张志瑢医生的科普号

慢性粒单核细胞白血病慢性粒单核细胞白血病（Chronic myelomonocytic leukemia，CMML）是临床上很少见的一种血液病，其临床表现、生存期、血常规检查具有多样性。1疾病简介 慢性粒单核细胞白血病（Chronic myelomonocytic leukaemia，CMML）是一种慢性髓系白血病。发病率约为1～2/100 000/年，多数在60岁以后发病，男女发病比例约1.5～3：1。具体病因不明。没有特异性的染色体异位。常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等，约半数病人有肝脾肿大。CMML患者中位生存期约20个月，生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。目前尚无特效的治疗方法。2疾病分类 慢性粒单核细胞白血病（Chronic myelomonocytic leukemia，CMML）既往被认为是骨髓增生异常综合征（MDS）的一个亚型，因其兼有骨髓发育异常和骨髓增殖的特点，2001年WHO造血和淋巴细胞肿瘤分类将CMML归属于骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）。 上世纪50年代，Beattie、SINN、Pearson等先后报道“慢性单核细胞白血病”[1～3]，1972年，Hurdle等[4]首先报道6例CMML患者，1976年FAB协作组提出急性白血病的形态学分型建议，把MDS另立分型，正式提出CMML包含在MDS之内。2001年WHO分类方案把造血组织和淋巴组织肿瘤按系别分类为髓系肿瘤，淋巴系肿瘤，组织细胞和树突细胞肿瘤，肥大细胞疾患四大类，CMML被归入骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)。 WHO分类的 MDS/MPD 是一组髓系疾病，兼具即骨髓病态造血和骨髓增殖的双重特征。病种包括：慢性粒?单核细胞白血病(CMML)、不典型慢性髓性白血病(aCML)、幼年型粒?单核细胞白血病(JMML)。以往分别归于MPD或MDS。对CMML是属于MPD还是MDS一直存在争议， FAB曾建议将CMML再根据其白细胞计数的高低分为 MDS 样的 CMML（MDS?like CMML）和MPD样的CMML（MPD?like CMML），但两种CMML在生物学行为和预后上并无区别，至今也没有发现在这两种CMML中有特征性的细胞遗传学和分子生物学差异。临床上观察到白细胞低的 CMML，如有脾大，最终都会转变成“增殖性”并出现明显的白细胞升高。基于以上原因，WHO新分类不再将CMML分为两种亚型，而将其统一划归于MDS/MPD这一新的疾病分类概念中。WHO分类根据骨髓和外周血原始细胞，将CMML再分为CMML?1和CMML?2 两种亚型。3分子生物学特征 MDS/MPD是WHO分型标准中提出的一种新的髓系肿瘤， MDS/MPD?U患者JAK2基因突变率为18.8%（3/16例），CMML患者JAK2基因突变率为12.5%（2/15例），而MDS患者JAK2基因突变检出率仅为1.4%，提示MDS/MPD?U和CMML患者的发病基础更与MPD接近。 Ph染色体阳性作为慢性粒细胞白血病的特征之一，在CMML是阴性的。迄今未发现染色体异位是CMML所特有的。有20%～30%的病人发现基因异常，这些包括染色体数目及结构异常如+8，del(20 q)，-7， del(11q)，但这些染色体在其他骨髓增殖性疾病及骨髓增生异常综合征中也可见到。伴有嗜酸粒细胞增多的病例常表现为t(5;12)(q33;p13)，导致TEL基因连接到血小板源性生长因子受体( PDGFbR)基因上，这种情况约见于2%～5%的CMML患者。还有部分患者表现为亨廷顿蛋白（HIP1）基因和前述基因( PDGFbR)融合形成t(5;7)(q33；q11.2)。少数治疗相关的CMML也可表现为t(11；16)(q23；p13)，从而形成MLL 和 CBP基因融合。也有t(1；13)(p36；q21)，t(7；11)(p15；p15) 和 t(8；9)(p11；q34) 等形成的报道。4临床表现 发病率约为1～2/100 000/年，男女发病比例约1.5～3：1，多数病人在50岁以上发病，60岁以上发病者约占75%。主要表现为两组症状，即与骨髓病态造血相关的症状及与骨髓增殖相关的症状。 病人因骨髓增生异常而发生血细胞减少可表现为乏力、心悸、苍白、低热、感染或出血等。表现在骨髓增殖性上的特点如：异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润的特征，如皮肤、腺体、齿龈、骨等髓外浸润，淋巴结、肝脾肿大，甚至巨脾。有作者报道[5]24例患者中，50%病人出现肝大，45.8%出现脾肿大，20.8%出现淋巴结受累。 根据CMML的特点，可以将CMML分为慢性期、加速期、急性变期。慢性期患者病情相对稳定，无症状或仅有低热、乏力等，少见肝脾淋巴结肿大。进入加速期后病情进展迅速，尤其是单核细胞明显增多者，病情极重，多在急性变之前即死于出血、感染或脏器衰竭。也有缺乏加速期而从慢性期转为急性变者。5临床诊断1）实验室检查 血常规检查具有多样性。常常表现为贫血和白细胞增高，主要是粒细胞和单核细胞增高，外周血单核细胞绝对数>10×109/L，可出现幼稚单核细胞。粒细胞常出现成熟粒细胞增多，有或无粒系发育异常，可见未成熟的粒细胞。部分病人也可以出现粒细胞减少。多数患者血小板降低，但也有部分病人血小板计数正常或增高。 骨髓穿刺检查，增生程度相差较大，多数为明显活跃或极度活跃，也有增生低下者。粒细胞和单核细胞增多。原始粒细胞多>5%，原幼单核细胞也>5%，但二者之和<20%。红系及巨核系增生减低。三系均有不同程度的病态造血，其中红系的典型表现为巨幼样变、核碎裂、花瓣样核、多核红细胞，成熟红细胞嗜碱性点彩。粒系病态造血表现为颗粒减少、核分叶过少（P?H畸形）、胞浆中出现空泡等，颗粒过多作为一种病态表现，特异性较差。巨核系典型的病态造血为小巨核细胞、淋巴样巨核细胞、单圆核巨核细胞、多圆核巨核细胞。 血浆和尿溶菌酶含量是几乎总高的。 这种溶菌酶是由单核细胞分泌的，并与单核细胞在体内的数量成正比。2）表现诊断 WHO对CMML的诊断标准较FAB的未作大的变动。(1)持续性外周血单核细胞增多>1×109/L；(2)Ph(-)，BCR/ABL(-)；(3)外周血和骨髓中原始细胞<20%；(4)髓系中1个或1个以上细胞系别有发育异常，如果无发育异常或极微，但其他条件符合，且有以下表现者，仍可诊断为CMML：骨髓细胞有获得性细胞遗传学克隆异常，或单核细胞增多已持续3个月以上，而且排除所有能引起单核细胞增多的原因；(5)外周血中原始细胞<5%，和BM中<10%者，诊断为CMML?1。外周血原始细胞5%～19%或骨髓10%～19%，或外周血或骨髓原始细胞<20%而Auer小体阳性，诊断为CMML?2；(6)符合以上诊断标准且外周血嗜酸粒细胞≥1.5 ×109/L者，诊断为CMML?1或CMML?2伴有嗜酸粒细胞增多。（诊断CMML时，原始细胞包括原始粒细胞、原始和幼稚单核细胞）。转贴于 中国论文下载中心3）鉴别诊断 6.1 骨髓增生异常综合征（MDS） CMML曾作为MDS的分类之一，两者临床表现及实验室结果相似，但CMML的外周血单核细胞增多>1×109/L。 6.2 慢性粒细胞白血病（CML） CML也是骨髓增殖性疾病之一。具有骨髓增殖性疾病的特点，骨髓增生程度多为活跃至极度活跃，以粒系为主，其他系均受抑制。具有特异性的Ph染色体阳性。 6.3 不典型慢性髓性白血病（aCML） 所谓不典型CML是指Ph（-），又无bcr?abl易位的CML。外周血白细胞正常或减少，血片内幼稚粒细胞增多（＞0.15），但无嗜碱粒增多。骨髓示增生活跃或极度活跃、伴多系病态造血，以粒系增生为主，粒：红之比常＜10:1，嗜酸粒细胞正常或增多，但嗜碱粒不增多。已知本型用酪氨酸激酶抑制剂（STI571，glivec，格列卫）效果差。 6.4 幼年型粒?单核细胞白血病（JMML） 本型是一种罕见的婴幼儿期，多见于2岁以下的婴幼儿，兼有MDS/MPD双重特性的混合型髓细胞系肿瘤。患儿常伴皮肤表现（如湿疹和黄瘤病等）。JMML以显著的髓系细胞病态造血、单核细胞增多、外加抗碱血红蛋白（HbF）升高为特征。患儿Ph（-），也无bcr?abl重排，髓内幼稚和异常单核细胞，以及红系前体细胞增生、红系细胞生成异常表现在HbF升高（0.15～0.50），以及红细胞I抗原表达降低。6治疗及预后 所有专家都同意原始细胞比例与预后密切相关，原始细胞越高预后越差。此种疾病的存活时间10～60个月，中位生存期20个月。到目前为止，没有更好的治疗方法可以使病人获得缓解，对于新诊断的CMML病人，探讨更有意义的实验性治疗方案是需要我们大家去努力。 7.1 支持治疗 在目前没有更好治疗方法的情况下，支持治疗是CMML的关键性治疗。多数CMML患者年龄较大，并常伴有其他疾病，支持治疗尤为重要。血红蛋白 <10 g/L 的患者，根据贫血症状，定期输注浓缩红细胞。血小板<20×109/L伴出血症状时，进行血小板输注，血小板<10×109/L 时，进行预防性血小板输注。其他抗感染、营养支持等均要选择性应用。 7.2 化疗 CMML具有明显的病态造血，造血功能多数较差。多数病人不能耐受强烈化疗，而小剂量化疗或许能起到一定疗效。常用的单药治疗方案有：小剂量阿糖胞苷、5?氮杂胞苷、高三尖杉酯碱、依托泊苷等均有一定的作用。 高白细胞患者可用羟基脲。羟基脲用量为1～4 g/d，使白细胞维持在（5～10）×109/L 水平。 有报道应用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂拓扑替康（topotecan）治疗CMML取得一定疗效。临床试验，25例CMML患者应用topotecan，2 mg/（m2·d），持续静脉滴注5 d，28%的患者获完全缓解（CR），中位缓解期为8个月[6]。 7.3 去甲基化的治疗 脱甲基药物如地西他宾(decitabine，5?氮杂胞嘧啶脱氧胞苷，5?氮杂?2’?脱氧胞苷)为目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，在体内能使因甲基化而失活的抑癌基因再转录，诱导其表达。与加强化疗相比，通常这些药物不会出现严重的不良反应。Aribi报道[7]，用去甲基化药物地西他宾治疗19例CMML患者，11例完全缓解，2例部分缓解，总有效率69%。并且没有出现严重并发症者。Wijermans等[8]分析了3个临床试验的结果，总数为31例的CMML病人参与治疗，平均年龄70.2岁，71%为男性患者，就诊时有8/28 (29%)病例白细胞数>2 000/L，骨髓原始细胞比例>5%的占39%（11/28）。总有效率25% (14% CR+11% PR)，血液学进步者有11%，病情稳定者占39%。 7.4 造血干细胞移植 可用于有相合供者的<50岁的患者。造血干细胞移植理论上是有可能治愈CMML的方法。但年龄等条件限制使能够移植治疗的病人数较少。 7.5 其他临床试验性治疗 脱乙酰组蛋白的抑制剂如丙戊酸钠显示出令人满意的疗效，Siitonen等[9]报道应用丙戊酸、维A酸、1，25二羟维生素D3治疗19例MDS或CMML患者，3例有效，9例因副作用在16周内停止治疗。 反应停100～200 mg/d，口服，约20%的患者减少输血量或提高血红蛋白。 在某些病人中，第5和12染色体发生易位，导致血小板源性生长因子受体基因beta (PDGFR?b) 与TEL基因出现。这种基因表达的蛋白质可以被酪氨酸激酶抑制剂如格列卫抑制。有人报道1例CMML病人伴PDGFR?b?TEL基因易位在进行造血干细胞移植后复发，应用格列卫有效。提示患有CMML的部分病人可以用这种药物进行成功治疗。 但就目前的医疗技术来看，恐怕只有骨髓移植才能完全治愈该病，这也是我们需要努力去改变的现状。

