魏妍平医生的科普号

Elamipretide（MTP131）是一个心磷脂过氧化物酶抑制剂和针对线粒体内膜靶向的多肽，是具有四个氨基酸的小肽，可与线粒体内膜的心磷脂结合，从而修复线粒体内膜缺损。Elamipretide早先由康纳尔大学学者Hazel Szeto在一次实验中偶然发现。在该实验中，Dr. Szeto让学生用荧光标记此化合物进入细胞的位置。随后，她发现该化合物竟然游向了细胞膜内，并且聚集在线粒体膜附近。该化合物在原发性线粒体肌病、心力衰竭、干性老年黄斑变性、巴氏综合症、亨廷顿舞蹈症、急性肾损伤、异色性虹膜睫状体炎、Leber遗传性视神经病变等一系列适应症中也都显示出良好效果，相关成果已发表在近100篇学术期刊上，同时已被美国FDA批准多个适应症进入临床试验。2017年6月已经完成了MTP131的临床II期试验结果（MMPOWER-2）。该试验评估了elamipretide治疗线粒体肌病（PMM）患者的安全性、耐受性以及疗效。最终，elamipretide治疗PMM患者后达到多个试验终点，支持elamipretide开展临床III期试验。目前FDA已经批准了Elamipretide在该适应症上的快速通道审批资格和孤儿药的认定，将很快进入三期临床试验。Elamipretide能够提高左心室和线粒体功能。Elamipretide通过以下机制发生作用：1、显著增加复合物酶活性。2、减少ROS生成。3、抑制凋亡的主要信号通路。4、增加ATP合成

线粒体肌病表现多样，可由运动诱发，或者持续存在，运动不耐受很常见，表现为对日常活动也容易疲乏，如爬一层楼梯，休息后可继续活动，但可再次出现疲劳现象。过度易疲劳现象，与肌无力不成比例，肌肉萎缩不明显。用力后患者主诉下肢沉重感，肌肉不适感，但不出现类似糖元累积病的肌肉痉挛，僵硬或者二阵风现象。容易误诊为慢性疲劳综合症或者纤维肌痛。线粒体肌病多数是复合物3的cytochrome b基因突变或者复合物1的ND基因突变，肌活检可见RRF，COX阳性。mtDNA重排或者tRNA点突变的患者多数表现为线粒体肌病，而编码复合物亚单位蛋白的基因突变仅一部分表现为线粒体肌病。核基因突变的部分患者可表现线粒体肌病和RRF，如常染色体显性遗传的CPEO或mtDNA耗竭综合症等。编码复合物1，2亚单位的核基因突变，临床上多表现leigh, 一般不会表现线粒体肌病和RRF。而导致复合物4缺陷的SURF1 基因突变的患者肌纤维表现广泛COX缺乏，而不见RRF。mtDNA的部分患者可伴发运动诱发的头痛，呕吐，运动诱发的耳聋，甚至脑病。运动不耐受的症状在某些更加依赖线粒体能量代谢功能的情况下，如饥饿，感染。血ck可正常，或者轻度升高，不超过5倍。严重时可累及呼吸肌，多数程度较轻。血乳酸敏感性低，特异性较高，但有假阳性。尿有机酸分析可见乙基丙二酸，3-甲基戊烯二酸和延胡索酸升高。

