杨海虹医生的科普号

2014年我国新发肺癌为60.59万，死亡人数达48.66万，占恶性肿瘤死因的1/4，我们常说的肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌这两大类。肺癌之所以恶性是因为它喜欢从肺中的老巢（原发灶）出发全身游走并定居于其他部位（转移），脑是肺癌细胞非常喜欢定居的一个器官，我们简称为肺癌脑转移。最初确诊肺癌时脑转移的发生率约20-30%，随着治疗手段的进步，病人越活越长，在整个治疗过程中脑转移的发生率可高达50-60%，因此对于脑转移的预防和治疗已是迫在眉睫。肺癌脑转移的发生和哪些原因相关呢？首先是病理类型：其中非小细胞肺癌中的肺腺癌和小细胞肺癌是最容易发生脑转移的；其次可能和某些靶向基因突变相关：例如EGFR突变的非小细胞肺癌，据报道这部分病人发生脑转移的可能性是没有突变的病人的3倍，另外ALK融合基因阳性的肺癌病人也很容易发生脑转移。肿瘤的治疗中，预防的地位远高于治疗，因为预防治疗可以显著降低肿瘤的死亡率和致残率。小细胞肺癌中，在前期化疗和放疗等治疗手段已很好控制原发肿瘤的前提下，预防性脑放疗将会明显减少后期脑转移的发生。但在肺腺癌患者中，目前还没有肯定的预防脑转移发生的治疗手段，但在某些特殊人群中，例如EGFR突变病人中，靶向药厄洛替尼（特罗凯）的使用将会减少后期脑转移的出现。肺癌脑转移治疗主要方法是手术、放疗、药物治疗（包括靶向药物和化疗）。手术主要用于单个肿瘤或危重时抢救治疗。放疗和药物治疗是主要方法。过去肺癌病人一旦出现脑转移，无疑就等于判了死刑。因为治疗手段主要是全脑放疗，只是姑息性治疗，效果不好，而多数化疗药物不能入脑。但现在随着对肺癌基础研究的深入，越来越多的新药出现，并且放疗技术也有很大的进步，肺癌脑转移的治疗效果有了明显的改善。放疗是脑转移治疗的根本治疗，现今立体定向放疗技术已成熟地应用在脑转移瘤的治疗中，立体定向放疗技术就是我们俗称的伽马刀或X刀，如其名，之所以称之为“刀”，只因是单次大剂量的放疗，定位准确，效果更好，对于一定大小的肿瘤有如手术刀切除一般的效果，现今的技术，已可以达到单次、数个多至十多个肿瘤一起治疗，这种放疗技术已可以达到局部根治的效果。因此现在脑转移的治疗更多地应用立体定向放疗技术，效果好，对脑功能损伤小，而全脑放疗更多是补救治疗。那药物治疗在脑转移中地位如何呢？非小细胞肺癌已进入靶向治疗的时代，其中60%的肺腺癌病人都会出现靶向基因突变，其中包括EGFR和ALK基因突变，这些病人都有其相应的靶向药物治疗。对于EGFR突变的病人合并有脑转移，特罗凯口服治疗是不错的选择，特罗凯对于此类病人脑转移瘤的控制率可以达到60-70%，甚至有部分病人脑转移瘤可以完全消失。对于ALK基因突变的病人，克唑替尼（赛可瑞）口服联合脑放疗治疗，也可以达到不错的效果，而第二代ALK的靶向药物（色瑞替尼或Alectinib）有更好的脑转移瘤控制率。另外一类抗血管靶向药物贝伐珠单抗（安维汀）可以改善肺癌脑转移所致的神经系统症状，并且联合靶向药或化疗药物有着锦上添花的效果。化疗药物中对肺腺癌有效的培美曲塞二钠可以很好地控制脑转移瘤。在小细胞肺癌中，化疗药物足叶乙甙和替莫唑胺也可以很好的入脑起效。现今的肺癌脑转移治疗是多学科的治疗：靶向药物联合化疗；靶向药物联合放疗；化疗联合放疗，甚至在一定的阶段，手术治疗的介入，强强联手，效果更好。我们希望通过多学科治疗使肺癌脑转移病人有更好的生活质量、更长的生存时间。我们的目标是不但要活得长，而且要活得好！本文系杨海虹医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

一项比较吉非替尼+培美曲塞+顺铂与安慰剂+培美曲塞+顺铂的非鳞状细胞非小细胞肺癌的研究入组标准：１非鳞非小细胞肺癌 ２.服用吉非替尼大于6个月 ３.年龄：≥18岁 ４.治疗状况： 一线治疗申办方：阿斯利康入组以后治疗及检查费用免费。具体可门诊或找何助理咨询。

一项比较贝伐珠单抗＋卡铂/紫杉醇与安慰剂＋卡铂/紫杉醇治疗晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌（既往未接受针对晚期疾病的化疗）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究入组标准：１非鳞非小细胞肺癌 ２.病理分期：IIIb、IV期 ３.年龄：≥18岁 ４.治疗状况： 未接受治疗申办方：罗氏公司入组以后治疗及检查费用免费。具体可门诊或020-83062825（02083062821）我或化疗组张医生咨询。

入组标准：１.非小细胞肺癌（腺癌、鳞癌、大细胞癌等） ２.病理分期Ib---IIIa期 ３.年龄：≥18岁 ４.治疗状况：术后化疗４个周期以内申办方：英国葛兰素史克入组以后治疗及检查费用免费。具体可门诊或020-83062825（02083062821）我或化疗组张医生咨询。

现在我院开展非小细胞肺癌患者替吉奥联合顺铂3期新药临床试验。入组人群: 新诊断的非小细胞肺癌患者(未经过抗肿瘤治疗)。治疗方案：入组患者随机分成两组，实验组是替吉奥口服联合顺铂静脉化疗；对照组是经典化疗方案泰索帝联合顺铂方案。入组以后治疗及检查费用免费。具体可门诊或020-83062825（02083062821）我或化疗组张医生咨询。

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一、概述原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。2010年卫生统计年鉴显示，2005年，肺癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第1位。为进一步规范我国肺癌诊疗行为，提高医疗机构肺癌诊疗水平，改善肺癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。二、诊断技术与应用（一）高危因素。有吸烟史并且吸烟指数大于400支/年、高危职业接触史(如接触石棉)以及肺癌家族史等，年龄在45岁以上者，是肺癌的高危人群。（二） 临床表现。1.肺癌早期可无明显症状。当病情发展到一定程度时，常出现以下症状： （1）刺激性干咳。（2）痰中带血或血痰。（3）胸痛。（4）发热。（5）气促。当呼吸道症状超过两周，经治疗不能缓解，尤其是痰中带血、刺激性干咳，或原有的呼吸道症状加重，要高度警惕肺癌存在的可能性。2.当肺癌侵及周围组织或转移时，可出现如下症状：（1）癌肿侵犯喉返神经出现声音嘶哑。（2）癌肿侵犯上腔静脉，出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现。（3）癌肿侵犯胸膜引起胸膜腔积液，往往为血性；大量积液可以引起气促。（4）癌肿侵犯胸膜及胸壁，可以引起持续剧烈的胸痛。（5）上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织，如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等，产生剧烈胸痛，上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍，同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现。（6）近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。（7）持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应当考虑骨转移的可能。（8）右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应当考虑肝转移的可能。（9）皮下转移时可在皮下触及结节。（10）血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。（三）体格检查。1.多数肺癌患者无明显相关阳性体征。2.患者出现原因不明，久治不愈的肺外征象，如杵状指（趾）、非游走性肺性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调、静脉炎等。3.临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、Horner征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4.临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。(四) 影像检查。1.胸部X线检查：胸片是早期发现肺癌的一个重要手段，也是术后随访的方法之一。 2.胸部CT检查：胸部CT可以进一步验证病变所在的部位和累及范围，也可大致区分其良、恶性，是目前诊断肺癌的重要手段。低剂量螺旋胸部CT可以有效地发现早期肺癌，而CT引导下经胸肺肿物穿刺活检是重要的获取细胞学、组织学诊断的技术。3.B型超声检查：主要用于发现腹部重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双锁骨上窝淋巴结的检查；对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变，可鉴别其囊、实性及进行超声引导下穿刺活检；超声还常用于胸水抽取定位。4.MRI检查：MRI检查对肺癌的临床分期有一定价值，特别适用于判断脊柱、肋骨以及颅脑有无转移。 5.骨扫描检查：用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，可对可疑部位进行MRI检查验证。6.PET-CT检查：不推荐常规使用。在诊断肺癌纵隔淋巴结转移时较CT的敏感性、特异性高。(五) 内窥镜检查。1.