巨淋巴结增生症（Castleman’s Disease，CD）又称血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的淋巴细胞增生性疾病。此病于1956年由Castleman等首先报道(1)，两个主要的临床类型为单中心型和多中心型。单中心型多局限于单个淋巴结发病，多中心型典型表现为全身多发淋巴结增大。组织学分为三个主要类型：1）透明血管型2）浆细胞型3）混合型。透明血管型CD约占单中心型CD病人的90%(2)。而大多数多中心型CD的病人是浆细胞型，混合型则两者皆有。该病多位于胸内，特别是纵膈区域，以单发型为主，多发型少见，单发型可手术切除治愈，但多发型治疗十分困难，预后较差。虽然研究在不断深入，但是人们对本病的发病机制、临床特点、治疗、预后等仍缺乏深入了解，诊断和治疗受到局限。 发病机制： CD的发病机制仍处于未知阶段，近年的研究多表明本病的起源是由于免疫调节缺陷导致的淋巴结中B淋巴细胞及浆细胞的过度增生(3)。同样有免疫学的研究证实CD发病可能与病毒感染有关。相反有个案报道表明CD的发生可不伴有明显病毒感染的证据（4）。有报道发现少数的病例与卡波西肉瘤的发展有关(5)。近年来研究发现，人疱疹病毒 8 (human herpesvirus 8 ,HHV-8)序列存在于多中心CD，提示HHV-8可能在CD的发病过程中起到了一定作用(6)。也有研究发现 CD 可能与某些疾病相关，如 HIV 病毒感染,、POEMS 综合症、淀粉样变性、肾功能不全、淋巴瘤等(7-10)。 发病率： 巨淋巴接增生是一种罕见的良性淋巴节增生性疾病，至今为止还没有确切的发病率。。现今为止国际上共报道500余例，国外最大例数为85例，由Sarrot-Reynauld F等人于1998年报道(11)，国内最大例数为43例，由叶波、孙克林等人于2009年报道(12)。目前报道中最常见的类型是由Castleman等人于1956年描述的单发型CD (1)，而多发型则相对少见。目前为止尚未有单中心型与多中心性相互转化的报道。 病理分型： CD病理学分为三个主要类型：1）透明血管型2）浆细胞型3）混合型。90%的单中心型CD是透明血管型 (2)，多数多中心型CD的病人是浆细胞型，混合型则两者皆有。透明血管型的病理学表现为病变淋巴结滤泡增生和滤泡间小血管增生及透明性变,部分小淋巴细胞围绕生发中心呈环层状排列(似洋葱皮样结构)。浆细胞型的病理学表现为以病变淋巴结内滤泡扩大并伴有成片的浆细胞为特征,血管增生不及透明血管型。混合型的病理表现为淋巴结被膜明显增厚，淋巴滤泡增多，部分滤泡活跃，见毛细血管穿人，滤泡外套层小淋巴细胞称同心圆状排列。滤泡间见多量浆细胞、小淋巴细胞及小血管增生明显。 临床特点： CD可发生于任何年龄，甚至可发于婴幼儿，成年人发病多见。国内两项较大样本研究显示CD发病平均年龄约为35岁 (12,13) 。CD临床症状在两个主要临床分型中有较大差异。单发型多无明显临床表现，偶可表现为肿大淋巴结压迫周围气管引起相应局部症状；多发型则可伴有明显的全身症状。 CD的发病部位十分广泛，任何有淋巴结的存在的组织都可发病。该病多位于胸内，特别是纵膈区域。据Gotway MB 等人的统计显示CD最常发生的部位是胸腔，其中单中心型CD占60%～70%。国内周乃康等人的研究显示，胸部CD好发部位包括右上纵隔、右后纵隔、左上纵隔、左肺门、右肺门、右肺上叶等（13）。而叶波、孙克林等人研究则显示CD多发于胸部约占50%，颈部及腹部次之，其他部位并不多见（12）。 CD全身症状及原发症状亦与其组织学分型相关。97%的透明血管型CD病人发病时可无明显症状，部分可有由于淋巴结肿大造成的气管支气管或周围血管压迫症状，例如呼吸困难、干咳、胸痛、咯血及静脉怒张等。此型多为良性且呈现自限性趋势，五年生存率接近100%，手术切除病灶后症状便可消失。而浆细胞型虽属于CD分类中的少见类型，但临床上进展较快(2), 虽病灶可局限，但仍可伴发有全身症状如发热、盗汗、乏力、贫血、ESR上升、体重减轻、多克隆高丙种球蛋白血症以及骨髓内浆细胞增多等(14)，亦可有多器官淋巴结的侵袭。这些全身症状多可在手术切除病灶后消失。 诊断： 巨淋巴结增生症是一种复杂的临床疾病，虽然其临床表现类似于淋巴瘤，但其组织学特点却与淋巴瘤完全不同。CD通常表现为多克隆的淋巴结增生，少数表现为淋巴瘤样的单克隆性增生。在部分免疫系统疾病中也可发现与其相同的组织学表现，如类风湿性关节炎或Sj?gren's综合症等。CD也被发现常伴发有部分获得性免疫缺陷病，HIV病毒感染，Kaposi’s肉瘤，部分肿瘤及血液病、膜性肾小球肾炎等。 现今CD术前诊断仍无明显进展，多依靠术前胸片、CT等影像检查及各种实验室检查。但由于任何组织只要有淋巴结的存在就有可能发生CD，CD的术前诊断十分困难(5)。影像学方面，常规影像学检查难以达到确诊目的。有研究证明之所以B超、CT、磁共振、FDG-PET等随已应用于CD的诊断但很难确诊，是因为CD的影像学表现与多种疾病极其相似难以区分，例如淋巴瘤、肺结核、结节病、腹膜后肉瘤等(15)。实验室检查方面，虽然多中心型常伴有肝脾肿大、贫血,肾功能不全、POEMS综合征等,并可同时伴存Kaposi肉瘤和免疫缺陷综合征，实验室检查可发现血常规、肝功能、ESR、肾功能等检查异常，但是并未发现对CD诊断有特异性的实验室检查。 因此对CD做出正确的诊断需要首先对临床表现、组织学、影像学及免疫组织化学做出全面的分析(16)，依靠病理检查结果做出最终诊断。 治疗： 现有的CD治疗手段包括手术切除、化疗、放疗等。人们并没有对CD的确切治疗方法达成共识。手术切除目前为止被认为是单中心型CD的最合适治疗方法。因此单中心型患者多通过手术切除治疗，部分无法切除患者可选择放化疗等方法。Hee Yeon Seo等人应用CHOP化疗方案及Harada N等人应用使用白介素-6受体拮抗剂治疗无法手术的CD同样获得了良好的效果(4,17)。而胸腔镜在部分纵膈良性病变切除中的广泛应用也表明胸腔镜切除增生淋巴结可成为传统开胸切除手术的一个有效替代手段(18,19)。手术治疗方面，由于CD多有丰富的血供且周围解剖结构复杂，多紧邻血管神经，因此CD的手术治疗需要做好充足的术前准备。国内研究显示，CD手术需时长，术中可有大量失血，因此术前全面的影像学检查、充分备血对于手术治疗CD十分必要。化放疗方面，目前文献报道的化疗方案众多，并无统一的化疗方案，部分化疗方案取得了良好的效果如Hee Yeon Seo等人应用的CHOP化疗方案等，部分学者采取放疗的方式治疗无法手术切除的单中心型CD也取得了良好的效果。 CD的预后可因组织学分型及临床的分型而有差别。单中心型多预后良好，单中心型及部分多中心型手术完全切除后较少复发，但近年来有文献报道多中心型 CD预后较差，易复发或发展成非霍奇金淋巴瘤、卡波肉瘤、霍奇金病而导致死亡(8,20)。 鉴于巨淋巴结增生症的少见及临床表现的多样性，至今为止还尚未有十分有效地前瞻性研究。因此，还仍有许多的问题尚未解决。比如发病机制、HHV-8在疾病中的作用、CD与淋巴瘤的病理学关系及多中心型CD治疗方法的选择等。然而，通过对现有文献的分析我们发现单中心型与多中心型有明显区别。单中心型多无明显临床症状，手术切除病变后恢复良好，较低复发；多中心型多有全身症状，手术切除后可见复发。

含铁血黄素 组织内出血时，从血管中逸出的红细胞被巨噬细胞摄入并由其溶酶体降解，使来自红细胞血红蛋白的Fe3+与蛋白质结合成电镜下可见的铁蛋白微粒，若干铁蛋白微粒聚集成光镜下可见的棕黄色较粗大的折光颗粒，称为含铁血黄素。 含铁血黄素是一种不稳定的铁蛋白聚合体，含铁质的棕色色素。血管内溶血产生过多的游离血红蛋白由肾脏排出，产生血红蛋白尿，其中一部分被肾小管上皮细胞重吸收并降解，生成含铁血黄素，若超过肾小管上皮细胞转运能力，在上皮细胞内沉积，细胞脱落随尿排出，形成含铁血黄素尿。

4孕期血小板减少症4.1孕期血小板减少症简介孕妇血小板计数通常较非怀孕妇女少。这种妊娠期血小板减少的原因是因为血液稀释和血小板激活及清除增加共同引起。到孕晚期最后，血小板计数通常可减少大约10%。ITP在妊娠期估计出现为1：1000-10000。在孕前患有ITP的患者，孕期疾病可能加重或复发。一项研究表明， 92例女性ITP患者经历119次妊娠，其中31%需要干预措施。妊娠期女性处于高凝状态以保证由于纤维蛋白原、VIII因子和 von Willebrand 因子水平升高和血纤维蛋白溶解作用抑制及蛋白s活性减少等改变引起分娩时出血得到控制。这些改变使与非妊娠期女性ITP患者与妊娠期相比，后者出血症状减轻，并对ITP有更大的耐受性（证据IV级）。4.2妊娠期首次出现ITP的诊断妊娠期ITP的诊断与治疗建议主要基于临床经验和专家共识，几乎无RCTs来提供证据。诊断ITP须排除其它引起妊娠期血小板减少原因。正如非妊娠情况下，诊断试验用于排除其他原因导致的血小板减少。妊娠期ITP的试验检查和非妊娠期ITP基本一样，同时考虑到以下附加和例外情况：妊娠期血小板减少症、先兆子痫、HELLP综合征、DIC、叶酸缺乏、产科大量出血、急性脂肪肝、抗磷脂抗体综合征。4.3妊娠期ITP诊断的实验室检查。骨髓穿刺检查在诊断妊娠期ITP不需要。测定母体抗血小板免疫球蛋白在常规妊娠期ITP中无价值。4.4妊娠期ITP的治疗最佳妊娠期ITP治疗需要在治疗ITP有经验的产科医生、血液科专家、产科麻醉师和新生儿专家的共同协作下进行。治疗主要根据产妇出血的风险决定。研究表明，患有ITP的妇女可安全经过妊娠期，新生儿及母亲的出血风险低。因为在孕晚期血小板计数可减少，故应该增加检查血小板计数的频率以协助提供分娩方式。围产期治疗的主要目标是保证母亲有安全的血小板计数进行分娩。4.4.1治疗的血小板目标数。在整个孕早期及孕中期，治疗开始：（1）、患者有症状；（2）、血小板计数低于20-30x 109/L，或（3）增加血小板计数到一个相对安全的水平保证妊娠顺利进行。患者血小板计数在20-30x 109/L或再高一些常规不需要治疗。她们应该更密切的观察在分娩来临时。安全进行脊髓或硬膜外麻醉的最低血小板计数仍然还有争论，这是由于有出现硬膜外血肿形成和神经系统损伤的理论上的风险。产科麻醉师一般推荐脊髓或硬膜外麻醉的最低血小板计数为75 x 109/L，血液学家认为最低50 x 109/L进行剖宫产术已足够。4.5妊娠期ITP的推荐治疗产妇ITP的治疗方式基本与其他成人ITP治疗相近。糖皮质激素及IVIG是治疗妊娠期ITP的一线治疗手段。应用IVanti-D、脾脏切除术和硫唑嘌呤证据有限，可作为随后治疗的选择。长春碱类、利妥昔单抗、达那唑、TPO受体激动剂和大多免疫抑制剂（除硫唑嘌呤）由于可能出现的致畸作用在妊娠期尽量避免使用。4.5.1一线治疗：新诊断患者的初始治疗。4.5.1.1糖皮质激素。强的松最初给予较低剂量（10-20mg/d）随后调整到产生凝血效应的最低血小板计数的最低剂量。