Leigh综合征（Leigh syndrome，LS），又称为亚急性坏死性脑脊髓病，是一种遗传性进行性神经系统变性病。1951英国神经病理学家Denis Leigh首先描述1例7个月发病的婴儿，主要表现瞳孔对光反射消失,四肢强直,耳聋。患者发病3天后死亡，尸检发现对称性丘脑，中脑，脑桥，延髓和脊髓后索损伤(1)。1996年Rahman等提出LS的诊断标准:进行性神经系统疾病,包括运动和智力发育迟滞；基底节和/或脑干受累的症状与体征；血和\或脑脊液乳酸水平升高；以及下述情况的一种或几种:leigh综合征典型的影像学表现，尸检发现典型的神经病理表现，家族中有类似表现的确诊患者。1989年Miranda et al首次提出LS为遗传性疾病。1992年Tatuchet al发现mtDNA 8993T>G点突变是母系遗传LS的致病突变。此后导致LS的线粒体基因和核基因突变陆续见诸报道。LS多于婴儿或儿童期起病，临床表现多样，可累及中枢神经和/或周围神经系统，肌肉，以及内分泌，胃肠道，心脏等其他系统。患儿多于2岁之前死亡，成人起病者非常少见，容易误诊.典型的LS一般婴儿或儿童起病,主要表现为进行性精神智能和运动能力倒退,四肢无力,共济失调,惊厥,喂养困难,呕吐,视力、听力减退，眼球运动障碍及其它颅神经损害。患儿常出现阵发性中枢性呼吸功能障碍，甚至呼吸衰竭，部分患者同时有周围神经和脊髓受损。起病后进展迅速，多于2岁内死亡。成人起病者非常少见，可隐匿起病，或因发热、疲劳、饥饿等刺激诱发而急性发病，逐渐出现痉挛性截瘫、共济失调、运动不耐受、心肌损害、眼震、斜视、视力下降及帕金森样症状等，早期诊断比较困难。典型的LS影像学表现主要为豆状核，尾状核，丘脑，脑干（包括导水管周围灰质，背盖部，黑质，红核），小脑齿状核对称性长T1长T2异常信号。其中壳核后部，丘脑背内侧核和脑干导水管周围灰质是相对典型的受累部位。少数患者可仅见脑萎缩和/或脑白质病变,类似脑白质营养不良样改变,尤其以半卵圆中心的后部和胼胝体受累多见，由后向前发展，与肾上腺脑白质营养不良类似。典型的LS病理上多为对称性坏死性病灶，常见于豆状核，尾状核，丘脑，脑干，小脑齿状核，脊髓后索和锥体束。视神经，神经根，周围神经，脑白质也可受累。显微镜下可见血管增生，不伴出血,神经元细胞体和细胞核肿胀,染色质溶解,胶质增生。中脑动眼神经核明显受累,而乳头体保留。延髓病变常局限于下橄榄核，脊髓病变常位于后索,常见于颈段脊髓，下位脊髓一般不受累。LS的诊断需要综合考虑临床表现，血和脑脊液检查，尤其是生化代谢方面的筛查，影像学表现，以及神经病理改变。1996年Rahman等提出的LS诊断标准正是基于以上四方面，尤其是典型的影像学表现结合临床表现为早期临床可能诊断提供了重要线索。但近年来关于LS的发病机制和遗传学基础方面的报道逐年增多，相关代谢环节的酶学测定和相应的基因检查为早期临床确诊提供了方便。 鉴别诊断主要需要排查缺血缺氧脑病，一氧化碳及其他毒物中毒,肝豆状核变性,Wernicke 脑病,脑桥外髓鞘溶解等。对于怀疑LS的患者在常规生化检查的基础上，还应注意血乳酸、血气分析、肌酶谱等检测，对于临床诊断很可能为LS的患者可以进一步测定线粒体电子呼吸链复合物酶活性和与LS相关的基因检测。 对于确诊的患者及早予以营养支持以及包括多种维生素，左旋肉碱，辅酶Q10，一水肌酸 等在内的鸡尾酒疗法，尤其当患者高热时，由于能量供给和需求之间的矛盾加大，更应该积极补充热量。