纤维支气管镜检查：纤维支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法，包括纤支镜直视下刷检、活检以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率。2.经纤维支气管镜引导透壁穿刺纵隔淋巴结活检术（TBNA）和纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术（EBUS-TBNA）：经纤维支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检有助于治疗前肺癌TNM分期的精确N2分期。但不作为常规推荐的检查方法，有条件的医院应当积极开展。经纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术（EBUS-TBNA）更能就肺癌N1和N2的精确病理诊断提供安全可靠的支持。3.纵隔镜检查：作为确诊肺癌和评估N分期的有效方法，是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。尽管CT、MRI 以及近年应用于临床的PET-CT能够对肺癌治疗前的N分期提供极有价值的证据，但仍然不能取代纵隔镜的诊断价值。4.胸腔镜检查：胸腔镜可以准确地进行肺癌诊断和分期，对于经纤维支气管镜和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术（TTNA）等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌，尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶切除，即可以明确诊断。对于中晚期肺癌，胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检，胸水及心包积液的细胞学检查，为制定全面治疗方案提供可靠依据。(六) 其他检查技术。1.痰细胞学检查：痰细胞学检查是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一，连续三天留取清晨深咳后的痰液进行痰细胞学涂片检查可以获得细胞学的诊断。2.经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（TTNA）：TTNA可以在CT或B超引导下进行，在诊断周围型肺癌的敏感度和特异性上均较高。3.胸腔穿刺术：当胸水原因不清时，可以进行胸腔穿刺，以进一步获得细胞学诊断，并可以明确肺癌的分期。4.胸膜活检术：当胸水穿刺未发现细胞学阳性结果时，胸膜活检可以提高阳性检出率。5.浅表淋巴结活检术：对于肺部占位病变或已明确诊断为肺癌的患者，如果伴有浅表淋巴结肿大，应当常规进行浅表淋巴结活检，以获得病理学诊断，进一步判断肺癌的分期，指导临床治疗。(七) 血液免疫生化检查。1.血液生化检查：对于原发性肺癌，目前无特异性血液生化检查。肺癌患者血浆碱性磷酸酶或血钙升高考虑骨转移的可能，血浆碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高考虑肝转移的可能。2.血液肿瘤标志物检查：目前尚并无特异性肺癌标志物应用于临床诊断，故不作为常规检查项目，但有条件的医院可以酌情进行如下检查，作为肺癌评估的参考：（1）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）：目前血清中CEA的检查主要用于判断肺癌预后以及对治疗过程的监测。（2）神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）：是小细胞肺癌首选标志物，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测。（3）细胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment，CYFRA21-1）：对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义。（4）鳞状细胞癌抗原（squarmous cell carcinoma antigen，SCC）：对肺鳞状细胞癌疗效监测和预后判断有一定价值。(八) 组织学诊断。组织病理学诊断是肺癌确诊和治疗的依据。活检确诊为肺癌时，应当进行规范化治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定病理诊断时，建议临床医师重复活检或结合影像学检查情况进一步选择诊疗方案，必要时临床与病理科医师联合会诊确认病理诊断。（九）肺癌的鉴别诊断。1.良性肿瘤：常见的有肺错构瘤、支气管肺囊肿、巨大淋巴结增生、炎性肌母细胞瘤、硬化性血管瘤、结核瘤、动静脉瘘和肺隔离症等。这些良性病变在影像检查上各有其特点，若与恶性肿瘤不易区别时，应当考虑手术切除。2.结核性病变：是肺部疾病中较常见也是最容易与肺癌相混淆的病变。临床上容易误诊误治或延误治疗。对于临床上难于鉴别的病变，应当反复做痰细胞学检查、纤维支气管镜检查及其他辅助检查，直至开胸探查。在明确病理或细胞学诊断前禁忌行放射治疗（以下简称放疗）或化学药物治疗（以下简称化疗），但可进行诊断性抗结核治疗及密切随访。结核菌素试验阳性不能作为排除肺癌的指标。3.肺炎：大约有1/4的肺癌早期以肺炎的形式出现。对起病缓慢，症状轻微，抗炎治疗效果不佳或反复发生在同一部位的肺炎应当高度警惕有肺癌可能。4.其他：包括发生在肺部的一些少见、罕见的良、恶性肿瘤，如肺纤维瘤、肺脂肪瘤等，术前往往难以鉴别。三、病理评估（一）肺癌的标本固定标准。1.固定液：推荐使用10%中性福尔马林固定液，避免使用含有重金属的固定液。2.固定液量：必须为所固定标本体积的10倍或以上。 3.固定温度：常温。4.按照收到标本时肿瘤的部位和状态，可有两种选择：（1）标本直接放入10%中性福尔马林固定。（2）必要时从支气管注入足够量的10%中性福尔马林固定液，结扎或钳住支气管，固定过夜。5．固定时间：活检标本：≥6小时，≤48小时；手术标本：≥12小时，≤48小时。（二） 取材要求。1. 活检标本。（1）核对临床送检活检标本数量，送检活检标本必须全部取材。（2）每个蜡块内包括不超过5粒活检标本。（3）将标本包于纱布或柔软的透水纸中以免丢失。2. 手术标本。（1）局部肺脏切除标本（肺段切除和肺楔形切除标本）。①去除外科缝合线或金属钉。②记录标本的大小以及胸膜表面的情况。③垂直切缘切取肺实质组织块，描述肿块的大小、切面情况（伴有/无出血/坏死/空洞形成）及其与胸膜和肺实质的关系以及肿块边缘与切缘的距离。④根据病变的部位和大小取1-4块组织，切取肿瘤与胸膜、肿瘤与肺实质切缘的组织块。⑤切取非肿瘤部位肺组织。（2）肺叶及全肺切除标本。①检查肺的五大基本结构：气道、肺实质、胸膜、血管和淋巴结。测量大小，以肺门给标本定位。②取支气管切缘、血管切缘及胸膜缘。③全肺切除标本，查找肺门淋巴结。④按照收到标本时肿瘤的部位和状态，可有两种选择：一是用剪刀沿纵轴打开所有的主支气管及其分支，以能最好地暴露病变与周围肺组织结构关系的平面剖开肺组织。二是对主支气管内注入福尔马林的标本，每隔0.5-1.0cm切开，切面应为额平面，垂直于肺门。⑤描述肿瘤大小、切面情况（伴有/无出血/坏死/空洞形成）、在肺叶和肺段内的位置以及与支气管的关系、病变范围（局灶或转移）以及切除是否充分。视肿瘤大小、发生部位、范围等充分取材（常规4块），并切取能够显示肿瘤与周围肺组织关系的组织（常规2块）。⑥切取非肿瘤部位肺组织。（3）淋巴结。建议外科医师采用美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）关于术中分期系统的区域淋巴结分组方式（N）对淋巴结进行分组。N2淋巴结通常单独送检并由外科医师进行准确的分组，因此应当单独报告这些淋巴结。肺切除标本常附带的N2淋巴结，应当根据具体部位区分。沿支气管查找肺门软组织及肺实质中的淋巴结，查找到的全部淋巴结均需取材，记录部位。所有肉眼阴性的淋巴结应当完整送检，肉眼阳性的淋巴结可部分切取送检。（4）推荐取材组织块体积：不大于2 cm x1.5 cm x0.3cm。3. 取材后标本处理原则和保留时限。（1）剩余标本的保存。取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度，避免标本干枯或因固定液量不足或浓度降低而致组织腐变；以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。 （2）剩余标本处理的时限。建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由医院自行处理。4. 病理类型。（1）肺癌的大体类型：直接描写肿瘤的部位，记录肿瘤距隆突的长度。（2）肺癌的组织学类型：参照2004版WHO肺癌组织学分类（附件1）。5.病理报告内容。（1）活检标本的病理报告内容和要求。①患者基本信息及送检信息。②如有上皮内瘤变（异型增生），报告分级。③如有癌变，区分组织学类型。（2）手术标本的病理报告内容和要求。①患者基本信息及送检信息。②大体情况：测量肺的大小，描述其他附带的结构；描述肿瘤与肺叶、肺段和（或）主气道和胸膜的关系；描述肿瘤距支气管切缘的远近，必要时说明距其他切缘的远近（即胸壁软组织肺门血管）；描述肿瘤大小，是否有卫星结节；描述非肿瘤性肺组织。③诊断报告内容：一是肿瘤部位：肿瘤位于哪一侧肺、肺叶，如果可能，说明具体的肺段。二是手术类型：即肺段切除、肺叶切除、肺切除，包括部分肺切除。三是组织学类型，具体包括以下几个方面：组织学分级、切缘的组织学评价、累及胸膜情况、血管淋巴管的侵润情况、神经周围的侵润情况、淋巴结转移情况等。