在分娩前的数周血小板减少会加重，此时减量不应该积极。短期、低剂量的强的松通常认为对产妇来说是安全和有效的。但糖皮质激素可加重高血压、高血糖和骨质疏松，可能引起体重超重和精神病。分娩后，血小板计数应继续检测，糖皮质激素应缓慢减量以避免血小板计数的快速下降，同时保证母亲的精神状态不受影响（证据IV级）。尽管强的松在胎盘通过11-β-羟化酶代谢，但大剂量可能对胚胎产生影响。一个随机研究发现母亲小剂量服用糖皮质激素（1.5mg/d po 倍他米松）对胎儿血小板计数无有利的影响（证据Ib)。4.5.1.2 IVIG。如果糖皮质激素治疗无效，明显的副作用发生或需要快速增加血小板计数，IVIG应当考虑。没有在妊娠期ITP患者中应用糖皮质激素和IVIG的比较研究，但有效率与非妊娠患者相似。初期有效之后，单用IVIG有良好的耐受性，如果需要防止出血，可重复使用，并能为分娩准备足够的血小板计数（证据IV级）。4.5.1.3IV anti-D。在无脾切除术的Rh（D）阳性患者，IV anti-D50-75ug/kg在妊娠中期和晚期应用有效，并且对母亲及胎儿均安全（证据IIb级）。在一项anti-D在分娩应用的研究中，联合应用糖皮质激素或IVIG，可使血小板计数达到50 x 109/L。虽然并发症少见，但还须注意分娩后的新生儿黄疸、贫血和直接抗人球蛋白试验阳性。4.5.2一线治疗失败的妊娠期ITP的治疗方法。联合一线治疗。和其他非妊娠成人ITP患者一样，在分娩前几周对难治性ITP可联合一线治疗（证据IV级）。HDMP（1000mg）或者与IVIG或硫唑嘌呤联合治疗对口服糖皮质激素或IVIG无效的妊娠期患者已经建议（证据III级）。在SLE和肾移植患者中应用硫唑嘌呤研究表明，在妊娠期应用是安全的（证据III级）但起效缓慢。环孢素A在妊娠期应用对孕妇及胎儿无明显的毒副作用。如果需要脾切除，最好在孕中期通过腹腔镜进行（证据III级），在妊娠20周内应用此种治疗方式困难。脾脏切除后在妊娠期或分娩之后应给予适当预防接种。孕前咨询。大多数情况下ITP患者可以妊娠。对考虑怀孕的ITP患者辅导应强调孕妇和胎儿的安全性，疾病进展和妊娠本身的风险（证据IV）。分娩时的处理。历史上，ITP孕妇分娩时的处理主要担忧严重的新生儿血小板减少和出血的风险。1976年，一项研究表明，妊娠期ITP患者新生儿死亡率为12%-21%，主要死亡原因为出生时创伤和ICH，剖宫产术推荐应用所有ITP患者。实际上，这些数据有选择性差异及过于悲观。近期综述表明患有ITP的孕妇新生儿死亡率低于1%。1990年代大规模的前瞻性研究表明，“严重”新生儿血小板减少（< 50 x 109/L）的发生率为8.9%-14.7%，有新生儿血小板减少ICH的发生率为0%-1.5%。目前并无证据表明有血小板减少的新生儿行剖宫产术安全性比简单的阴道分娩高（后者对母亲一般会更安全）。此外，多数新生儿出血事件发生在分娩后的24-48小时，此时为血小板的最低点。由于预测新生儿严重的血小板困难和极低严重出血的风险（证据III级，B级推荐），ITP患者的分娩方式应该完全由产科指征来决定。4.5.3新生儿的处理（母亲为ITP患者）。新生儿ITP（ITP产妇）只占所有分娩时有ITP产妇的3%。在进入重症监护的低出生体质量儿，血小板减少症从18%发展到35%，在极低体重儿最为普遍（证据IIb级）。胎儿或新生儿血小板数目不能依靠产妇血小板计数、血小板抗体水平、以及产妇由于ITP行脾切除术史来预测（证据III级）。通过脐带穿刺术取得胎儿血样品可出现1%-2%的胎儿死亡发生的风险（至少和ICH的风险一样高）。产程中头皮血检测胎儿血小板计数技术上有难度，引起明显出血。并由于接触羊水或胎脂形成血凝导致经常出现血小板计数异常。在分娩前试图检测胎儿血小板计数不作为推荐（证据III级）。在产程中应尽量避免增加出血风险的程序操作（证据IV级），包括(1) 胎儿头皮电极, (2)胎儿血样检测, (3) ventouse delivery 和 (4)旋转产钳（证据IV级）。在分娩后，脐带血血小板计数应给予检查（证据III级，C级推荐）通过脐带血管无菌静脉穿刺术获得，而不是从脐带流出的血获得。在知道血小板计数之前，如维生素K等常规的肌肉注射应该避免。新生儿血小板异常应该给予临床和血液学观察，因为在出生后2-5天之间血小板会减少到最低点。分娩时新生儿血小板少于50 x 109/L应给予经颅超声多普勒检查（证据IV级）。尽管对新生儿很少需要治疗，但如果有临床出血征象或血小板计数20 x 109/L就需要给予单剂量的IVIG1g/kg（必要时重复），疗效好，起效快。新生儿严重的血小板减少和临床出血很少由于母亲的ITP引起，因此，如果出现同种免疫性血小板减少症这种情况，应排除实验室检查带来的误差。继发于母亲ITP的新生儿血小板减少可持续数月，需要长期检测，部分患儿在出生后4-6月还须第二次给予IVIG。在同种免疫性血小板减少症，再次怀孕可使胎儿血小板计数更低。在ITP患者，第二次妊娠对t胎儿血小板的影响与第一次一样（证据III级）。4.5.4产科镇痛与麻醉 区域麻醉的方式最好在分娩前与产科麻醉师协同制定好。近年来普遍认为最低点在75 到 100 x 109/L。实际上，目前并没有文献明确最低的血小板计数，因此要有个体化原则，根据分娩风险（脊髓血肿）及优点（疼痛缓解、更好的血压控制、避免全身麻醉的应用）来权衡。目前几乎无剖宫产患者因区域阻滞麻醉引起硬膜外血肿这种并发症的病例报告。在无瘀点瘀斑、出血史和抗凝治疗以及INR、APTT级纤维蛋白原均正常，产科麻醉师小共识认为常规处理不需要改变，直到血小板计数少于50 x 109/L。对于血小板低的患者因仔细分析优点和出现硬膜外血肿的风险，推荐多学科讨论。血管损伤容易降低，降低程度与穿刺针的大小相关。并且必然脊髓可能较硬膜外麻醉安全性高。同时要有一位经验丰富的操作者（证据IV级）。当检测血小板水平时，血小板计数趋势以及绝对值是重要的，孕妇血小板计数快速下降应该比虽然血小板计数低但维持稳定的妊娠患者应更密切检测。部分产科病房已经应用血栓弹力图或其它点式护理的全球止血检测。应用这些技术，血小板减少针对妊娠期血栓形成前状态进行评估，而不是只检测血小板功能。实际上，这些检测仪器在产科止血中的效用从未验证（证据IV级）。4.5.5静脉血栓形成。尽管血小板减少，妊娠期ITP患者处于血栓前状态，由于抗心磷脂抗体综合征，或其它在孕妇中更常见的原因，预防VTE应该考虑。儿童疑似ITP的诊断方法对患儿诊断ITP应应用排除性诊断方法。新近诊断的ITP和无典型临床特点的患儿应与对儿童ITP的评估及治疗有丰富经验的血液病学家进行咨询或讨论。患儿及其父母可通过与ITP支持团体（包括上述的团体）的交流以及从文献中得到有关指导。鉴别诊断虽然出现一般为急性的，血肿和紫癜发展缓慢，一般需要数周到数月时间，提示为慢性过程。这对排除常见的其它类似ITP表现的疾病很重要。如果作出决定去观察新近假定诊断ITP的患儿，即使是典型的病例，定期进行全血细胞计数和血片检查以排除严重的骨髓演化（the evolution of a serious bone marrow）或其它血液学疾病直到诊断明确或已出现治愈。部分家族性遗传性血小板减少症有时会被误诊为ITP。自小出现血小板减少、类似的家族史、特征性症状应怀疑遗传性疾病。儿童期的特殊诊断考虑年长儿童更亦出现慢性ITP（证据III级）。其它引起血小板减少的自身免疫性疾病包括SLE、CVID及自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS[尽管部分病例很难诊断])在有多系自身免疫性细胞减少的病例中应考虑，有HIV感染高危因素的情况也应该注意。骨髓检查。在新诊断的ITP儿童中进行骨髓检查只在以下情况时作为推荐：当血细胞计数/血片除单独血小板减少外还有其它异常、如果出现全身症状（如骨痛）、或患儿有其它原因不能解释的脾脏增大。那些对治疗反应小或对一线治疗无反应的患儿至少进行骨髓检查。幽门螺杆菌感染、ANA、APLA（包括 狼疮抗凝物）。见“成人怀疑ITP的诊断检查”中“幽门螺杆菌检查”一节。持续性/早期难治性ITP患儿的检查。对初步诊断ITP患儿3-6月血小板无升高和仍旧需要治疗的患儿推荐进行以下检查（表7）。儿童期ITP的治疗；普通步骤只有3％儿童ITP出现明显的临床症状，如严重的鼻衄或消化道出血（证据IIb/III级）。更有可能严重出血血小板计数一般少于10 x 109/L (证据 III级)。ICH的发生率为大约在0.1% - 0.5%之间（证据III级），不能可靠性预测患儿发生ICH。有严重血小板减少的患儿出现ICH的危险因素包括：头部创伤，同时应用抑制血小板功能的药物。在治疗儿童ITP时应谨慎行事。同时存在的血管炎或凝血功能障碍在水痘相关性ITP患儿中可出现。目前观点主张在决定是否治疗时考虑多种因素，包括出血症状、血小板计数、心理和生活方式的问题（如活动范围）。临床分类儿童ITP通过出血的严重性进行分类对指导治疗有益。出血积分证实大部分儿童ITP尽管有非常低的血小板计数但无严重的出血问题。值得注意的是，皮肤粘膜的出血严重性不能预测危及生命出血（如ICH）的风险。根据单独皮肤体征，没有考虑到其它因素包括外周血血小板计数、活动范围和生活方式问题应该不用治疗。儿童健康相关性生命质量患儿报告结果，包括健康相关性生命质量（HRQoL）测定，这些有效的组成从患者角度去评估和认识症状及治疗的效果。一种疾病特异性工具已经开发出来—儿童ITP工具（KIT）－有可靠的管理性能（证据IIa级）。对症的“观望和等待”策略大部分新近诊断的儿童ITP缺乏明显的出血症状。在血液病学家和患者的慎重考虑下可不用直接升高血小板计数的处理方法。这是基本点，因此，要患儿家长及患儿了解严重或危及生命的出血的风险，同时也要了解药物治疗用于那些有严重出血风险大的患儿。住院治疗对于诊断明确的儿童ITP，那些有明显临床出血的患儿需住院治疗。患儿及其家庭的有问题的社会心理环境（如患儿行为、居住地远离卫生保健场所）也需考虑。家长应教会观察出血征象，给予联系人姓名和电话号码以便医护人员随时感到。患儿避免参加接触性对抗性活动，因为有出现高度头部创伤的风险。其它活动不需要限制并鼓励患儿继续上学（证据IV级，C级推荐）。有轻微、不严重或中度症状的患儿只需门诊治疗，明确的应用支持治疗（如抗纤维蛋白溶解的药物、口服避孕药），每周或定期门诊复查。当出现持续严重的血小板减少时，限制活动是一种选择的办法，或者开始治疗。在十几岁的患儿，生活方式及自我形象的选择更加重要，应该讨论，并可能影响治疗方式的选择。儿童持续性和慢性ITP的一般处理对于儿童持续性/慢性ITP的治疗基本原则与新诊断的ITP一样。许多患儿维持稳定的血小板计数(> 20-30 x 109/L)，在无外伤的情况下也无症状。一段时间后许多患儿可出现自发性缓解期望的效果一直与出血的危险性和对儿童活动的限制程度有关。月经初潮是一个问题，可用抗纤维蛋白溶解的药物和激素类药物（见“成人ITP治疗”中的“支持疗法”一节）。患儿及家长不能忘记在严重意外损伤情况下易出现过多出血。对这些家庭建议携带卡片或便签纸说明患儿情况以便在紧急情况下应用。医用手镯或饰品比较合适（证据IV）。部分ITP患儿血小板计数在10- 30 x 109/L之间，虽然他们没有严重出血，但常有瘀斑。对于这些患儿，治疗是有益的。对于青少年，未成年人应该非常注意它们的出现，需要症状性治疗。儿童ITP的处理有严重出血症状的患儿都要治疗，中度出血或出血风险增加的患儿应考虑治疗。