柳岚医生的科普号

糖尿病足溃疡（DFU），是常见的糖尿病并发症之一，累及4%-10%的糖尿病患者，是其重要的死亡原因之一。研究资料显示，40-60%的非外伤性截肢，是发生在糖尿病患者中；而85%的糖尿病相关截肢，又是发生在足溃疡后。我国1年内新发足溃疡的发生率为8.1%、复发足溃疡的发生率为31.6%。糖尿病足溃疡的愈合，是一个复杂过程，在控制代谢和基础疾病的同时，看看我们团队还有哪些妙招。南京454医院糖尿病足中心柳岚 我们这一期来聊一聊缺血性溃疡。 什么是缺血性溃疡？ 溃疡多见于足缘、趾端、踝部和易反复受力摩擦的部位；伤口呈穿孔状，较深，边缘平坦、清晰，伤口床呈灰白色、黄色或黑棕色，肉芽组织很少，周围皮肤发白、发亮，严重时色泽暗且伴静息痛，温度偏低，创面较干燥、渗血少，可见周围毛发缺失，足背和/或胫后动脉搏动极弱或不可触及。 缺血性溃疡的处理策略 缺血性溃疡的处理应避免盲目扩创。轻度缺血性溃疡，以物理清创为基石，联合自溶性清创及酶学清创。中度缺血性溃疡，仍以物理清创为主，自溶性及酶学清创为辅，但需注意清创过程中保护溃疡边缘，切勿将溃疡边缘一次性去除，从而导致溃疡坏死面积进一步扩大可能，影响愈合。对于重度缺血性溃疡，应完善下肢缺血状况评估，有条件情况下，及时行下肢血运重建手术；在血运状况改善前，建议加强内科改善循环药物治疗、溃疡局部小范围切开引流和使用碘伏等暂时处理，为进一步治疗提供机会。 经典案例关于缺血性溃疡，听听专家怎么说？

糖尿病相关足部溃疡（DFU）是常见糖尿病相关并发症之一，是造成糖尿病相关死亡的重要原因。国外资料显示在所有的非外伤性低位截肢手术中，糖尿病患者占40-60%，在糖尿病相关的的低位远端截肢中，有85%是发生在足部溃疡后。糖尿病患者中足部溃疡的患病率为4%-10%。我国1年内新发的溃疡发生率为8.1%，糖尿病足溃疡患者1年内新发溃疡发生率为31.6%。糖尿病足溃疡愈合是一个复杂过程，在控制代谢、基础疾病的同时，看看我们团队还有哪些妙招。首先根据足溃疡的病因分为以下三种类型；（1）神经性溃疡：足溃疡多位于足部压力增高处，如足底或足侧缘或胼胝深部或与骨畸形突出部位，常存在角化过度的组织，伤口表浅，边缘不规则，呈潜行性，伴感觉缺失，皮肤温暖，局部血液循环尚好，足背和/或胫后动脉搏动可触及，部分病情严重者可发展为Charcot神经性骨关节病。此患者：足底溃疡反复不愈合，综合检查检验结果看目前患者右足弓塌陷，足底不均匀受压，导致压力性溃疡久治不愈，故需足部矫形纠正。——————请听我们外科主任陈约东主任的解说

文献分享I糖尿病足病与主要临床结局的风险DiabeticfootdiseaseandtheriskofmajorclinicaloutcomesMichaelFanga,JiaqiHua,YeinJeona,etal.翻译：王雷（东部战区空军医院糖尿病足中心）目的：关于糖尿病足病（diabeticfootdisease，DFD）的长期后果资料很少。我们研究了DFD与普通糖尿病患者主要临床结局之间的关系。方法：我们在社区动脉粥样硬化风险研究中对1428名糖尿病患者进行了前瞻性队列分析。使用管理数据获取了截止2018年的DFD和4种临床结局（非创伤性下肢截肢、心血管疾病、重度跌倒和死亡）。我们使用Cox回归模型来评估DFD事件（作为时变暴露模型）与随后的临床结果风险之间的关联。结果：经过20多年随访（1996-1998-2018年），DFD累计发生率为33.3%。DFD的危险因素包括年龄较大、血糖控制不良、糖尿病病程较长和血管疾病发生（慢性肾病、视网膜病变、心血管疾病）。在DFD事件发生后，主要临床结局的5年累积发生率为：死亡率38.9%、心血管疾病25.2%、非创伤性下肢截肢为14.5%、大跌倒为13.2%。经过多变量调整后，DFD仍然与所有4种临床结果相关，风险比从1.5（心血管疾病）到34.7（下肢截肢）。结论：DFD是一种常见的疾病并会导致严重发病率和死亡率的高风险。1介绍足病常发生在糖尿病患者中，显著提高了其下肢截肢风险[1]。美国成人糖尿病患者中非创伤性下肢截肢（nontraumaticlower-extremityamputation，NLEA）的发病率急剧回升，从2000年到2009年下降了43%，从2009年到2015年增加了50%[2]。描述DFD的负担可以加强对足部并发症的预防和治疗，从而降低截肢率。人们普遍认为，15-25%的糖尿病患者会在一生中发展为DFD[3]。然而，这些评估集中在足溃疡上且是来源于对临床人群的较旧的回顾性研究。目前缺乏基于前瞻性数据的估计，对普通人群中哪些群体患DFD的风险最高知之甚少。DFD的长期结局也没有被充分描述。随着下肢截肢，新出现的证据表明DFD可能与其他并发症的风险增加有关，包括重度跌倒、心血管疾病（CVD）和死亡率[4–7]。然而，先前的研究是基于随访时间短、对混杂因素调整有限的临床样本。在普通人群中DFD的临床后遗症尚不清楚。根据一项大型社区研究的20多年的数据，我们的研究目的是(1)描述DFD的负担和危险因素；(2)评估DFD发生后的主要致病和致死的后续风险。方法2.1研究样本社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC）是一项正在进行的、多中心的、基于社区的队列研究，旨在检查动脉粥样硬化的病因。这项研究包括了15,792名45-64岁的成年人，他们来自美国的4个社区。参与者于1987年至1989年被招募，进行临床检查、医学面谈和实验室检查（第1次访问）。在1990年至2019年期间进行了7次后续研究访问。对于本研究，我们选择了第4次访问（1996年至1998年）作为基线。在第4次访问时，参与者的平均年龄为~63岁，允许我们在基线和整个随访中最大限度地增加符合医疗保险条件的参与者数量。所有参与者都提供了书面知情同意书，该研究得到了所有研究地点机构审查委员会的批准。关于ARIC研究的更多详细信息，请参阅其他地方[8]。我们将样本限制在第4次就诊时患有流行2型糖尿病的研究参与者，糖尿病定义为空腹血糖≥126mg/dL或非空腹血糖≥200mg/dL，由医生诊断糖尿病的自我报告，或目前糖尿病药物使用情况（n=1,943）。我们排除了478名关键协变量信息缺失的参与者和37名有DFD病史的参与者，得到了1428名参与者的分析样本。2.2糖尿病足病ARIC研究人员对所有参与者的住院情况进行了持续的积极监测。对于那些参加了医疗保险按服务收费的参与者，来自医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）的住院患者和门诊患者的索赔也与ARIC研究数据有关。根据之前的研究[9]，我们将DFD定义为足溃疡、蜂窝织炎、坏疽、骨髓炎或甲沟炎复合物。DFD病例是使用ICD-9/10代码从医疗保险索赔和主动监测收集的出院记录中的主要诊断位置确定的（具体代码见附录1），随访至2018年12月31日（除了杰克逊研究点，该研究点的出院记录收集到2017年12月31日）。2.3DFD风险因素采用结构化问卷法收集人口统计学特征（年龄、性别、种族、健康保险状况、家庭收入、教育水平）和健康行为（吸烟、体育活动）等信息。社区层面的社会经济地位（SES）是通过使用2000年美国人口普查的数据，将不同的社区指标（例如，社区的家庭收入中位数）组合成一个指数来衡量的。与过去的ARIC研究一致，通过将收入、教育和社区水平的社会经济地位结合为一个单一的衡量标准，创建了一个累积社会经济地位衡量测量[10]。在第3次访视（1993-1995年）时，使用Baecke问卷对身体活动进行了测量。参与者被分为理想（≥150分钟/周中等活动）、中等（1-149分钟/周中等活动）或差（无活动/周中等活动）[11]，并将数值结转到第4次访视。ARIC无法提供糖尿病发病的确切日期。然而，在研究访视1时确定了糖尿病状态。我们使用已知的参与者罹患糖尿病的最早日期来定义疾病的病程。参与者被划分为有糖尿病9年或以上（对于1987年至1989年第1次就诊时患有糖尿病的患者）或9年以下（对于第1次随访后患者糖尿病的患者而言）。我们使用果糖胺来定义血糖控制，因为在第4次访视时未测量HbA1c。果糖胺反映了2-3周内的血糖水平，并与HbA1c高度相关（糖尿病患者中的r=0.87）[12,13]。由于没有推荐的果糖胺目标，我们将良好血糖控制定义为最低果糖胺三分位数；将中等控制定义为中等三分位数；将不良控制定义为最高三分位数。体重指数（BMI）用公斤（千克）身高（米）的平方来计算。肥胖状态被定义为肥胖(BMI≥30kg/m2)或非肥胖(BMI＜30kg/m2)。使用酶促法测定高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和甘油三酯水平。低密度脂蛋白（LDL）胆固醇采用弗里德瓦尔德方程计算。高血压被定义为血压≥140/90mmHg或自我报告使用降压药。肾小球滤过率（eGFR）采用2021年慢性肾脏疾病流行病学协作公式来估算[14]。尿白蛋白测定采用浊度法，肌酐测定采用Jaff法。慢性肾病发病被定义为eGFR＜60ml/min/1.73m2或尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g。在第3次就诊（1993-1995年）时，随机选取一只眼睛拍摄彩色眼底照片。图像采用早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）严重程度量表进行分级。第3次访视ETDRS值结转到第4次访视，视网膜病变发病的定义为ETDRS评分≥14。外周动脉疾病（PAD）发病定义为第1次访视前的PAD临床史，踝肱指数＜0.9或第1次访视时有间歇性跛行，或第4访视前的PAD-相关出院，如前所述[15]。心血管疾病（CVD）被定义为冠心病、中风或心力衰竭。CVD发病被定义为在首次访视时自我报告的CVD或第1次访视至第4次访视间的CVD事件。2.4临床结局CVD事件为定义冠心病、中风或心力衰竭。冠心病事件被定义为致命性和非致命性的冠心病，明确或可能的心肌梗死或冠状动脉搭桥术或血管成形术。卒中事件被定义为明确的或可能的缺血性或出血性卒中。自本研究开始以来，冠心病和中风事件都由一个专家小组进行裁决。从住院出院记录中的ICD-9代码（428）中确定了心力衰竭事件。任何非创伤性下肢截肢（NLEA）（包括大截肢和小截肢）均使用住院出院记录和CMS索赔中的ICD-9/ICD-10代码进行定义。任何重度跌倒、住院跌倒和骨折合并跌倒均通过住院记录和CMS索赔确定。全因死亡率是通过与国家死亡指数的联系、审查州记录和与参与者代理人的电话采访来确定的。特定原因死亡率（CVD和非CVD死亡率）使用ICD-9/10代码列为基本死亡原因。所有临床结果的确定截止到2018年12月31日（Jackson研究地点除外，那里的临床结果信息收集到2017年12月31日）。2.5统计分析我们使用Kaplan-Meier曲线来描述任何和特定类型的DFD的累积发病率。我们使用Cox回归模型来评估人口统计学、心脏代谢测量、糖尿病病程、血糖控制和与DFD发生常见并发症之间的相关性。用研究第4次访视日期至首次DFD的时间来计算随访时间。参与者在死亡、退出研究或2018年12月（以先发生者为准）接受审查。模型1根据年龄、性别和种族进行了调整。