④鉴别诊断相关的主要免疫组化项目：鳞状细胞癌重点筛查CK14、CK5/6、34βE12和p63；肺腺癌重点筛查CK7和TTF-l；肺神经内分泌癌重点筛查CK18、AE1/AE3、CD56、CgA、NSE和Syn。⑤需要时可选做用药及预后相关的检测项目：HER2、VEGF、p53、p170、Top2A、PCNA、Ki-67。完整的病理报告的前提是临床医师填写详细的病理诊断申请单，详细描述手术所见及相关临床辅助检查结果并清楚标记淋巴结。临床医师与病理医师的相互交流、信任和配合是建立正确分期和指导临床治疗的基础。四、肺癌的分期（一）非小细胞肺癌。目前非小细胞肺癌的TNM分期采用国际肺癌研究协会（IASLC）2009年第七版分期标准（IASLC 2009）。1. 肺癌TNM分期中T、N、M的定义。（1）原发肿瘤（T）。TX ：原发肿瘤不能评估，或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。T0 ：没有原发肿瘤的证据。Tis：原位癌。T1：肿瘤最大径≤3cm，周围被肺或脏层胸膜所包绕，支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管（即没有累及主支气管）。T1a：肿瘤最大径≤2cm。T1b：肿瘤最大径 >2cm且≤3cm。T2：肿瘤大小或范围符合以下任何一项：肿瘤最大径>3cm; 但不超过7cm；累及主支气管，但距隆突≥2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。T2a：肿瘤最大径≤5cm，且符合以下任何一点：肿瘤最大径>3cm；累及主支气管，但距隆突≥2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。T2b：肿瘤最大径>5cm且≤7cm。T3：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：胸壁（包括肺上沟瘤）、膈肌、纵隔胸膜、心包；或肿瘤位于距隆突2cm以内的主支气管，但尚未累及隆突；或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径>7cm；与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。T4：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突；或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。（2）区域淋巴结（N）。NX：区域淋巴结不能评估。N0：无区域淋巴结转移。N1：转移至同侧支气管旁淋巴结和（或）同侧肺门淋巴结，和肺内淋巴结，包括原发肿瘤直接侵犯。N2：转移至同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结。N3：转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。（3）远处转移（M）。MX：远处转移不能评估。M0：无远处转移。M1：有远处转移。M1a：胸膜播散（包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节）；对侧肺叶的转移性结节。M1b：胸腔外远处转移。大部分肺癌患者的胸腔积液（或心包积液）是由肿瘤所引起的。但如果胸腔积液（或心包积液）的多次细胞学检查未能找到癌细胞，胸腔积液（或心包积液）又是非血性或非渗出性的，临床判断该胸腔积液（或心包积液）与肿瘤无关，这种类型的胸腔积液（或心包积液）不影响分期。2.肺癌TNM分期（IASLC 2009）。肺癌TNM分期（IASLC 2009）分期TNM隐形肺癌Tx，N0，M00Tis，N0，M0IAT1a,b，N0，M0IBT2a，N0，M0IIAT1a,b，N1，M0T2a，N1，M0T2b，N0，M0IIBT2，N1，M0T3，N0，M0IIIAT1，N2，M0T2，N2，M0T3，N1，M0T3，N2，M0T4，N0，M0T4，N1，M0IIIBT4，N2，M0任何T，N3，M0IV任何T，任何N，M1a,b（二）小细胞肺癌。小细胞肺癌分期：对于接受非手术的患者采用局限期和广泛期分期方法，对于接受外科手术的患者采用国际肺癌研究协会（IASLC）2009年第七版分期标准。五、治疗（一）治疗原则。应当采取综合治疗的原则，即：根据患者的机体状况，肿瘤的细胞学、病理学类型，侵及范围（临床分期）和发展趋向，采取多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，以期达到根治或最大程度控制肿瘤，提高治愈率，改善患者的生活质量，延长患者生存期的目的。目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。（二）外科手术治疗。1.手术治疗原则。手术切除是肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的唯一方法。肺癌手术分为根治性手术与姑息性手术，应当力争根治性切除。以期达到最佳、彻底的切除肿瘤，减少肿瘤转移和复发，并且进行最终的病理TNM分期，指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则：（1）全面的治疗计划和必要的影像学检查（临床分期检查）均应当在非急诊手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。（2）尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除；同时尽量保留有功能的健康肺组织。（3）电视辅助胸腔镜外科手术（VATS）是近年来发展较快的微创手术技术，主要适用于I期肺癌患者。（4）如果患者身体状况允许，应当行解剖性肺切除术（肺叶切除、支气管袖状肺叶切除或全肺切除术）。如果身体状况不允许，则行局限性切除：肺段切除（首选）或楔形切除，亦可选择VATS术式。（5）完全性切除手术（R0手术）除完整切除原发病灶外，应当常规进行肺门和纵隔各组淋巴结（N1和N2淋巴结）切除并标明位置送病理学检查。最少对3个纵隔引流区（N2站）的淋巴结进行取样或行淋巴结清除，尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸清除范围为：2R、3a,3p、4R、7-9组淋巴结以及周围软组织；左胸清除范围为：4L、5-9组淋巴结以及周围软组织。（6）术中依次处理肺静脉、肺动脉，最后处理支气管。（7）袖状肺叶切除术在术中快速病理检查保证切缘（包括支气管、肺动脉或静脉断端）阴性的情况下，尽可能行保留更多肺功能（包括支气管或肺血管），术后患者生活质量优于全肺切除术患者。（8）肺癌完全性切除术后6个月复发或孤立性肺转移者，在排除肺外远处转移情况下，可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。（9）心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的I期和II期的患者，可改行根治性放疗、射频消融治疗以及药物治疗等。2.手术适应证。（1）Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲa期（T3N1-2M0;T1-2N2M0；T4N0-1M0可完全性切除）非小细胞肺癌和部分小细胞肺癌（T1-2N0～1M0）。（2）经新辅助治疗（化疗或化疗加放疗）后有效的N2期非小细胞肺癌。（3）部分Ⅲb期非小细胞肺癌（T4N0-1M0）如能局部完全切除肿瘤者，包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等。（4）部分Ⅳ期非小细胞肺癌，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移者。（5）临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可考虑手术探查。3.手术禁忌证（1）全身状况无法耐受手术，心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。（2）绝大部分诊断明确的Ⅳ期、大部分Ⅲb期和部分Ⅲa期非小细胞肺癌，以及分期晚于T1-2N0-1M0期的小细胞肺癌。（三）放射治疗。肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。1.放疗的原则。 （1）对根治性放疗适用于KPS评分≥70分（Karnofsky评分见附件2）的患者，包括因医源性或/和个人因素不能手术的早期非小细胞肺癌、不可切除的局部晚期非小细胞肺癌、以及局限期小细胞肺癌。 （2）姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以进行全脑放疗。 （3）辅助放疗适应于术前放疗、术后切缘阳性的患者，对于术后pN2阳性的患者，鼓励参加临床研究。 （4）术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。 （5）预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗。 （6）放疗通常联合化疗治疗肺癌，因分期、治疗目的和患者一般情况的不同，联合方案可选择同步放化疗、序贯放化疗。建议同步放化疗方案为EP和含紫衫类方案。 （7）接受放化疗的患者，潜在毒副反应会增大，治疗前应当告知患者；放疗设计和实施时，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护；治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。 （8）建议采用三维适型放疗（3DCRT）与调强放疗技术（IMRT）等先进的放疗技术。 （9）接受放疗或放化疗的患者，治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。2.非小细胞肺癌（NSCLC）放疗的适应证。放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期NSCLC患者的根治性治疗、可手术患者的术前、术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗以及晚期不可治愈患者的重要姑息治疗方式。I期不能接受手术治疗的NSCLC患者，放射治疗是有效的局部控制病灶的手段之一。对于接受手术治疗的NSCLC患者，如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（pN2），除了常规接受术后辅助化疗外，也建议加用术后放疗。对于切缘阳性的pN2肿瘤，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。对于因身体原因不能接受手术的II-III期NSCLC患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗结合同步化疗。在有治愈希望的患者，在接受放疗或同步放化疗时，通过更为适行的放疗计划和更为积极的支持治疗，尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。对于有广泛转移的IV期NSCLC患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。 3.小细胞肺癌（SCLC）放疗的适应证。 局限期SCLC经全身化疗后部分患者可以达到完全缓解，但是如果不加用胸部放疗，胸内复发的风险很高，加用胸部放疗不仅可以显著降低局部复发率，而且死亡风险也显著降低。在广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率，延长生存期。如果病情许可，小细胞肺癌的放射治疗应当尽早开始，可以考虑与化疗同步进行。如果病灶巨大，放射治疗导致肺损伤的风险过高的话，也可以考虑先采用2-3周期的化疗，然后尽快开始放疗。 4.预防性脑照射。局限期小细胞肺癌患者，在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐加用预防性脑照射。广泛期小细胞肺癌在化疗有效的情况下，加用预防性脑照射亦可降低小细胞肺癌脑转移的发生的风险。而非小细胞肺癌全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论，根据每个患者的情况权衡利弊后确定。5.晚期肺癌患者的姑息放疗。晚期肺癌患者的姑息放疗主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛、以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术，使患者更方便得到治疗，同时可以更迅速地缓解症状。6.治疗效果。放射治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准（附件3）或RECIST疗效评价标准（附件4）。7.防护。采用常规的放疗技术，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护，以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。急性放射性肺损伤参照RTOG分级标准（附件5）。（四）肺癌的药物治疗。肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗（EGFR-TKI治疗）。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗，应当严格掌握临床适应证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿，避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效，密切监测及防治不良反应，并酌情调整药物和（或）剂量。化疗的适应证为：PS评分≤2（附件6，ZPS评分，5分法），重要脏器功能可耐受化疗，对于SCLC的化疗PS评分可放宽到3。鼓励患者参加临床试验。1.晚期NSCLC的药物治疗。 （1）一线药物治疗。 含铂两药方案为标准的一线治疗；EGFR突变患者，可选择靶向药物的治疗；有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。目前可选用的化疗药物见附件7。对一线治疗达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有条件者可选择维持治疗。（2）二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR-TKI。（3）三线药物治疗。可选择EGFR-TKI或进入临床试验。2.不能手术切除的NSCLC的药物治疗。推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。同步治疗推荐化疗药物为足叶乙甙/顺铂或卡铂（EP/EC）与紫杉醇或多西紫杉醇/铂类。序贯治疗化疗药物见一线治疗。3.NSCLC的围手术期辅助治疗。完全切除的II-III期NSCLC，推荐含铂两药方案术后辅助化疗3-4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后3-4周开始。新辅助化疗：对可切除的III期NSCLC可选择含铂两药、2个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2-4周进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。4.小细胞肺癌（SCLC）的药物治疗。 局限期小细胞肺癌（II-III期）推荐放、化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP或EC方案。广泛期小细胞肺癌（IV期）推荐化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP、EC或顺铂加拓扑替康（IP）或加伊立替康（IC）。二线方案推荐拓扑替康。鼓励患者参加新药临床研究。5.肺癌化疗的原则。（1） KPS＜60或ECOG＞2的肺癌患者不宜进行化疗。（2） 白细胞少于3.0×109/L，中性粒细胞少于1.5×109/L、血小板少于6×1010/L，红细胞少于2×1012/L、血红蛋白低于8.0g/dl的肺癌患者原则上不宜化疗。（3）肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的2倍，或有严重并发症和感染、发热，出血倾向者不宜化疗。（4）在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案：治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者,应当停止原方案，酌情选用其他方案；化疗不良反应达3-4级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案；出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用其他方案。（5）必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外，铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。（6）化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。（五）非小细胞肺癌的分期治疗模式。1.Ⅰ期非小细胞肺癌的综合治疗。（1）首选手术治疗，包括肺叶切除加肺门、纵隔淋巴结清除术，可采用开胸或VATS等术式。（2）对于肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。（3）完全切除的IA期肺癌患者不适宜行术后辅助化疗。（4）完全切除的IB期患者，不推荐常规应用术后辅助化疗。（5）切缘阳性的Ⅰ期肺癌推荐再次手术。其他任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗加放疗。2.Ⅱ期非小细胞肺癌的综合治疗。（1）首选手术治疗，包括肺叶、双肺叶或全肺切除加肺门、纵隔淋巴结清除术。（2）对肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。（3）完全性切除的Ⅱ期非小细胞肺癌推荐术后辅助化疗。（4）当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上下缘各2cm，受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤5cm。 （5）切缘阳性的Ⅱ期肺癌推荐再次手术，其他任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗加放疗。 3.Ⅲ期非小细胞肺癌的综合治疗。局部晚期非小细胞肺癌是指TNM分期为III期的肺癌。采取综合治疗模式是III非小细胞肺癌治疗的最佳选择。将局部晚期NSCLC分为可切除和不可切除两大类。其中：（1）可切除的局部晚期非小细胞肺癌包括： ①T3N1的NSCLC患者，首选手术治疗，术后行辅助化疗。