患儿增加血小板计数的一线/初步治疗静脉用 anti-D免疫球蛋白。对Rh（D）阳性的患儿把静脉用 anti-D免疫球蛋白作为短期输液治疗通常有效，可使血小板计数一过性升高。轻微的血管外溶血常见，有数例血管内溶血、肾功能衰竭、DIC在患有其它疾病的患儿中出现。静脉用丙种球蛋白（IVIg）。IVIg可使超过80%患儿血小板计数升高，起效速度超过糖皮质激素或不治疗者（证据Ia/Ib级）。一过性副作用（发热、头痛、恶心/呕吐）在给予1g/kg连续应用是发生率最高（证据Ia-III级）。最初的IVIg0.4g/kg2-5天的疗法已被单剂量0.8-1g/kg的短疗程方法替代，根据短期内血小板升高程度决定是否再次使用（证据Ib级）。强的松龙、强的松/糖皮质激素，强的松给予1-2mg/kg/d对患儿的诱导反应有效（证据Ib级）。较大剂量（4mg/kg/d）应用3-4天可使72%-88%患儿血小板计数在72小时之内超过50 x 109/L)（证据Ib/III级）。由于伴随长期应用糖皮质激素出现严重的副作用，强的松只在作为维持止血的血小板计数时应用，并且尽可能短期内应用。儿童ITP急诊治疗在有器官或危及生命的情况下（和成年患者一样），超高平时剂量的血小板（2-3倍）应给予输注，并与IV大剂量糖皮质激素和IVIg或 IV anti-D联合应用。治疗的目标是使血小板计数升高至尽可能减少严重出血的风险。在特殊情况下，急诊脾脏切除术需要考虑（证据IV级）。儿童持续性或慢性ITP的治疗儿童持续性或慢性ITP的治疗目标是应用一线治疗（如IVIg, IV anti-D，短疗程糖皮质激素）维持无出血的血小板计数和最少化长期应用糖皮质激素。细胞毒药物在儿童中应用要特别谨慎。所有儿童持续性或慢性ITP的病例应该由一名在诊断和治疗儿童ITP方面有丰富经验的血液病专家进行分析。儿童慢性ITP一线治疗无效的治疗方法，按字母顺序排列。地塞米松。地塞米松(28-40 mg/m2/d)已经应用于难治性ITP。在小于18岁的以前未经治疗的患者有效率为86%，全部可评估的患者中，血小板计数大于50 x 109/L，中位维持时间26月的患者占67%（证据IIa级）。实际上，如失眠、易激惹、注意力减退等副作用出现率非常高。大剂量甲强龙。大剂量甲强龙（HDMP，口服7天，前3天30 mg/kg/d，后4天20 mg/kg/d）已作为可替代IVIg的选择方法（证据Ib-III级）。IVIg/anti-D。见“一线/初期治疗升高儿童血小板方法”。利妥昔单抗（见“成人ITP的二线治疗中”“利妥昔单抗”节）。利妥昔单抗已成功应用于儿童慢性难治性ITP中（证据IIb级）。总有效率(血小板计数> 50 x 109/L）在31%-68%之间。在所有的研究中，除血清病外，其他耐受性好。单药或联合治疗（见“成人ITP一线和二线治疗无效的治疗方法”中“联合化疗”节）。在儿童ITP中资料有限故无推荐用药（证据IIb/IV级）。TPO受体激动剂。一系列研究显示在成人ITP患者中应用TPO受体激动剂显示鼓舞人心的效果。但是在儿童ITP中仍无明确研究支持该类药物的应用。假如这些药物长期安全性已明确，这类药物不但可应用于儿童慢性难治性ITP，也可用于持续性症状重的对一线治疗无效的患儿。儿童慢性难治性ITP的外科治疗ITP的出血应根据严重程度和具体情况进行处理。脾脏切除术尽可能推迟。70-80%的患儿对脾脏切除术有效，但手术后感染风险增大导致其不能作为常规治 疗手段。脾脏切除术。在脾脏切除前给予合适的菌苗，随后预防应用抗生素是治疗儿童ITP一种有效的方案。实际上，这种方法在儿童ITP很少被推荐，因为儿童ITP死亡率非常低(< 0.5%)。比较数据表明，脾脏切除术后严重的感染使死亡率升高至3%，感染的风险也将伴随终身。在儿童ITP治疗中，脾脏切除术总的疗效好，但并发症、primarily sepsis依然是担心的问题。其他治疗方法由于干扰素- 和campath-1H一致认为缺乏有效性、毒性大或缺乏循证医学证据，这两种药物不再在儿童ITP中应用（证据IV级）。结论尽管在过去的15年中，我们对ITP的病理生理学的了解和治疗有了显著的进步，但这些进步几乎没有以RCTs为指导，同时以循证医学为基础对治疗个体病例的指导也是有限的，也没有对结果或治疗疗效（包括脾脏切除术）进行预测的预测指标。在ITP诊断方面几乎没有新的进展，仍然是“排他性诊断”。因此，以后的针对ITP的研究应致力于仔细的设计随机对照研究和多中心前瞻性队列研究。

摘要 伴随着新类型药物的应用及病理生理学的进一步研究。以前原发性免疫性血小板减少症的诊断及治疗指南需要修正。实际上，治疗方式的选择仍然取决于临床专业知识或病人的选择而不是高质量的临床试验证据。这篇共识的目的在于回顾新近发表的文献并由此提出成人、儿童及孕妇ITP的诊断及治疗建议。在本文章结论部分的图表，其数据来源於在线附录的论文，其目的是帮助临床决策。丽水市人民医院血液科曲志刚序言 原发性免疫性血小板减少症（ITP，primary immune thrombocytopenia）是一种获得性免疫介导的以血小板减少为特征的疾病，其外周血小板少于100 x 109/L，并且无明显原发和/或导致血小板减少的基础疾病。直到最近，ITP仍然被看做特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura）的简写。由于认识到该病本质上与免疫介导有关，而且大部分患者无明显的出血征象，故病名修改为原发性免疫性血小板减少症。ITP血小板减少的机制已经由传统的抗体介导引起血小板破坏增加转变为更为复杂，即T细胞介导的作用及血小板产生失衡。最近的流行病学调查发现在成人中，在中年阶段（30-60岁），女性发病率较高，其它阶段，ITP发病率男女比例无差别。ITP根据持续时间可分为新诊断、持续性（持续时间在3-12月）及慢性（持续时间≥12月）。在成年人，典型病例一般为隐匿发病，病前无明显的病毒感染或其他疾病史，病程为慢性过程。在儿童，一般病程短暂，至少有2/3患儿在6月内自发缓解。症状及体征也差别很大。许多患者没有症状或只有轻微的出血，而部分患者有明显的出血，如消化道、广泛的皮肤粘膜出血或颅内出血。出血的严重程度部分上与血小板减少的程度相关，但并非完全相关。其他一些因素，如年龄、生活因素、尿毒症等与出血风险也有关系，在选择适当的治疗方式时要充分考虑。通过对ITP患者诊断和处理的广泛调查形成本共识。该共识的目的为评论新近发表的文献和提供诊断和治疗建议。最终的决定对于患者而言，取决于医生的专业知识和对患者个体情况的详细检查。方法 专家组成员的组成 22位成员均为有名的ITP临床和研究专家，来自北美（美国7位、加拿大1位）、欧洲（法国1位、意大利1位、西班牙1位、瑞士1位、英国8位）和澳大利亚（1位）。文献评估 以“免疫性血小板减少性紫癜（ immune thrombocytopenic purpura）”、“特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura）”、“ITP”、“自身免疫性血小板减少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura）”在NLM的PubMed数据库对相关的英文文献进行查询。随后应用对应的MedLine MeSH词条和相互参考对初步查询结果进行筛选。同时参考2003年-2007年欧洲血液病协会（EHA）、美国血液病协会（ASH）以及国际血栓形成及止血学会（ISTH）年会的相关文献。共识中的证据水平和推荐等级应用特别的评分系统。随机对照试验（RCTs）被认为有最高证据等级，相反，病例报告或专家观点证据等级最低。推荐的等级水平基于支持的证据水平。证据水平在整个共识准备过程中通过专家委员会面对面的会议进行审查。在审查过程中，文献作者均可对其文献的等级进行质疑。在本共识中出现的相关数据和表格附录均在Blood网站提供。对疑似ITP患者的诊断方法疑似ITP的成人及儿童患者的诊断工具在共识中被分为3个部分。当现病史、体检、全血细胞计数、外周血片检查不支持其他病原学导致的血小板减少时。无“金标准”检查来明确诊断ITP。对ITP特异性治疗有反应，如IVIG、静脉用anti-D可支持诊断，但有反应也不能排除继发性ITP。现病史 血小板减少可由许多原因引起，如全身性疾病、感染、药物和原发于血液系统的疾病。在大约60%的儿童病例有感染史。注射麻疹流行性腮腺炎风疹菌苗后发生ITP的风险增加。以前手术、牙科、创伤后的出血应考虑有慢性血小板减少或其他血液系统疾病。如果已诊断ITP，糖皮质激素的禁忌症和慎用情况要注意。如果患者长期有对治疗无反应血小板减少及有家族性血小板减少或出血疾病，要考虑到遗传性血小板减少症。急诊医生对初诊的表现为出血和紫癜的年轻患者要注意是否有药品滥用的可能（IV级证据）。有感染的儿童如患有脑膜炎双球菌感染者通常有其他全身症状可快速鉴别。体格检查 体格检查除了检查出血表现外其它按常规进行。轻度的脾脏增大在较年轻患者中可以出现，但是如果是中度或重度肿大需要考虑其它原因。有些症状如发热、体重减轻、肝肿大、淋巴结肿大需要考虑继发性疾病，常见的如HIV感染、系统性红斑狼疮、淋巴细胞增生性疾病等。外周血细胞计数 ITP的特点是外周血只有血小板减少而其他各系正常。部分患者由于失血可有贫血存在，和失血程度成比例。持续出血可导致铁缺乏（证据IV级）。网织红细胞计数对明确是红细胞生成不足还是破坏过多有帮助。外周血片的评价 血液学专家或病理学专家对外周血片进行评估对诊断ITP是首要的。由此可证实与ITP不相符合的其它病变。如血栓性血小板减少性紫癜-溶血尿毒素综合征出现破碎红细胞，MYH9相关性疾病出现的白细胞包涵体，过多出现的巨血小板或微小血小板需考虑遗传性血小板减少症。由于EDTA依赖性血小板凝集而导致的假性血小板减少需排除（证据水平III级）。骨髓检查 骨髓检查在大于60岁的患者中可能会提供更多信息。在有全身症状和异常体征、部分脾肿大患者均需要骨髓检查，一般骨髓穿刺和活检同时进行。在形态学评估之外，流式细胞仪和细胞遗传学检查也可考虑（证据IIb-IV级）。流式细胞仪对继发于慢性淋巴细胞白血病和ITP患者的鉴别诊断有特殊意义。幽门螺杆菌检查 幽门螺杆菌感染的检查最好通过尿素呼气试验或粪便抗原试验。可在有典型ITP成人患者进行 (证据水平 IIa级)，可能对临床产生影响。血清学检测也可应用，但相比其它检测而言其灵敏度及特异性较差。此外，在应用IVIg治疗后的患者可出现假阳性。除非在高流行地区，儿童ITP不常规进行幽门螺杆菌检测。HIV和HCV检查 HIV及丙型肝炎病毒感染导致的血小板减少在其出现其他症状之前的几年间很难和原发性ITP患者相鉴别。无论有无当地高流行性或患者有高危接触史，对怀疑有ITP的成人患者均推荐进行HIV和HCV检查。控制这些感染可能达到完全血液学恢复（证据水平IIa级）。免疫球蛋白定量 成人免疫球蛋白(IgG, IgA, IgM)基础水平要求常规测定（证据IV级）。儿童ITP也可进行基础水平测定。在持续或慢性儿童ITP进行测定可作为重新评估评价的内容之一。低水平的免疫球蛋白可提示如普通变异性免疫缺陷症 (CVID)或选择性IgA缺陷症等疾病。应用免疫抑制剂治疗ITP与CVID可产生一定的混淆。最好的方法应该在应用IVIg前测定Ig,但一般情况下在知道结果之前该药以应用（证据IV级）。直接抗人球蛋白试验（DAT） 有文献指出，在205位ITP患者中有22%（186个成人，19个儿童）直接抗人球蛋白试验阳性，但其临床意义尚未明确。