模型2包括模型1中的所有变量，加上吸烟状况、身体活动水平、肥胖状况、高血压、慢性肾脏疾病、普遍CVD、血脂（高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇）、普遍CVD、普遍PAD、血糖控制和糖尿病病程。模型3包括了模型2中的所有变量，再加上累积的社会经济地位和健康保险状况。我们使用Kaplan-Meier曲线来描述了5年的临床结果风险，并以DFD发生的日期作为时间来源。我们使用Cox回归模型研究了DFD的发生与不同临床结果（NLEA、CVD、死亡率、跌倒）的后续风险之间的关系。对于这些分析，我们排除了既往有NLEA、CVD或跌倒病史的患者，其样本量在1147至1428之间（附录3）。我们将DFD视为一种时变暴露，并根据与危险因素分析相同的协变量进行了调整。DFD发生前的人员时间计算为从研究第4次访视到临床结果发生率的时间，DFD或2018年12月（以先发生者为准）。DFD发生后的个人-时间被计算为从DFD发生到一种临床结局发生或2018年12月的行政审查。在探索性分析中，我们研究了特定类型的DFD与临床结局之间的关系，并通过人口统计学、糖尿病病程和血糖控制状态评估了效果修正。我们使用Stata17.0（StataCorp）进行了所有的分析。双侧P值小于0.05被认为有统计学意义。2.6资助者的作用资助者在研究设计中，在数据收集中、分析和解释中；在报告撰写中；以及在提交论文发表决定中未起任何作用。2.7患者和公众的参与患者和公众都未参与我们研究的设计、实施、报告或传播计划。3结果我们纳入了1428名糖尿病患者(平均年龄63.4岁；32.4%为黑人；46.9%为女性)(附录4)。在大约22年的随访中，326名参与者发生了DFD事件(每1000人-年16.6人)。在整个研究期间，DFD的累积发病率持续增加，在随访结束时达到33.3%（图1）。不同类型的DFD累积发病率有所不同，从骨髓炎的6.0%到足溃疡的19.7%不等。与65岁以下的参与者相比，65岁及以上人群的参与者DFD的发生率明显更高(21.2对13.9/1000人-年)(表1)。基于年龄的差异有所减弱，但在对人口统计学、临床和社会经济地位指标进行调整后仍然显著。黑人成年人患DFD的风险高于白人参与者(19.9对15.1/每1000人年)；在对临床措施和SES进行调整后，这种差异显著降低(风险比[HR]：1.16；95%CI：0.86,1.57)。SES和DFD风险之间存在分级关系，在调整临床因素后变得不显著。图1：成年糖尿病患者中DFD的总体发病率和按足病亚型的累计发病率(n=1428)图2：DFD事件后主要临床结局的5年累积发生率图3：DFD发生与主要临床结局风险之间的调整风险比表1：1996-2018年社区动脉粥样硬化风险研究（n=1,428）中成人糖尿病患者发生DFD的危险因素。表2：DFD的发生与主要临床结局的风险之间的关系4讨论在这项前瞻性的、基于社区的大型研究中，我们发现大约1/3的老年糖尿病患者在22年的随访中发生了DFD。在老年人、血糖控制不良、长期患有糖尿病和心血管、肾脏或视网膜并发症的患者中，DFD的发生率明显较高。在DFD发生后的5年内，近13%的参与者出现了严重跌倒、15%出现了NLEA、25%发展为心血管疾病、39%死亡。在对混杂因素进行广泛调整后，DFD仍与这些临床结局密切相关，这表明DFD是成人糖尿病患者主要发病率和死亡率的独立标志物。我们的研究结果扩展了现有的关于DFD终生风险的研究。Armstrong等人报道，临床糖尿病人群一生罹患足溃疡的风险在15%至25%之间[16]。与这些估计一致，我们发现在我们的研究人群中，足溃疡的累计发病率为20%。然而，溃疡只占DFD总负担的一部分。当考虑到普通人群中的一系列足部疾病时，我们发现DFD的终生风险明显更高（约33%）。我们的发现大大扩展了先前研究的范围和可推广性，并表明DFD的负担比以前认为的更大，突出了改进公共卫生规划和预防战略的必要性。我们发现，长期患有糖尿病、血糖控制不良和血管疾病的老年人患DFD的风险较高。这些危险因素与临床人群研究中确定的危险因素基本一致[17]。对这些高危人群优先进行患者教育和全面足筛查可能有助于降低DFD的发病率。与之前的研究[18]一致，我们还发现，社会经济地位较低的参与者和黑人参与者发生DFD的风险明显更高。在对血糖控制等临床指标进行调整后，这些差异显著降低。在考虑了社会经济地位后，黑人和白人的差异进一步减弱，变得不显著，这表明社会经济地位资源的差异是DFD种族差异的主要因素。这些结果表明，改善预防和控制临床危险因素，同时减少社会经济地位差异，可能有助于缩小DFD风险社会差异。与之前的研究[17]相比，我们未发现PAD、吸烟或男性与DFD的关联。这些差异可能是由于研究人群和DFD病例定义的差异所致。虽然之前的研究集中在临床环境中的患者，但我们的分析检查了那些普通人群中的患者。因此，我们的研究人群通常具有较低的合并症负担。我们对DFD的定义来自住院和门诊患者，包括较轻的感染（如甲沟炎）。相比之下，现有的研究集中在医院或专门足病诊所治疗的更严重足部疾病上。这些差异表明，DFD的一些危险因素可能取决于患者的基线健康状况和足部疾病类型以及严重程度。DFD是NLEA的一个众所周知的原因，但在普通糖尿病人群中，这种关联很少被量化。我们发现，DFD的发生与NLEA风险增加约34倍有关，大多数截肢发生在DFD发生后的头几个月。这一估计值远低于对临床人群的较小研究，在这些研究中，HRs超过150[19]。尽管如此，我们的研究结果表明，即使在社区环境中，DFD也会给NLEA带来巨大风险。因此，在所有人群和环境中，DFD的发生都应得到及时的医疗护理，因为延误可能会大大增加截肢的风险。与之前的研究类似，我们发现DFD的发生与死亡风险升高相关[5,7]。在患有DFD的临床人群中，心血管危险因素的患病率较高，这表明CVD风险的增加可能导致这种额外的死亡率。我们通过证明在普通人群中发生DFD后，主要心血管事件和CVD死亡率的风险增加，大大扩展了这一假设。这些结果证实了DFD是CVD的一个重要危险标志物，并提示积极管理心血管危险因素可能对降低DFD患者的死亡率至关重要。然而，DFD也与非CVD死亡率相关，提示DFD可能预示着非心血管并发症的风险。与此相一致的是，我们发现DFD后重度跌倒的风险显著增加。这些结果增加了越来越多的证据，表明足部并发症可能是健康状况不佳和下降的“警告信号”，需要密切监测和广泛的医疗随访[20]。我们的研究有几个局限性。我们根据出院记录和CMS索赔，对DFD使用了一个非常具体的定义。因此，较轻的DFD病例可能会被遗漏，DFD的总体负担可能被低估。DFD可能存在一些错误分类，因为事件基于未经医疗记录审查验证的ICD-9/10代码。我们无法评估DFD的严重程度，这可能对生存和截肢风险有重要影响[21]。我们没有研究不同的治疗方法或血运重建手术对DFD预后的影响。在基线研究中未对周围神经病变进行评估，这使我们无法根据溃疡风险对参与者进行分层[22]。最后，在我们的前瞻性分析中，对一组广泛的混杂因素进行了调整，但残留的混杂因素可能仍然存在。我们研究的优势包括以社区为基础的大量黑人和白人成人糖尿病患者、长期（约22年）随访，对潜在混杂因素的广泛测量，以及对DFD和临床结局的全面确定。这些特征使我们能够严格描述DFD的终生风险，检查广泛的DFD危险因素，并调查DFD与主要临床结局间的前瞻性关联。总之，在我们的研究中，1/3有糖尿病的老年人患上了DFD，那些年龄较大和血糖控制不良、糖尿病病程长以及存在血管疾病的参与者的发病率较高。DFD的发生与NLEA、心血管事件、重度跌倒和死亡密切相关，及时在调整了重要的混杂因素后也是如此。这些发现表明，DFD是糖尿病成年人群主要发病率和死亡率的高危标志物。临床医生应该将DFD视为严重“危险信号”，需要立即的就医和密切随访。

习惯性每天摄入甜食和脂肪零食可调节人类奖赏加工过程翻译李盖校对支黎明（东部战区空军医院）亮点●每天食用高脂肪/高糖零食会改变人类的奖赏回路。●对低脂食物的偏好会减少，而大脑对奶昔的反应则会增加。●支持自适应、联想学习的神经计算也得到了增强。●尽管体重或代谢健康状况没有变化，但仍能观察到影响。简要说明EdwinThanarajah等人的研究表明，每天吃不健康食物会减少人们对低脂食物的偏好，并重新连接大脑奖赏回路以增强对可口食物的反应，并上调支持进食行为以外学习的神经计算。尽管体重和代谢健康未变化，但仍然观察到了影响。摘要富含脂肪和糖的西方饮食促进了热量摄入过剩和体重增加；然而，其根本机制尚不清楚。尽管有充分证据表明，肥胖与大脑多巴胺功能改变之间存在关联，但这些改变是(1)先前存在的，增加了个体对体重增加的易感性；(2)继发于肥胖；或(3)直接归因于反复暴露于西方饮食，目前尚不清楚。为了缩小这一差距，我们对正常体重的参与者进行了一项随机对照研究(NCT05574660)，除常规饮食外，他们还暴露于高脂/高糖零食或低脂/低糖零食8周。高脂/高糖干预降低了对低脂食物的偏好，同时增加了大脑对食物的反应以及独立于食物线索或奖赏的联想学习。这些改变与体重和代谢参数的变化无关，表明高脂、高糖食物对神经行为适应有直接影响，可能会增加暴饮暴食和体重增加的风险。引言所有生物都必须获取能量才能生存。因此，已经发展了许多策略来优化能量来源的检测、获取、使用和存储。例如，环境信号与营养结果相关联，随后被生物体用作感官“反馈“线索，预测未来消耗和能量平衡的恢复1-8。例如，你最喜欢糕点店的一个先前中性的标志，与吃甜甜圈联系在一起——这个符号(或‘‘提示‘‘)就充满了塑造未来复杂行为的力量，即使在没有饥饿的情况下也会去获取另一个甜甜圈。形成这种感觉联想学习的关键内部信号是在营养物质摄入过程中产生的，并在潜意识中传递给枢神经系统，以便可以学习食物的营养价值和预测该价值的线索9。例如，当肠道细胞感知脂肪时，迷走神经产生信号并将其传递到大脑，以调节多巴胺能功能、价值编码和动机驱动10、11。类似地，糖消耗募集多巴胺反应性纹状体回路并激发动机行为的能力取决于细胞使用葡萄糖作为燃料时产生的信号，即葡萄糖氧化12。因此，在人类中，功能性磁共振成像（fMRI）对热量预测食物线索的反应幅度与摄入该食物或饮料时产生的代谢信号成正比13-15。例如，deAraujo等人证明，大脑对非热量饮料的即时脑反应与摄入热量时饮料引起的血浆葡萄糖变化密切相关14；换句话说，更强的神经元信号反映了更大的可用能量。感官反馈与食物能量特性之间的这种基本联系对于理解现代食物环境促进肥胖的过程具有重要意义。首先，有大量证据表明，感觉联想学习以及随之而来的控制行为线索(即食物线索反应性)的力量因个体而异，并且与体重增加的风险有关16，17。其次，许多现代加工食品的能量密度很高，常同时含有脂肪和糖，它们的相互作用增强了超过能量值的强化作用18，19。因此，现代加工食品是强有力的强化剂，与滥用药物一样，动物模型表明，它们的频繁食用改变了大脑回路11，20-27，即使在哺乳期摄入高脂饮食(HFD)的母亲所生的后代也是如此28。也类似于成瘾药物，有证据表明这种重新布线促进了高度可口的能量密集型食物的进一步消费。给予大鼠延长HFD接触的时间，不仅导致体重增加，而且使其对多巴胺信号和功能的适应，以及在停止HFD后对食物的偏好持续下降25。同样，将小鼠维持在HFD上会减弱脂肪摄入过程中产生的迷走神经传入反馈信号11、29，导致纹状体多巴胺释放减少，以响应胃内脂质的输注，并减少对低脂食物的偏好11。