②N2期肺癌患者的手术切除是有争议的。影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大、或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合估计能完全切除的病例，推荐行术前纵隔镜检查，明确诊断后行术前新辅助化疗，然后行手术治疗。③一些T4N0-1的患者：a）相同肺叶内的卫星结节：在新的分期中，此类肺癌为T3期，首选治疗为手术切除，也可选择术前新辅助化疗，术后辅助化疗。b）其他可切除之T4N0-1期非小细胞肺癌，可酌情首选新辅助化疗，也可选择手术切除。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，术后行放疗和含铂方案化疗。 ④肺上沟瘤的治疗：部分可手术患者，建议先行同步放化疗，然后再手术+辅助化疗。对于不能手术的肺上沟瘤，行放疗加化疗。（2）不可切除的局部晚期非小细胞肺癌包括：①影像学检查提示纵隔的团块状阴影，纵隔镜检查阳性的非小细胞肺癌。②大部分的T4和N3的非小细胞肺癌。③T4N2-3的患者。④胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者，新分期已经归类为M1，不适于手术切除。部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。 4.Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗。Ⅳ期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体（EGFR）是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略。Ⅳ期肺癌以全身治疗为主要手段，治疗目的为提高患者生活质量、延长生命。（1）孤立性转移Ⅳ期肺癌的治疗。①孤立性脑转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。②孤立性肾上腺转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，肾上腺病变可考虑手术切除，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。③对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节，可分别按两个原发瘤各自的分期进行治疗。（2）Ⅳ期肺癌的全身治疗。①EGFR敏感突变的Ⅳ期非小细胞肺癌，推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。 ②对EGFR野生型或突变状况未知的Ⅳ期非小细胞肺癌，如果功能状态评分为PS=0～1，应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗。③PS=2的晚期非小细胞肺癌患者应接受单药化疗，但没有证据支持对PS>2的患者使用细胞毒类药化疗。 ④目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。 ⑤一线化疗失败的非小细胞肺癌，推荐多西紫杉醇、培美曲赛二线化疗，以及吉非替尼或厄洛替尼厄二线或三线口服治疗。 ⑥评分为PS>2的Ⅳ期非小细胞肺癌，可酌情仅采用最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。 （六）小细胞肺癌分期治疗模式。 1.I期SCLC。手术+辅助化疗（EP/EC 4-6周期）。2.II-III期SCLC：放、化疗联合。（1）可选择序贯或同步。（2）序贯治疗推荐2周期诱导化疗后同步化、放疗。（3）经过规范治疗达到疾病控制者，推荐行预防性脑照射（PCI）。3.IV期SCLC：化疗为主的综合治疗以期改善生活质量。 一线推荐EP/EC、IP、IC。规范治疗3个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3-6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展可选择初始治疗方案。六、诊疗流程和随访（一）肺癌诊疗流程。肺癌诊断与治疗的一般流程见附件8。 （二）随访。对于新发肺癌患者应当建立完整病案和相关资料档案，诊治后定期随访和进行相应检查。具体检查方法包括病史、体检、血液学检查、影像学检查、内镜检查等，旨在监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估生活质量等。随访频率为治疗后2年内每3～6个月随访一次，2～5年内每6个月随访一次，5年后每年随访一次。附件：1. 2004年WHO肺癌组织学类型 2. Karnofsky评分(KPS，百分法)3. WHO实体瘤疗效评价标准4. RECIST疗效评价标准5. 急性放射性肺损伤RTOG分级标准6. Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS，5分法)7. 常用的NSCLC一线化疗方案8. 肺癌诊疗流程附件12004年WHO肺癌组织学类型鳞状细胞癌鳞状细胞癌，乳头状亚型鳞状细胞癌，透明细胞亚型鳞状细胞癌，小细胞亚型鳞状细胞癌，基底细胞亚型小细胞癌复合性小细胞癌腺癌腺癌，混合型腺泡状腺癌乳头状腺癌细支气管肺泡癌细支气管肺泡癌，非黏液性细支气管肺泡癌。黏液性细支气管肺泡癌，黏液及非黏液混合性或不能确定伴黏液产生的实性腺癌胎儿性腺癌黏液性(胶样)腺癌黏液性囊腺癌印戒细胞癌透明细胞腺癌大细胞癌大细胞神经内分泌癌复合性大细胞神经内分泌癌基底细胞样癌淋巴上皮样癌透明细胞癌大细胞癌伴有横纹肌样表型腺鳞癌肉瘤样癌多形性癌梭形细胞癌巨细胞癌癌肉瘤肺母细胞瘤类癌典型类癌不典型类癌唾液腺肿瘤黏液表皮样癌腺样囊性癌上皮-肌上皮癌癌前病变 原位鳞状细胞癌 不典型腺瘤样增生 弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生附件2Karnofsky评分(KPS，百分法)1009080706050403020100健康状况正常，无主诉和明显客观症状和体征。能正常活动，有轻微症状和体征。勉强可进行正常活动，有一些症状或体征。生活可自理，但不能维持正常生活或工作。生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，不能从事正常工作。生活大部分不能自理，经常治疗和护理。生活不能自理，需专科治疗和护理。生活完全失去自理能力，需要住院和积极的支持治疗。病情严重，必须接受支持治疗。垂危，病情急剧恶化，临近死亡。死亡。附件3WHO实体瘤疗效评价标准1.完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超过1个月。2.部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。3.病变稳定(SD)：病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。4.病变进展(PD)：病变两径乘积增大超过25%。附件4RECIST疗效评价标准目标病灶的评价：完全缓解（CR）：所有目标病灶消失。部分缓解（PR）：目标病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%。病变进展（PD）：目标病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的目标病灶最长径之和比较，增加20%，或者出现一个或多个新病灶。病变稳定（SD）：介于部分缓解和疾病进展之间。非目标病灶的评价：完全缓解（CR）：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。未完全缓解/稳定（IR/SD）：存在一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物持续高于正常值。病变进展（PD）：出现一个或多个新病灶和/或已有的非目标病灶明确进展。最佳总疗效的评价：最佳总疗效的评价是指从治疗开始到疾病进展或复发之间所测量到的最小值。通常，患者最好疗效的分类由病灶测量和确认组成。附件5急性放射性肺损伤RTOG分级标准0级：无变化。1级：轻度干咳或劳累时呼吸困难。2级：持续咳嗽需麻醉性止咳药/稍活动即呼吸困难,但休息时无呼吸困难。3级：重度咳嗽,对麻醉性止咳药无效,或休息时呼吸困难/临床或影像有急性放射性肺炎的证据/间断吸氧或可能需类固醇治疗。4级：严重呼吸功能不全/持续吸氧或辅助通气治疗。5级：致命性。附件6Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS，5分法)012345正常活动。症状轻，生活自理，能从事轻体力活动。能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%。肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理。病重卧床不起。死亡。附件7常用的NSCLC一线化疗方案化疗方案剂量（mg/m2）用药时间时间及周期NP： 长春瑞滨25d1，d8顺铂80d1q21d×4TP：