DAT在下列情况考虑应用：贫血伴有网织红细胞计数升高、考虑应用anti-D免疫球蛋白。血型Rh(D)分型 如果考虑应用anti-D免疫球蛋白就需要检查。有潜在效用的检查抗血小板抗体糖蛋白特异性抗体试验。对血小板特异性糖蛋白的抗体检查不作为常规推荐，因为血小板相关性IgG在免疫性和非免疫性血小板减少症中均升高（证据IV级）。抗磷脂抗体 抗磷脂抗体（APLA）包括抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物，可在大约40%其它典型成人ITP患者中出现。而APLA出现并不影响ITP的治疗反应。在无抗磷脂综合征症状的情况下不作为常规检查。抗核抗体在儿童ITP患者中出现抗核抗体试验(ANA)阳性可能预示为慢性。抗甲状腺抗体和甲状腺功能 8%-14%的ITP患者跟踪发现出现临床甲状腺功能亢进症。其它出现抗甲状腺球蛋白抗体或最终发展为甲状腺功能减退或亢进。已有报道指出，有部分甲状腺功能减退症（可能是血小板产生减少）和亢进症（血小板生存缩短）可出现轻度血小板减少。伴随甲状腺功能恢复，血小板也恢复正常。测定甲状腺球蛋白抗体和促甲状腺激素（TSH）对鉴别患者是否出现临床甲状腺疾病有意义。对其他急性和持续性感染的检查急性病毒感染和一些接种疫苗（活性减毒病毒）与血小板减少有关，一般是一过性的。部分慢性感染，如微小病毒和巨细胞病毒（CMV）也出现血小板减少。未证明或不肯定的诊断试验其他一些试验通常对ITP的鉴别诊断和指导治疗未证明有意义。成人ITP的治疗尽管RCT数据提供了新的ITP治疗方式（如romiplostin、eltrombopag），但只有几个RCT数据对成人应用传统治疗方式进行评价，而对其他治疗方式的评价更少。本文献提供了广泛的治疗方式。一个普遍原则是这些治疗必须适用于个体患者。所有治疗方式按字母顺序排列。以便体现无首选的特殊治疗。在不同的研究之间，疗效评价标准不同，导致对应用于个体病人的治疗方式直接比较产生困难。由于现代药物花费的升高，新的治疗越来越贵，由此限制部分新的药物在某些国家的应用。医疗花费来源，不管来自于个人或公共健康基金系统，对治疗的选择产生影响。实际上，较多的医疗花费被抵消基于这些新的药物不是免疫抑制剂，已经历严格的随机对照临床试验和似乎有较高的效果。谁应该被治疗？有关因素对治疗决策产生影响，这些因素包括出血的范围、共存病出血易感性、特殊治疗的并发症、功能及生活方式、副作用的忍受程度、潜在的干预措施引起出血、护理的可行性、病人的期望、病人对疾病负担大的担忧及焦虑以及患者需要非ITP药物治疗可产生出血风险。尽管出血死亡是主要涉及的问题，对17个成人病例研究的分析评价结果：每个成人病人每年出血死亡风险为0.0162-0.0389。超过60岁的患者和既往有出血的患者有更高的出血风险。出血和感染导致的死亡相当。对于血小板计数大于50 x 109/L并有以下情况的患者一般很少治疗。这些情况包括：出血由于血小板功能异常或其它凝血缺陷、创伤、手术、明确可鉴别引起出血的共发病、强制性抗凝治疗、或在由于工作或生活方式引起的创伤的人群中。在讨论治疗时患者想法必须考虑。详细介绍基于共识的推荐：关于成人手术中的血小板数以在以前讨论并且已进一步修订。一线治疗：对新诊断病人的最初治疗不同研究中疗效标准不同，因此对个体病人治疗反应率的比较是不可能的。糖皮质激素治疗 糖皮质激素是标准的初治治疗。另外，它们也能减轻出血，通过直接作用于血管壁独立的增加血小板数。不过，该类药物的副作用很快出现，并产生明显的副作用。随着时间的推移，其副作用经常大过它们的效果。强的松是治疗ITP标准一线治疗药物，一般情况下，强的松给予0.5-2mg/kg/d直到血小板数升高( 30-50 x 109/L),这需要数日到数周。这种治疗有效，但患者有出现糖皮质激素相关并发症的风险，这种风险随剂量和疗程有变化。为避免糖皮质激素相关并发症发生，强的松必须迅速减量，经常在有效者中停药，特别对于无效者，应该在4周后停药。地塞米松虽然在治疗慢性难治性ITP患者中地塞米松已被放弃，近期2个大型的应用地塞米松作为一线治疗的临床研究结果表明，用地塞米松治疗可产生高的初期缓解率和可靠的持续反应（有效）率。应用地塞米松40mg/d4天（相当于强的松400mg/d）在新诊断的成人ITP患者中可产生50%持续反应。在另一项研究中，每14天给予地塞米松40mg/d4天共4个疗程，有86%反应率，74%反应中位持续时间为8月。RCT研究需明确评估这些鼓舞人心的结果，同时区分是否加地塞米松从疗效、疗效持续时间和毒副作用上为最佳糖皮质激素治疗方式。甲基强的松龙肠外给予不同方案的大剂量甲基强的松龙治疗一线治疗无效的ITP患者可取得80%有效率，但其疗效维持时间短，需口服糖皮质激素维持治疗（证据IV级）。IV anti-D IV anti-D适用于Rh（D）阳性，非脾切除术ITP患者。在有自身免疫性溶血性贫血患者避免使用，因为其可加重溶血。血型、DAT和网织红细胞计数在应用IV anti-D前需要检查。IV anti-D可作为IVIG有效的替代治疗，因为它可在较短的时间内输注，产品来自较小的捐助池，并且有潜在有效时间维持长，同时有可能减少脾切除术的要求。两项研究已证实给予IV anti-D75ug/kg替代标准的50ug/kg，与应用IVIG相比，可增加总的血小板数。该药应用前推荐给予对乙酰氨基酚/对醋氨酚或糖皮质激素（如强的松20mg），可减少发热/寒战反应，特别是在较大剂量时。轻度贫血可能出现，与剂量有关。少数情况下可出现严重的副反应，甚至死亡，有血管内溶血、DIC和肾功能衰竭的病例报道（证据Ib-III级）。IV anti-D为混合性的生物血制品，其应用风险必须和患者解释清楚。近期安全问题已经增加，由于某些原因已导致它迅速从欧洲市场退出。在完全对其不良作用的本质评估之前，这种产品须慎重使用。一种更便利和可能更易耐受的的治疗途径，anti-D免疫球蛋白肌注或皮下注射已经在限制性、开放标签的成人和儿童慢性ITP临床试验应用，研究结果表明，大部分患者在一周内出现血小板增加，无严重的反应事件发生。对照性的前瞻性试验需要进行，以便把皮下或肌肉注射anti-D作为推荐治疗ITP的方法。IVIG。自从20余年前开始使用大剂量IVIG，与糖皮质激素治疗ITP的对照研究已有很多，与后者相比，它能缩短起效时间。对于CVID的ITP患者在应用大剂量的IVIG后，应该在每隔3-4周给予0.3-0.4g/kg作为维持治疗。尽管IVIG有较高的毒性，特别是头痛，并且需要长时间输注（至少需要数小时），但接受该治疗的患者在应用1g/kg（1-2次注射在2天）与以前的治疗方式相比（0.4 g/kg/d5天）24小时内更容易出现血小板升高。少见但严重毒性反应包括肾功能衰竭和血栓形成。对血源性疾病的恐惧仍然存在，但是近期无传染HIV、HBV和人类T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）情况出现。在部分患者中，糖皮质激素可促进IVIG的疗效。此外，伴用的糖皮质激素可能减低输液反应和避免无菌性脑膜炎。急诊处理对于需要急诊手术、高风险的出血、或活动性中枢神经系统（CNS）、GI、泌尿生殖系统出血的血小板减少患者需要立即升高血小板。在急诊处置中，改糖皮质激素为IVIG或anti-D可能有效，配合一线治疗更合适：强的松+IVIG作为治疗不能控制的出血急诊处理的推荐疗法，大剂量甲基强的松龙(HDMP)此时也有效。其它快速有效的治疗包括血小板输注，有可能与IVIG联合应用，紧急脾切除术。有证据表明，长春碱类也有快速起效的作用。一般措施这些措施包括停止使用减少血小板功能的药物、控制血压、抑制月经、努力最大限度减少外伤（证据IV级）。实际上，部分患者需要口服抗凝药物或抗血小板药物（如有心支架的患者需要阿司匹林和/或氯吡咯雷），这就要求升高血小板的阈值。在肾功能减低的患者，应用去氨加压素增加止血，维持血红蛋白最低在100g/L。血小板输注及应用或不用IVIG。在42%出血的ITP患者输注血小板后可增加超过20 x 109/L血小板，同时可减轻出血。在一项回顾性研究中，40例患者（证据IIb级）同时输注血小板和应用IVIG，出血减轻，足够血小板快速回复、极小的副作用（证据III/IV级）。长春碱类作为单独用药，长春新碱可使小部分的慢性ITP患者的血小板升高（证据IV级）。实际上，在需要紧急治疗的患者中，长春新碱和其它药物联合应用是一种可能有效的方法（证据IIb级）。急诊脾脏切除术 见“二线治疗：手术”中的“脾脏切除术”。抗纤溶药物。抗纤溶药物，如口服或静脉应用的氨甲环酸和氨基己酸可阻止严重血小板减少患者的反复出血。实际上，此类药物在ITP患者中应用的效果没有进行随机对照试验的评估。氨甲环酸（1克，3次/日口服）和氨基己酸（1-4克每4-6小时一次，最大剂量24克/日）在口腔科和外科手术有特别效果。没有明确疗效的急诊治疗方式血浆置换术。血浆置换术在小的ITP患者队列研究中已进行。部分是急性ITP。慢性ITP患者未看到效果（证据III级）。成人ITP的二线治疗脾脏切除术和大量的药物已经作为ITP的二线治疗，其疗效差异很大。医生应根据患者的出血史、伴发病、患者的期望和依从性来确定个体化的治疗。二线治疗的重要目标是使患者的血小板增加到维持在无出血的情况下。可用的治疗方法有完全不同的作用机制，一般可将它们分为以下几类：一次治疗（或只用一个疗程）希望达到长期缓解（脾脏切除术、利妥昔单抗）、需要长期或不断应用（糖皮质激素、免疫抑制剂、血小板受体激动剂）。根据临床应用，脾脏切除术一般在6月后才进行。这是由于患者的选择、其他的伴发病以及了解到部分患者在诊断后6-12月出现血小板自发性升高或推迟性缓解。甚至有些病人在诊断数年后出现自发性缓解。二线治疗：内科方法。治疗方法按字母顺序排列，表明对治疗没有首选项。硫唑嘌呤尽管没有新的资料，共识认为这种药物仍然有效。研究者报告在53例患者中（40例已进行脾切除术）给予硫唑嘌呤（150mg/d）中位18月的治疗，完全反应占45%。尽管持续治疗通常需要，但剂量逐渐减少。硫唑嘌呤在治疗其它疾病中有引起白血病的罕见病例出现，但到目前为止，硫唑嘌呤治疗ITP没有引起白血病的报告（证据III级）。环孢素A 环孢素A（2.5-3mg/kg/d）作为单药或与强的松联合应用治疗ITP有效。但其副作用对部分患者不适用（如伴有肾功能不全的老年人）。据观察，对一线药物耐药的患者，超过80%出现临床好转，42%达到完全缓解（证据IIa级）。停止治疗后缓解为长期的（中位时间29月）（证据IIb级）。副作用一般为中等，而且是一过性的，这些副作用主要有乏力、肾功能不全、高血压及神经病变。环磷酰胺应用环磷酰胺免疫抑制治疗，口服（1-2mg/kg/d至少16周）或静脉应用（0.3-1g/m2 1-3次间隔2-4周），该药主要在糖皮质激素治疗和/或脾脏切除术无效的患者中应用，反应率在24%-85%之间，毒性轻度到中度。目前有应用环磷酰胺治疗ITP和SLE患者发展为急性髓系白血病的报道。治疗ITP后一起的不育还没有引起足够的重视。达那唑达那唑为一种减毒性激素，口服200mg，2-4次/日（10-15mg/kg/d）,据报告，反应率为60%-67%(在57例给予脾脏切除术ITP患者> 50 x 109/L超过2月)。老年女性和脾切除术后患者反应率最高。氨苯砜氨苯砜是一种中效的保留糖皮质激素的药物，通常给予75-100mg/d口服。该药可使对一线药物糖皮质激素治疗无效的患者脾切除术推迟多达32月。