胡文瀚医生的科普号

上一期我们向大家介绍了LITT技术——这一今年8月刚刚在我国开始使用的最新微创治疗癫痫手段，这一期将向大家初步介绍LITT能够用于哪些疾病，安全性及有效性如何。由于LITT具有激光精准定位和温度可控的优点，LITT特别适合于位置深在、体积较小、邻近脑功能区的神经肿瘤及癫痫，而后者又涵盖了颞叶癫痫、下丘脑错构瘤、脑室旁灰质异位、局灶性皮质发育不良、结节性硬化、海绵状血管瘤等癫痫相关疾病。颞叶内侧型癫痫与海马硬化：既往而言，前颞叶切除术（ATL）一直是治疗药物难治性颞叶癫痫的最佳办法。在一项关于LITT治疗颞叶癫痫的研究中，通过对234例接受LITT治疗的颞叶癫痫患者进行随访显示，术后1年癫痫无发作率为58%，术后第二年为57.5%。另一项来自癫痫权威刊物《Epilepsia》于2017年的报道，23例颞叶癫痫患者接受LITT，其中有15例存在海马硬化。结果显示术后1年随访时，65%的患者发作消失，其中典型海马硬化患者这一数字可达到73%，较无海马硬化的患者更加理想。这23例患者中18例患者术后第二天即出院，4例患者因头痛恶心等症状治疗数日后也康复出院，仅有1例术后出现了同向性偏盲。多项长期随访研究显示，较开颅手术相比，颞叶癫痫患者在接受了LITT治疗后，记忆、认知等功能能够得到更好的保护。下丘脑错构瘤：下丘脑错构瘤一直是较为棘手的一种癫痫综合征，往往在儿童很小的年龄就开始起病，除了性早熟外，还可以表现出典型的“痴笑样发作”，并且随着时间的推移会出现其他的癫痫发作类型，严重影响患儿的生理及认知发育。过去数十年里一直以开颅切除作为治疗的金标准，然而由于病变深在，且邻近重要功能区，使得这种开颅手术难度大、风险高、术后并发症多。2015年北京天坛医院丰台癫痫中心最先在国内使用SEEG引导下射频热凝毁损治疗下丘脑错构瘤，大大降低手术风险的同时，有超过70%的患者发作完全得到控制。与此同时，国外学者利用LITT治疗下丘脑错构瘤也取得了令人满意的效果。根据全美排名第一的巴洛神经外科研究所（Barrow Neurological Institute）在2018年的报道，该中心治疗的71例下丘脑错构瘤患者中93%的患者术后痴笑发作消失，其中14例接受了2次治疗，2例患者接受了3次治疗。灰质异位：灰质异位是胚胎发育期神经母细胞自脑室壁向脑皮质移行过程中受阻，使部分灰质永久性停留于室管膜与皮质之间的一种先天性畸形，根据发生部位可分为脑室旁结节状灰质异位、皮质下灰质异位及带状灰质异位，其中以第一种最为多见，表现为大小不等的神经元结节衬于侧脑室壁，其引起的最常见的症状即癫痫。与下丘脑错构瘤一样，目前国内的主流治疗方式多采用SEEG引导下的热凝毁损。虽然不能像SEEG那样采集到结节的异常放电以确定其致痫性，但LITT必然会为这种深在的病变提供一种新的毁损选择方式。结节性硬化：结节性硬化综合征即TSC（tuberous sclerosis complex）是一种常染色体显性基因遗传所引起的综合征，主要包括皮肤改变（颜面淡红色的皮脂腺瘤）及癫痫发作，可伴有智力减退。神经影像学可显示颅内的多个结节状异常病灶，目前需通过MRI、PET及SEEG等手段确定癫痫发作相关的结节，并进行手术切除。虽然目前已有多个报道证实LITT治疗TSC的安全性及有效性，但LITT没有诊断作用，尚需结合SEEG确定致痫性结节为治疗前提。