HFDs还可以抑制下丘脑对食物线索的反应，这些线索与营养均衡的标准食物的持续贬值有关，即使在卡路里限制的状态下也是如此27。值得注意的是，早在开始HFD后24小时，偏好远离低脂食物的效应就会出现，并且可以发生在没有体重增加或代谢标志物变化的情况下27。同样，在饱和(棕榈油)和等热量的单不饱和脂肪(橄榄油)饮食上维持小鼠，抑制了纹状体多巴胺信号和苯丙胺的增强效应；这两种效应与热量摄入、体重增加和血浆瘦素、胰岛素和葡萄糖水平无关24。总的来说，这些临床前研究为HFD偏离低脂食物偏好的观点提供了有力的支持。值得注意的是，在没有体重增加的情况下，HFDs也可以通过渐进比率测试评估，在食物寻求动机本身降低的情况下，增强对热量预测线索的激励动机反应30。单次高脂餐也可以产生对小鼠多巴胺神经元兴奋性突触传递的持久加强26，与多巴胺在驱动与食物线索的联想学习中的关键作用一致，以促进食物摄取和激励敏感化1，31-34。因此，与成瘾药物一样，有证据表明饮食(即脂肪/糖)在重新连接大脑回路中促进进一步寻求能量密集食物的因果作用。这种在动物身上观察到的饮食效应是否转化为人类尚待检验。然而，这是一个关键的问题，因为它扩展了目前的肥胖模型，该模型认为遗传或特质因素使个体在致肥环境中增加体重35。具体来说，如果暴露于HFD重新连接大脑回路，以影响偏好和联想学习，那么过度进食的循环可能开始于环境暴露，而不是(或者除了)一种倾向。人类前瞻性研究表明，HFDs可以增加脂肪味觉阈值，即降低敏感性36，37，可能与HFD后味觉细胞转录组和表观基因组的重塑有关38。也有来自神经影像学研究的证据表明，摄入含糖饮料会影响皮层-纹状体反应39，而增加饱和与单不饱和脂肪的比例可以改变工作记忆任务中的纹状体反应40。此外，有强有力的证据表明，肥胖与对食物相关刺激的纹状体反应改变有关41。各种报告表明，肥胖与联想学习的改变有关42。此外，奖励学习中更大的适应性编码预测未来的体重增加43。这些影响是否与饮食、肥胖、遗传倾向和/或代谢功能障碍有关尚不清楚。为了解决当前知识的这些空白，本研究(研究设计见图1)旨在确定在健康体重的个体中，8周内频繁暴露于微妙的高脂/高糖(HF/HS)干预是否会导致(1)脂肪偏好的改变，(2)暴露于适口食物时神经反应的改变，以及(3)在联想学习任务中增强对预测错误(PEs)的神经编码。PEs是适应性行为计算理论中重要的学习信号44，45，在大脑中表现为多巴胺能信号46，通过多巴胺依赖的可塑性49，50调节动机和增强行为47，48。因此，我们推断，如果HFD改变了PEs的神经编码，那么这将提供强有力的证据，表明HFDs在改变人类的联想学习中起着因果作用。值得注意的是，学习任务没有使用明确的奖励，也没有使用食物奖励，因此PE编码的改变将意味着学习环路的根本性和全局性变化。最后，饮食控制的唯一要求是受试者每天摄入两种零食(除了他们规律的饮食)，即HF/HS或等卡的，但脂肪和糖类含量较低(LF/LS;且蛋白质含量高)，从而最大限度地减少HFD暴露导致肥胖或代谢标志物改变的可能性。与动物研究一致，我们发现HF/HS，而不是LF/LS，干预降低了对低脂零食的偏好，而不影响阈上脂肪味觉敏感性。我们还观察到对食物预测线索和食物接收的强烈的神经反应。最后，与LF/LS组相比，在HF/HS中观察到了更高的神经PE编码，这证明了HFDs与偏好形成和关于感官联系的一般学习的相互作用的效力，而不依赖于食物线索或奖励。这些效应发生在肥胖或代谢功能标记物没有变化的情况下，当这些标记物作为协变量纳入我们的分析时，这些效应仍然存在。总之，这些发现表明，在没有体重或代谢变化的情况下，在人类中，反复接触高能量密度的HF/HS食物，可以改变大脑回路，改变多巴胺依赖的联想学习和食物偏好。(A)在这项随机、对照设计中，健康、体重正常的参与者在初步筛选后进行基线评估。接下来，受试者在正常饮食的基础上，随机接受每天2次的高脂高糖(HF/HS)或低脂低糖(LF/LS)酸奶的饮食干预，持续8周。随后，对所有受试者进行重新评估(干预后阶段)。(B)在测试日，参与者在一夜之间禁食后，在一天的相同时间到达实验室。评估BMI、饥饿等级和抽血(血糖、胰岛素、甘油三酯和HbA1c水平)。随后，参与者接受早餐的燕麦花卷棒，并进行脂肪和糖浓度偏好测试和停止信号任务。在第二次抽血评估血糖水平后，参与者进行了fMRI采集，期间他们执行了食物预期和消耗(奶昔)任务和联想学习任务。结果HF/HS干预后，代谢状态和一般膳食模式保持不变本研究的目的是测试频繁暴露于HF/HS食物零食对脂肪和糖味偏好的影响，以及大脑对可口食物的反应和感觉联想学习。重要的是，我们试图在不操纵体重和代谢标志物的情况下，与等卡的LF/LS膳食干预进行比较，以研究这些影响(表1)。因此，我们首先检验干预是否对体重、代谢状态或一般膳食模式产生影响。我们使用线性混合效应模型分别检验干预(HF/HS或LF/LS)和阶段(基线、干预后)对以下参数的影响：体重指数(BMI)，脂肪质量指数(FMI)，稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，血清瘦素水平，血脂(甘油三酯、胆固醇)，以及使用膳食脂肪和自由糖-短问卷(DFS)自我报告的脂肪和糖摄入量51。我们发现在DFS中自我报告的食物摄入量略有减少，从基线到干预后的问卷(会话主效应:F(1,23))=6.47，p=0.018)，可能表明两组的膳食模式都发生了补偿性改变。然而，BMI和FMI在两种饮食干预中都有边际增加(会话对BMI的主效应:F(1,48)=4.74，p=0.034；对于FMI：F(1、48)=4.12，p=0.048)，证实在日常饮食之外，通过干预零食增加热量摄入来增加体重。与脂肪量的增加相对应的是，两组人群的血瘦素水平均有增加(时间对瘦素的主效应)：F(1、40)=12.75，p=0.009)。胰岛素抵抗和血脂不受膳食干预的影响。但是，重要的是，在HF/HS与LF/LS膳食干预比较(表5)之后，这些参数都没有显著差异。也就是说，HF/HS干预对体重或代谢参数没有差异性影响。HF/HS干预后，脂肪和甜味的味觉感知得以保留为了评估饮食干预对味觉感知和偏好的影响，参与者对不同脂肪浓度(0%、3.1%、5.6%、16.9%,按重量计算)的布丁和不同蔗糖浓度(0、0.1、0.56、1M添加蔗糖)的苹果汁进行了脂肪、奶油味、油腻、甜味、想要和喜欢的评分。为此，我们使用了视觉模拟量表，标记的享乐量表52，和一般标记的震级量表53。首先，我们测试了两种饮食干预类型，是否在基线参与者能够检测到不同脂肪和蔗糖浓度的脂肪和甜味水平。参与者报告了在脂肪浓度水平上感知到的脂肪评级显著增加((F(3,138))=16.84，p＜0.0001)，在蔗糖浓度水平上感知到的甜味评级显著增加((F(3,138))=42，16，p＜0.0001)；图2A和2B)。也就是说，在开始饮食干预之前，受试者能够很好地感知到脂肪和糖含量的差异。接下来，我们评估了与LF/LS干预相比，HF/HS是否改变了脂肪(交互浓度3饲粮:F(3,135)=0.39，p=0.75)和甜味(交互浓度3饲粮:F(3,135)=0.69，p=0.56)的味觉感知，相对于各自的基线，并不能发现显著的影响。因此，对脂肪和糖浓度增加的感知不受饮食干预的影响。(A和B)参与者能够感知到(A)脂肪和(B)甜味的变化，取决于基线(即饮食干预前)不同的脂肪和蔗糖浓度。(C)对最低(0%)和最高(15.6%)脂肪浓度的偏好在HF/HS干预后降低，但在LF/LS干预后没有降低。(D)HF/HS和LF/LS膳食干预均降低了对较低蔗糖浓度(0和0.1M)的偏好。(E)HF/HS膳食干预后，对最低脂肪浓度的喜好降低，而LF/LS膳食干预(相对于基线)后，对最低脂肪浓度的喜好没有降低。(F)使用‘‘nlme‘‘packageversion3.1-152.55Diet(HF/HS、LF/LS)，采用R(version3.6.154)中的线性混合效应模型对饮食干预(D评分=干预8周后评分-基线评分;bar显示mean±SEM,p＜0.001,p＜0.01,p＜0.5)后不同蔗糖浓度的喜好保持不变，浓度拟合为固定效应，受试者拟合为随机截距。所有事后分析均采用Holm-Sidak方法对试验次数进行校正。手稿中展示项下的未处理数据在DataS1中报告。HF/HS干预改变了脂肪偏好基于动物实验数据11，我们推测HF/HS干预可能会降低对低脂食物的偏好。偏好通过对想要和喜欢量表的主观评分来量化。对于饮食干预驱动的需求评分变化，我们发现浓度和饮食干预之间存在交互作用((F(3,135)=2.56，p=0.039)。事后分析(进行多重比较校正)发现，HF/HS食物相对于LF/LS食物显著降低了想要最低的(0%脂肪:t=3.85,p=0.0004)，但也降低了想要最高的脂肪浓度(15.6%脂肪:t=2.416,p=0.02;图2C)。值得注意的是，对于饮食干预驱动的喜好变化，我们没有发现浓度或饮食之间存在显著的交互作用((交互浓度3饲粮:F(3,135)=1.20，p=0.31)。尽管如此，我们仍然遵循我们的先验假设，并进行了分析(t检验)，以评估HF/HS膳食干预是否降低了对最低脂肪浓度的喜好。事实上，我们发现HF/HS相对于LF/LS膳食干预显著降低了对最低脂肪浓度(0%脂肪:t=2.52,p=0.015;图2E)的喜爱程度。无论是年龄、性别、BMI和脂肪量的变化，还是胰岛素抵抗，均未对想要和喜欢得分产生直接影响，也未表现出与干预或浓度的交互作用。HF/HS和LF/LS干预降低了对低蔗糖浓度的偏好(渴望)最近的动物研究表明，HF/HS饮食对脂肪和糖的偏好具有不同的调节作用20；关于讨论，参见deAraujoetal9以及SmallandDiFeliceantonio56.因此，我们检验了与LF/LS干预相比，HF/HS是否调节了不同蔗糖浓度的渴求，仅发现浓度主效应(F(3,135)=7.12，p=0.0002，交互浓度3饮食：F(3、135)=1.36，p=0.258)显著。也就是说，Hf/Hs和与基线相比，LF/LS膳食干预降低了对较低蔗糖浓度(0和0.1M;0.图2D)的需求。我们没有发现浓度或饮食干预对喜好变化的显著影响(主效应浓度:F(3,135))=2.50，p=0.06，主效应饮食：F(1、45)=1.28，p=0.26，交互浓度3饮食：F(3、135)=1.02，p=0.38；图2F)。此外，年龄、性别、BMI和脂肪量的变化以及胰岛素抵抗对糖水偏好没有影响。(A)奶昔任务的试验结构：奶昔提示之后是奶昔和冲洗，无味提示之后是无味溶液。(B-E)HF/HS干预增加了(B)双侧中脑(黑质/腹侧被盖区)，(C)背外侧前额叶皮层(dlPFC)，(D)枕叶皮层，(E)丘脑腹后外侧核(VPL)对奶昔提示的神经反应。（F和G）在HF/HS饮食干预后，(F)左侧岛叶后皮质和(G)右侧岛叶前皮质对奶昔摄入的神经反应增强。关于峰值体素的确切坐标，见表2和表3。显著性阈值设置为p＜0.05，在聚类水平上对多重比较进行了家庭级误差（很少）校正，在峰值水平上p＜为0.001。误差条显示了两两比较（干预后）的平均delta对比估计数（干预后-基线）±SEM、p＜0.05和p＜0.01。在具有灵活因子设计的一般线性模型（GLM）框架下，使用SPM12进行统计分析。(条形图和误差条形图对应的对比估计的平均值和SEM。