但该药对脾切除术后患者的反应率低。男性患者有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症风险的在应用该药治疗前进行检查，并且在治疗过程中检测溶血和血红蛋白尿（证据III级）。酶酚酸脂酶酚酸脂（MMF）是一种抗增生性免疫抑制剂，已证实在部分ITP患者中有效。MMF治疗需逐渐增加剂量（250mg逐渐最好增加到1000mg/d，2次/w，超过3周），在难治性ITP患者中可出现39%的血小板数增加，但不能维持（证据IIb级）。在一项回顾性分析中，总的反应率为78%（在3个月时最大反应> 80 x 109/L; 中位反应 30-80 x 109/L）。利妥昔单抗几个正式的出版物已报告在ITP患者中应用利妥昔单抗。这些均基于以前已发表的共识。认为60%患者有效，大约40%患者出现完全缓解。反应出现在用药后1-2周到6-8周，部分患者有效持续时间在2月到5年，在15%-20%的初治患者则可达到5年以上。大部分患者可维持1年以上的完全缓解。如果复发，对治疗仍有反应（证据IIa-III）。一项前瞻性、开放标签、单臂2期临床试验随访2年后发现，33%的患者血小板计数超过50 x 109/L，40%患者超过30 x 109/L而无其他治疗。尽管目前研究应用的剂量为375 mg/m2, 小剂量(100 mg IV 1周1次共 4 周)也认为有效，但出现反应时间延长。到目前为止，治疗ITP的利妥昔单抗的标准剂量仍不明确，另外，由于潜在的毒性和高药价，以后的研究还需明确最佳剂量。近期研究表明，大剂量地塞米松联合利妥昔单抗作为初期治疗取得高的反应率。利妥昔单抗不适宜有证据表明为活动性乙型肝炎患者（如B/C核心抗体阳性）。与利妥昔单抗有关的副作用一般轻微或中度，有低的感染率。已有超过50例的患者在应用利妥昔单抗治疗淋巴瘤出现进行性多灶性脑白质病，最近有文献报告，有数例在治疗SLE及ITP患者也出现上述情况。因此，增加长期安全性观察是必要的。这些病例的患者多有重度免疫抑制并给予联合治疗。血小板生成素受体激动剂。Romiplostim和 eltrombopag不是免疫调节剂，其作用方式是刺激血小板生成。血小板生成素（TPO）是调节血小板生成的重要调节因子。数个TPO受体激动剂已经被研制出来，激活TPO受体，增加血小板数目。上述两种药物已被FDA批准治疗ITP。Romiplostim的用法是1-10g/kg一周一次皮下注射。Eltrombopag是一种口服的非肽类TPO受体激动剂，每日给予25，50或75mg（证据Ib/IIa）。从1-3期临床研究证实，在健康志愿者和ITP患者中应用上述两种药物，可快速增加血小板数。在2个平行，双盲、随机对照的3期临床试验中，63例脾切除术后和62例非脾切除术患者给与romiplostim6月，在romiplostim组总的血小板反应率( 4 out of 24 study weeks > 50 x 109/L)为79%和88%，相应的对照组为0%和14%。相似的研究结果在慢性难治性或复发性ITP患者（114例）中给予eltrombopag，在研究的43天，研究组血小板超过50 x 109/L为59%，而对照组只有16%。在第二个romiplostim研究中，87%的患者减少或停止使用同时进行的包括糖皮质激素和IVIG的治疗。长期观察数据表明，在持续性治疗的患者，反应可超过4年，多数患者可减少或停止使用同时给予的糖皮质激素治疗。这是一个重要发现，特别是对那些长期进行免疫抑制治疗的患者会产生影响。TPO受体激动剂可最大程度减少这些患者的发病率和死亡率。虽然大多数副作用轻微，已提出，应用该类药物可增加骨网硬蛋白，在超过271例应用romiplostim的研究中出现10例，117例应用eltrombopag出现7例。长期研究将明确这一发现的意义并决定常规检测的必要性。虽然在啮齿动物ITP模型中应用eltrombopag的研究表明，不增加白内障。肝功能异常在13%的eltrombopag治疗患者中出现。考虑到这些药物的作用机制，TPO受体激动剂一般作为维持治疗。一旦停止治疗，大部分患者血小板减少到较低水平（ 10%血小板计数短暂性减少到基础水平以下），少部分患者可成功停止治疗。长春碱类长春碱类可使2/3患者出现持续1-3周的血小板计数短暂升高。大约50%脾切除术后的患者对长春碱类治疗有效，但不能维持。二线治疗：外科方法。脾脏切除术。80%的患者皮脾切除术有效，其中66%患者不需要增加治疗，疗效可持续最少5年。许多患者大不到完全缓解，也能达到预期的部分或一过性反应。大约14%患者此种治疗无效。大约20%有反应者在数周、数月或数年后复发（证据IIb级）。脾脏切除术的并发症脾切除术的并发症包括出血、感染、血栓形成、住院时间延长、再次入院以及其它干预措施应用。并发症发生率报告差别相当大，同时，并发症在大于65岁的患者中更易发生。近期一项系统性分析表明，通过剖腹手术和通过腹腔镜手术进行脾切除术并发症发生率分别为12.9%和9.6%，死亡率为1.0%和0.2%。由于ITP和脾切除术两者都有出现血栓栓塞的危险。ITP患者在手术后要进行适当的血栓预防治疗。对脾切除术治疗疗效的预测目前没有广泛接受的可以预测脾切除术疗效的方式。口服糖皮质激素或大剂量IVIG的疗效只有低的预测价值（证据IIb级）。铟标记的自体血小板扫描可能是最为敏感的预测方法，但研究结果太不同了。当扫描发现脾脏血小板破坏，大约90%患者对脾切除术有效。这项检查目前只在少数研究中心进行，但如果在脾切除术前应用可能有意义（证据III级）。副脾（证据III/IV级）影像学发现多达12%的脾切除术患者有副脾存在，几乎所有副脾在手术中切除。对于起初对脾切除术有效的患者出现复发，应考虑有无副脾存在。实际上，对脾切除术治疗无效患者，有效非常少见。脾切除术后感染的预防。脾切除术后患者有出现肺炎球菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌感染的终身风险，且感染后不易控制，预后差。根据国别化的建议（证据IV级），患者至少在手术之前4周（最好）开始给予预防性多价肺炎球菌、脑膜炎球菌C共轭及H流感b(Hib)菌苗或手术后2周开始再接种。在过去6月内应用过利妥西单抗的患者，菌苗接种可能无效。这些患者应该在B细胞功能恢复后重新接种。在一些研究中，无脾患者长期预防性应用抗生素（青霉素V250-500mg bid 或等量；红霉素500mg bid）。实际上，终身预防性使用抗生素的益处没有证实，并且出现后期感染的危险性很低。因此在这一点上未达成共识。实际可行的办法是，对于脾脏切除术后的患者可家庭备有抗生素（青霉素V钾、红霉素、左氧氟沙星）以便发热时应用。应教会患者懂得脾切除术后感染的知识，包括体温高于101°F (38°C)应去医院急诊。另外，医疗卡片应随时携带，提醒医生患者是无脾病人。部分患者不妨佩戴警示手镯或饰品（证据IV级）。成人一线和二线治疗无效ITP的治疗方法一线和二线治疗无效的患者大约20%的患者在应用一线和二线治疗或行脾切除术后不能达到可已止血的血小板数。另外，10%-20%对脾切除术有效的患者最终复发（证据IV级）。这些患者可能能耐受严重的血小板减少（如血小板减少到10 x 109/L），并有相对与正常相似的生活质量（QoL）。实际上，部分患者在QoL检查、出血和增加死亡风险上有一致性和统计学意义的缺失。对这些标准治疗无效但还需继续治疗的患者其选择性较小。在这种情况下，进一步的治疗必须和患者讨论并比较治疗的益处。另外，其它引起血小板减少的潜在的病因需详尽排除。部分患者选择血小板计数低的情况取代进一步的毒性治疗。联合化疗对慢性难治性ITP进行联合化疗可能有效。应用环磷酰胺（100-200mg/d IV）d1-5或7天、强的松（0.5-1.0mg/kg/d po）d1-5或7天及长春新碱（1-2mg IV）d1，同时加用下列中的一种，硫唑嘌呤(100 mg /d po) d1-5或7天，依托泊苷(50 mgd po)d1-7研究已结束，在治疗31例患者中，总的与效率为68%，包括42%的完全缓解。治疗的耐受性好（证据IIb级）。治疗缓解持续时间和继发肿瘤的风险还须长期随访。Campath-1H Campath-1H可作为严重的难治性ITP选择性治疗的一种方式。该药有导致严重的有可能危及患者生命免疫抑制的可能，因此需要长期的抗真菌、抗细菌和抗病毒的预防性治疗。造血干细胞移植对部分慢性难治性ITP患者进行自体或异体造血干细胞移植(HSCT)能使疾病缓解（证据IIb/III级）。潜在的致命的毒性作用如中性粒细胞缺乏发热、颅内出血和败血症等可能出现，HSCT只被应用于严重的慢性难治性ITP伴出血并发症，其他治疗方式无效的患者。几乎没有长期疗效的报告出现。3.5.1.4 TPO受体激动剂：romiplostim和 eltrombopag。TPO受体激动剂在脾切除术后患者中应用效果已被研究，总有效率接近79%（证据Ib级）。TPO受体激动剂费用昂贵，血小板减少在治疗结束后又会回到治疗前水平。实际上，只有难治性ITP应用血小板受体激动剂的RCTs研究表明有效。鉴于这些治疗明显的低毒性和很好的耐受性，许多患者选择长期应用。迄今为止，romiplostim已持续应用4年，疗效未减低，无累积毒性。经验治疗在ITP中应用下列治疗方法已经被评述，由于证据确认缺乏效果或过多的毒性，作为经验治疗。这些治疗方法包括秋水仙碱、干扰素- 、蛋白A免疫吸附柱、血浆去除术作为一种分离方法、维生素C、重组因子VIIa。支持治疗抗纤溶治疗 见“急诊治疗”（证据IV级）。抑制月经。含有孕酮的宫内节育环和口服避孕药能减少月经频率和经期出血量。（证据IIb级）。其它方法患者组织（如ITP帮助协会、血小板病帮助协会、ITP基金会）通过发放他们病情资料、现有治疗和如何进行日常生活等方面信息提供患者的心理援助。

最近，医院接连来了几例危重病人，高热、乏力、全身酸痛、恶心或腹泻、精神恍惚、化验白细胞及血小板减少、肝功异常、肾功异常、心肌酶异常、凝血异常---很快多脏器功能衰竭、死亡。这些病人或者家中养狗、羊，或者经常在田间、草丛劳作，部分能问出明显蜱虫咬伤史，病情进展极其迅速，一周内虽经积极救治多数挽救不了生命、很快死亡。痛心啊。希望最近大家注意，对不明原因高热伴上述恶心、呕吐、腹泻、肌肉痛、乏力、精神恍惚的，明确诊断之前一定慎用激素退热！第一时间送到上级医院！早期抢先治疗可以减少死亡率。