局灶性皮质发育不良：局灶性皮质发育不良又称FCD（focal cortical dysplasia），是由脑皮质神经元移行障碍或细胞增殖障碍所导致的一种疾病，属于脑皮质发育畸形的一种，在癫痫外科中非常常见，据统计， FCD约占儿童癫痫手术患者的40-50%，占成人的20%左右。FCD有多种亚型，其中2型FCD较为局灶，手术预后更好。目前主要通过手术切除FCD以达到控制发作的目的，国外已有报道通过LITT对FCD进行消融以控制癫痫发作。海绵状血管畸形：海绵状血管畸形旧称海绵状血管瘤，是一类以出血、癫痫为主要临床表现的脑血管畸形，目前主要治疗方式也是以开颅切除为主。据目前国外报道，约有60-80%的患者可以通过LITT完全控制住癫痫发作。岛叶癫痫：岛叶癫痫是局灶性癫痫中非常复杂的一类，其症状学表现复杂，必须经过详细的术前评估才能确定，加上岛叶位置深在，且被覆血管极多，大大增加了手术难度，因此无论是诊断还是治疗，对癫痫外科中心都是极大的挑战。2019年发表在神经外科权威杂志《Neurosurgery》上的研究显示，岛叶癫痫患者在LITT术后获得的无发作率为43%，较低于开颅手术的50%，两者的安全性及有效性尚需进一步研究。胼胝体切开：胼胝体切开术是癫痫外科中一种传统的姑息性治疗手段，在一些无法通过切除局限致痫灶来控制发作的病例中，可以尝试用胼胝体切开术尽量减少患者发作，尤其是跌倒发作，如Lennox-Gastaut综合征。目前主要通过开颅手术离断两侧大脑之间的胼胝体，今后有望通过LITT完成这一离断过程，在保证效果的同时最大程度降低创伤。根据2020年芝加哥大学医院的报道，利用LITT对Lennox-Gastaut患者行胼胝体切开后，10例病人中有6例病人发作减少80%以上，有2例病人发作完全消失。总的来说，LITT的优势在于微创、风险低，术后患者恢复快，而且可以实现多次毁损。LITT治疗失败的患者经评估后仍有机会进行切除性手术治疗，因此在开颅手术之前，适宜的患者可以首先考虑LITT，即使失败也不会影响后续治疗。作为率先开展该技术的北京天坛医院癫痫外科，目前已经完成了LITT对海马硬化、下丘脑错构瘤、局灶性皮质发育不良及灰质异位的治疗，患者术后均未出现明显并发症，并在治疗后数日即出院，明显少于开颅手术的术后平均住院日。现另有海绵状血管畸形、胼胝体切开术、癫痫相关低级别胶质瘤的患者通过了术前评估及治疗方案沟通，目前等待LITT治疗，希望在完成对各个癫痫病种治疗之后，能够严谨并客观地评估该技术的适应症及效果，以为广大癫痫患友尽快提供更安全、更先进、更有效的治疗手段。

在药物难治性癫痫中，部分患者存在外科治疗指征，经术前评估后若存在局限性致痫灶，则手术切除是最为有效的治疗手段。随着外科技术的不断进步，及患者对于治疗安全性有效性的期盼越来越高，总有患者朋友咨询医生：一定要开颅吗？有没有不切脑子的办法？有没有微创的治疗手段？随着立体定向技术与医学影像技术的不断进步，一项新的癫痫治疗手段逐渐浮出水面——LITT，即磁共振引导激光间质热疗。作为目前治疗癫痫最新的微创治疗技术，天坛医院已经开始临床试验阶段。下面就患者关心的几个问题进行解答。问：什么是LITT？ LITT 即laser-induced interstitial thermotherapy，中文直译为“基于激光技术的间质内热疗”，其基本原理是利用神经外科中立体定向的方式，将一根带冷却循环套管的光纤置入人脑，治疗时将10-15W左右的红外激光通过光纤到达探头，探头将激光均匀的散射出去，从而加热探头周围脑组织，实现消融的目的，同时通过磁共振温度成像可以实时监测组织温度并以此确定消融范围，从而大大提高了激光消融的安全性和准确性。