数据点对应于在同一体素上的个体对比度估计值)。手稿中显示项下的未处理数据在DataS1中报告。HF/HS干预增强了对食物预期和消费的神经反应除了对味觉感知的影响外，我们假设HF/HS和LF/LS干预可以影响与摄食和奖赏相关的神经环路中对食物预期和消费的神经反应。因此，我们使用味觉(奶昔)任务进行fMRI。我们试图识别在更大程度上响应奶昔提示和奶昔消费后增加其活动的脑区，HF/HS比LF/LS膳食干预后(相对于各自的基线)。为了考虑到参与者代谢敏感性和偏好的差异，我们控制了胰岛素敏感性和奶昔喜好的个体差异。这一分析表明，只有在HF/HS膳食干预在中脑(黑质腹侧被盖区[SN/VTA])、右侧背外侧前额叶皮层(dlPFC)、丘脑(腹后外侧核[VPL])、双侧枕叶皮层(图3;表2)对预测奶昔增加的线索做出神经反应。在饮用奶昔的过程中，我们发现与LF/LS膳食干预相比，HF/HS膳食干预后左侧岛叶后部和右侧岛叶中前部延伸到上覆盖盖子(图3;表3)的神经反应增强。相反的比较，(LF/LS条件＞HF/HS条件)在对线索或奶昔回执的反应中没有产生显著影响。此外，饮食干预对奶昔预期和消费的神经反应的影响与年龄、性别、BMI和脂肪量的变化以及瘦素水平(表S1~S4)无关。HF/HS干预增强了联合型学习的神经反应最后，我们假设，如果HF/HS干预调节了偏好并改变了对食物消费的神经反应，那么偏好形成过程必须与更普遍地学习线索-结果联结的多巴胺能通路的反应有关。因此，我们在一个既定的不涉及食物相关刺激的联想感觉学习任务中进行了fMRI。具体来说，我们评估了参与者学习听觉线索和随后的视觉结果之间关联的能力。在实验过程中，这些关联在高度可预测和不可预测之间波动，因此需要适应性学习57–59。为了评估饮食干预对学习相关神经的不同影响，我们分析了我们的fMRI数据，以确定编码适应性PEs的脑区，并测试了HF/HS食物是否比LF/LS膳食干预(相对于各自的基线)，更强烈地增强了这种神经编码。这一分析确实表明，与LF/LS干预相比，HF/HS干预后，与适应性PE编码有关的神经回路的募集增强。神经反应包括腹内侧前额叶皮层(vmPFC)、腹侧纹状体、后岛叶皮层和海马，即使控制了胰岛素敏感性(图4;表4)的个体差异。值得注意的是，HF/HS干预对学习神经相关指标的不同影响与年龄、性别、脂肪量变化或胰岛素抵抗(表S5、S6)无关。讨论目前的研究表明，每天短期食用HF/HS零食会减少对低脂肪食物的偏好，同时增加大脑对HF/HS可口奶昔的反应，并增强支持适应性联想学习的神经计算。此外，根据最近的临床前数据11,27，在健康体重个体中没有肥胖和代谢标志物变化的情况下观察到这些影响，这表明食物对大脑奖赏环路重新布线的直接后果。尽管潜在的机制尚不清楚，但这些发现表明，与成瘾药物一样，习惯性暴露于HF/HS食物是神经行为适应的关键驱动因素，可能会在肥胖变化开始之前增加随后暴饮暴食和体重增加的风险。食物、脑功能和肥胖的病理生理学人们普遍认为，普通(多基因)肥胖是基因3环境交互作用的结果35。其假设是，遗传性状和/或早年的生活经历导致了一种稳定的脆弱表型，即高兴奋性加工压倒了稳态信号和认知控制，从而促进暴食和体重增加。饮食诱导的体重增加和肥胖被认为通过影响中枢奖赏环路进一步增加暴饮暴食的风险。于是，原本赋予风险的相同行为变得更有影响力(在Stice和Yokum60中综述)。总的来说，这产生了先天风险导致肥胖和代谢功能障碍的模型，进一步增加了风险。目前的研究结果暗示了另一种可能性：HF/HS膳食有助于肥胖发生前风险的发展，且独立于先天风险。在我们的BMI和代谢健康的个体样本中，短期(8周)每天暴露于HF/HS零食和等热量的LF/LS零食对肥胖和代谢标志物没有产生特异性影响，但会使偏好从低脂肪食物转移，并增加大脑奖赏回路对食物线索和刺激-刺激偶然性的敏感性。饮食干预推测引入了额外的热量摄入，导致两组的体重和脂肪量略有增加。然而，值得注意的是，(HF/HSvsLF/LS)组在体重增加或自我报告的饮食行为方面没有差异，这并不随着干预的功能而改变，也不与知觉或神经变化相关。我们还注意到，虽然LF/LS零食的蛋白质增加，但HF/HS饮食干预后神经元反应增加，而不是LF/LS干预后神经元反应减少。因此，我们可以假设对行为和神经元水平的影响完全归因于HF/HS食物的重复暴露。这些在啮齿类动物中的人类平行工作的发现，强调了在没有体重增加的情况下，饮食对钝化多巴胺信号的影响11，20，并影响了被认为与初始风险相关的相同的多巴胺依赖功能，如冲动性20、偏好11，27、和食物线索反应性26。我们的结果也与先前的神经成像工作一致，表明习惯性饮用含糖饮料可以影响对食物线索的额纹状体反应39，并且增加饱和与单不饱和脂肪的比例可以改变多巴胺依赖的工作记忆任务执行过程中的纹状体反应40。特别值得注意的是，HF/HS干预对低脂布丁偏好的影响，因为它增加了越来越多的证据，表明HFD会导致低脂食品的贬值。在啮齿类动物中，HFD降低了对低脂肪乳液的偏好，并产生了对标准食物的持久贬值，这与减少刺鼠相关肽（AgRP）神经元产生的负价饥饿信号的能力降低有关，并与中脑边缘多巴胺信号的改变有关27。同样，在人类中，对青少年的味觉敏感性和喜好的长达4年的纵向研究发现，每天摄入脂肪的量与HF/HS奶昔的喜好呈正相关，与LF/LS奶昔的喜好呈负相关。由于中脑边缘多巴胺不被认为影响食物喜好，我们推测这种偏好的转变反映了肠-脑通路对脂质奖励的敏感性减弱。另外，膳食脂肪摄入量已被证明影响脂肪味觉敏感性，高脂肪摄入量导致敏感性降低与口腔脂肪味觉受体表达减少有关62。这一发现表明，减少脂肪的口腔感觉可能在改变对低脂食物的偏好中起作用63。在本研究中，我们通过让参与者对不同脂肪浓度的布丁的脂肪味觉进行评分来评估脂肪味觉。饮食干预没有影响这些评分。然而，我们没有评估脂肪味觉阈值敏感性。因此，HFD引起的味觉受体或舌头蛋白质组38的改变，可能有助于所观察到的效应。总的来说，这项新兴的工作表明，单独频繁接触HF/HS零食可以改变生理，通过减少对更健康的食物选择的偏好，同时增强对可口食物的神经奖赏反应，从而在维持正常饮食和健康的体重和新陈代谢的非死亡个体中创造风险。这种洞察力很重要，因为它部分地消除了个体对环境的责难。具体来说，目前的研究结果提出，即使是具有最小或没有特质水平风险的健康体重个体，由于缺乏获得健康食物的机会，暴露于不健康的饮食中，也会导致促进暴饮暴食的适应。这也说明有遗传风险的个体可能更易感。与这种可能性相一致，最近的一项人类遗传学研究发现，肥胖的多基因遗传风险部分由不良饮食介导64。因此，鉴于食物价格和能量密度之间的负相关，饮食暴露可能在社会经济地位和由此产生的神经适应在社会经济地位和BMI之间的强相关中发挥关键作用65。(A)感觉-感觉联结学习任务。被试者需要在1，200ms内预测哪个视觉刺激(脸或房子)会跟随一个听觉线索(高音或低音)。(B-E)HF/HS膳食干预增强了(B)腹内侧前额叶皮层(vmPFC)、(C)腹侧纹状体、(D)左侧后岛叶皮层、(E)海马的适应性预测错误追踪。对于峰值体素的精确坐标，见表4。显著性阈值设定为p＜0.05，簇水平的多重比较用FWE校正，峰值水平的多重比较用p＜0.001。误差条显示平均delta对比度估计值(干预后-基线)±SEM，p＜0.05在两两比较中(事后)。采用统计学方法进行分析，SPM12在一般线性模型(GLM)框架下，采用灵活的析因设计。(Bars和errorbar分别对应于群组水平上推断的群组峰值处对比估计值的均值和SEM。数据点对应于同一体素处的个体对比度估计)。手稿中展示项下的未处理数据在DataS1中报告。神经回路正如预测的那样，与LF/LS干预相比，HF/HS干预引起了对食物预期和消耗的神经反应的变化。在HF/HS饮食干预后，中脑和前额叶皮质对食物预测线索的反应增强，这与大量的临床前文献一致，表明摄入富含脂肪和糖的高能量密度可口的食物改变了这种奖励环路，以增强激励动机19，26，30，66，67，这种效应甚至可以传递给喂食HFD的母鼠的后代28，68。与LF/FS干预相比，HF/HS干预后的增强反应，也在感觉区域中被发现，包括视觉皮层、丘脑和岛叶皮层，它们代表食物的口腔感觉特征69，70。很可能这些效应反映了感觉线索的显著性增强1，71。然而，岛叶反应从口腔感觉区域扩展到更后的岛叶皮层，这与初级内感受皮层相对应72-74。这个区域在整合来自身体的信号以控制食物摄入75中起着关键作用，例如允许饱腹感信号(如胃胀)与口腔感觉信息整合76。脑岛也与计算“内感受预测“有关77。利用双光子成像的小鼠研究已经确定了岛叶中的自发活动模式，这些活动模式反映了生物体从口渴到解渴和饥饿到饱食状态的不断发展的内部状态4。当呈现预测食物或水的线索时，这些活动模式会在很短的时间内发生变化，以模拟解渴或饱食(具体到线索和各自的状态)的未来状态。因为时间尺度比生理转变（秒对分钟）要快得多，这些发现表明，从线索中获得的信息被用来预测未来的内感受状态5，78，79。因此，对奶昔的岛叶反应的增加可能反映了增强的感觉显著性和肠脑信号的结合；测试这种可能性是一个重要的未来方向。除了改变大脑对食物相关刺激的反应外，HF/HS干预还增强了在不包含食物图像和与喂养无关的感觉关联学习任务中的PE跟踪58,80。相反，这项任务旨在评估基本的多巴胺依赖的感觉联想学习。我们在标志回路中观察到的增强反应，表明HF/HS干预引起的重新布线普遍影响了摄食行为背景之外的感觉联想的形成。机制众所周知，饮食诱导的肥胖与多巴胺神经元的适应及其在皮质边缘投射位点的信号传导有关81,82。然而，最近的研究才开始消除饮食、肥胖和代谢功能的影响。这项工作主要在啮齿类动物模型中完成，为可能解释观察到的结果的多种机制提供了证据。长期HFD导致多巴胺再摄取减少83，多巴胺D2受体(DRD2)25下调，至少有一项研究表明，在热量限制但高脂喂养的动物中，DRD2表达降低，而这些动物没有体重增加或代谢标志物的变化20。DRD2的下调可以伴随着强迫性25，84和冲动性20反应的增加，伴随着对蔗糖的激励动机的增强85，这与下面观察到的，与LF/LS干预比较，HF/HS对食物相关刺激的反应增强相一致。此外，非常短暂的24小时暴露于HFD中，已被证明可以增强对多巴胺神经元的兴奋性突触传递26。在没有体重增加的情况下，HFD也会消耗脂质信使，如油酰乙醇胺(OEA)86，87，这导致减少脂质诱导的多巴胺释放和通过迷走神经信号降低对低脂乳剂的偏好11。因此，急性给予OEA可以挽救肠-脑信号，以恢复多巴胺释放和对低脂乳剂的偏好。我们观察到HF/HS与等热量LF/LS饮食干预后对低脂布丁的偏好降低，这表明这种效应可转化为人类。如果是这样的话，那么在中脑、前额叶皮层、丘脑和枕叶皮层中观察到的对奶昔预测线索的血氧水平依赖(BOLD)反应增强，以及在岛叶皮层中观察到的对奶昔消耗的反应增强，可以反映在HF/HS干预导致的强直性多巴胺减少的背景下，对这些感觉刺激的阶段反应增强88。这一解释也与在联想学习过程中观察到的神经激活增强相一致，这是基于阶段性多巴胺神经元对PEs的反应而放电89，90。这一发现也与本研究中观察到的自适应PEs的神经跟踪增强相一致。适应性适应与功能失调性适应：一个连续体不管机制如何，从这些数据中产生的一个重要问题是，在进化尺度上，观察到的效应是如何适应的，以及是否像成瘾一样，存在一个连续体，不断增加的使用和暴露会导致损伤和功能障碍19。