软组织肉瘤是指发生在间叶组织如纤维组织、脂肪组织、肌肉组织、滑膜组织、血管及淋巴管等的恶性肿瘤，较常见的依次是恶性纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等［1］。随着对软组织肉瘤的认识逐渐深入，对其诊断和治疗越来越规范。在国外，如美国的NCCN指南［2］及NICE［3］指南，欧洲的ESMO［4］指南及英国的BSG［5］指南均已推出并得到广泛实施。我国对软组织肉瘤的治疗水平仍旧参差不齐，大部分非专业医师对本病亦不甚了解，导致漏诊误诊。2008年中国抗癌协会肉瘤专业委员会软组织肉瘤学组在成立之时提出了制定“中国软组织肉瘤诊治规范”的必要性，为此，我们根据国内情况，经2009年中国抗癌协会肉瘤专业委员会第六届全国会议讨论及修改，拟定了软组织肉瘤诊治策略，供国内同行参考，并期待提出宝贵意见。 软组织肉瘤是一类相对少见的恶性肿瘤，发病率约为1~2/10万。近年来本病有逐渐增多的趋势，在欧洲，每年大约新增病例10 000例。软组织肉瘤经手术治疗、化疗和放疗等综合措施，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者5年生存率分别为90%、70%、50%和10%，总体5年生存率约50%～60%［6］。1 病因绝大部分软组织肉瘤的病因仍不明确，但已知部分遗传因素与某些软组织肉瘤的发病相关，如家族性神经纤维瘤病患者由于NF1基因突变，发生恶鞘的几率约10%；Rb基因及P53抑癌基因突变者发生肉瘤的几率增加等［7］。此外，接触化学原料、放疗、感染及外伤等均可能与软组织肉瘤的发生有关［8］。2 临床表现肿块：软组织肉瘤肿块位于体表或皮下者清晰可见，位置深的患者往往就诊时已肿物体积巨大。疼痛：大多数患者首发症状为疼痛，夜间疼痛尤其明显。其他症状：关节活动受限，神经压迫，破溃感染、畸形和皮肤温度升高等。3 病理分类软组织肿瘤WHO分类见表1［9］。4 分期根据2010年AJCC第七版软组织肉瘤分期［10］。原发肿瘤（T）：Tx为原发肿瘤无法评估；T0为未见明显原发肿瘤；T1为原发肿瘤最大径不超过5cm；T1a为表浅肿瘤；T1b为深部肿瘤；T2为原发肿瘤最大径超过5cm；T2a为表浅肿瘤；T2b为深部肿瘤。表浅肿瘤指肿物位于浅筋膜浅层而未侵入该筋膜，深部肿瘤指肿物位于浅筋膜深层或侵犯浅筋膜两侧。区域淋巴结（N）：Nx为区域淋巴结无法评估；No为无区域淋巴结转移；N1为区域淋巴结转移。仅有区域淋巴结转移者为Ⅲ期。远处转移（M）：Mo为无远处转移；M1为远处转移。组织学分级：Gx为无法评价组织学分级；G1为分化良好（低度恶性）；G2为中等分化（中度恶性）；G3为分化差或未分化（高度恶性）。治疗6.1 手术治疗手术仍是软组织肉瘤治疗的最主要手段。由于外科技术和治疗理念的进步，保肢的指征逐渐放宽，大约只有5%的患者不得不接受截肢。手术原则是将肿瘤及其活检途径连同周围1cm正常组织完整切除并获得阴性切缘［11］。在紧邻血管神经的部位，边缘切除也是允许的，但需使用银卡标记以利术后放疗定位。对初次切缘病理检查显示阳性，如再次手术可能获得阴性切缘者，应尽量再次手术，因为即使加上放疗，肿瘤残留时局部控制难以满意。对肿瘤过大、位置特殊难以切除者，可根据肿瘤类型及患者身体状况考虑新辅助治疗（包括放疗和化疗），以达到降级和保肢的目标［12］。热药灌注在部分不具保肢指征的患者中亦可能缩小肿瘤。专家共识：①手术仍是软组织肉瘤的主要治疗方法；②肉瘤诊断以病理为最终诊断，并结合辅助检查。高危软组织肉瘤（高度恶性，位置较深，>5cm，局部复发或切缘阳性等）术前应通过活检明确诊断；③保肢手术为主要手术方式，切缘按照UICC分为R0（肉眼及镜下切缘均阴性），R1（肿瘤镜下残留或沿假包膜的边缘切除）和R2（囊内切除或肉眼残留）三种［13］，在保证切缘阴性的情况下最大限度保留功能；④在病理条件所限情况下，仍按根治、广泛、边缘、囊内划分，广泛切除是软组织肉瘤外科手术的目标，除少数病理类型如皮隆突性纤维肉瘤等之外（NCCN推荐2～4cm），广泛切除可以1cm为界（不影响术后功能者可适当增加），但应强调三维立体切缘均为R0；少数患者仍需要截肢治疗；⑥对某些难以获得广泛切除的类型及患者，可考虑术前新辅助治疗（放疗，化疗及肢体隔离灌注化疗）。6.2 化疗 化疗在软组织肉瘤治疗中的地位仍存争议，由于一直以来缺乏化疗能改善总生存率的Ⅰ类证据，作为辅助治疗，化疗的重要性未得到广泛肯定。现有证据表明，在横纹肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤及脂肪肉瘤中均存在化疗有效的方案或者药物，但均缺乏大宗病例报道或前瞻性临床研究。1997年Lancet发表的EORTC 62931为迄今最大的软组织肉瘤辅助化疗的临床试验，结果显示化疗在局部控制，无进展生存及总生存方面未见优势［14］。但近期亦见有支持辅助化疗的报道。随着人们对不同亚型肉瘤化疗敏感性的认识，化疗的作用也会越来越得到重视。新辅助化疗适用范围：①化疗疗效显著的软组织肉瘤；②预计术后肢体功能不佳或无法一期切除；③Ⅳ期患者姑息性手术前需术前化疗；④肢体隔离灌注化疗。辅助化疗适用范围：①高危患者；②高度恶性肿瘤（G3）；高度恶性R2切除（包括术中肿瘤破溃）。一线化疗方案：组合：①MAID 方案：Mesna+ADM+IFO+DTIC；②AIM方案：（ADM+IFO+Mesna）；③AC+IE方案：（ADM+CTX）+（IFO+VP16）交替（小圆细胞肉瘤）等。单药：ADM，PTX（血管肉瘤）等。二线化疗方案：组合：①GT方案：GEM+TXT；②IEP方案：IFO+VP16+DDP等。单药：HD-IFO，Trabectedin等。6.3 放疗 放疗可以消灭亚临床和微小残留病灶。在NCI一项随机对照试验发现单纯保肢治疗局部复发率高达22%，而辅助放疗后可降低至5%以下。NCCN指南推荐对高度恶性，或者低度恶性但肿瘤>5cm，或切缘阳性者进行辅助放疗。初次手术不规范或术后出现复发者亦应进行辅助放疗［2］。新辅助放疗与辅助放疗相比在局部控制与预防远处转移方面几无差异。新辅助放疗的主要优点是可降低肿瘤负荷以利于手术切除，减少脏器受累以保留功能，与术后放疗相比，组织缺氧致放疗抵抗轻微，放射野及放射剂量更小（50Gy vs 60～70Gy），有利于原位评价放疗疗效等。对于肢体软组织肉瘤累及重要神经或血管者，通过术前放疗可能获得保肢。新辅助放疗的主要缺点是伤口并发症明显增加（35% vs 17%），因此选择放疗应个体化和多手段，综合考虑伤口、肿瘤分级及切缘等因素。结合局部其他方式治疗，如肢体隔离灌注（可使80%以上的需截肢患者获得保肢机会），组织间照射（更精确地将放疗定位于切缘不满意之处并减少皮肤的照射剂量）等，以达到保肢手术功能保留与局部控制的最佳效果。术前放疗需个性化处理，因为影响因素很多，如术式、术后伤口张力、瘤床的范围、R0切除的几率、组织学分级等。术后放疗适应证为：①高度恶性软组织肉瘤术后放疗推荐作为常规治疗，不论肿瘤大小和部位。②低度恶性软组织肉瘤术后放疗虽有争议，但T2期肿瘤>5cm，或切缘阳性者推荐放疗。③肿瘤累及周围血管或神经。组织间照射后局部控制率明显增加，与手术加外照射的结果接近。无法切除的局部晚期肉瘤同步放、化疗局部控制率高于单纯放疗。 随着人们对肿瘤生物学行为认识的加深及综合治疗的发展，软组织肿瘤的诊断技术和治疗手段也会与时俱进。相应地，软组织肿瘤的诊治策略也会及时进行修订和更新，其目的在于为临床规范化、个体化治疗提供询证医学依据，从而提高这一类肿瘤的诊治水平。

软组织肉瘤( soft tissue sarcoma, STS)是来源于间叶组织和周围神经组织的异质性很高的实体恶性肿瘤,临床并不多见,好发于青少年和45～55岁的中年人,占全身恶性肿瘤的1%[ 1 ] 。30年前,软组织肉瘤的局部治疗仅靠外科手术,截肢率极高,但由于软组织肉瘤的一个重要的生物学特征是局部复发和晚期远处转移,大多数患者因肉瘤发生远处转移而死亡。近年来,随着对STS生物学行为认识的不断提高,以手术为主的综合治疗逐步应用于临床,并取得一定进展,表现为截肢率和复发率的降低,并在不影响生存率的情况下,提高了生活质量。1 手术治疗 治疗软组织肉瘤的关键是早期发现和早期治疗,而获得理想效果则取决于首次治疗的正确性和彻底性。手术切除由于术前不能获得确切的组织学诊断,很难做到彻底切除,术后复发也就在所难免。软组织肉瘤的复发率长期得不到改善,与外科治疗不规范,切缘阳性率太高直接相关[ 2 ]。 虽然单一的手术治疗已不适应肉瘤的治疗,但是软组织肉瘤手术切除仍是最重要的治疗方法,尤其对于低度恶性的肉瘤仍以手术切除为主。常见的手术有囊内切除、边缘切除、广泛切除术、根治手术、保肢体肿瘤段切除术、截肢术等。其中,根治性的截肢局部复发率最低,约为5%[ 3 ]。近二十年来,手术治疗已趋于保守。随着对软组织肉瘤综合治疗研究的深入,截肢手术明显减少。现在截肢术临床仅适用于肢体的巨大肿瘤并累及重要神经、血管,伴发溃疡、感染、出血而又无法控制者;或因肿瘤已经威胁患者的生命安全;或肿瘤引起毗邻病理性骨折者;或因过去曾行远端截肢,现在又有肿瘤复发及区域淋巴结转移,已无法用根治手术或其他方法挽救者[ 4 ]。目前软组织肉瘤的治疗主要是在取得同样疗效而又无损机体功能的前提下,行最佳的适度手术切除,再辅加其他治疗。随着外科技术水平的突飞猛进,可切除与不可切除的软组织肉瘤的界限也在进一步明确。2 放射治疗 近年来,放射治疗在软组织肉瘤的治疗中取得了一定疗效,虽然对于STS放疗时机和方法的选择上仍有争议,但学者们一致认为[ 5 ] ,手术前后辅加放疗,效果更为显著。2. 1 术前放疗 多数学者认为体积较大,恶性程度较高的软组织肉瘤术前放疗较术后放疗更为有利。支持者认为术前放疗可以缩小手术范围,减少肿瘤加速增殖的风险,提高肿瘤切除率,增加局部肿瘤控制率。但是手术后切口并发症发生率增加[ 6 ]。但国外亦有学者随机比较了肢体STS术前放疗50 Gy与术后放疗66 Gy的两组患者, 2年内发生纤维化、关节僵硬和水肿的比例术前放疗均低于术后放疗,但差异无统计学意义[ 7 ]。2. 2 术后放疗 对于组织学分级高的难治性病例,应用术后放疗常常是需要且合理的,近期效果满意。但术后放疗主要对那些残留的微小亚临床病灶能起到抑制作用,而对那些团块状和大结节形的巨块肿瘤往往难以奏效。同时术后放疗靶区范围较大,放疗晚期并发症如纤维化、关节僵硬、水肿发生机率较术前放疗高。尽管如此,仍有学者推荐术后放疗[ 8 ] ,认为术前放疗仅用于不可能切除的肉瘤及原发肿瘤边界不清者。