一、特发性血小板减少性紫癜临床路径标准住院流程（一）适用对象。第一诊断为特发性血小板减少性紫癜(ITP)（ICD-10：D69.3）（二）诊断依据。根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）和《美国血液学会关于ITP的指南》（Blood，1996，88(1):3-40），《临床诊疗指南-血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）1.病史。2.多次检查血小板计数减少（包括血涂片）。3.脾脏不大或轻度增大。4.骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍。5.排除血小板减少的其他原因。（三）选择治疗方案的依据。根据《邓家栋临床血液学》（邓家栋主编，上海科学技术出版社,2001年，第一版） 和《美国血液学会关于ITP的指南》（Blood,1996，88(1):3-40），《临床诊疗指南-血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）1.糖皮质激素作为首选治疗：可常规剂量或短疗程大剂量给药。2.急症治疗：适用于严重、广泛出血；可疑或明确颅内出血；需要紧急手术或分娩者。（1）静脉输注丙种球蛋白。（2）输注血小板。（四）临床路径标准住院日为14天内。（五）进入路径标准。1.第一诊断必须符合ICD-10：D69.3 特发性血小板减少性紫癜疾病编码。2.血液检查指标符合需要住院指征：血小板数<20×109/L，或伴有出血表现或出血危险（如高血压、消化性溃疡等）。3.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。（六）明确诊断及入院常规检查需2-3天（指工作日）。1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规+隐血；（2）肝肾功能、电解质、凝血功能、输血前检查、血沉、血涂片、血型、自身免疫系统疾病筛查；（3）胸片、心电图、腹部B超；2.发热或疑有感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查；3.骨髓形态学检查。（七）治疗开始于诊断第1天。（八）治疗选择。1.糖皮质激素作为首选治疗：注意观察皮质激素的副作用并对症处理；防治脏器功能损伤，包括抑酸、补钙等。（1）常规剂量(泼尼松1mg·Kg-1·d-1)。（2）短疗程大剂量给药（甲基泼尼松龙1.0g·d-1×3d，或地塞米松40mg·d-1×4d）。2.急症治疗：适用于严重、广泛出血；可疑或明确颅内出血；需要紧急手术或分娩者。（1）静脉输注丙种球蛋白：0.4g·Kg-1·d-1×5d或1.0g·Kg-1·d-1×2d。（2）输注血小板。（九）出院标准。不输血小板情况下，血小板>20×109/L并且持续3天以上。（十）变异及原因分析。经治疗后，血小板仍持续低于20×109/L并大于2周，则退出该路径。

（一）适用对象。第一诊断为急性早幼粒细胞白血病（ICD-10：C92.4，M9866/3）（二）诊断依据。根据《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》（2008）,《血液病诊断及疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）1.体检有或无以下体征：发热、皮肤粘膜苍白、皮肤出血点及瘀斑、淋巴结及肝脾肿大、胸骨压痛等。2.血细胞计数及分类。3.骨髓检查：形态学（包括组化检查）。4.免疫分型。5.细胞遗传学：核型分析（t（15；17）及其变异型），FISH(必要时)。6.白血病相关基因（PML/RARa及其变异型）。（三）选择治疗方案的依据。根据《急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗的专家共识》(中华医学会血液学分会，白血病学组)1.诱导治疗：（1）单独使用全反式维甲酸（ATRA）或联合使用柔红霉素（DNR）：ATRA：25-45mg·m-2 ·d-1×28-40d；如联合DNR，DNR在ATRA治疗后第4天开始，最大量可达135mg·m-2，至少拆分为3天给予。（2）ATRA联合三氧化二砷（ATO）：ATRA:25-45mg·m-2 ·d-1×28-40d;ATO:10mg/d×28-35d。可根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用DNR、羟基脲等细胞毒药物。2.缓解后巩固治疗，可行3疗程化疗，分别为DA,MA,HA方案：（1）DA方案:DNR 40-45mg·m-2·d-1×3d,Ara-C 100-200mg·m-2·d-1×7d；（2）MA方案：米托蒽醌（MTZ）6-10mg· m-2 · d-1×3d,Ara-C 100-200mg·m-2 ·d-1×7d；（3）HA方案: 高三尖杉酯碱（HHT）2.0-2.5mg·m-2 ·d-1×7d,Ara-C 100-200mg·m-2·d-1×7d。如为高危患者（初诊时WBC≥10×109/L），可将DA或MA方案中的Ara-C换为1-2g·m-2，q12h ×3d。3.中枢神经白血病（CNSL）的防治：腰穿及鞘内注射至少4次，确诊CNSL退出本路径。鞘注方案如下：甲氨喋呤（MTX）10-15mg，Ara-C 40-50mg，地塞米松（DXM）5mg。4.缓解后维持治疗，序贯应用ATO、ATRA、6-巯基嘌呤(6-MP)+甲氨喋呤（MTX）三方案，每方案1月，3月为一周期，共5周期。（1）ATO 10mg·d-1×21-28d。（2）ATRA 25-45mg·m-2 ·d-1×28d。（3）6-MP+MTX：6-MP 100mg，第1-7天，第15-21天；MTX 20mg，第9，12，23，26天。（四）根据患者的疾病状态选择路径。初治APL临床路径和完全缓解的APL临床路径（附后）。初治APL临床路径一、初治APL临床路径标准住院流程（一）标准住院日为40天内。（二）进入路径标准。1.第一诊断必须符合ICD-10：C92.4，M9866/3急性早幼粒细胞白血病（APL）疾病编码，行诱导分化治疗。2.当患者同时具有其他疾病诊断时，但在住院期间不需要特殊处理,也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。（三）明确诊断及入院常规检查需3-5天（指工作日）。1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、电解质、凝血功能、血型、输血前检查；（3）胸片、心电图、腹部B超、眼底检查。2.发热或疑有感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查。3.骨髓检查（形态学包括组化）、免疫分型、细胞遗传学、白血病相关基因（PML/RAR及其变异型）检测。（四）化疗前准备。1.建议对发热患者立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）±氨基糖甙类抗炎治疗，3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和/或糖肽类和/或抗真菌治疗；有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。2.对于Hb﹤80g/L,PLT﹤30×109/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞和单采血小板；若存在弥散性血管内凝血(DIC)倾向时，当PLT﹤50×109/L即应输注单采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。3.对于有凝血功能异常的患者，输注相应血液制品。纤维蛋白原﹤1.5g/L时，输注新鲜血浆或浓缩纤维蛋白原。（五）化疗开始于诊断第1天。（六）化疗方案。1.诱导治疗：可选用下列方案之一进行治疗（1）ATRA方案:ATRA 25-45mg·m-2·d-1×28-40d。（2）ATRA + DNR方案：ATRA 25-45mg·m-2·d-1×28-40d，DNR 在ATRA治疗后第4天开始，最大量可达135mg·m-2，至少拆分为3天给予。（3）ATRA + ATO方案：ATRA 25-45mg·m-2·d-1×28-40d， ATO 10mg·d-1×28-35d，可根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用DNR、羟基脲等细胞毒药物。（七）治疗后30天内必须复查的检查项目。1.血常规、肝肾功能、电解质。2.脏器功能评估。3.骨髓检查。4.微小残留病变检测（有条件时）。（八）化疗中及化疗后治疗。1.感染防治：发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）±氨基糖甙类抗炎治疗；3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和/或糖肽类和/或抗真菌治疗；有明确脏器感染的患者，应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。2.脏器功能损伤的相应防治：止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸肾病（别嘌呤醇）、治疗诱导分化综合征(地塞米松)、抑酸剂等。3.成分输血: 适用于Hb﹤80g/L,PLT﹤30×109/L或有活动性出血患者，分别输浓缩红细胞和单采血小板；若存在DIC倾向则PLT﹤50×109/L即应输注血小板。有心功能不全者可适当放宽输血指征。4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）≤1.0×109/L，可使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5μg·Kg-1 ·d-1。（九）出院标准。1.一般情况良好。2.没有需要住院处理的并发症和/或合并症。（十）变异及原因分析。1.治疗过程中出现感染、贫血、出血及其他合并症者，需进行相关的诊断和治疗，可适当延长住院时间。2.诱导分化治疗40天未达完全缓解者退出本路径。3.若腰穿后脑脊液检查显示存在白血病神经系统侵犯，建议隔日腰穿鞘注化疗药物直至脑脊液检查正常，同时退出此途径，进入相关途径。完全缓解的APL临床路径一、完全缓解的APL临床路径标准住院流程（一）标准住院日为28天内。（二）进入路径标准。1.第一诊断必须符合ICD-10：C92.4，M9866/3急性早幼粒细胞白血病（APL）疾病编码。2.经诱导化疗达CR。3.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。（三）完善入院常规检查需2天（指工作日）。1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、电解质、血型、凝血功能、输血前检查；（3）胸片、心电图、腹部B超。2.发热或疑有某系统感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查。3.骨髓检查（必要时活检）、微小残留病变检测。（四）化疗开始于入院第3天内。（五）化疗方案。1.缓解后巩固治疗：可行3个疗程化疗，分别为DA、MA、HA方案：（1）DA方案: DNR 40-45mg·m-2·d-1×3d，Ara-C 100-200mg·m-2 ·d-1×7d。（2）MA方案：米托蒽醌（MTZ）6-10mg·m-2 ·d-1×3d,Ara-C 100-200mg·m-2 ·d-1×7d。（3）HA方案: 高三尖杉酯碱（HHT）2.0-2.5mg·m-2 ·d-1×d天,Ara-C 100-200mg· m-2 ·d-1×d天。如为高危患者（初诊时WBC≥10×109/L），可将DA或MA方案中的Ara-C更改为1-2g·m-2，q12h ×3d。2.中枢神经白血病（CNSL）的防治：腰穿及鞘内注射至少4次（确诊CNSL退出本路径）。鞘注方案如下：MTX 10-15mg，Ara-C 40-50mg，DXM 5mg。3.