鉴于我们的干预在HF/HS食物的消耗量和暴露的时间长度方面都是最小的，因此，观察到的变化很可能反映了代谢健康生物的一种适应性反应。进化的角度来看，当遇到高可口能量密度食物可获得性增加的食物环境时，对神经环路的适应可以增强对食物可获得性(联想学习和增加对食物感觉的反应)的学习，同时促进更高能量密度选项(降低了对低脂肪的偏好)的摄入，考虑到这种机会的短暂性，可能会合理地导致适应性优势。然而，随着暴露时间的延长，更持久的神经环路变化可能会促进功能失调的行为，导致体重增加和代谢功能障碍。这一命题与长期暴露于HFD后标准食物持续贬值，以及戒断诱导摄食后的再次暴露和下丘脑环路的更强抑制的报道一致，这可能会促进暴食行为和复发27。这也与21天的限食HFD，在没有体重增加的情况下，诱导大鼠前额叶皮层围神经元网(PNN)强度显著降低的能力相一致91。PNNs是主要围绕GABA能中间神经元的特殊细胞外基质。由于PNNs有助于突触的稳定和完整性，这种活性的降低可能与更永久性的电路功能障碍有关。未来对人类和临床前模型的研究需要进一步研究大脑对饮食的适应及其逆转的动力学。结论通过对健康、正常体重受试者的干预研究，我们发现，与体重增加和代谢标志物的改变无关，暴露于HF/HS食物，(1)降低了对低脂肪食物的偏好，(2)在上调大脑对高适口性、高能量密度食物的预期和消费的反应中起关键作用，(3)在联想学习和独立于食物奖赏的背景下，对PEs的神经元编码具有普遍意义。综上所述，相对于等热能的LF/LS食物，反复摄入HF/HS食物，在没有体重或代谢状态改变的情况下，可以重新连接大脑环路，从而诱导神经行为适应。因此，改变食物环境，减少高能量HF/HS食物可获得性，是应对肥胖大流行的关键。研究的局限性在解释当前的研究结果时，可以考虑到一些局限性。我们最初评估了82名符合研究资格的个体，但只有57名被纳入，因为许多个体不符合研究纳入标准。特别是，要求参与者具有健康的BMI，并将奶昔和酸奶评为至少适度需要的。可能在体重不足或超重/肥胖的个体中，或者在不想吃这些食物的个体中，观察到不同的效应。也有可能结果不能推广到其他零食或不同干预时间。虽然我们评估了口腔感官知觉，但我们使用了全食物(布丁)，并没有单独测量对脂肪或糖的反应，也没有评估味觉阈值。虽然我们的过程是生态的，但我们可能错过了味觉感知中更细微的变化。我们也没有详细评估膳食干预期间的膳食摄入量(除DFS问卷外)。因此，干预类型有可能系统地改变了饮食模式，并有助于我们的研究结果。如果是这样，我们的研究结果仍然可以归因于HF/HS零食，但也包括干预对饮食的间接影响。最后，尽管干预没有改变肥胖或我们评估的代谢标志物（如葡萄糖、胰岛素），但其他代谢因素可能确实改变了（如营养分配），或者更全面的措施（如钳夹研究）可能揭示了更微妙的影响，因此有助于我们的结果。

译者按：糖尿病患者足溃疡的预防，除了重视鞋和鞋垫、垫片等非手术方法外，手术预防也是非常重要的手段。临床上，内科医生需要掌握好此类手术的适应症和禁忌症，外科医生需要对手术过程本身和可能的副作用了然于心。最好的预防开始于溃疡未发生时！最好手术开始于准确评估后！李力毅翻译支黎明校对目的：评估糖尿病患者屈肌腱切断术对患者随访期间赤脚足底压力、趾关节角和溃疡复发的影响。方法：纳入有足趾尖溃疡病史的患者。他们接受了由经验丰富的肌肉骨骼外科医生完成的微创针屈肌腱切断术。在术前和术后2-4周进行动态赤脚足底压力和静态负重X线片检查。结果：共有14例患者19个足的50个足趾做了屈肌腱切断术。平均随访时间为11.4个月。随访期间无溃疡复发。评估了34个足趾的平均赤脚足底压力，术后显著降低平均压力为279kPa（95%CI：204-353；p<0.001）。评估了9个足趾的跖趾、近端趾间和远端趾间关节角，均显著下降（7°[95%CI：4-9；p<0.001]，19°[95%CI：11-26；p<0.001]和28°[95%CI：13-44；p=0.003]）。结论：这些观察结果表明，屈肌腱切断术对足趾生物力学和肌肉骨骼结局有益，不会出现溃疡复发。关键词：糖尿病并发症，糖尿病足，糖尿病神经病变，锤状趾综合征，肌腱切断术

项广源翻译、支黎明校对背景：在高危患者中，使用目前标准治疗方法来预防糖尿病足溃疡复发仍然是一个挑战。我们假设一种创新的智能鞋垫系统将有效地减少此类患者糖尿病足溃疡的复发。方法：在这项前瞻性、随机、概念验证研究中，招募了从英国两个多学科糖尿病足门诊来的糖尿病合并周围神经病变且近期有足底溃疡病史的患者，并将他们随机分配至干预组或对照组。所有患者均接受鞋垫系统，该系统在日常生活中连续测量足底压力。干预组通过连接到鞋垫系统的智能手表接收视听警报，并在检测到异常压力时下达减压指令；对照组未收到任何警报。主要结局是18个月内足底溃疡的发生率。本试验已在ISRCTN（ISRCTN05585501）注册，并已结束招募和完成。结果：在2014年3月18日至2016年12月20日期间，招募了90名患者并同意参加研究，58名完成了研究。在随访期间，对照组8638人-天中有10例溃疡、干预组11835人-天中有4例溃疡被记录：干预组溃疡发病率下降71%（发病率比为0.29,95%CI,0.09-0.93;p=0.037）。两组之间发生溃疡的患者数量相似（6/26[对照组]与4/32[干预组];p=0.029）；然而，对照组（10/416）个体足底部位形成溃疡较干预组（4/512;p=0.047）更常见。在一项对良好依从性患者（n=40）的探索性分析中，干预组的溃疡发生率比对照组降低了86%（发病率比0.14,95%CI0.03-0.63;p=0.011）。在探索性分析中，再溃疡患者的足底胼胝严重程度(从基线到6个月的变化)(6.5,IQR4.0-8.3)高于非再溃疡患者(2.0,0.0-4.8;p=0.040)。结论：本研究首次表明，创新智能鞋垫系统所提供的持续足底压力监测和动态减压引导可致糖尿病足溃疡部位复发减少。情境中的研究本研究之前的证据以"糖尿病足"、"糖尿病足溃疡"、"糖尿病足溃疡复发"、"糖尿病足溃疡预防"、"足部溃疡预防"、"糖尿病足压力"、"足部压力性糖尿病"、"足部压力性糖尿病"、"足部压力反馈糖尿病"、"糖尿病足压力反馈"、"糖尿病足溃疡技术"等为主要检索词，检索PubMed、MEDLINE及所有可能发表年份的系统评价和荟萃分析。没有使用任何语言限制。所有研究均被纳入，且不考虑质量阈值。先前关于糖尿病足溃疡预防的研究主要集中在通过治疗鞋和定制矫形器（即被动解决方案，因为没有主动的元素来感知和适应变化的条件）来适应足部畸形和降低高足底压力。一项基于实验室的研究测量了糖尿病患者行走时的足压，结果表明，高足压与足底溃疡风险升高之间存在关联。两个基于实验室的案例研究表明，压力反馈是降低足底压力的一种手段，从而有可能降低足部溃疡发展的风险。到目前为止，足部压力反馈还没有被用作糖尿病患者的日常生活干预，以减少足部溃疡的复发。引言下肢并发症，包括糖尿病足溃疡和下肢截肢，是糖尿病最常见和最昂贵的并发症之一，占糖尿病治疗直接费用的1/3。在病程中，25%的糖尿病患者会发展为糖尿病足溃疡，这是糖尿病相关住院的主因；此外，1/5的溃疡会导致下肢截肢1,2。糖尿病足溃疡已知的临床危险因素包括糖尿病足溃疡病史、糖尿病周围神经病变、足畸形和足底压力升高3-5，然而预防糖尿病足溃疡的有效措施仍难以捉摸。一旦一个人患上足溃疡，他们在第一年的复发几率是40%，在10年内上升到近100%2。因此，对糖尿病足的可持续和具有成本效益的管理在于一种基于预防的方法来确保糖尿病足溃疡的缓解。目前预防糖尿病足溃疡的治疗标准包括筛查高危麻木足、定期足部护理、使用标准治疗鞋和处方鞋垫以适应足畸形和减轻足底高压力，以及糖尿病足教育2。治疗鞋对糖尿病足溃疡预防有效性的证据并不一致，主要是因为RCT中缺乏干预措施和对照条件的标准化6–8。然而，有足够的、高质量的证据支持使用足底压力缓解的定制鞋预防糖尿病足溃疡复发6，9，10。这种有效性需要良好地坚持每天穿着这种治疗鞋6。提醒患者注意日常活动中高危足底压力的时期，从而使他们能够在这些期间积极减压的技术可能是一种有益的糖尿病足溃疡预防策略。糖尿病足溃疡的发生与在步态过程中产生的高足底压力密切相关11。足底（特别是前足）压力增加的原因是多方面的。例如，糖尿病周围神经病变限制了检测异常高累积足底负荷和改变行走模式以减轻压力对的能力12；足畸形和踝关节背屈减少导致步态时前足负荷增加13；足底组织厚度减少会增加前足负荷并减少自然缓冲14。最终增加的足底压力会破坏足底软组织对重复机械应力的反应能力，从而造成损伤，或阻塞局部毛细血管血流，这两者都会增加糖尿病足溃疡的风险15。从历史上看，大多数用于评估动态足底压力作用的糖尿病足溃疡风险研究都旨在捕获实验室环境中步态过程中产生的最高足底峰值压力和压力时间积分，需要高样本频率测量(>50Hz)8，16，17。然而，过去2年的研究18,19表明，超过毛细血管压力阻断阈值或静压的时间(即，长时间的持续足底压力,例如坐姿或站立期>15分钟)也是用于量化足部压力的一个重要变量，因此，潜在的糖尿病足溃疡风险，可以以较低的频率(8Hz)采样，持续时间比在实验室环境中测量的时间更长。我们使用静态压力测量来关注日常生活活动中持续数月的高压力水平，而非峰值压。基于压力相关糖尿病足溃疡研究和横断面数据的现有证据6,9,10,20，我们假设，在某些日常活动(如坐着或站着)中，可能会经常超过相对较低的压力阈值(即<35mmHg)并持续一段时间，可能会增加糖尿病足溃疡复发的风险。这一假设得到了一下事实的进一步支持：即使相对较低的足底外部压(<35mmHg)也会阻塞足部软组织中的毛细血管床灌注21，并与非糖尿病足溃疡患者相比，糖尿病足溃疡患者的神经血管对压力的反应明显受损15。糖尿病周围神经病变患者可以接受训练，以改变他们的步态，并在反馈后有效地减轻压力16,17,22，正如使用当患者超过给定足底阈值时会触发警报的便携式系统的研究，以及使用生物反馈训练技术的研究中所显示的那样16,17。这些研究较小，以实验室为基础，并没有评估糖尿病足溃疡的发生。我们旨在研究一个主动鞋垫系统数月内在现实生活中预防糖尿病足溃疡复发的有效性。该系统被设计穿戴在高危糖尿病患者的处方鞋垫下，用于在日常生活中连续测足底压力数月，在有害的体力活动(如长时间坐着或站立)中出现持续的低幅度足底压力时提供反馈，以指导定期减压。方法研究设计和患者在这项前瞻性、随机、单盲（仅限患者）概念验证研究中，患者是从英国两家多学科糖尿病足门诊招募的。该研究得到了英国当地研究伦理委员会和其他相关治理机构的批准，该方案可在附录中获得。主要纳入标准为年龄至少18岁、1型或2型糖尿病、既往足部负重面溃疡史、存在糖尿病周围神经病变（定义未任何感觉丧失）以及独立行走30步的能力。主要排除标准是活动性足溃疡；严重的血管疾病；踝关节上的下肢截肢；由不可压缩材料组成的鞋内矫形器；痴呆、未矫正的视觉或心理障碍；严重的心肺或其他系统性疾病限制患者行走大约30步的能力；目前正在参与另一项医疗器械或药物的临床研究；或体重指数（BMI）超过40kg/m²。所有患者在入组前均提供书面知情同意。随机化和屏蔽每个地点都使用一个简单的随机化程序，该过程基于电子表格中生成的单个随机正数和负数序列。在筛查访视结束时，通过筛选的患者被分配到干预组（如果列表中的下一个数字低于或等于0.5）或对照组（如果列表中的下一个数字高于0.5）。只有每个地点的研究人员知道小组的分配（单盲）。