近年来放疗辅助手术成了任何大小的中高级肉瘤的标准疗法。但是小于5 cm的肿瘤由于其复发率较少,放射治疗并不是必须的。2. 3 组织间质后装放疗 由于后装照射利用了新鲜创面在有氧的条件下肿瘤细胞放射线敏感度增高这一特点,并且通过术中直视下置管增强了放疗的针对性,再加上创面愈合后的外照射,则能更有效地控制与杀灭瘤床上残余的癌细胞,以弥补手术切除的不足,从而达到根治的效果,尤其适用于G223肉瘤。Siddhartha等[ 9 ]对155例行广泛切除术后接受组织间质后装放射治疗之后联合或不联合外放射的STS患者进行预后分析,经过45个月的中位随访发现,浅表肿瘤的DFS优于深部肿瘤( P = 0. 02) ,肿瘤小于5 cm患者的OS有明显优势( P = 0. 05) ,照射剂量大于60 Gy时在LC、DFS、OS有明显优势( P < 0. 05) 。皮下纤维变性是其主要并发症。3 化疗 STS是种异质性非常明显的肿瘤,不同的组织学类型、不同的部位、不同的病理分级和肿瘤的不同大小可能对化疗有着不同的效果。采用以化疗为主的综合治疗,已肯定对横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤有效,但对大部分成人STS的作用尚未完全肯定。3. 1 有效药物 近10年来,由于阿霉素、异环磷酰胺等的应用,化疗的效果有了明显的提高。作为手术的辅助治疗,联合化疗在控制局部复发和远处转移的作用上已经得到了大多数人的肯定,但能否延长生存期仍存在争议[ 10 ]。但目前为止,只有少数几种药物如阿霉素、异环磷酰胺、氮烯咪胺有效率可达到20%左右,开发新的有效药物是未来研究的重点。 近几年的新药研究发现,多柔比星脂质体与阿霉素疗效相当[ 11 ] ,对不能耐受大剂量化疗的患者,尤其是对标准剂量阿霉素有心脏毒性敏感的患者,可以考虑适用。而对于血管肉瘤的研究发现,紫杉醇、多柔比星脂质体治疗血管肉瘤的有效率较高,尤其紫杉醇可高达89% ,且毒副反应相对阿霉素和异环磷酰胺小,因此紫杉醇可作为治疗某些血管肉瘤的一线药物[ 12 ] 。姜守军等应用多西紫杉醇联合足叶乙甙治疗20例既往接受过含阿霉素或标准剂量异环磷酰胺治疗方案无效的晚期或巨大成人软组织肉瘤, 有效率达33% , 且证实存在剂量和疗效关系[ 13 ]。3. 2 化疗时机的选择3. 2. 1 术前化疗(新辅助化疗) 虽然对于术前化疗得出的结论并不一致,但多数学者认为,对于体积大且高度恶性的晚期或已转移的软组织肉瘤术前化疗能更有效的控制和治疗微小转移灶,使原发灶明显缩小,便于手术进行,避免潜伏的继发灶在原发灶切除后加速生长,且使手术时肿瘤细胞活力降低,不易播散入血。近期Bernd Kasper等[ 14 ]对21例高危软组织肉瘤的患者进行了4个周期的新辅助化疗EIA vp16 +ADM + IFO后进行手术治疗,结论:有效率为43% ,所有患者的中位总生存期大于21. 6个月,经过4个周期新辅助化疗, 62%的患者能够进行R0切除。总之:新辅助化疗可以降低肿瘤的分期,从而使患者长期获益。3. 2. 2 介入化疗 动脉内给药包括动脉输注(加或不加止血带)和肢体或器官的隔离灌注,多用于较大的原发性或复发性STS,其目的是尽量行保肢手术而避免截肢。区域动脉灌注局部药物浓度可高于全身静脉给药的10～30倍,使肿瘤边缘生长活跃的区域得以控制。近年国外应用加热与化疗,生物治疗结合灌注,疗效更佳。另外给药途径除了介入化疗外,加温灌注等措施也明显提高药物浓度及疗效。3. 2. 3 术后化疗 术后辅助化疗一直存在争论,特别是对于内脏和腹膜后的软组织肉瘤。评价化疗在STS的作用是困难的。即便如此,化疗广泛应用于不可切除的STS的治疗,对于保存器官,增加手术切除的可能性意义重大,而术后辅助化疗,作为综合治疗的一个重要组成部分,对于消灭亚临床病灶、减少或推迟远处转移和复发的作用也是不容忽视的。4 靶向治疗 在胃肠道间质细胞肉瘤的研究中发现,靶向治疗药物伊马替尼治疗进展期GIST具有良好的疗效、较高的安全性和良好的耐受性等特点。但在治疗过程中,部分患者起初对此敏感,而后出现疾病进展。研究发现对一种激酶抑制剂耐药的患者可以从另一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂临床获益[ 15 ] ,而舒尼替尼则属于此类。舒尼替尼能通过抑制肿瘤血管生长,并阻止肿瘤细胞生殖,对伊马替尼不能耐受或用了伊马替尼后疾病进展者有效。近期一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究(A6181004研究)比较了索坦(舒尼替尼) +最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间、疾病无进展生存期、客观缓解率及总生存期,结果显示:索坦显著延缓GIST患者疾病进展时间、延长患者疾病无进展生存期,并显著提高GIST患者总生存期,减少死亡风险达51%[ 16 ]。 ET2743对于不可切除的软组织肉瘤的有效率可达20% ,且对于某些已耐药的肿瘤有效[ 17 ] 。而2008年的一项关于ET2743与阿霉素联合化疗治疗复发难治的软组织肉瘤的I期研究明确了阿霉素60 mg/m2 联合ET2743 1. 1 mg/m2 以21天为1个周期的化疗是安全有效的[ 18 ]。 另外,对于天然抗血管生成蛋白质血小板凝血酶敏感蛋白1 ( Thrombospondin21)类似物ABY2510 的Ⅱ期临床研究的数据已经表明,低剂量(20 mg/日)和高剂量组(200 mg/日)的ABT2510均具有令人满意的安全度。低剂量组和高剂量组ABT2510治疗复发或不可切除的软组织肉瘤的中位无疾病生存期分别为94天和64天, 4个月的无疾病生存率分别是42%和41% ,中位生存期分别为431天和295天,但是客观缓解率较低[ 19 ]。 Zeming等[ 20 ] 在多种人类软组织肉瘤中发现了Midkine(MK)基因的过表达,并且他们在对横纹肌肉瘤的组织芯片的MK监测时发现转移瘤的胞核内MK有意义地提高,最终研究结果提示MK基因的过表达可以促进软组织肉瘤的生长,也提示将来可以将MK基因和它的受体作为新的软组织肉瘤治疗靶点。 随着肿瘤分子生物学的研究进展,我们有理由相信肿瘤的分子靶向治疗一定会在STS的治疗中发挥更大的作用。5 综合模式的选择 当前,围绕软组织肉瘤治疗的中心议题仍然是如何才能通过各学科间更为合理的配合,在进一步提高并稳定生存率降低复发率的同时提高保肢率,以改善患者的生存质量。综合模式的选择,目前并没有统一的结论,需结合肿瘤的分级、大小、侵犯范围、并发症的情况、患者的身体状况以及治疗目标的选择等多个因素。一般认为:低分级且肿瘤直径≤5 m的肉瘤仍应以广泛切除为主要治疗手段,但当肿瘤> 5 cm时应结合术中所见,一旦可疑残留需附加放疗和(或)化疗;高分级的肉瘤治疗方式为:当肿瘤直径≤5 cm时,广泛切除+放疗+化疗; > 5cm时,采用放疗+热疗+手术+化疗;肿瘤累及血管、神经干时,应尽可能的保存肢体采取介入化疗+热疗+手术+放疗。 综上所述,尽管治疗水平在不断提高,但软组织肉瘤的治疗模式仍然有很多需要改进的地方。综合治疗已成为改善软组织肉瘤预后的重要手段。尤其对于高度恶性的肉瘤主张包括外科、病理、放疗、化疗、整形外科医生的共同会诊,共同制定全程治疗方案。术前介入化疗及术前放疗往往使某些难以切除的肉瘤成为可切除,术后放疗可以使切缘阳性的肉瘤减少复发,综合治疗使5年生存率的提高也是肉瘤治疗的研究课题。近年来的研究大多已经证明化疗对提高肉瘤生存率、总生存率及控制复发和转移均有作用,但统计学意义并不显著。前20年注重放疗的趋势,有可能转向今后重视诱导化疗的作用,但对两者真正影响复发及生存率的前景仍需前瞻性研究。

软组织肉瘤( soft2tissue sarcomas, STS)是一组起源于骨和软骨以外结缔组织(包括黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管及淋巴管等)的恶性肿瘤。起源于神经外胚层的神经组织肿瘤,具有与软组织肿瘤相似的临床特征,因此也归类于软组织肿瘤。1 治疗原则目前软组织肉瘤强调以手术为主的多学科综合治疗。新辅助或辅助化疗可以作为高危患者如肿瘤分级高( G2 ～G3 ) 、深部肿瘤、肿瘤直径> 5cm的治疗方式。低度恶性的软组织肉瘤局部复发通常以手术或联合放疗为主要治疗手段;而对于远处转移的晚期软组织肉瘤患者,化疗是标准的治疗方法[ 1 ]。2 化学治疗尽管软组织肉瘤有效的局部治疗手段不断丰富,治疗效果不断提高,仍有40% ～50%的患者尤其是那些分级高、体积大、位置深的高危患者会发生局部复发并死于远处转移,另有10%的患者在确诊时就已发生远处转移(通常为肺转移) 。化疗广泛应用于局部晚期、肿瘤远处转移、无手术或放疗指征、拒绝手术或放疗的软组织肉瘤的治疗[ 2 ]。对于软组织肉瘤仅阿霉素(ADM)和异环磷酰胺( IFO)单药的有效率在20%以上[ 3 ]。ADM单药或联合IFO为其常用标准一线化疗方案,对于上述两种药物治疗失败的患者,可根据其不同病理类型选择新型化疗药物或靶向治疗药物。氮烯咪胺是治疗平滑肌肉瘤最有效的药物,有效率20%左右[ 4 ]。另有研究表明,氮烯咪胺对非消化道的平滑肌肉瘤疗效明显。211 脂质体阿霉素( peylated liposomal doxorubicin, PLD) 一种乙烯基乙二醇包裹的脂质体阿霉素,心脏毒性小于普通阿霉素,对无法耐受大剂量化疗的患者可以考虑使用,适用于对标准剂量阿霉素心脏毒性敏感的患者。Mitsuyasu等[ 5 ]研究表明,脂质体阿霉素对血管肉瘤的抗肿瘤作用较强,其治疗Kaposips sarcoma (卡波西肉瘤)的有效率为63% ,已成为A IDS2KS(艾滋病相关的卡波西肉瘤)一线化疗用药。212 吉西他滨(Gemcitabine, GEM) Okuno等[ 6 ]研究显示,吉西他滨对于进展期软组织肉瘤有效率低,总的中位生存期为15个月。