 肌肉收缩与松弛均缓慢延迟，常感肌肉疼痛、僵硬。骨质代谢缓慢，骨形成与吸收均减少。关节疼痛，活动不灵，有强直感，受冷后加重，有如慢性关节炎。偶见关节腔积液。 （六）内分泌系统 男性阳萎，女性月经过多，久病不治者亦可闭经。紧上腺皮质功能偏低，血和尿皮质醇降低。原发性甲减有时可同时伴有自身免疫性肾上腺皮质功能减退和／或Ⅰ型糖尿病，称Schmidt综合征。 二、克订病 患儿痴呆，食欲差，喂食困难，无吸吮力，安静，少哭闹，嗜睡，自发动作少，肌肉松弛，面色苍白，皮肤干燥，发凉、粗厚，声音嘶哑，腱反射弱。有发育延迟。 三、幼年型甲减 幼年患者表现似克订病。较大儿童则状如成人型甲减，且生长发育受影响，青春期发育延迟，智力与学习成绩差。 无论何种类型的甲减患者，当症状严重，得不到合理治疗，在一定情况下，如感染，寒冷，手术，麻醉或使用镇静剂时可诱发昏迷，特殊粘液水肿性昏迷。患者先有嗜睡，体温不升，甚至低于35C，血压下降，呼吸浅慢，心跳弱而慢，肌肉松弛，腱反射消失，可伴休克,心肾功能衰竭而危及生命。 一、一般检查 ①血常规常有轻、中度贫血，属正细胞正色素性，小细胞低色素性或大细胞型。②血糖正常或偏低，葡萄糖耐量曲线低平。③血胆固醇，甘油三酯和β－脂蛋白增高。二、甲状腺功能检查 ①基础代谢率降低；②甲状腺摄碘率低于正常，呈扁平曲线；③血清T4、FT4、血清T3与FT3有不同程度降低。三、下丘脑－垂体－甲状腺轴功能检查 ①血清TSH测定，原发性甲减中，TSH升高;继发性甲减则显著降低， 四、X线检查 作头颅平片、CT、磁共振或脑室造影，以除外垂体肿瘤、下丘脑或其他引起甲减症的颅内肿瘤。 五、甲状腺自身抗体检查 病因与甲状腺自身免疫有关者，患者血中抗甲状腺微粒体抗体（TMA）和抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）可增高。 治疗 甲减症需用甲状腺激素剂替代治疗，而且常为终身治疗。剂量及用法，①甲状腺片，开始剂量20～40mg/日，每周增加20mg／日，直至秦效。一般先浮肿消退，然后其他症状相继改善或消失。获满意疗效后，摸索合适的维持量，长期服用。②L－T4 0.05-0.1mg／日，每4～6周增加0.05mg，完全替代剂量为0.1～0.2mg/日。 ③L－T350～100μg/日，分2～3次服用，本药吸收迅速，作用强大，对敏感的甲减病人不利，一般不常规单独应用。④1岁以上儿童每日剂量按T42.8～4.4μg/kg口服，或有相当剂量的甲状腺片（0.1mgT4相当40mg甲状腺片）。1岁以下婴儿剂量需增加，每日按T410μg/kg口服。 贫血患者除甲状腺制剂替代治疗外，应按贫血类型补充铁剂，维生素B12，叶酸或肝制剂等。胃酸缺乏者应补给稀盐酸。 粘液水肿昏迷患者应即刻静脉注射L－T340～120μg，以后每日50μg，分2～3次注射，或用L－T4200μg即刻注射，以后每日50μg，如无注射剂，可将上药溶解后注入胃管，每4～6小时一次，剂量同上。此外应注意保暖，给氧，保持呼吸通畅，输液不宜过快，感染时可输注氢化可的松200～300mg，并应用抗菌素控制感染。