简言之就是在头皮上切开不到一厘米的小口，通过一个小小的管道，将一根激光探针扎入脑内指定的位置，在范围及能量都可控的前提下，通过探头释放脉冲激光来攻击并摧毁造成癫痫发作的病灶，从而达到减少甚至消灭癫痫发作的目的。 LITT技术由Bown在1983年时首次描述，并在1990年时由Sugiyama首次用于治疗脑部病变。但由于早期技术不甚完善，无法有效控制热疗对周围脑组织的热损伤，使得该技术的应用受到限制。近年来随着磁共振引导在LITT中的应用，使治疗过程中对消融区域温度的实时监测成为可能。随后，2007年美国食品药品监督管理局(FDA)批准该治疗手段对颅内疾病进行治疗。2010年，磁共振引导下的LITT首次应用于一例儿童患者，并从此在癫痫患者中得到广泛应用，且其临床应用范围还在不断拓宽。目前LITT在很多世界顶级的神经外科中心都已得到越来越成熟的应用，包括美国加州大学旧金山分校（UCSF）医学中心、德国汉诺威国际神经科学研究所（INI）以及法国巴黎Lariboisiere医院等。然而由于技术及费用的问题，该种治疗手段迟迟未能引入我国国内。2017年我国的华科公司对该技术进行立项研究，并于1年后完成原理样机，之后与北京天坛医院合作开始进行规范的动物及临床试验，并于2020年8月12日于天坛医院完成了国内首例LITT手术。目前正在遴选患者并在多种癫痫疾病中尝试治疗。问：LITT的优势有哪些？优势一——精准：与其他外科手段不同，该技术利用术中磁共振能够对毁损过程进行全程实时监测，不但能够通过磁共振清晰地辨别出病灶与周围正常脑组织的位置关系，还能在正常脑组织处设置温度预警点。通过优化磁共振扫描的参数，国产LITT实现了每三秒一次的扫描，远远优于国外同类产品的7秒扫描时间，对温度的监测时限更为紧凑，一旦消融范围超过在系统中设计好的区域，系统监测边界温度升高到预警值则立即自动停止热疗，使消融的区域完全控制在先前计划好的范围内。优势二——微创：与外科切除性手术不同，该技术使患者避免了开颅，仅仅通过一个小小的手术切口就使探针通过头皮与颅骨进入到指定的脑组织深部，而且纯粹的“烧灼”时间只有数分钟，与传统几个小时的开颅手术相比，减少了对患者的损伤，使患者在接受治疗后恢复更快，术后很短的时间就可以出院，回归正常生活。与此同时，LITT的毁损直径能达到2.5cm，远远高于目前热凝毁损的范围，在更加微创的同时又保证了更大的治疗力度。优势三——安全： 在毁损范围与毁损温度都可控的前提下，LITT能够充分保护病灶周围脑组织，而且避免了开颅手术通过“造瘘”达到深部病灶过程中对正常脑组织的破坏，与其他外科手段相比，更为有的放矢、伸展自如地精准打击病灶。而且不断有研究证实，LITT在对颞叶癫痫等疾病的治疗中能够更好地保护患者记忆及语言等高级认知功能。问：LITT的有效性如何？对于这种新兴的治疗手段，近五年来国外文献报道层出不穷，越来越多的相关研究证明，LITT在肿瘤、放射性坏死及癫痫等方面均已显示出了令人鼓舞的结果。癫痫方面，根据目前的报道，LITT与开颅手术相比术后无发作率差别不大，具体情况需要根据不同的癫痫类型分别比较，这一部分将在下一讲“LITT能治疗哪些疾病？”