一、应避免使用的药物：抗逆转录病毒药（叠氮胸苷），全麻药，丙戊酸钠，四环素，巴比妥类，氯霉素。对有多系统受累的患者应避免氨基糖甙类抗生素。避免用二甲双胍，容易酸中毒。二、饮食：丙酮酸脱氢酶缺乏患者应该生酮饮食，即高脂肪低碳水化合物饮食。线粒体脂肪代谢异常的患者建议高碳水化合物和中链甘油三脂饮食，少用长链脂肪酸。评价患者的基础代谢率。增加就餐次数，避免饥饿，当患有感冒或其他影响进食的疾病时应及时静脉营养，可静脉输注葡萄糖。睡前加餐，不应为单一的含糖食物，而应是复合碳水化合物。如面包，燕麦片，玉米淀粉，米饭等。复合物1缺乏的患者可适当添加脂肪，可改善能量代谢。因为蛋白和碳水化合物代谢产生的电子需要经过复合物1传递，而脂肪代谢所产生的电子可经复合物1或者复合物2传递。但某些线粒体病患者可减少脂肪摄入量，因为脂肪代谢异常所产生的游离脂肪酸对于腺苷转位酶或者其他酶有毒性作用。因为铁在某些情况下可产生自由基，减少铁摄入。避免在进食含铁丰富的食物的同时加用维生素C，因可增加铁的吸收。饮酒有时可加重症状。戒烟，因为一氧化碳可损伤复合物4。避免谷氨酸钠（味精的成分），因为可诱发偏头痛，三、运动：主要对于肌病型，耐力锻炼可改善运动不耐受的症状，而对抗性锻炼可以激活卫星细胞。耐力训练不能降低肌肉的突变负荷，但可改善氧化能力，对氧的利用，对亚极量运动的耐受程度等。建议中等程度需氧运动，如跑步，游泳，走路，骑车。四、及时去除诱发因素如发热，感染，脱水，饥饿，外伤，麻醉等。水化，充足的合成代谢的底物，避免继发的代谢紊乱，避免对线粒体有毒的药物，即使补充维生素和辅因子。如不能进食，及早胃肠外营养，补充5%10%的葡萄糖或右旋糖，是基本需要量的1.5倍。避免食用含乳酸的林格液。若PH<7.22可用碳酸氢钠。急性期可静脉用肉碱，如有卒中样发作静脉用精氨酸。其他口服药物继续服用。避免寒冷刺激，散热多，能量需求大，需要保暖。避免过热，尤其当出汗障碍时。

EOI-743是目前很有前景的治疗遗传性呼吸链疾病即线粒体病的新药.EPI-743是一种小分子的聚苯醌,主要的作用机制是恢复线粒体疾病患者细胞内已经降低的谷胱甘肽水平.美国食品药品管理局已经批准EPI-743用于基因证实的遗传性呼吸链疾病的临床试验.目前已经完成的Ⅰ期和Ⅱa期临床试验证实服药的Leigh综合症患者病情停止进展,临床症状和影像学有改善,并且无一例出现严重的不良反应.目前正在进行Ⅱb期临床试验,拟挑选30例线粒体病儿童,随机分为两组,一组为治疗组,服用EPI-743,另一组为对照组,服用安慰剂.6个月结束后治疗组可以继续服用EPI-7436个月,而安慰剂组也可以服用EPI-743 6个月.EPI-743Ⅱb期临床试验入组标准1.年龄1-12岁2.头颅核磁符合leigh综合症3.疾病严重程度中等,过去一年疾病有进展4.患者知情同意,以及有授权的治疗中心许可.