目前,吉西他滨联合多西他赛治疗平滑肌肉瘤的疗效较为肯定,一项Ⅱ期临床研究报道其有效率为53% ,中位疾病进展时间为516 个月, 6 个月无疾病进展生存率34% , 2年总生存率为47%[ 7 ]。213 紫杉醇( Paclitaxel, PTX) 目前认为,除阿霉素外,紫杉醇也可作为治疗血管肉瘤的一线用药,对其他类型软组织肉瘤则不适合。美国纽约斯隆凯特林纪念癌症中心(MemorialSloan2Kettering Cancer Center,MSKCC)研究发现,紫杉醇治疗血管肉瘤有效率89% ,而对其他类型软组织肉瘤的有效率仅为1215% ,已获准作为A IDS2KS的二线用药[ 8 ]。214 多西他赛(Docetaxel, TXT) 同为紫杉类的多西他赛可作为A IDS2KS患者紫杉醇治疗失败后的选择, 25mg/m2每周1次,连用8周,部分缓解率42% ,中位疾病进展时间为26个月[ 9 ]。A IDS2KS患者蒽环类药物治疗失败后改予多西他赛治疗,起效快、疗效好[ 10 ]。215 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂21511 拓扑替康(Topotecan, TPT) 是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂中治疗转移性软组织肉瘤的代表药物,目前多用于恶性程度较高的儿童肿瘤,也可用于晚期或复发后肉瘤的治疗。Bern2beck等[ 11 ]报道,将TECC方案[拓扑替康( TPT) 0175mg/m2d1 ～d5 +依托泊苷(VP216) 100mg/m2 d1 ～d5 +卡铂(CBP)100mg/m2 d1 ～d5 +环磷酰胺(CTX) 200mg/m2 d1 ～d5 ]用于9例传统化疗效果不佳的软组织肉瘤,结果在最后1次化疗后的8周, 9例患者均部分缓解, 7例维持至6个月,证明标准方案化疗难以控制的高危软组织肉瘤患者用TECC方案治疗是可行的。21512 伊立替康( Irinotecan, CPT211) 是另一个常用的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,意大利软组织肉瘤委员会进行的一项Ⅱ期研究报道,将伊立替康20mg/m2 d1 ～d5 ,每周1次,连用2周,以4周为1周期,至少2个周期,治疗32例复治的软组织肉瘤,其中13例原始神经外胚层肿瘤、12例横纹肌肉瘤、5例其它软组织肉瘤患者可评价疗效,总有效率23% (2例完全缓解, 5例部分缓解) ,其中原始神经外胚层肿瘤有效率38%、横纹肌肉瘤16% ,显示这一方案对复治的软组织肉瘤尤其是原始神经外胚层肿瘤有效[ 12 ]。216 替莫唑胺( Temozolomide, TMZ) 在3个Ⅱ期研究中,替莫唑胺治疗软组织肉瘤的有效率约10% ,对平滑肌肉瘤有较高活性。西班牙肉瘤研究组报道,用替莫唑胺治疗25例复治的妇科平滑肌肉瘤, 2例完全缓解、6例部分缓解、1例稳定,总有效率32% ,中位总生存期1514个月[ 13 ] 。217 培美曲塞( Pemetrexed) 是一种多靶点抗叶酸药物,蒽环类药物治疗失败后的又一选择。蒽环类药物治疗失败的成人软组织肉瘤37例,可评价疗效24例, 1 例部分缓解, 4例轻微缓解,疾病控制率46%[ 14 ]。218 Ecteinascidin2743 ( ET2743、NSC 648766、Yondelis ) ET2743是一种从加勒比海和地中海的海鞘生物碱中提取的红色抗肿瘤药物,其抗癌活性比目前临床常用抗癌药物高出1～3个数量级。对多种恶性肿瘤均有抗肿瘤活性。2001年和2004年,欧盟EMEA和美国FDA分别批准ET2743作为治疗软组织肉瘤的孤稀药。一项研究评价了ET2743一线治疗35例晚期软组织肉瘤的疗效, ET2743 115mg/m2 d1 (24h持续静脉输入) , 21天为1周期,总有效率1711% , 1年无疾病进展期和总生存率分别是21%和72%[ 15 ]。EORTC骨与软组织肉瘤协作组报道了一项Ⅱ期研究结果,将ET2743二线或三线治疗104例进展的晚期软组织肉瘤, 8例部分缓解,总有效率8% ,但有26例患者稳定时间持续6个月以上中位疾病进展时间为105天, 6个月无疾病进展生存率为29% ,这个研究中稳定持续时间较长的病例与部分缓解的病例临床获益相似,提示部分缓解率与稳定率之和可作为预后参数之一[ 16 ]。另一项Garcia2Carbonero等开展的Ⅱ期临床研究认为ET2743对不可切除的软组织肉瘤的有效率可达20%。ET2743对平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤活性较高, 3周方案较每周方案能减少27%的疾病进展风险[ 17 ]。3 分子靶向治疗311 甲磺酸伊马替尼( imatinib mesylate, STI2571,格列卫) 该药是恶性肿瘤分子靶向治疗最早也是最成功的范例。2001年5月和2002年2月美国FDA分别批准伊马替尼治疗Bcr2Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST) 。隆突性皮肤纤维肉瘤可发生血小板源性生长因子受体β( PDGFRβ)基因重排,其中95%的患者可出现第17和22染色体的易位t (17; 22) ,在隆突性皮肤纤维肉瘤的新辅助治疗中伊马替尼有潜在的活性[ 18 ] ,因此美国FDA批准伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤。2004 年ASCO会议上肉瘤协作研究联盟( Sarcoma Alliance for Research thru Collab2oration, SARC) Chugh等[ 19 ]报道,用伊马替尼治疗181例成骨肉瘤和9种软组织肉瘤,其中161例可评价疗效,经随访4个月无疾病进展生存率结果如下:成骨肉瘤18% (3 /17) ,血管肉瘤10% (1 /10) ,尤文肉瘤0 (0 /13) ,纤维肉瘤29% ( 2 /7) ,脂肪肉瘤32% (9 /28) ,平滑肌肉瘤20% (6 /30) ,恶性纤维组织细胞瘤7% (1 /15) ,外周神经鞘膜瘤20% (1 /5) ,横纹肌肉瘤0 ( 0 /2) ,滑膜肉瘤20% ( 4 /20) ,在平滑肌肉瘤病例中,有1例完全缓解达11个月,有4例无疾病进展生存期超过1年。312 AP223573 是由Ariad 制药公司开发的一种新型mTOR (mammalian target of rapamicin,一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)抑制剂。AP223573是一种小分子药物,可通过抑制mTOR,抑制肿瘤生长,缩小肿瘤,同时也抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。Chawla等在2005～2007年ASCO会议上连续报道了该药在骨与软组织肉瘤治疗中的作用。2007年ASCO会议上报道,AP223573 1215 mg静推d1 ～d5 ,每2周为1周期,治疗了212例骨与软组织肉瘤患者,总临床获益率29% ,中位总生存期4011 周,临床获益者中位生存期6716周[ 20 ]。2007年4月20日AP223573已被美国FDA指定为治疗骨及软组织肉瘤的快通道产品。313 贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin) 是世界上第一个批准上市的针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,能结合并中和VEGF的活性,阻断其活化而产生抗肿瘤作用。DpAdamo等[ 21 ]报道, 17例转移性软组织肉瘤患者用阿霉素75mg/m2治疗失败后再用贝伐单抗15mg/kg,每3周1次, 2例(12% )获部分缓解, 11例(65% )稳定。314 甲苯磺酸索拉非尼( Sorafenib,多吉美) 2008年ASCO会议上,Maki等[ 22 ]报道其在软组织治疗中的作用,其中血管肉瘤37例, CR 1例、PR 4例, RR 14%;血管内皮瘤3例,无有效病例;平滑肌肉瘤37例, PR 2例, RR 6%。315 苹果酸舒尼替尼( Sunitinib, Sutent) 是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006年1月,美国FDA批准其作为晚期肾透明细胞癌的一线药物和胃肠道间质瘤(GIST)伊马替尼治疗失败后的二线药物。2008年ASCO 会议上, Proc等报道其治疗2例广泛转移的小泡状肉瘤患者,近期疗效均达部分缓解。Vigil等[ 23 ]报道舒尼替尼在转移性和无法手术切除的非GIST的软组织肉瘤治疗中的作用, 舒尼替尼50mg/ d,连服4周、休息2周, 6周为1周期,治疗平滑肌肉瘤12例、脂肪肉瘤12例、恶性纤维组织细胞瘤11例、纤维肉瘤1例,其中部分缓解1例、稳定29例,总有效率8313% ,其在软组织肉瘤中的治疗作用值得进一步期待。316 CP2751871 是针对胰岛素样生长因子受体1 ( IGFR21)的完全人源化单抗药物。2008年ASCO 会议上报道用CP2751871治疗22例肉瘤患者,其中尤文肉瘤9例、滑膜肉瘤5例、结缔组织小圆细胞肿瘤3例、横纹肌肉瘤2例、纤维肉瘤2例、软骨肉瘤1例,可评价疗效19例,其中部分缓解1例、稳定6例[ 24 ]。4 展 望软组织肉瘤化疗和靶向治疗领域发展空间广阔,目前可供我们选择的药物依然十分有限,未来需要更多新药、新方案的开发和应用。相信随着新的细胞毒药物和分子靶向药物的不断涌现、化疗与其他治疗手段的联合以及逆转肿瘤细胞耐药机制研究等方面的进展,软组织肉瘤的内科治疗及综合治疗水平一定会有新的提高。