中具体讨论。问：LITT与其他微创治疗相比如何？通过以上的介绍我们能了解到，LITT作为一项新技术，因其精准、可控、损伤小的优势，确实能称之为“微创”。目前国内正规应用的“微创”癫痫治疗手段还包括伽马刀及射频热凝技术。SEEG引导下射频热凝毁损（radiofrequency thermocoagulation, RFTC）是在SEEG通过触点确定某一病灶放电情况后，可以利用同一触点对病灶进行热凝毁损，但与LITT相比，RFTC的消融体积小，边界不可控，虽然该技术在国内已经非常成熟，也取得了较为令人满意的效果，但无论是适应症的选择还是热凝过程的设计与处理，都对癫痫外科医生有较高的技术及经验方面的要求。作为最早使用的微创治疗手段，伽马刀在癫痫外科中的应用一直被不断探索。虽然该技术为非侵入性治疗，安全性要大大提高，但就目前国内外报道来看，其对癫痫的治愈率要低于RFTC及LITT。特别需要强调的是，目前国内癫痫治疗多种多样，存在一些未经科学验证和有关部门审批的癫痫治疗技术，因此建议患者在选择“微创”治疗时一定要慎重。通过以上介绍，相信大家已经对LITT有了初步的了解，患友朋友们应该更加关心的是，“我能够接受这种治疗吗？”“我的这种情况，LITT和开颅手术，哪种效果更好？”这些问题将在下一讲及以后的科普中逐步为大家解答。

癫痫患者如果经过内科的系统药物治疗后仍有发作，这时可以考虑选择外科手术、迷走神经刺激术、脑深部刺激术等外科治疗方法。具体需要那一种方法取决于患者的年龄、发作及癫痫类型许多因素。癫痫外科手术已有100多年的历史，但直到20世纪80年代后才逐渐被人们重视。在过去，癫痫患者常常接受长达数年甚至10余年的药物治疗失败后才考虑接受外科手术。目前的观点认为，用药物进行规范治疗失败后，对于适合手术的患者而言，越早期进行手术治疗，手术效果就越好。所以，目前广泛采用方法是，在经过正规使用2--3种合适的抗癫痫药物治疗1--2年，发作仍难以控制时，就可考虑手术治疗。癫痫手术的术前评估术前评估是一个系统性的复杂工作。至少要包括发作症状学分析（长程视频脑电图）、电生理检查（脑电图、脑磁图）、结构影像学检查（CT、磁共振扫描）、功能影像学（SPECT、PET-CT）及神经心理学测试等。获得上述资料后，需要通过多科室参与的术前讨论会来综合分析，确定是否适合手术以及具体的手术方案等问题。通过术前定位评估，主要达到两个目的：尽可能准确定位致痫区以利于最大限度地切除致痫灶，明确切除部位与正常脑功能的关系以便最小限度地损伤脑功能。癫痫手术的方式癫痫外科的手术总体可分为根治性手术和姑息性手术。根治性手术是通过手术切除或毁损致痫灶达到治疗癫痫的目的。当通过术前评估无法明确致痫灶，或者存在多个、弥漫性致痫灶时，无法行根治性手术，只能考虑姑息性手术治疗。姑息性手术通过阻断癫痫放电的传导使患者的发作频率减少，发作程度减轻。 针对某个患者而言，到底采取那种手术方式取决于具体发作类型、致痫区以及脑功能区的定位情况。有些患者仅需要做切除术，有些则只能做离断术，还有些患者可能需要同时接受切除术和离断术。癫痫手术的效果关于癫痫手术的效果，不能一概而论，因为具体手术效果取决于多种因素，包括癫痫类型、年龄、脑内有无病灶、切除区域有无重要脑功能、手术方式、术后有无并发症等。一般而言，部分癫痫患者，尤其是脑内有局灶性病变的患者手术效果相对较好，这些病灶包括：海马硬化、良性肿瘤、血管畸形、脑中风病灶、外伤病灶等。通常情况下，术后都需要至少服用一段时间的药物。对于手术后一直没有发作的患者，可以在2~3年后尝试逐渐减停药物，有些患者可以最终摆脱服药，还有些患者则可能需要长期服药。总的来讲，外科手术只适合于药物治疗效果不佳的患者，但并非所以药物治疗不佳的患者都能手术。对于药物难治性患者，需经过详细术前定位评估，适合做手术的病例方可进行外科手术治疗。