缓解后维持治疗：序贯应用ATO、ATRA、6-MP+MTX三个方案，每方案1个月，3个月为1周期，共使用5个周期。（1）ATO 10mg·d-1×21-28d。（2）ATRA 25-45mg·m-2 ·d-1×28d。（3）6-MP+MTX：6-MP 100mg，第1-7天，第15-21天；MTX 20mg，第9，12，23，26天 。（六）化疗后恢复期复查的检查项目。1.血常规、肝肾功能、电解质。2.脏器功能评估。3.骨髓检查（必要时）。4.微小残留病变检测（必要时）。（七）化疗中及化疗后治疗。1.感染防治：发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）±氨基糖甙类抗炎治疗；3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和/或糖肽类和/或抗真菌治疗；有明确脏器感染的患者，应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。2.防治其他脏器功能损伤：止吐、保肝、水化、碱化。3.成分输血: 适用于Hb﹤80g/L，PLT﹤20×109/L或有活动性出血的患者，分别输注浓缩红细胞和单采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）≤1.0×109/L，可使用G-CSF 5μg·Kg-1 ·d-1。（八）出院标准。1.一般情况良好。2.没有需要住院处理的并发症和/或合并症。（九）变异及原因分析。1.治疗中、后有感染、贫血、出血及其他合并症者，进行相关的诊断和治疗，并适当延长住院时间。2.若腰穿后脑脊液检查示存在白血病中枢神经系统侵犯，建议隔日腰穿鞘注化疗药物直至脑脊液检查正常，同时退出此途径，进入相关途径。

一、适用对象第一诊断为儿童急性淋巴细胞白血病(ICD-10:C91.0)的标危、中危组患者。二、诊断依据根据《临床诊疗指南－小儿内科分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社），《诸福棠实用儿科学（第七版）》（人民卫生出版社）,《血液病诊断及疗效标准(第三版)》（张之南、沈悌主编著，科学出版社）。（一）体检：可有发热、皮肤粘膜苍白、皮肤出血点及瘀斑、淋巴结及肝脾肿大、胸骨压痛等。（二）血细胞计数及分类。（三）骨髓检查：形态学（包括组化检查）。（四）免疫分型。（五）细胞遗传学：核型分析，FISH(必要时)。（六）白血病相关基因。三、危险度分组标准（一）标危组：必须同时满足以下所有条件：1.年龄≥1岁且＜10岁； 2.WBC＜50×109/L；3.泼尼松反应良好（第8天外周血白血病细胞＜1×109/L）；4.非T-ALL；5.非成熟B-ALL；6.无t（9;22）或BCR/ABL融合基因；无t（4;11）或MLL/AF4融合基因；无t（1;19）或E2A/PBX1融合基因；7.治疗第15天骨髓呈M1(原幼淋细胞＜5%)或M2（原幼淋细胞5%-25%），第33天骨髓完全缓解。（二）中危组：必须同时满足以下4个条件：1.无t（9;22）或BCR/ABL融合基因；2.泼尼松反应良好（第8天外周血白血病细胞＜1×109/L）；3.标危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3（原幼淋细胞＞25%）或中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M1/M2；4.如有条件进行微小残留病（MRD）检测，则第33天MRD＜10－2。同时至少符合以下条件之一：5.WBC≥50×109/L；6.年龄≥10岁；7.T-ALL；8.t（1;19）或E2A/PBX1融合基因阳性；9.年龄＜1岁且无MLL基因重排。（三）高危组：必须满足下列条件之一：1.泼尼松反应不良（第8天外周血白血病细胞＞1×109/L）；2.t（9;22）或BCR/ABL融合基因阳性；3.t（4;11）或MLL/AF4融合基因阳性；4.中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3；5.第33天骨髓形态学未缓解（＞5％），呈M2/M3；6.如有条件进行MRD检测，则第33天MRD≥10－2，或第12周MRD≥10－3。四、选择治疗方案的依据根据《临床诊疗指南－小儿内科分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社），《诸福棠实用儿科学（第七版）》（人民卫生出版社）（一）初始诱导化疗方案：VDLP（D）方案：长春新碱（VCR）1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共4次，每次最大绝对量不超过2mg；柔红霉素（DNR）30mg·m-2·d-1，每周1次，共2-4次； 左旋门冬酰胺酶（L-asp）5000-10000u·m-2·d-1，共6-10次；泼尼松（PDN）45-60mg·m-2·d-1，d1-28，第29-35天递减至停。或者PDN45-60mg·m-2·d-1，d1-7，地塞米松（DXM）6-8mg·m-2·d-1，d8-28，第29-35天递减至停。PDN试验d1-7,从足量的25%用起，根据临床反应逐渐加至足量，7天内累积剂量>210mg·m-2，对于肿瘤负荷大的患者可减低起始剂量（0.2-0.5mg·kg-1·d-1），以免发生肿瘤溶解综合征，d8评估。（二）缓解后巩固治疗：1.CAM方案:环磷酰胺（CTX）800-1000mg·m-2·d-1，1次；阿糖胞苷（Ara-C）75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-巯基嘌呤（6-MP）60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危组患者重复一次CAM方案。2.mM方案：大剂量甲氨喋呤（MTX）3-5g·m-2·d-1,每两周1次，共4-5次；四氢叶酸钙（CF）15mg·m-2，6小时1次，3-8次，根据MTX血药浓度给予调整；6-MP 25mg·m-2·d-1 ,不超过56天，根据WBC调整剂量。上述方案实施期间需要进行水化、碱化。（三）延迟强化治疗：1.VDLP（D）方案：VCR 1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共3次，每次最大绝对量不超过2mg；DNR或阿霉素（ADR）25-30mg·m-2·d-1，每周1次，共1-3次； L-asp 5000-10000u·m-2·d-1，共4-8次；PDN 45-60mg·m-2·d-1或DXM 6-8mg·m-2·d-1，d1-7，d15-21。2.CAM方案:CTX 800-1000mg·m-2·d-1，1次；Ara-C 75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-MP 60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危组患者插入8周维持治疗（即用8周6-MP+MTX方案，具体方案见下）。中危组患者重复一次上述VDLP（D）和CAM方案。（四）维持治疗方案：1.6-MP+MTX方案：6-MP 50mg·m-2·d-1，持续睡前空腹口服；MTX 15-30mg·m-2，每周1次，口服或肌注，持续至终止治疗（男2.5-3年，女2-2.5年）。根据WBC调整方案中的药物剂量。2.VD方案（6-MP+MTX方案期间每4-8周插入）：VCR 1.5mg·m-2·d-1，1次，每次最大绝对量不超过2mg；DXM 6-8mg·m-2·d-1，d1-7。（五）中枢神经白血病（CNSL）的防治：腰穿及鞘内注射至少16-24次。根据危险度分组可单用MTX或三联鞘注，具体药物剂量如下：MTX：年龄<12月6mg，年龄12-36月9mg，年龄>36月12.5mg；Ara-C：年龄<12月15mg，年龄12-36月25mg，年龄>36月35mg；DXM：年龄<12月2.5mg，年龄12-36月2.5mg，年龄>36月5mg。初诊时即诊断CNSL的患儿，年龄<1岁不放疗，年龄≥1岁者，需接受相应剂量头颅放疗。五、根据患者的疾病状态选择路径初治儿童ALL临床路径和完全缓解（CR）的儿童ALL临床路径（附后）。六、参考费用标准（一）标危组患者平均全程参考费用标准控制在8万元内。（二）中危组患者平均全程参考费用标准控制在15万元内。

特发性含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmomary haemosiderosis,IPH）乃一种病因未明,肺内间歇出血的少见疾病.国际上报告200多例,国内报告120余例（到1994年）.肺泡内红细胞破坏后,珠蛋白被吸收,含铁血黄素沉着于肺组织引起反应.由于反复出血可继发缺铁性贫血.症状 症状详细描述 本病以儿童多见,主要以1～7岁为见,15％超过15岁,成年人男女之比为2∶1,无明显家族性.症状取决于肺内出血程度.轻度持续慢性出血可有干咳,乏力,皮肤苍白,体重减轻乃至杵状指.在急性出血期间可出现痰中带血,咯血,低热,胸痛等.在后期可有呼吸困难,乃至心功能不全的表现.在急性期及继发感染时可有明显的湿罗音闻及.大便隐血阳性. X线表现为两肺中,下野多个边缘不清的融合性斑点状阴影,肺出血停止后,阴影于数周内吸收好转.持续性中等出血者,肺内病变可呈粟粒状.病因及发病机制 未明.推测与几方面有关,肺上皮细胞发育异常,存在肺间质毛细血管的机械性不稳定而反复出血;免疫功能障碍,如1/8患者有肺内嗜酸细胞浸润,及肥大细胞,浆细胞增多,部分病人有冷凝集试验阳性.有些病人可并发类风湿,多关节炎,心肌炎,及出现Goodpasture综合征. 其它提到的原因为动物蛋白摄入,吸入有毒物质等（如有机农药）.病理变化 肺重量增加,切面可见弥漫性棕色色素沉着,镜检可有肺泡上皮坏死,增生,局部毛细血管扩张,肺泡和间质内有吞噬含铁血黄素的巨噬细胞,后期可有弥漫性间质纤维化.电镜提示有广泛毛细血管内皮细胞肿胀,内膜有蛋白沉积.肺组织洗涤,干燥后,组织内含铁量仍高于正常肺5～200倍.且与病情成正比.诊断 根据反复的咯血,痰中带血,肺内边缘不清的斑点状阴影,及继发的缺铁性贫血可作出初步诊断,通过对痰液,支气管肺泡灌洗液及肺活检中找到吞噬细胞中含蓝色的含铁血黄素并排除心源性（淤血性）因素后可确诊.治疗 在急性期可试用激素治疗,常用泼尼松1～2mg/（kg·d）,2～3周后减量,逐步到维持量.对症处理包括对缺铁性贫血的铁剂治疗,及继发感染后的抗生素治疗. 病程相差很大,有报告68例,3年内死亡20例（29％）,活动17例（25％）,稳定12例（18％）,恢复正常19例（28％）.用药安全 1,对特发性肺含铁血黄素沉着症,尚无特别的治疗方法.贫血用铁剂治疗有效.用皮质类固醇和免疫抑制剂如环磷酰胺,硫唑嘌呤等治疗,可使部分病例症状暂时减轻. 2,特发性肺含铁血黄素沉着症主要症状有咳嗽,咯血,气急,乏力,面色苍白,体重不增加或减轻等.其中以咯血为突出,咯血量多少不一,少者仅痰中带血丝,多者满口血痰.大口咯血虽然少见,但可以致死.但也有少数病人无咯血表现.晚期气急加重,多见有杵状指和肝脾肿大,可因肺动脉高压而出现心力衰竭症状. 3,病程不一致,生存时间有数周至多年不等.有些病例可自发缓解,