在整个研究过程中，所有患者的足病评估和治疗均由内部足科医生和临床医生完成，他们对治疗保持沉默。患者在18个月的随访后、18个月随访完成前的任何时候因足底溃疡或足底溃疡复发（以先出现者为准）以外的原因完成了研究。足溃疡被定义为表皮和真皮的全层缺失或深层结构受累,在足负重面上至少达到Texas分级1级23。FootSnap24是一个标准化的应用程序，用于获取足底照片，然后由2名独立的、戴口罩的专家进行评估，以验证足底溃疡。溃疡验证后，患者被从研究中移除并进行适当的溃疡愈合治疗。程序在整个研究过程中，所有患者都接受了隐蔽性标准临床治疗，包括足病评估和治疗。在研究期间，所有患者在其日常生活中都佩戴了一种创新的足底测压鞋垫系统（SurroSenseRx,Orpyx医疗技术公司，加拿大；图1）。鞋类要么是现成的，要么是定制的，这取决于患者个人的足病需求；然而，必须系带鞋或尼龙搭扣鞋才能将传感器吊舱附着在鞋的外部。将0.6mm的柔性压力感应插件放置在患者的矫形器或鞋垫下方，并将连接好的传感器底座固定在鞋带或尼龙搭扣上。传感器吊舱和压力感应插片总重约45g。每个垫片包括8个位于足底表面的压力传感器(图1)，以8Hz的采样率记录足底压力。在为期2周的熟悉和训练期间，干预组和对照组患者均使用配有无警报手表的智能鞋垫系统并记录数据，但未提醒患者减压。在基线访视时，干预组(单盲)中的非警报手表被警报手表取代。鞋垫系统实时检测到足底压力超过毛细血管灌注压力（>35mmHg），并随着时间的推移整合了该压力数据。对于每分钟的磨损，该设备分析了之前15min的压力读数，并将其分为高（95-100%读数≥35mmHg）、中等（35-94%读数≥35mmHg）或低（0-34%读数≥35mmHg）的综合压力。压力读数被无线传输到一块智能手表（SurroSenseRx，Orpyx医疗技术公司，Calgary，AB，加拿大），并在那里存储数据。对于干预组，当在一个特定的足底部位达到足够的高压时间阈值时，智能手表提供视听和振动警报，鼓励患者减压（图1）。智能手表指导患者四处走动，在脚上循环负重，或坐下来从患足上卸下负重并检查鞋靴(例如,对于异物或过于紧绷的鞋带)。一旦发生足够的减压，设备警报将被清除，患者就可以恢复正常活动。干预组和对照组的患者采用相同的智能鞋垫系统。对照组没有通过该系统收到任何形式的反馈，无论足底压力数据如何。干预组与对照组之间无其他差异。压力反馈系统在基线和随后的每个月访问中使用内部软件进行检查和校准。鞋垫检查和校准程序发生在每月例行访问时。在这个过程中，鞋垫被从患者的鞋子上取下。使用研究笔记本电脑上的内部软件来确认鞋垫中的传感器位点准确地检测了标准静压(25-225mmHg)的范围。这是通过直接对鞋垫施加递增的压力增量，并从软件中读取传感器响应来完成的。然后对鞋垫进行校准，确保其准确检测到50mmHg。然后将鞋垫重新插入患者的鞋中，并使用相同的软件将传感器校准到脱鞋场景(即要说明覆盖在智能鞋垫上的定制鞋垫所提供的低压力,而不是足底压力在鞋中的作用)。在单独的程序中，每个月将手表连接到研究笔记本电脑，并将压力数据下载并存储在笔记本电脑上。指导患者在研究(即1个月周期)的时间内尽可能经常佩戴该系统。设备实际磨损总小时数由系统生成的原始压力数据计算得到，并通过MATLAB编写的自定义脚本进行处理。如果患者更换了鞋子，调查员在下一次现场访问时对压力感应插件进行了改装和重新校准。传感器吊舱与智能手表采用ANT+无线通信协议进行通信，其工作频段为2400-2480MHz。手表的电池寿命为2天(使用350mAh可充电电池)，传感器吊舱的电池寿命为1周(采用80mAh可充电电池)。建议患者每晚给传感器吊舱充电，使其进入常规。如果鞋垫和手表之间的连接丢失，那么患者立即收到视听警报，宣布这种情况已经发生。所有患者(无论是干预组还是对照组)均出现此断线警告。然后，患者可以通过从手表主菜单中敲击连接屏幕来重新连接。仅在基线访视时记录人口学、医学和社会变量。历史足底溃疡的详细情况记录在足印或医疗笔记中。详细的足部检查确定了任何截肢和足部畸形，包括小肌肉萎缩、锤状或爪状趾、骨性突出、突出的跖骨头、夏科关节病和关节活动受限。改良的神经病变残疾评分3中的任何一种模式的感觉丧失对神经病变患者进行分类。在每只足的第一、第三和第五跖骨头处使用10g单丝评估皮肤压力感觉，任何一个部位感觉缺失均提示神经病变。通过神经垫试验评估多运动功能障碍25。通过触诊双脚足背侧和胫骨后脉搏来评估外周动脉状态。生活质量采用神经病变和足溃疡特异性生活质量量表(NeuroQoL)进行评估26。在基线和所有每月的访视中，检查以确定是否有新的足底溃疡发生，并对每足(第1-5趾,第1-5跖骨头突出,中足,足跟)的12个不同足底部位的胼胝严重程度进行评分。评分为无胼胝组织(0分)、轻度胼胝组织(1分)、中度胼胝组织(2分)、重度胼胝组织(3分)。在基线和6个月(对于在研究中达到至少6个月的第一个中心子队列的人；n=26)时记录每只足的胼胝严重程度总评分。使用FootSnap对每只足的足底表面进行拍照24。对使用压力监测装置的任何问题进行讨论，并记录对依从性问题的回答。自上次就诊以来发生的与下肢相关的不良事件，在检查并访谈患者后被确定并记录在病例报告表中。图1：SurroSenseRx智能鞋垫系统(Orpyx医疗技术公司,Calgary,AB,加拿大)(A)智能鞋垫系统，由0.6mm柔性压力感应嵌件(置于患者自身矫形器或鞋垫下方)和连接智能手表组成。(B)压力传感器部位：第一跖骨头[1个传感器]、外侧跖骨头[2个传感器]、拇趾[1个传感器]、外侧足趾[1个传感器]、外侧足底[2个传感器]、足跟[1个传感器]。(C-E)智能手表屏幕显示友好、直观的足底图，突出高压区域。该设备整合了随时间变化的压力数据，并以此为用户生成警报。用户必须通过减压脚上的高压区域来响应警报；手表将继续提供警报，直到压力已经减压。图2：CONSORT研究流程图结果是治疗组之间的足溃疡复发。次要结果是坚持佩戴该设备。探索结果为破溃时间和胼胝严重程度。一般的安全监测都是在公司内部进行的。在每个月的随访中，检查患者的足部，检查任何可能与该设备相关的不良事件，并在病例报告表格中记录详细信息。统计分析变量的描述性统计报告为平均值（SD）或中位数（IQR）。对于分类变量，给出了比例和频率。双变量分析比较两个研究地点，包括分类变量的χ²检验和独立样本的连续变量有或无异方差的Student’st检验。在意向性治疗分析中，使用泊松回归模型比较治疗组之间每例患者的溃疡数量，同时考虑到研究(即包括那些早期退出研究但仍无溃疡者)中患者的暴露时间。计算泊松模型的发病率比(IRR)和95%CI，并对先前确定的临床重要混杂因素和神经病变残疾评分分别进行调整。χ²检验比较两组患者和独立足底部位的溃疡情况。采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验评估治疗组患者溃疡复发的生存情况。采用Cox比例风险模型计算积极治疗组与对照组比较的风险比(HR)及其95%CI。对研究地点、年龄、糖尿病类型、种族分别进行了HR调整，对涉及依从性的分析包括了设备使用情况的测量。这些混杂因素是根据其临床重要性来考虑的。使用Mann-WhitneyU检验检验总胼胝组织严重程度评分（探索性终点）组间的差异。为了评估与设备连接时佩戴鞋垫系统的依从性的影响，以上所有统计检验在良好依从性者的二次分析中比较了研究组之间的溃疡结果。使用设备实际佩戴的总时间相对于研究中患者可用的总时间的计算，定义了良好的遵从者子队列。该数据产生了一个适当的阈值，即平均每天的穿戴时间，并将40名患者(69%)确定为良好的遵从者(阈值≥4,每天佩戴5h)。治疗组也使用Mann-WhitneyU测试（实际与自我报告）的差异。为了估计样本量，我们预计在对照组中，18个月的溃疡复发率约为50%2。使用公式，2[（Zα+Zβ）σ/∆]²，计算功率分析，其中∆=30，σ=42.5，α水平=5%，β水平=0.1，得到每组42例患者的样本估计值。p值小于0.05被认为有统计学意义。所有分析均有意治疗，并使用Stata，版本14进行。没有使用独立的数据安全监测委员会，因为没有伦理委员会或治理机构的建议或要求。本试验在ISRCTN注册，ISRCTN05585501，且接近完成。表1：患者的基线特征除非另有说明，否则数据均为n（%）或平均值（SD）。NeuroQoL分量表评分范围从1（从不）到5（始终）；得分高等于更多的损伤。单丝异常被定义为在双脚足底（拇、第1、第3、第5跖头）中的任何一个感觉不到压力感觉。足部畸形评分包括每只脚的异常评分(1)：锤趾或爪趾、突出的跖骨头、小肌肉萎缩、骨突出、腓骨或由祈祷标志确定的关节能力有限。ADL=日常生活活动。NDS=神经病变评分。MTH=跖骨头。数据为中位数（IQR）。对照组资料24例，干预组资料28例。干预组中有资料的患者31例。对照组资料17例，干预组资料17例。对照组资料22例，干预组资料30例。||的得分从1分上升到6分。对照组资料22例，干预组资料28例。，对照组资料24例，干预组资料30例。††对照组24例，干预组29例。资金来源的作用研究的资助者(英国糖尿病协会第1-3年)在研究设计、数据收集、分析和解释数据、撰写报告或决定提交论文发表方面没有任何作用。Orpyx医疗技术公司(第4年资助者)为研究提供了鞋垫系统，并为鞋垫系统提供了技术支持，但在研究设计、数据收集、数据的分析和解释、报告的撰写或提交等方面没有发挥作用。第1-3年涉及研究项目前3年的资助期，包括研究地点培训和启动期、研究启动和招募期、研究完成期和数据捕获期。第四年涉及统计分析和稿件准备期间。CAA、KEC和PF都可以访问所有的数据。CAA和NDR负责提交文章的决定。结果从2014年3月18日至2016年12月20日，在接受筛查的94名患者中，招募了90名患者并同意进行研究（图2）。在基线随访前退出同意的患者（n=32）在年龄、糖尿病病程、HbA1c)、BMI、神经病变严重程度、足部畸形或心理状态方面与继续进行研究的患者相比没有差异（n=58）。在基线开始研究并在18个月前因糖尿病足溃疡（n=23）以外原因退出的患者，与基线开始研究的患者相比，这些特征没有差异（n=35）。开始研究并在18个月前退出，但没有发生糖尿病足溃疡的患者，在研究时间中，当比较干预组（n=16）和对照组（n=7）时没有差异（中位数221天[IQR98-376]vs145[57-217]；p=0.31）。意向治疗患者的基线特征见表1。虽然两组间的大多数特征相似，但干预组更年轻，有更高的糖化血红蛋白，更高的种族多样性，和1型糖尿病的比例高于对照组。对于开始研究的干预组（19例和11例19人中的58%）和对照组（16人中7例44%，16人中9例56%）使用现成鞋与定制鞋（n=35）没有差异。表2显示了在随访时记录的与下肢相关的不良事件。对于来自站点1（n=19）的干预组患者亚组，他们记录了他们的每日警报和随后的减压行为，在研究期间，平均每天收到12个自我报告的视听警报（SD5）。18名患者（95%）描述有时在静态姿势（即坐、驾驶或站）接收警报，然后通过改变或减压脚部（或两者）停止警报；17名患者（89%）描述有时在静态姿势时收到警报，然后通过走动停止警报；只有两名患者（11%）描述有时在行走时接收警报，然后通过坐下或减压停止警报。在总共597次随访中，发现了14个新的足底溃疡。