对于非手术疗法仍然效果不佳的癫痫患者，需要考虑是否有行癫痫手术的指征。对于评价一个患者是否需要行癫痫手术及采取何种手术方式，都需要通过严格的术前评估来决定。术前评估其实是通过各种检查手段来定位致痫灶的过程，这一过程决定着手术方法的选择和术后的疗效。随着现代科学技术的发展，癫痫源定位的手段越来越多，准确性越来越高。主要方法目前常用的术前评估检查手段包括： 1. 神经电生理学检查；2. 神经影像学检查；3. 其他。1.神经电生理学检查：（1）头皮脑电图检查：在癫痫的诊断和治疗的过程中，医生都会要癫痫病患者进行脑电图检查，以确定癫痫的类型、发作症状等，癫痫的脑电图检查已经成为诊断癫痫的一件重要武器。脑电图是研究脑生物电活动的专门技术，即在头皮上通过电极将已存在于脑细胞的生物电活动引发出来经放大后记录在纸上，形成一定图形的曲线。它反映了脑在任何即定时刻的功能状态。正常情况下，这些生物电活动非常细小，用一般的仪器很难记录到。目前的EEG机记录到的波形是放大了100万倍后的结果。EEG可用波型、波幅、频率及位相来表示。当脑出现病理性或功能性改变时，EEG就会发生相应变化。因为在癫痫发作时必定有异常放电，而在癫痫发作间期也可记录到异常放电。脑电图是癫痫诊断最有效的辅助诊断工具，如能结合多种激发方法（过度换气，闪光刺激，药物，睡眠等）以及结合特殊电极，至少可在80%患者中发现异常癫痫样波。对于一些没有形态学改变的癫痫灶，CT，MRI可能无异常表现，有时主要靠脑电图来定位。脑电图检查对癫痫诊断、分型、疗效评判有举足轻重的价值，应当明确的是脑电图检查是一种无损伤、无痛苦的检查。为抓到脑细胞的异常放电，为明确诊断，有时可反复多次检查，患者及家人不必有任何顾虑。但一旦确诊后，治疗期间，如无特殊需要，三个月到半年复查一次脑电图即可。一般情况下，患者病情好转，脑电图也会好转，当然个别例外情况也是有的，如发作完全控制，但脑电图仍未能恢复正常。（2）颅内电极：而对于经过非侵入性的术前检查评估后，仍无法确定致痫灶者，侵入性的电生理学监测成为了必要的手段。传统的颅内监测电极为片状或者呈条状，行颅内脑电监测前需要开颅或者在颅骨上钻孔后才可放置，并且只能放置于脑表面，对于深部的病灶定位准确性欠佳。而立体定向脑电（SEEG）技术，可将电极通过立体定向的方式准确地插入目标位置，无论位置位于深部还是脑表面，提高了准确性，并且免去了开颅或者颅骨钻孔带来的创伤。2.神经影像学检查：(1) 结构影像：主要包括结构像扫描如头颅CT和MRI，及核医学检查。头颅CT仅适合于显示有粗大结构改变及钙化灶者，在其他方面则不及 MRI 优越。头颅MRI能够发现皮层结构的细微变化和组织信号强度的变化，为鉴别症状性癫痫病因较敏感、特异的影像学方法。目前MRI在癫痫术前评估方面已经全面取代了头颅CT。目前用于癫痫的MRI序列需要涵盖薄扫的矢状位、冠状位和轴位的扫描，包括3D-T1、T2、FLAIR、DWI像等序列，每个序列在术前评估中都发挥各自的作用，所以对于有些患者来我院所携带的MRI，可能不能满足我们的术前评估要求，需要重新扫描。