文献中提到的可能对线粒体病有治疗效果的药物包括辅酶Q10、ATP、维生素C、B1、B2、E、K1、K3、烟酰胺、肌酸、硫辛酸、盐酸精氨酸等[2-9]。所谓鸡尾酒疗法的作用靶点在于线粒体功能异常的最终共同路径，其药物组成和剂量还需要长期临床观察，但最常用的是辅酶Q10，维生素E，C。目前关于辅酶Q10的疗效研究多数基于病例报道或者无对照的病例研究，并且病例数不多，用药时间长短不一，药物剂量30-300mg/d。即使大剂量辅酶Q10 100-3000mg/d 副作用也罕见。辅酶Q10是一种天然的脂溶性泛醌。其对氧化磷酸化缺陷的可能治疗机制是将电子从复合物1和2传递到复合物3,而后者与ATP的合成偶联。其还原形泛醇可抑制脂质过氧化，并且保护线粒体内膜的蛋白和DNA免受氧化损伤。已经发现辅酶Q10对于一系列氧化磷酸化缺陷的患者可改善其临床症状，包括心脏传导缺陷和眼球运动异常的改善，肌无力和运动不耐受的减轻，生化指标如乳酸和丙酮酸也有改善。一项为期6个月的治疗观察发现辅酶Q10可改善氧化磷酸化功能，并且增加ATP的合成。但目前尚缺乏大规模随机双盲对照的临床试验。尽管辅酶Q10对于细胞代谢很重要，但迄今为止仅有一篇关于辅酶Q10缺乏的临床报道。多数辅酶Q10缺乏是继发于其他原因的，肌肉原发性辅酶Q10缺乏导致的线粒体脑肌病主要表现为肌肉可见破碎红纤维和脂质沉积，反复的肌红蛋白尿，癫痫，共济失调和精神发育迟滞。该类患者用辅酶Q10后上述症状明显改善。维生素C作为还原剂，具有抗氧化作用，可降低氧自由基的损伤。和维生素K3 合用可直接为细胞色素C提供电子，可有效改善复合物3 缺乏患者的症状，也可用于其他氧化磷酸化缺陷的患者。核黄素（维生素B2）是FMN和FAD的前体，可作为复合物1和2 的辅因子。核黄素缺陷的大鼠可发现线粒体生化功能和形态学异常。目前证实对于复合物1缺陷患者应用核黄素可改善症状。尤其对于复合物1缺乏的肌病型效果更好，治疗后肌力改善，运动不耐受减轻，复合物1中的酶活性升高。维生素B2治疗氧化磷酸化缺陷的剂量是30-300mg/d。维生素B1是丙酮酸和a酮戊二酸氧化脱羧过程中的辅酶。可能通过增强丙酮酸脱羧而提高需氧糖酵解，从而降低血乳酸和丙酮酸水平。曾报道2例家族性维生素B1 缺乏，表现为肌病，且mtDNA3243位点突变，补充维生素B1后症状改善。对于氧化磷酸化缺陷的患者维生素B1常和其他辅因子合用，剂量25-300mg/d。维生素E可清除自由基和防止脂质过氧化，从而保持细胞膜的完整性。复合物1功能损伤时自由基生成增多，受累组织的生育酚与胆固醇的比例降低，反映生育酚的消耗增加。几项研究表明维生素E和辅酶Q10合用疗效更强。但维生素E对于线粒体病的疗效有待进一步证实。总之，口服维生素和辅因子具有用药方便，价格低，副作用少，基于目前尚缺乏针对线粒体疾病的特异性治疗，联合应用维生素和辅因子不失为治疗线粒体疾病的手段。本文系魏妍平医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

一线药物三环类抗抑郁药物选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSNRI）抗癫痫药局部用利多卡因

药物治疗物理疗法：温热疗法，寒冷疗法，水疗，光疗等。经皮神经电刺激介入疗法 ：神经阻滞 ，微创治疗包括针刀疗法，射频疗法，脊髓电刺激，硬膜外腔镜等 外科治疗 ：痛觉传导径路破坏术 ，痛觉抑制系统的刺激疗法 ，微血管减压术，GAMMA刀心理治疗 中医中药和针灸疗法

周围神经系统局部或多处损伤（创伤性，缺血性，或炎症性）如：卡压综合征，幻肢痛，残肢痛，创伤后神经痛，带状疱疹后神经痛，DPN，缺血性神经病变，结节性多动脉炎全身性周围神经损伤（中毒性，代谢性，遗传性，或炎症性）如：DPN，淀粉样变性，浆细胞留，HIV相关神经病，甲状腺功能低下，遗传性感觉神经病变，FABRY病，维生素B缺乏，中毒性神经病变。中枢神经系统损伤如；脊髓损伤，脑卒中（丘脑和脑干），脊髓卒中，脊髓空洞症，多发性硬化。复杂性神经病理疾病CRPS；复杂性区域疼痛综合征1型和2型（反射性交感神经营养不良）

临床上神经病理性疼痛的诊断应满足以下条件病史：外周或中枢神经损伤的病史疼痛性质：烧灼样，闪电样，枪击样，针刺样，痉挛样痛等自发痛，痛觉过敏，触诱发痛和感觉异常疼痛的强度和持续时间与损伤不成比例对阿片类或非甾体消炎药物部分敏感