所有溃疡部位均发生于前足(大趾n=5；第二趾n=1 ；第三趾n=2 ；第1跖骨头[MTH]n=3 ；第三MTHn=1；第四MTHn=1 ；第五MTHn=1)。干预组溃疡被均为Texas分级1A-3C级，其中1例需要使用抗生素；对照组溃疡均为Texas分级1A-2B级，其中1例需要使用抗生素。对照组共记录6例患者8638人天的10例溃疡，干预组共记录4例患者11835人天的4例溃疡。总的来说，58例患者中有10例（17%）有溃疡(7例单足有单个溃疡部位；1例双足单处溃疡；1例单足有两个溃疡部位；1例左足有2个溃疡部位,右足有1个溃疡部位)。溃疡组患者之间没有差异（26人中有6人[对照组],32人中有4人[干预组]；p=0.29，χ²检验）。然而，对照组（416例中10例）的个体足底溃疡发生率高于干预组（512例中4例；p=0.047)。在生存分析中，Kaplan-Meier曲线和log-rank检验显示治疗组间溃疡发生时间无显著性差异。在18个月时，对照组中68%的患者和干预组中78%的患者无溃疡（p=0.30；图3）。干预组与对照组之间的Cox比例风险回归比没有变化（0.51,95%CI0.15-1.83；p=0.30）泊松回归分析比较了治疗组之间每个患者的溃疡数量和考虑的研究暴露时间。分析显示，与对照组相比，干预组的再溃疡风险降低了71%（IRR0.29,95%CI0.09-0.93；p=0.037）。由于事件数量较少，95%CI很宽，因此应谨慎解释。根据设备数据，干预组患者佩戴设备的中位数为539.0h，而对照组为763.4h(188.4-1461.4)(p=0.85)。对照组每天佩戴6.9小时(4.5-8.9小时)，干预组每天佩戴6.1小时(4.3-7.6)(p=0.22)。在第一个中心子队列（n=34）中，干预组和对照组之间佩戴器械的总时间的中位数没有差异（1555h，IQR649.8-2528.0vs1370.5h，406.8-1984.5；p=0.47）。对照组每天佩戴该器械的平均自述小时数为4.3小时（2.9-5.8），干预组为5.2小时（2.9-7.7）（p=0.56）。斯皮尔曼的等级相关显示，自我报告和实际每天佩戴的时间（r=0.59，p=0.001）和总佩戴的时间（r=0.88，p<0.0001）之间呈正相关。根据设备数据，18例患者被确定为每天佩戴该设备的平均时间少于4.5小时,在研究期间，使用25的截断比计算每穿戴总小时的研究总时数；他们从所有后续分析中被拒绝，因为好的编者只有(n=40；干预组n=22,对照组n=18)。在生存分析中，使用Cox比例风险回归模型，干预组与对照组的风险比（0.25,95%CI0.05,1.24；p=0.090）显示，干预对溃疡患者发生溃疡的时间没有显著影响。将年龄、糖尿病类型和种族加入到模型中，对风险比没有显著影响。在依从性好的患者中，对照组记录到10个溃疡，共6308人日；干预组记录到2个溃疡，共9077人日。在探索性Poisson回归分析中，干预组和对照组的IRR存在差异(0.14,95%CI0.03-0.63；p=0.011)，干预组患者比对照组患者预期再溃疡率风险降低86%(0.14倍)。在模型中加入其他协变量对IRR的影响不大。在基线访视时，各组（干预组13组，对照组13组）的总胼胝组织严重程度评分相似（中位数3[IQR1-11.5]vs4[2-7]；p=0.96）。对照组在6个月后（12[3.0-12.5]）与干预组（5[1.0-8.5]相比，胼胝组织严重程度评分增加；p=0.20）无差异。胼胝组织严重程度的绝对变化得分（积极的得分越大，总胼胝组织严重程度随着时间的推移越差）从基线到6个月,对照组增加得分5.0（IQR1.5-8.5）,干预组增加得分1.0（0.0-5.0）（p=0.13）。从基线到6个月，新足底溃疡（n=6）的胼胝组织严重程度评分的绝对变化大于未溃疡的患者（n=20；6.5[IQR4.0-8.3]vs2.0[0.0-4.8]；p=0.040）。对于自我记录每日警报的干预组患者（n=19），平均每日警报数在6个月后与总足部胼胝组织严重程度评分呈正相关（r=0.78，p=0.038）。表2：与下肢相关的不良事件图3：Kaplan-Meier图分析足底溃疡复发的累积生存率(A)意向治疗人群（n=58）。(B)患者在佩戴智能鞋垫系统时具有高度依从性的患者（n=40）。讨论在这项前瞻性、随机、概念验证研究中，我们发现通过使用一种创新的鞋底系统，提供持续的足底压力反馈和鼓励在日常生活中减压，可以减少糖尿病足溃疡部位的复发。在一项意向治疗分析中，干预组在18个月的随访期间，糖尿病足溃疡部位的复发率减少了71%。在二次分析中，与每天佩戴连接装置的组别相比，干预组的糖尿病足溃疡复发减少了86%。在主动设备的合规用户中，溃疡发生的时间也得到了延长。然而，我们没有发现该系统在减少再溃疡患者数量方面的显著效果。我们强调，在这项相对较小的研究中，由于广泛的CI和临界统计意义，这些结果应该谨慎地解释。本研究的新颖性体现在两个方面。首先，该系统的功能是创新的，测量随时间施加的累积压力，而现有文献大多倾向于捕捉高压力下的瞬时峰值2，11，12。此外，干预本身(与患者定制的鞋垫配合使用)是自我导向的，涉及一连串事件的动态减压：随着时间的推移，当超过35mmHg的压力阈值时，就会出现一个智能手表警报，该警报被患者承认，然后患者可以减压足底压力以停止警报。高比例(>75%)的溃疡在6个月内复发，显示了患者的高风险状态和先前完全愈合后再溃疡的频率2。对照组18个月以上的溃疡复发频率(23%)与单独的足溃疡预防试验(17%)相似7；然而，对于高风险队列，这些是相对保守的百分比，通常估计为每年约40%2。这一发现可能反映了我们在整个研究期间每月定期进行足部护理访视的保护作用，以及英国国家健康和护理优化研究所指南对糖尿病足管理的持续影响27。两个研究地点都有专门的糖尿病足护理小组，为患者提供足病服务，并采用多学科护理路径和协议来管理糖尿病足问题，最终在英国取得了更好的下肢结果28。区域性糖尿病足护理的可用性意味着我们有一个健全的对照组。此外，为对照组患者提供无警示系统，而不是遵循他们的糖尿病足溃疡自然史，使我们能够显示视听反馈警示的功效，以减少糖尿病足溃疡。我们的研究设计考虑了患者接触频率、对足部健康的关注方向和设备的任何潜在安慰剂效应的潜在混杂变量。然而，较高的脱落率和随机分配的人数低于预期，可能会削弱干预的有益效果。大多数(95%)干预组患者自我报告警报发生在静态活动时；例如，坐在电脑(用脚扎在椅子下面)上工作，驾驶或长时间站立，有规律的移动足部位置，以打破持续的压力，成功地停止警报。只有少数人(11%)描述在步行时收到过警报。这些自我报告是令人惊讶的，因为目前关于糖尿病足溃疡风险的文献主要特征是正常步态期间持续的高压力。然而，这些自我报告与两个研究25,29的结论一致，可能有理由在未来的研究中重新审视被认为是溃疡风险高的活动的性质。仅在鞋内穿着的鞋内装置与智能手表无线连接期间获得的装置数据，计算穿着该装置的符合性。智能鞋垫的连续记录可以准确地评估被定义为良好遵从者的患者，去除那些每天佩戴该设备少于4.5h的患者；也就是说，没有得到足够的每日足底压力反馈减压建议以获得足够的收益。计算每天的佩戴小时数时，不包括患者穿有鞋垫的鞋，但与智能手表没有关联的时间段，也不包括只穿手表而鞋垫不在鞋内的时间段。在足底溃疡愈合和预防复发的临床试验中，坚持治疗被证明是特别重要的，与没有坚持治疗的患者相比，坚持治疗的患者愈合时间显著改善，溃疡事件更少6,8,30。在整个研究过程中，充分的依从性意味着患者得到了高压警报，并有机会采取必要的行动来减轻压力，这是迄今为止报道的预防糖尿病足溃疡最有效的治疗方法31。不遵守规定的原因包括：对该设备的审美价值感知较低，或不愿管理智能手表技术，或两者兼而有之。可接受的依从性有几种潜在的机制。对患者进行详细的足部护理宣教，并对患者进行有效减压压力装置的使用培训。建议继续教育，以达到预防溃疡的目的2，并由警报智能手表每天提供。此外，患者被赋予了自我监测的权力，并且很可能使用这项技术进行了高水平的自我管理。良好的自我管理已被证明可以降低高危患者的溃疡发生率，这些患者成功地在家中监测足部皮肤温度，并在足部温度偏离特定阈值时寻求足部护理30,32。这一发现说明了通过有针对性的技术对患者赋权的有效性的类似概念。支持干预有益效果的另一个探索性证据是，在前6个月中，足底胼胝形成的进展性发展受到保护，与未溃烂者相比，再次溃烂者的胼胝严重程度更为严重。这一发现证实了持续足底压力对这类高危患者胼胝发育和糖尿病足溃疡形成的直接影响。涉及角化过度的足底胼胝是由于足部畸形、关节活动受限、感觉和自主神经功能障碍导致的过度机械负荷和足底压力增加引起的33,34，是足部再溃疡的最强预测因素之一35。这些结果应该谨慎地解释，但可能表明设备功效的机制；也就是说，当接收到异常高累积足底压力负荷的警报时，患者减压或调整其负重活动水平，或两者兼而有之，减少胼胝形成，最终导致糖尿病足溃疡。意向治疗分析的动力不足，因为患者同意研究，但在佩戴期结束后，在他们的基线访问之前，其磨损率高于预期。在基线访视前，有四个主要原因提供了高退出率。其中第一个原因是广泛的纳入标准用于招募足够的既往已愈合的糖尿病足溃疡患者，因为这些患者仅占一般糖尿病社区的约3%2。在这些高风险患者中，合并症(冠状动脉疾病、视网膜病变、肾病)的高患病率往往会因为过多的其他医院预约承诺而导致退出。第二个原因与该设备对某些人来说具有挑战性有关，患者描述了在智能手表技术中遇到的问题。该设备要求每隔一天充电一次，每次穿鞋（脱下后）连接智能手表。可能影响患者如何应对这些挑战（但未被评估）的变量包括认知功能、视力、手灵巧性以及家庭或朋友对解决问题的帮助。第三，一些患者的定制鞋太深，无法使设备最佳适配，这也是随机分组后观察到的一些脱落的原因。最后，一些患者报告说，他们在18个月内不愿只穿系带鞋或尼龙搭扣鞋，因为他们意识到他们有时更喜欢穿拖鞋鞋或凉鞋，尤其是在夏季。所有这些观察结果都应该有助于未来针对适当的队列，以受益于使用主动反馈鞋垫系统。其他研究的局限性包括在基线后继续退出接受意向治疗的患者，其原因与那些在基线前退出的患者相似。干预组和对照组的患者在类似的时间内大量使用该设备。有趣的是，干预组中没有人因为警报的频率而退出；因此，在研究期间每天收到的平均12个（SD5）自我报告的视听警报可能被认为是成功干预的可容忍水平。虽然鞋内系统被认为对患者造成潜在伤害的风险非常低，但缺乏独立的数据安全监测板是我们研究的一个局限性。我们建议，未来的长期研究应使用数据安全监测板。研究患者没有使用标准化鞋，因为所有患者都有发生溃疡的高风险，大多数患者出于临床需要和患者安全而使用他们自己的处方鞋。在所有患者中，单独定制的鞋是有益的，因为所有患者都有略微不同的足部畸形或形状，这种鞋在容纳骨突起和减少所有高压区方面创造了一定的共性。我们记录了8Hz时的足底压力，而在实验室中进行的足底压力测量通常在至少50Hz时进行，以确定在很短的时间内发生的峰值压力8,16,17。这个8Hz的采样频率足以测量持续的高水平，但不是峰值压力，这是本预防研究的前提。当长时间施加的压力（低于峰值）时，糖尿病足溃疡就会发生，在这些低于峰值的持续压力下，有可能在1-2小时内发生不可逆的组织损伤15。总之，我们已经证明，使用一种创新的智能鞋垫系统提供持续的足底压力反馈和鼓励在日常生活中减压，可以降低高危糖尿病患者足溃疡复发的发生率。这项试验成功的关键因素是对患者进行了使用智能鞋垫技术的充分培训，以及患者在至少6个月内坚持每天佩戴该设备。我们建议，未来的随机对照试验将测试该技术在更广泛的糖尿病高危神经病变社区中对溃疡预防的有效性和成本效益。