(2) 核医学检查：虽然目前MRI检查序列已经十分完善，但是由于其只能显示结构的异常，对于脑组织的功能无法进行显示，所以我们在术前评估的时候，通常会建议患者行核医学检查，明确脑的代谢等功能，帮助我们寻找致痫灶。常用的核医学检查包括SPECT及PET-CT检查。SPECT为功能性影像学检查方法之一，是以放射性核素为示踪剂来发现脑部由于血流灌注而引起的局部异常。发作期的 SPECT检查，特别是发作当时或发作刚结束时注射核素，对于癫痫源区的定位有很高的准确性。但是由于捕捉发作期较困难，并且癫痫发作随机性较大，故行发作期的SPECT有一定难度。PET-CT：也为脑功能性定位方法，是通过脑组织对核素摄取量的不同来测定不同部位的葡萄糖代谢率。从而通过不同组织的代谢率高低来判断组织的致痫性。并且不需要捕捉发作期。但是单一通过MRI或者PET来判断致痫灶是不够的。因为MRI虽然可以清楚地显示大脑的结构，但是没法显示脑区的代谢情况。PET-CT正相反。所以目前我们中心通过PET-MRI融合的方式，可以将两者的优点结合起来，对寻找致痫灶提供了强有力的技术支撑。3.其他癫痫源定位方法有磁源成像（MSI），功能磁共振（fMRI），磁共振分光仪（MRS），阿米妥试验（Wada试验），皮层刺激术（mapping）及脑磁图（MEG）等，也可通过不同的原理来确定癫痫灶的位置及判断功能区的位置。根据患者的病情需要来决定是否行这些检查。总体来说，术前评估检查总体分为两大类，一类为寻找致痫灶的检查，如神经电生理学检查、神经影像学检查。另一类是为了确定目标区域功能的检查，如功能磁共振、Wada试验等。术前评估的总体发展趋势逐渐由非创伤性检查替代创伤性检查，并且通过影像后处理、脑电信号分析等先进的技术，可以更加帮助我们提高致痫灶的检出率，为提高癫痫治愈率及改善患者生活质量提供了坚实的技术支持。但是值得一提的是，无论术前检查发展的多么先进，也不能代替癫痫发作的症状学提供的价值。

经常有癫痫患者或者家属咨询磁共振扫描的问题，说以前做过磁共振扫描，为什么还要做磁共振呢？其实磁共振在癫痫的诊疗方面发挥了巨大的作用，多次扫描磁共振的原因有以下几点：1、以前的磁共振扫描不规范，不是按照癫痫的专门序列扫描的，特别是没有做薄层扫描。因为有些癫痫病灶非常微小，不做薄层扫描很容易漏过。第一张图展示的是一个右侧侧脑室额角灰质异位患者的数据，上半部分是3mm层厚的扫描，没有显示病灶；而下半部分是1mm层厚的扫描，这个微小的病变就得以很好的显示（箭头所指）。2、某些进展性病变随着时间的发展会有变化，比如Rasmussen脑炎会发生单侧脑组织的进展性萎缩，某些肿瘤会增大，海绵状血管畸形的出血范围会变大等等。在这些情况下，需要多次扫描磁共振了解病情的动态变化。第二张图的显示的是一个Rasmussen脑炎患者左侧脑组织进行性脑萎缩的磁共振。3、低龄儿童，特别是3岁以下的儿童患者，脑内的髓鞘发育不完全，磁共振扫描不能清晰的显示某些病灶，等3岁以后髓鞘发育完全，再次扫描磁共振有可能发现病灶。4、由于临床诊治的需要，有些患者需要加做一些特殊的磁共振扫描。比如有的患者需要置入颅内电极，这个时候就需要做血管序列来减少术中损伤血管的风险。有些患者的癫痫灶与功能区的关系密切，需要做功能磁共振来了解这两者的关系。