“中足骨髓炎—中足骨折—中足断裂”靠内外科修复技术被神奇修复，患者能行走和生活自理。2024年1月东空医院糖尿病足中心在PostgraduateMedicine杂志上发表了一篇中足被广泛破坏、离断而后被成功修复，患者恢复行走功能的特殊个案，标志着我们在骨髓炎控制领域的能力得到进一步的提升。纵观该病例救治的全过程：成功的结果让患者和家人、内外科医护人员都倍感兴奋，但是其中的复杂性、困难性和煎熬也曾让人束手无策、望而却步。请时刻记住：预防大于治疗，医护人员要时刻关注糖尿病患者足部感染的走向，尤其是前足感染向近端延伸、中足和后足被继发性破坏，导致大截肢的可能；而及时的会诊和转诊是有效预防的手段。病例情况一名男性，51岁的糖尿病患者，因左足破溃2月余入院。入院查体：左足底第三跖趾关节处有一个2×2厘米的胼胝创面深至骨头，从足底到足背可探及潜心广泛软组织感染，有大量液体渗出物，并伴有恶臭。创面表面可见坏死组织和肌腱部分暴露。实验室检查结果显示白色血细胞、中性粒细胞和C反应蛋白水平升高。创面组织细菌培养结果如下：马链球菌，对万古霉素敏感;普通变形杆菌，对青霉素敏感。入院时，影像学检查显示广泛的骨缺损，涉及楔骨和所有跖骨的基底部。患者住院期间，清创术后骨培养报告金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌。足X线片示左足第1、2跖趾关节对线不良，第1、2近节趾骨基底及跖骨头皮质不光滑，周围可见游离骨影。足部CT显示舟骨内侧外侧，楔骨、骰骨模糊，左内踝、跟骨前缘、第1~5跖骨皮质不连续，骨密度减低，软组织肿胀。下肢血管超声检查结果如下：股动脉、胫前动脉、背动脉未见狭窄。心血管超声检查结果：左心室舒张功能轻度降低。患者踝臂指数为1.08。我们通过药物和饮食控制血糖，加强患者营养和维持内环境稳定，静脉注射抗生素控制感染，营养神经，口服抗凝剂改善微循环，改善了患者的整体状况。并积极采用清创、骨水泥植入、植骨手术等方法促进患者足部愈合和功能恢复。糖尿病足创面感染的风险较高，需要进行适当的抗菌治疗和充分的清创。在完成清创后，在足背上创建一个深入骨内的皮肤腔（尺寸为6cm×3cm），以及一个额外的骨腔，包括第1和第5跖骨的近端骨干，然后根据创面的形状和大小植入、塑形和穿孔装载有万古霉素和庆大霉素的骨水泥。根据创面渗出情况，每日或隔日更换辅料。将装载有货车万古霉素和庆大霉素的骨水泥保留2周，并根据创面分泌物的培养结果决定是否继续使用装载有万古霉素和庆大霉素的骨水泥覆盖。2周后取出万古霉素和庆大霉素骨水泥，并检查创面分泌物培养。培养物显示存在金黄色葡萄球菌。随后，植入新鲜万古霉素和庆大霉素负载的骨水泥。用克氏针固定足趾和跖骨，保持脚的形状。重复该过程，直到创面分泌物培养显示没有细菌。创面感染控制后行组织移植修复重建。自体髂骨移植行内充填克氏针固定，骨不连行外固定，皮腔采用游离股前外侧皮瓣修复。术后对患者进行了6个月的监测。皮瓣平整，弹性好，质地与周围正常皮肤相似，患者患肢功能活动恢复，局部无疼痛，穿鞋行走无困难。讨论：在这个病例中，病人存在大部分软组织、骨和肌腱的缺损，使得难以用皮肤移植物或邻近皮瓣修复。本例病例中，我们使用了自体髂骨移植维持骨性支撑、股前外侧皮瓣移植覆盖创面。值得注意的是，创面重建和完全修复的前提是感染的控制、骨髓炎的清理。在这个病例的治疗过程中，多次的清创、抗生素骨水泥植入，在病原学没有细菌检出后封闭创面。

（科里陈约东主任在糖尿病之友的新科普文章）

今早查房，发现两名异物留置在伤口内导致足溃疡长时间不愈合的患者。看来，医生除了医术好，视力也要好。夏天高温，注意季节性伤害哦

Health‑relatedqualityoflifeandassociated factorsinpeoplewithdiabetesathighrisk offootulcerationPerrinetal.JournalofFootandAnkleResearch.(2022)15:83https://doi.org/10.1186/s13047-022-00586-9这篇文章利用健康相关生活质量（HRQoL）量表（SF-36），对糖尿病足溃疡的高危人群进行相关性分析，明确可能的相关因素，以期在日常实践中使用HRQoL对高危因素筛查并进行干预措施。翻译：孙新娟博士，来源：江苏省糖尿病足专病联盟足溃疡高危糖尿病患者的健康相关生命质量及相关因素摘要研究背景糖尿病相关足部并发症患者的健康相关生活质量（thehealth-relatedqualityoflife，HRQoL）的报道越来越多，主要来自足溃疡患者的研究。本研究的目的是评估HRQoL并确定与足溃疡高风险糖尿病患者HRQoL相关的因素。研究方法共有304名参与糖尿病足温度试验（theDiabeticFootTemperatureTrial，DIATEMP）的参与者被纳入横断面分析。在基线时，通过兰德®36项简明健康调查（SF-36）测量HRQoL。使用SF-368个领域的多元线性回归分析分析了与HRQoL相关的潜在因素。结果参与者主要为男性（72%），平均年龄64.6（±10.5）岁，77%为2型糖尿病，平均糖尿病病程20（±14）年。与心理健康（78.4±18.0）、社会功能（75.3±24.2）、情感角色（73.5±38.9）和身体疼痛（67.0±27.0）范畴相比，一般健康（49.2±20.1）、角色功能（50.9±44.7）、身体功能（58.5±27.9）和活力（59.8±21.6）方面的平均SF-36域得分较低。HRQoL低于荷兰人群和普通糖尿病人群，但高于溃疡人群。在所有8个SF-36域中，助行器使用与HRQoL较低相关（β范围−0.20至−0.50），非白人后裔与5个领域的HRQoL较低相关（β范围−0.13至−0.17）。在3个领域中，不工作、BMI较高和年龄较小与HRQoL较低相关。结论糖尿病相关足溃疡高危人群的HRQoL降低，且因域而异，其中身体域受影响最大。评估流动性、种族、BMI和工作状态在日常实践中可能有助于筛查可能从针对HRQoL的干预措施中受益的人。关键词：糖尿病足，溃疡复发，生活质量，健康调查·研究背景国际糖尿病联合会估计，2019年有4.63亿人患有糖尿病，到2045年，每10人中就有1人（6.93亿）患有糖尿病。糖尿病患者患下肢并发症的风险很高，包括周围神经病变和周围动脉疾病，这些疾病可导致足溃疡和下肢截肢。研究表明，糖尿病相关足部并发症是全球残疾负担的一个重要且不断增长的因素，估计占全球残疾生活年（YLD）的2.1%，占所有糖尿病相关YLD的59%。糖尿病相关的足部并发症很难处理且常复发，尤其是在溃疡的情况下[4]。在评估预防性干预或治疗结局时，HRQoL和报告的其他患者结局为传统生物医学健康测量提供了额外的信息[5]。在过去的二十年中，糖尿病相关足部并发症患者的HRQoL得到了越来越多的研究[5]。这些研究主要针对糖尿病相关足溃疡患者，最近的一项荟萃分析表明，此类足溃疡患者的HRQoL较低，尤其是在身体功能和总体健康状况方面[6]。在溃疡愈合的患者中几乎未有过关于HRQoL的研究。由于溃疡复发风险高[4]，且HRQoL与足部发病率恶化有相关性，因此更多了解该类人群是很重要的。关于在溃疡风险最高的人群中HRQoL相关因素的数据也有限[8]。了解该人群中与HRQoL相关的因素会有助于确定可能影响患者HRQoL的关键干预领域。这些见解有助于设计筛查方案，开发个性化或行为干预措施，以促进健康并有助于溃疡预防[9]。因此，本研究的目的是评估足溃疡高危糖尿病患者的HRQoL，并确定与HRQoL相关的因素。·结果 1. 受试者特征和HRQoL从参与中心共招募了304名参与者，其中29%来自大学医疗中心，44%来自社区医院，27%来自足病诊所。受试者特征详见表1。平均年龄为64.6±10.5岁，其中72.4%为男性，糖尿病平均病程为20±14年。295例受试者因有溃疡史而入选，9例受试者因有Charcot神经骨关节病史而入选。SF-36域的平均得分见表2。一般健康得分最低（49.2±20.1），而心理健康得分最高（78.4±18.0）。角色功能（50.9±44.9）的平均得分是第二低，随之是身体功能（58.5±27.9）、活力（59.8±21.6）和身体疼痛（67±27）。除了心理健康，社会功能（75.3±24.2）和角色情感（73.5±38.9）的平均得分>70。2. HRQoL相关因素确认单变量分析后确定的因素（表3）并进入多变量分析，与SF-36的8个领域相关的显著因素如表4所示。有9个因素与8个SF-36领域中的一个或多个相关。其中，使用助行器（研究样本的29%）与HRQoL8个领域中的每一个都相关，使用助行器的人报告的平均域得分低于不使用助行器的人。这种差异在身体功能、角色功能和身体疼痛方面最为显著。高加索血统（93%的样本）也是HRQoL的一个突出因素，那些被认定为高加索人的患者在角色功能、角色情感、心理健康、社会功能和身体疼痛方面的得分明显更高、更有利。年龄越大，活力、心理健康和一般健康领域得分越高。那些在工作的人（占样本人群的25%）有更高的身体功能，活力和一般健康方面的得分。BMI越高，身体功能、活力和身体疼痛评分越低。酒精摄入与较高的角色功能评分相关。与1型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者（占样本人群的77%）的社会功能评分更高。有2个足部健康相关因素与HRQoL相关：有轻微病变的患者（占样本人群的40%）报告的活力和社会功能评分高于无病变的患者；有截肢史的患者（占样本人群的27%）报告的躯体疼痛平均评分高于无截肢史的患者。虽然所有多变量模型都是显著的，但基于助行器使用、工作状态和BMI，身体功能方面得分（R2=0.46）的解析作用（46%）最大。基于种族和助行器使用，角色情感方面得分（R2=0.12）的解析作用（12%）最小。·结论这是首次对糖尿病相关足溃疡高危大样本人群的HRQoL研究。总体而言，最显着的HRQoL损害发生在一般健康、角色功能和身体功能领域。心理健康方面的得分最高，其次是社会功能、角色情感、身体疼痛和活力。与其他人群相比，我们研究的溃疡高风险样本的HRQoL低于代表性荷兰人群[18]和糖尿病[19]样本，但高于目前患有溃疡的样本[6]（见图1）。在先前针对糖尿病相关足部并发症（如溃疡、感染或截肢）患者的研究中也发现了这一趋势，这表明当足部和溃疡预后较差时，HRQoL较低[5]。这也表明，对处于溃疡缓解期患者HRQoL保护作用可能是显著的，尤其是在身体功能和一般健康方面。与普通人群相比，溃疡高风险的人群在HRQoL的大多数领域得分均较低，且高于有研究所报告的糖尿病和足溃疡患者。助行器使用与SF-36所有领域的HRQoL降低都相关。非高加索种族、不工作、BMI较高和年龄较小是与HRQoL降低相关的第二常见因素。虽然不能从这项研究中作出因果推论，但在日常实践中，评估流动性、种族、BMI和工作状态会有助于筛选可能从针对HRQoL的干预措施中收益的人。未来的研究应该调查这些关联随着时间推移的临床意义，并探索可能的因果途径。